Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности диагностики и иммунореабилитации генитального герпеса у мужчин

На правах рукописи

Цурикова Елена Юрьевна

Особенности диагностики и иммунореабилитации генитального герпеса у мужчин

14 00 36 — аллергология и иммунология 14 0040-урология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону - 2007

□ОЗ176602

003176602

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Сизякина Людмила Петровна

доктор медицинских наук, профессор Абоян Игорь Артемович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, с н с ,

Беловолова Розалия Александровна, Ростовский государственный медицинский университет

доктор медицинских наук, Борисов Владимир Викторович, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ФППО врачей и медсестер ММА им ИМ Сеченова

Ведущая организация: ГНЦ - Институт иммунологии

Защита состоится « _2007г в «/^я^-часов на заседании

диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан _^^ 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета к м н.

Кузина Т Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы во всем мире отмечается значительный рост вирусных инфекций, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами простого (ВПГ) и генитального герпеса (ГГ) Неконтролируемый повсеместный рост заболеваемости ГГ, отмеченный в 70-х годах прошлого столетия и продолжающийся до настоящего времени, ставит проблему герпесвирусной инфекции в один ряд с самыми актуальными социально-значимыми проблемами здравоохранения (Новиков А И , Логинова Э А, 2001, Шульженко А Е , Зуйкова И Н , 2007; Mindel А, 1994).

Заболеваемость ГГ в странах Западной Европы превышает 80 случаев на 100000 населения, а в США приближается к 200 случаям на 100000 населения По данным американских исследователей, более 35 млн взрослых в США страдают рецидивирующим ГГ, и каждый год регистрируется еще примерно 500-600 тыс новых случаев заболевания (Overall J, 1994, Brown А и соавт, 1997, Leung L , 2000) В настоящее время, по данным В Halioua et al (1999), в мире насчитывается 86 млн человек, инфицированных ВПГ 2 типа, традиционно ассоциирующегося с ГГ, хотя доказано, что ГГ может быть вызван и ВПГ 1-го типа (ВПГ-1) (Clayton Е et al, 1998) Обязательная регистрация ГГ была введена в Российской Федерации в 1993 г По данным за период с 1993 г по 2001 г заболеваемость ГГ в России выросла с 8,5 случаев до 16,3 на 100000 населения, а в 2006 г уже составляла 27,5 на 100000 населения (Хахалин J1Н и соавт ,2001, Тихонова Л.И , 2006)

Изучению особенностей клинических проявлений и лечению герпеса наружных гениталий и неблагоприятному влиянию герпетической инфекции на детородную функцию женщин, течение беременности и родов уделяется пристальное внимание, тогда как сведения о ВПГ, как этиологическом факторе заболеваний органов мочеполовой системы (МПС) у мужчин, весьма ограничены Литературные данные, касающиеся поражения урогенитального тракта у мужчин, даже при установленном диагнозе ВПГ-инфекции, явно недостаточны (Семенова Т Б , 2004)

Следует отметить, что оценить истинную роль ВПГ в развитии патологии органов МП С у мужчин, с учетом часто бессимптомного течения инфекции и скудностью клинических проявлений, нередко оказывается затруднительной задачей По оценкам разных авторов простатит вызывается или поддерживается ВПГ в 2,9-21,8 % случаев (Калинина С Н , Тиктинский О Л, 2006, Weidner et al, 1991) В клинической практике диагноз хронического герпетического простатита ставится урологами редко Причина, по-видимому, в том, что специфические методы диагностики вирусных инфекций, передаваемых половым путем

(ИППП) не входят в стандарт обследования больных с хроническим простатитом Традиционно проводится обследование на ИППП невирусной природы, ВПГ как этиологический фактор в развитии патологии гениталий у мужчин идентифицируется редко Между тем, при стертых абактериальных простатитах можно предположить, что патогенным агентом является вирус (Зудин А Б, 2000, Масюкова С А, 2003, Семенова Т Б и соавт, 2006)

Частые рецидивы хронического простатита (ХП), сопровождающиеся постоянными болевыми ощущениями, дизурией, нарушением половой функции, проявляющейся в расстройствах эрекции и фертильности, не только снижают трудоспособность больного, но и нередко являются причиной распада семьи, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы хронического простатита Если же при этом заболевание сопровождается болезненными высыпаниями герпетических пузырьков на половых органах, то проблема становится ещё более значимой (Скрипкин Ю К, Матушевская Е В , 2004, Мавров И И, 2005) Герпетический простатит приводит к формированию иммуносупрессии, в результате чего формируется синдром вторичной иммунной недостаточности Это позволяет считать его не только вирусным, но и в значительной мере иммуноопосредованным заболеванием (Наби-заде К Т, 2003, Тутушкина Т В , Шульженко А Е, 2004, СЬиап§ Т е1 а1,1993)

Лечение герпетического простатита, несмотря на большое количество предложенных в последние годы противовирусных препаратов, остается трудной задачей, которая не всегда решается эффективно (Сухих Г Т и соавт, 2000, Халдин А А и соавт, 2005)

Все вышеперечисленное диктует необходимость дальнейшего изучения простатитов герпетической этиологии и разработки комплексного подхода к его терапии

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является совершенствование методов диагностики, лечения и иммунореабилитации больных герпетическим простатитом и разработка комплексного подхода к его терапии Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи

1 Исследовать и оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом

2 Изучить гистологические изменения ткани предстательной железы, пораженной ВПГ

3. Оценить эффективность терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом при включении в стандартную терапию полиоксидония

4 Оценить эффективность терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом при включении в стандартную терапию полиоксидония и виферона

5 Разработать алгоритм обследования больных генитальным герпесом и хроническим простатитом

6 Разработать алгоритм лечения и иммунореабилитации больных рецидивирующим генитальным герпесом

Научная новизна.

1 Показано, что ВПГ может являться этиологическим фактором в развитии хронического простатита у мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ), что подтверждают результаты морфологического исследования ткани биоптатов предстательной железы

2 Комплексное иммунологическое обследование больных выявило характерные нарушения иммунного статуса при герпетическом простатите, проявляющиеся снижением общего количества СБЗ+ и СБ4+ - лимфоцитов, увеличением С08+ - клеток, дисиммуноглобулинемией, высоким содержанием ЦИК, и определило показания для иммунореабилитации

3 Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию больных герпетическим простатитом полиоксидония, что выражалось в улучшении клинико-иммунологических показателей после проведенной терапии Значительное улучшение клинических показателей (увеличение сроков ремиссии, уменьшение длительности рецидивов) и нормализация иммунологических параметров наблюдались при включении в программу терапии полиоксидония и виферона вместе

4 Разработаны и внедрены алгоритмы диагностических и лечебных мероприятий у больных герпетическим простатитом с применением методов обнаружения ВПГ и, при его наличии, эффективность включения в стандартную терапию полиоксидония и виферона

Практическая ценность работы.

Созданный и внедренный в клиническую практику алгоритм диагностических мероприятий при генитальном герпесе и хроническом простатите неуточненной этиологии позволит выявлять герпетический простатит на ранней стадии с последующей тактикой ведения данных пациентов

Комплексное иммунологическое обследование данной группы пациентов позволит назначить адекватную иммунореабилитацию, что значительно повысит эффективность базисной терапии

Разработан и внедрен алгоритм лечебных мероприятий при герпетическом простатите, включающий базисные терапевтические средства и препараты для иммунореабилитации

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Комплексное иммунологическое обследование больных РГГ выявило нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющиеся снижением содержания Т-лимфоцитов, инверсией иммунорегуляторного индекса (ИРИ), увеличением числа цитотоксических лимфоцитов, дисиммуноглобулинемией, наиболее выраженными при тяжелом и непрерывно-рецидивирующем течении инфекции

2 Морфологическое исследование ткани биоптатов предстательной железы мужчин с РГГ обнаружило признаки хронического простатита, плоскоклеточной метаплазии эпителия желез, наличия внутриядерных включений, гигантоклеточной трансформации клеток, а так же мелкоглыбчатого их распада Проведенная ПЦР фиксированных формалином и залитых в парафин биоптатов позволила подтвердить, что эти морфологические изменения вызваны действием ВПГ

3 Выявленные нарушения в иммунном статусе обследованных пациентов предопределяют необходимость включения иммунотропных препаратов в комплексную терапию больных

4 Показана эффективность включения полиоксидония и полиоксидония и виферона вместе в комплексную терапию герпетического простатита, что выражалось в улучшении клинико-иммунологических показателей после проводимого лечения

5 Для ранней постановки диагноза и комплексного подхода к терапии герпетического простатита необходимо обследование всех пациентов с явлениями простатита на приеме у уролога на наличие ВПГ

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенных исследований и разработанные в диссертации положения внедрены в практическую деятельность поликлинического отделения Клинико-диагностического центра «Здоровье» г Ростова-на-Дону и в лекционный курс кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС РостГМУ Апробация работы. Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на научно-координационном совете РостГМУ (2005), на научно-практических конференциях и заседаниях кафедры клинической иммунологии и аллергологии РостГМУ (2003,2005, 2007) и кафедры урологии ФПК и ППС с курсом дерматовенерологии РостГМУ (2002,2006) Публикации. По теме диссертации опубликовано семь печатных работ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 6 глав, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 236 источников, из них 169 русскоязычных и 67 иностранных Текст иллюстрирован 22 таблицами, 10 рисунками, 2 схемами

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под наблюдением находились 150 мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом и хроническим простатитом в стадии обострения, обратившихся за амбулаторной помощью в КДЦ «Здоровье» в 2000-2005гг Возраст больных колебался от 21 года до 62 лет Большинство мужчин было в наиболее трудоспособном возрасте от 25 до 54 лет -89 % ( 134 человека), старше 55 лет - 7% (10 человек), младше 25 лет составили 4% (6 человек) В исследование были включены пациенты с клинически выраженными рецидивами Атипичные формы РГГ не анализировались и не были включены в данное исследование Длительность заболевания составила от 6 месяцев до 12 лет Так, длительность заболевания от 6 месяцев до 2 лет имели 22 % мужчин (33 человека), от 2 до 7 лет- 71% (106 человек), более 7 лет -7 % (11 человек) Большинство мужчин - 59% (88 человек) - имели рецидивы от 2 до 6 раз в год, редкие рецидивы от 1 до 2 раз в год наблюдались у 25% (38 человек), от 6 до 12 раз в год - у 16% (24 человека) Длительность обострений у обследуемых больных составила от 5 до 17 дней Средняя продолжительность рецидива составила 10,12±0,47 дней

Хронический уретропростатит герпетической этиологии был диагностирован у всех больных на основании жалоб, данных анамнеза, клинических данных, подтвержденных методами прямой иммунофлюоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соке предстательной железы У всей группы исследуемых больных были исключены другие ИППП (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз и т д) Сбор анамнеза осуществляли по специально разработанной схеме, используемой в практике клинического иммунолога, которая включает сбор сведений по 4 основным синдромам (инфекционный, аллергический, лимфопролиферативный и аутоиммунный) (Орадовская Н В , 1997)

Для оценки эффективности терапии все пациенты были рандоминизировано разделены на три группы, по 50 человек в каждой, сопоставимые по возрасту, длительности заболевания, частоте и длительности рецидивов В первой группе больные получали стандартную базисную терапию герпетического простатита, включающую противовоспалительные средства, физиотерапевтические процедуры, симптоматическое лечение по показаниям В качестве этиотропной терапии использовались противовирусные средства (валацикловир по 500-1000 мг 2 раза в сутки, 5-10 дней) Во второй группе помимо стандартной терапии

пациенты получали иммуномодулирующую терапию с применением полиоксидония (по 6 мг, внутримышечно, через день, на курс 10 инъекций) Третья группа пациентов дополнительно к стандартной терапии с применением полиоксидония получала виферон-2 в виде ректальных суппозиториев (500 ООО ME) - по 2 свечи ежедневно с 12-часовым интервалом в течении 10 дней, с последующим использованием 3 раза в неделю по 2 свечи в сутки с 12-часовым интервалом, длительностью 3 месяца

Обследование больных до и после лечения включало общепринятые клинические исследования опрос, осмотр больного, сбор анамнеза, пальпаторное исследование предстательной железы, клиническая оценка эффективности проводимой терапии Всем пациентам было проведено общелабораторное обследование, включающее общий анализ крови (OAK), общий анализ мочи (ОАМ), биохимический анализ крови (общий белок и фракции, билирубин, АлАТ, АсАТ, креатинин, мочевина), ОРС Также были выполнены микроскопические исследования сока предстательной железы, бактериоскопия мазков из уретры, окрашенных по Граму, Романовскому-Гимзе, исследование 3-х стаканной пробы мочи, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы с использованием трансректального датчика, цитологические исследования сока предстательной железы (для исключения атипии), PSA (у пациентов старше 40 лет) Все пациенты прошли обследование, включающее идентификацию антигена вируса простого герпеса методом прямой иммунофлюоресценции или обнаружение ДНК вируса герпеса методом полимеразной цепной реакции в соскобах эпителиальных клеток урогенитального тракта и секрете предстательной железы Части больных было проведено морфологическое исследование биоптатов ткани предстательной железы, полученной путем полифокальной пункционной биопсии ПЦР использовалась нами также для определения ДНК С trachomatis, М hominis, М genitalium, U ureahticum для исключения патологии, вызванной этими инфекционными агентами

Иммунологическое обследование проводилось до и спустя шесть месяцев после проводимой терапии В течении года за данными пациентами осуществляли катамнестический контроль Иммунофенотипирование мембранных антигенов лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+) проводили с использованием моноклональных антител (МКАТ) (АО «Сорбент», НИИ иммунологии МЗ РФ по методу А В Филатова и соавт, 1990) на цитометре «Coulter XL» Определение содержания иммуноглобулинов основных классов - A,M,G в сыворотке крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле В реакции использовались моноспецифические сыворотки против соответствующих классов иммуноглобулинов человека (НИИВС им Мечникова ИИ) Содержание иммуноглобулинов рассчитывали по калибровочной кривой и выражали в граммах на литр Интегральную кислородозависимую

микробицидность нейтрофилов оценивали в спонтанном и стимулированном

НСТ-тесте с учетом адаптационных резервов нейтрофилов (Меньшиков В В , 1991) Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови определяли методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Sena, ФРГ) по методу Haskovak et al (1978), в модификации Ю Ф Гриневич и А И Алферова (1981) Показатели иммунного статуса изучены у 20 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 50 лет и использовались в качестве донорских

Статистическая обработка материала проводилась общепринятым методом с определением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (м) Достоверность различий оценивалась с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Вилкоксона Статистическую обработку материала проводили с помощью программы STAT 6

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для подтверждения этиологической роли вируса простого герпеса в развитии и поддержании хронического простатита нами у пациентов была выполнена полифокальная пункционная биопсия предстательной железы При морфологическом исследовании биоптатов простаты пациентов, имевших признаки наличия герпетической инфекции в ткани простаты, подтвержденных методом прямой иммунофлюоресценеции (ПИФ) или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соскобах эпителиальных клеток урогенитального тракта и секрете предстательной железы, были обнаружены признаки хронического простатита, плоскоклеточной метаплазии эпителия желез, наличия внутриядерных включений, гигантоклеточной трансформации клеток, а так же мелкоглыбчатого их распада Проведенная ПЦР фиксированных формалином и залитых в парафин биоптатов позволила подтвердить, что эти морфологические изменения вызваны действием вируса простого герпеса (рис 1)

Гиганто клеточная трансформация эпителиальных клеток

Эпителиальные

внутриядерными включениями

Рис. 1. Морфологические признаки герпетической инфекции в эпителии в зоне плоскоклеточной метаплазии (окраска гематоксилином и эозином, ув. 400),

При обследовании пациентов с РГГ и ХП было выявлено, что частота рецидивов варьировала от 1-2 раз в год (у 25%) и до 1-2 раз в месяц (у 59%). Одним из критериев тяжести течения генитального герпеса является продолжительность рецидива. Длительность обострений у обследуемых больных составила от 5 до 17 дней. Средняя продолжительность рецидива составила 10,1±0,5 дней. Нами была проведена субъективная оценка симптоматики, характеризующей степень выраженности хронического уретропростатита в период обострения РГГ, основанная на тщательно собранном анамнезе. Клиническая картина обследуемых больных отличалась чрезвычайной вариабельностью и многообразием жалоб. Наиболее часто пациенты жаловались на боли (98%). В этих случаях ощущения носили характер тупого давления, тяжести, теснения в промежности без достаточно четкой клинической симптоматики. Часть пациентов отмечали наличие болей в паховой и надлобковой областях, в области внутренней поверхности бедер, заднего прохода. Боль в половом члене в 64% случаев обусловлена, по всей видимости, не только наличием ХП, но и болезненными высыпаниями герпетических пузырьков. Снижение полового влечения, как составляющая сексуального симптомокомплекса, наблюдающееся у 40,7% пациентов, по нашему мнению, связано с боязнью заражения полового партнера и выраженным дискомфортом в период высыпания элементов ВПГ. Часто болевой синдром сочетался с дизурическим (59,3%). Одним из ведущих клинических симптомов был невротический, включающий такие психологические факторы, как снижение работоспособности (20,7%), депрессивные состояния (52,7%), ожидание дальнейших осложнений (56^7%)! Таким образом, клиническая картина в разгар основного заболевания

относительно ведущих синдромов хронического простатита отличалась многообразием во всех возрастных группах обследуемых больных и существенно не отличалась в группах с различной длительностью заболевания и продолжительностью рецидивов

Проведенный нами анализ иммунного статуса у больных с герпетическим простатитом позволяет выявить уровень нарушений и их динамику При исследовании состояния показателей клеточного звена иммунной системы нами установлено достоверное снижение относительного количества Т-лимфоцитов периферической крови (48,4 ± 0,85% против 52,8 ± 0,7%, р < 0,05) При этом отмечено уменьшение числа CD 4+ - лимфоцитов В то же время, при сравнении абсолютного содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций достоверных отличий с контрольной группой не установлено Данное обстоятельство, на наш взгляд, объясняется компенсаторным лимфоцитозом у данной категории больных, который был отмечен не только нами, но и рядом других авторов (Дубенский В В , 2002) Нами не установлено существенных различий в уровне общего количества Т-лимфоцитов, а также Т-лимфоцитов с хелперной и цитотоксической функцией у пациентов, страдающих герпетическим простатитом разной степени тяжести Выявлено лишь минимальное количество CD8+ лимфоцитов (14,8±1,2%) в группе больных с легким течением РГГ по сравнению с группами со средним и тяжелым течением (16,3±3,2% и 16,1±3,6% соответственно), нарастанию уровня которых придают существенное патогенетическое значение большинство ученых, исследующих герпетическую инфекцию При анализе показателей иммунной системы у мужчин с РГГ в зависимости от давности заболевания, было зафиксировано увеличение CD8+ -лимфоцитов (16,5±2,6%) у мужчин, страдающих РГГ более двух лет Полученные данные, по нашему мнению, подтверждают результаты исследований, которые свидетельствуют об увеличении CD8+ лимфоцитов при тяжелых формах герпетической инфекции, сопровождающихся частыми рецидивами (Кунгуров И В и соавт, 2001)

NK-клетки, наряду с высокой цитотоксической активностью, способны сами продуцировать ИФН-у и ФНО-а Они относятся к клеткам, осуществляющим иммунологический контроль над клеточной дифференцировкой (Тотолян А А , 1999, Chang Y et al, 1994) Многими авторами установлено снижение уровня функциональной активности естественных киллеров при тяжелой форме герпетической инфекции (Самгин М А и соавт, 2002) Нами, однако, выявлено незначительное увеличение уровня CD 16+ лимфоцитов периферической крови у больных РГГ по сравнению с контрольной группой (10,6 ±0,62% и 0,19 ± 0,06 109/л против 9,6 ± 0,4% и 0,3 ± 0,03 109/л, р<0,05) Не установлено существенных различий в абсолютном количестве натуральных киллеров в зависимости от степени тяжести и длительности течения герпетического процесса

При анализе содержания CD20+ - лимфоцитов установлено достоверное увеличение их количества у мужчин, больных герпетическим простатитом (11,0

± 0,56% и 0,28 ± 0,03 109/л против 9,8 ± 0,5% и 0,16 ± 0,05 109/л) Нами не выявлено существенных различий в относительном содержании В-лимфоцитов в зависимости от тяжести течения инфекционного процесса и длительности его существования

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существенной роли факторов клеточного звена иммунной системы в патогенезе рецидивирующей герпетической инфекции и, в частности, герпетического простатита При этом, наиболее тяжелые формы РГГ с частыми обострениями процесса характеризуются недостаточностью клеточного звена иммунной системы, проявляющейся снижением содержания СБЗ+ и С04+ - клеток, увеличением числа цитотоксических лимфоцитов

При анализе содержания иммуноглобулинов основных классов нами установлено достоверное снижение ^А в сыворотке крови больных по сравнению с контрольной группой (1,79г/л ± 0,2 г/л против 1,92г/л ± 0,07г/л) Дефицит 1§А был наиболее выражен у пациентов с тяжелым течением герпетической инфекции, где рецидивы болезни были от 6 - 12 раз в год (1,46±0,5 г/л против 1,87±0,46 г/л при легком течении и 1,82±0,54 г/л при среднетяжелом течении) Общее содержание 1цМ в сыворотке больных герпетическим простатитом было существенно выше, чем в контрольной группе (1,46 ± 0,24 г/л против 1,20 ± 0,7 г/л, р<0,05), в то время как содержание в сыворотке крови пациентов с герпетической инфекцией было недостоверно выше показателей здоровых лиц (14,1 ± 2,1 г/л против 12,58 ± 2,02 г/л, р>0,05) Нами зафиксирована тенденция к увеличению уровня в сыворотке крови пациентов с длительностью инфекционного процесса до двух лет (15,2±2,3 г/л против 13,6±2,6 г/л с длительностью от 2 до 7 лет и 14,4±2,8 г/л с длительностью более 7 лет)

При оценке фагоцитарного звена выявлено, что спонтанная микробицидная активность нейтрофилов у больных герпетическим простатитом снижена, резервные потенции нейтрофилов редуцированы, что выявляется в НСТ стимулированном тесте, а также верифицируется данными коэффициента стимуляции Анализ фагоцитарного звена не выявил различий в основных его показателях у пациентов с различной степенью тяжести и длительностью инфекционного процесса

Методом ИФА было изучено содержание антител 1§М и ¡цй классов к ВПГ-1 и ВПГ-2 типов в группе больных, страдающих рецидивирующим генитальным герпесом Анализ результатов серологического обследования показал, что ^М класса к ВПГ-1 и 2 типов у доноров выявлены не были В группе больных 1§М класса к ВПГ-1 выявлялись у 11% (16 человек), к ВПГ-2 -у 23% (34 человека) класса выявлялись у 100% обследованных в обеих группах При этом у основной массы обследованных титры класса к ВПГ-1 и ВПГ-2 колебались от 1 500 до 1 5600 Подобная динамика проявлялась вне зависимости от тяжести и длительности заболевания

Содержание циркулирующих иммунных комплексов в общей группе обследуемых пациентов оказалось повышенным (88,6 ± 14,2 у е против 60,2 ± 4,08 у е, р<0,05) Не выявлено различий в уровне ЦИК в зависимости от возраста, длительности заболевания РГГ и тяжести процесса Результаты различных программ терапии герпетического простатита. Во врачебной практике в лечении РГГ в настоящее время отдается предпочтение монотерапии противогерпетическими химиопрепаратами, в частности, вапацикловиром Однако, терапия данным препаратом все чаще становится малоэффективной (Хапдин А А и соавт, 2005, Мавров И И , 2005) Одной из причин, определяющих низкую эффективность монотерапии валацикловиром, являются иммунные нарушения, предрасполагающие к персистирующему течению герпетической инфекции и развитию вторичных иммунных нарушений, возникающих при длительном течении заболевания

Проведенные нами исследования продемонстрировали неполную коррекцию иммунных нарушений при стандартной терапии валтрексом Отмеченный дисбаланс в иммунной системе послужил основанием включения в программу терапии иммунотропных препаратов

Хотя ряд авторов считает (Хахалин Л Н и соавт, 1998), что применение иммунотропных препаратов, неспецифично изменяющих функциональную активность иммунной системы, нерационально и признают приоритетным применение монотерапии вирулицидными средствами В то же время исследования, проведенные М А Самгиным, А А Халдиным (2002) отметили, что включение виферона в терапию РГГ привело к увеличению ремиссии Было показано также повышение эффективности лечения РГГ при использовании полиоксидония (Баринский И Ф, 2001)

Нами проведен сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности программ терапии РГГ с применением стандартной терапии валтрексом, сочетания валтрекса с полиоксидонием и валтрекса с полиоксидонием и вифероном вместе Результаты исследований отметили низкую клиническую эффективность стандартной терапии РГГ валацикловиром Среднее число обострений за текущие 12 месяцев после лечения у пациентов данной группы составило 5,84±0,36, с продолжительностью одного эпизода рецидива 10,20±0,28 дней Включение иммунотропных препаратов в терапию РГГ у мужчин повысило эффективность терапии Динамика показателей клинической эффективности терапии РГГ у мужчин при включении в программу лечения полиоксидония отличалась следующим среднее число обострений в течение года после терапии составило 3,41 ±0,84, при уменьшении продолжительности одного эпизода рецидива до 5,02±1,29 дней Пациенты третьей группы, получающие в качестве терапии валацикловир, полиоксидоний и виферон, отметили значительное улучшение самочувствия и высокий эффект от проводимого лечения, что отразилось на количестве обострений в последующий от начала терапии год (1,02±0,45) и продолжительности одного эпизода возникающих рецидивов (3,13±0,35)

Недостаточная эффективность монотерапии валацикловиром отразилась и на плохой динамике выраженности симптомов хронического уретропростатита В 62% случаев сохранялся болевой синдром, в 36% - дизурический, в 22% -половой и в 56% невротический. При включении в программу терапии полиоксидония болевой синдром в общей структуре жалоб на приеме у уролога составил 32%, дизурический - 24%, половой - 14%, невротический - 26% Пациенты, получившие этиотропную терапию в сочетании с двумя иммунотропными препаратами (полиоксидоний и виферон), практически не предъявляли жалоб, связанных с обострением уретропростатита (болевой синдром отмечен лишь у 6% больных, дизурический - у 8%, половой - у 4%, невротический - у 6%)

Сопоставительный анализ эффективности различных программ терапии выявил, что наиболее высокое содержание СОЗ+ - лимфоцитов во второй и третьей группе по сравнению со стандартной терапией Интенсификация процессов созревания Т-лимфоцитов документируется не только относительными, но и абсолютными значениями (5б,1±1,58% и 0,96±0,14 109/л, 52,1±0,8% и 1,34±0,08 109/л во второй и третьей группах соответственно против 49,6±2,16% и 0,82±0,15 109/л в группе стандартной терапии) Наиболее оптимальное соотношение иммунорегуляторных клеток отмечается в группе пациентов, получивших комплексную терапию с включением полиоксидония и виферона Именно в этой группе содержание Т-хелперов выше не только по сравнению с контрольной группой, но и с группой пациентов, получивших наряду со стандартной терапией полиоксидоний (31,5±4,8%, 30,8±3,2%, 36,2±0,7% в первой, второй и третьей группах соответственно) Интересно отметить, что во всех группах содержание СВ8+ - лимфоцитов, обладающих цитотоксическими эффектами, практически не менялось (15,5±2,5%, 15,2±1,2%, 15,9±1,3%), а нормализация иммунорегуляторного индекса происходила за счет увеличения лимфоцитов с хелперно-индукторными свойствами

Особый интерес представляет динамика содержания натуральных киллеров, отвечающих за противовирусный иммунитет Если прием монотерапии (валацикловира) и валацикловира с полиоксидонием практически не влиял на их содержание, то следует отметить выраженное статистически достоверное увеличение их количества в группе, получавших наряду с валацикловиром комплекс иммунотропных препаратов Это увеличение верифицируется не только в относительном, но и в абсолютном содержании (9,3±1,3% и 0,15±0,04 109/л, 9,52±0,8% и 0,16±0,03 Ю9/л, 15,9±0,58% и 0,24±0,02 109/л в трех группах соответственно)

В гуморальном звене количество В-клеток существенно не меняется в зависимости от программы терапии Однако следует отметить усиление процессов межклеточной кооперации с тенденцией к увеличению содержания ^А класса у больных, получивших только полиоксидоний и дальнейшим его увеличением в группе пациентов, получавших комбинированный прием иммунотропных препаратов (1,72±0,39 г/л, 1,77±0,24 г/л, 1,89±0,07 г/л -

соответственно в первой, второй и третьей группах) Дисиммуноглобулинемия, имеющая место до начала терапии исчезает При этом содержание IgM класса наиболее достоверно уменьшается в третьей группе (1,29±0,17 г/л, 1,33±0,17 г/л, 1,25±0,07 г/л) с постепенным увеличением синтеза IgG (13,52±2,6 г/л, 14,4±2,1 г/л, 14,63±1,43 г/л)

Сравнительная оценка фагоцитарного звена иммунной системы выявила статистически значимое усиление микробицидной активности нейтрофилов и увеличение адаптационных ресурсов нейтрофилов во второй и третьей группах наблюдения, тогда как на фоне стандартной терапии показатели практически не менялись (HCT спонт 94±9,6 уе, 110±8,1 уе, 120±9,2 уе, HCT стим 152±13,4 у е , 170±9,5 у е , 200±18,5 у е , К стим 1,65±0,08 у е , 1,85±0,38 у е , 2,1±0,17 уев трех группах соответственно) Содержание циркулирующих иммунных комплексов наименьшее в группе больных, получающих сочетанную терапию (73,6±10,0 у е , 73,9±10,4 у е , 63,0±7,8 у е)

Таким образом, можно сделать вывод, что включение в стандартную терапию больных герпетическим простатитом таких препаратов, как полиоксидоний и виферон в комплексе, дает возможность значительно улучшить клинико-иммунологические показатели, что выражается в увеличении сроков ремиссии, уменьшении длительности возникающих рецидивов и, как следствие, улучшении качества жизни пациентов

Исходя из полученных данных, нами разработаны и предложены алгоритмы диагностики и рациональной иммунокоррекции больных простатитом герпетической этиологии (схема 1, схема 2)

Схема 1. Алгоритм рациональной диагностики и тактики ведения пациентов с подозрением на герпетический простатит.

Схема 2 Алгоритм рациональной терапии больных герпетическим простатитом.

ВЫВОДЫ.

1. У больных рецидивирующим генитальным герпесом выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющиеся снижением общего количества СЭЗ+ и СЭ4+-лимфоцитов, увеличением С08+-клеток, дисиммуноглобулинемией, высоким содержанием ЦИК

2. При морфологическом исследовании биоптатов простаты пациентов, имевших признаки наличия герпетической инфекции в ткани простаты, подтвержденных методом прямой иммунофлюоресценеции (ПИФ) или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соскобах эпителиальных клеток урогенитального тракта и секрете предстательной железы, были обнаружены признаки хронического простатита, плоскоклеточной метаплазии эпителия желез, наличия внутриядерных включений, гигантоклеточной трансформации клеток, а так же мелкоглыбчатого их распада

3 Добавление полиоксидония к стандартной терапии привело к уменьшению числа обострений в течение года (3,41±0,84), при уменьшении продолжительности одного эпизода рецидива (5,02±1,3 дней) В иммунной системе отмечено улучшение процессов созревания иммунокомпетентных клеток, нормализация иммунорегуляторного индекса, усиление процессов межклеточной кооперации с интенсификацией синтеза lgG класса, стимуляция микробицидной активности нейтрофильного звена и повышение адаптационных ресурсов нейтрофилов

4 Включение в этиотропную терапию полиоксидония и виферона ведет к значительному улучшению клинических показателей, выражающихся в увеличении сроков ремиссии (количество обострений в год составило 1,02±0,45), уменьшении длительности возникающих рецидивов (3,13±0,4 дней) В иммунном статусе пациентов, получающих комплексную терапию, отмечается нормализация иммунологических параметров, верифицированная увеличением как активационной, так и пролиферативной и эффекторной функции иммунокомпетентных клеток

5 Разработанный алгоритм рациональной диагностики и тактики ведения пациентов с подозрением на герпетический простатит предполагает обязательное обследование всех пациентов с явлениями простатита на приеме у уролога на наличие ВПГ, что позволит выявлять заболевание на ранней стадии с последующим обследованием и лечением у клинического иммунолога и диспансерным наблюдением у врача дерматовенеролога

6 Разработанный алгоритм рациональной иммунокоррекции герпетического простатита с включением в схему лечения полиоксидония и виферона позволяет повысить эффективность комплексной терапии и сократить сроки лечения больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных РГГ и ХП могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении герпетического простатита

2 Обнаруженные при морфологическом исследовании ткани биоптатов предстательной железы специфические признаки поражения органа вирусами простого герпеса диктуют необходимость обязательного обследования пациентов с явлениями простатита на ВПГ

3 Применение полиоксидония и виферона в комплексной терапии РГГ дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, обеспечивая высокий контроль за заболеванием, что обосновывает возможность их широкого использования при лечении тяжелых форм рецидивирующего генитального герпеса в сочетании с этиотропной терапией валацикловиром

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1 Абоян И А, Перелыгина Г М, Цурикова Е Ю Иммуномодулирующая терапия больных герпетическим простатитом // Материалы Всероссийской конференции «Мужское здоровье» М,2003-С31

2 Абоян И А , Цурикова Е Ю, Митусов В В Этиология и эпидемиология хронического простатита герпетической природы // Материалы Всероссийской конференции «Мужское здоровье» М , 2003 - С 67

3 Абоян И А , Перелыгина Г М , Митусов В В , Цурикова Е Ю Вариант иммуномодулирующей терапии хронического простатита герпетической природы // Материалы Пленума правления Российского общества урологов Саратов , 2004 - С 323

4 Абоян И А, Цурикова Е Ю Комплексная терапия больных герпетическим простатитом // Сборник материалов ежегодной конференции ДиаМА «Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях» М , 2006 - С 239

5 Абоян И А , Цурикова Е Ю , Павлов С В , Грачев С В , Толмачев А Н Роль вирусов простого герпеса в этиологии хронического простатита // Сборник материалов 3 Всероссийской конференции «Мужское здоровье» М ,2006 - С 85

6 Цурикова Е Ю, Перелыгина Г М Эффективность иммуномодулирующей терапии больных герпетическим простатитом // Известия высших учебных заведений СевероКавказский регион «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний» Ростов-на-Дону, 2006- С 96

7 Цурикова Е Ю, Перелыгина Г М Нарушения иммунного статуса у больных герпетическим простатитом и методы их коррекции // Труды 8 Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» М , 2007 - С 417

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПГ - вирус простого герпеса ВФ - виферон ГГ - генитапьный герпес ГИ - герпетическая инфекция ИЛ - интерлейкин

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФН - интерферон

МПС - мочеполовая система

НК-клетки - естественные киллеры

ПГ - простой герпес

ПЖ - предстательная железа

ПИФ - прямая иммунофлюоресценция

ПО - полиоксидоний

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РГГ - рецидивирующий генитальный герпес

PSA - простатспецифический антиген

CD - мембранный антиген поверхности лимфоцитов

CT - стандартная терапия

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухолей

ХП - хронический простатит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ №482 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Росгов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы. В последние годы во всем мире отмечается значительный рост вирусных инфекций, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами простого (ВПГ) и генитального герпеса (ГТ). Неконтролируемый повсеместный рост заболеваемости ГТ, отмеченный в 70-х годах прошлого столетия и продолжающийся до настоящего времени, ставит проблему герпесвирусной инфекции в один ряд с самыми актуальными социально-значимыми проблемами здравоохранения (Новиков А.И., Логинова Э.А., 2001; Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н., 2007; MindelA., 1994).

Заболеваемость ГТ в странах Западной Европы превышает 80 случаев на 100000 населения, а в США приближается к 200 случаям на 100000 населения. По данным американских исследователей, более 35 млн. взрослых в США страдают рецидивирующим ГГ, и каждый год регистрируется ещё примерно 500-600 тыс. новых случаев заболевания (Overall J., 1994; Brown А. и соавт., 1997; Leung L., 2000). В настоящее время, по данным В. Halioua et. al. (1999), в мире насчитывается 86 млн. человек, инфицированных ВПГ 2 типа, традиционно ассоциирующегося с ГТ, хотя доказано, что ГГ может быть вызван и ВПГ 1-го типа (ВПГ-1) (Clayton Е. et al., 1998). Обязательная регистрация ГГ была введена в Российской Федерации в 1993 г. По данным за период с 1993 г. по 2001 г. заболеваемость ГГ в России выросла с 8,5 случаев до 16,3 на 100000 населения, а в 2006 г. уже составляла 27,5 на 100000 населения (Хахалин JT.H. и соавт., 2001; Тихонова Л.И., 2006).

Изучению особенностей клинических проявлений и лечению герпеса наружных гениталий и неблагоприятному влиянию герпетической инфекции на детородную функцию женщин, течение беременности и родов уделяется пристальное внимание, тогда как сведения о ВПГ, как этиологическом факторе заболеваний органов мочеполовой системы (МПС) у мужчин, весьма ограничены. Литературные данные, касающиеся поражения урогенитального тракта у мужчин, даже при установленном диагнозе ВПГ-инфекции, явно недостаточны (Семенова Т.Б., 2004).

Следует отметить, что оценить истинную роль ВПГ в развитии патологии органов МПС у мужчин, с учётом часто бессимптомного течения инфекции и скудностью клинических проявлений, нередко оказывается затруднительной задачей. По оценкам разных авторов простатит вызывается или поддерживается ВПГ в 2,9-21,8 % случаев (Калинина С.Н., Тиктинский О.Л., 2006; \Veidner а1., 1991). В клинической практике диагноз хронического герпетического простатита ставится урологами редко. Причина, по-видимому, в том, что специфические методы диагностики вирусных ИППП не входят в стандарт обследования больных с хроническим простатитом. Традиционно проводится обследование на ИППП невирусной природы; ВПГ как этиологический фактор в развитии патологии гениталий у мужчин идентифицируется редко. Между тем, при стёртых абактериальных простатитах можно предположить, что патогенным агентом является вирус (Зудин А.Б., 2000; Масюкова С.А., 2003; Семенова Т.Б. и соавт., 2006).

Частые рецидивы хронического простатита, сопровождающиеся постоянными болевыми ощущениями, дизурией, нарушением половой функции, проявляющейся в расстройствах эрекции и фертильности, не только снижают трудоспособность больного, но и нередко являются причиной распада семьи, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы хронического простатита. Если же при этом заболевание сопровождается болезненными высыпаниями герпетических пузырьков на половых органах, то проблема становится ещё более значимой (Скрипкин Ю.К., Матушевская Е.В., 2004; Мавров И.И., 2005).

Герпетический простатит приводит к формированию иммуносупрессии, в результате чего формируется синдром вторичной иммунной недостаточности, что позволяет считать его не только вирусным, но и в значительной мере иммуноопосредованным заболеванием (Наби-заде К.Т., 2003; Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., 2004; Chuang Т. et al., 1993).

Лечение герпетического простатита, несмотря на большое количество предложенных в последние годы противовирусных препаратов, остаётся трудной задачей, которая не всегда решается эффективно (Сухих Г.Т. и соавт., 2000; Халдин A.A. и соавт., 2005).

Всё вышеперечисленное диктует необходимость дальнейшего изучения простатитов герпетической этиологии и разработки комплексного подхода к его терапии.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является совершенствование методов диагностики, лечения и иммунореабилитадии больных герпетическим простатитом и разработка комплексного подхода к его терапии. Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать и оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом.

2. Изучить гистологические изменения ткани предстательной железы, поражённой ВПГ.

3. Оценить эффективность терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом при включении в стандартную терапию полиоксидония.

4. Оценить эффективность терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом при включении в стандартную терапию полиоксидония и виферона.

5. Разработать алгоритм обследования больных генитальным герпесом и хроническим простатитом.

6. Разработать алгоритм лечения и иммунореабилитации больных рецидивирующим генитальным герпесом.

Научная новизна.

1. Показано, что ВПГ может являться этиологическим фактором в развитии хронического простатита у мужчин с рецидивирующим генитальным герпесом (РГТ), что подтверждают результаты морфологического исследования ткани биоптатов предстательной железы.

2. Комплексное иммунологическое обследование больных выявило характерные нарушения иммунного статуса при герпетическом простатите, проявляющиеся снижением общего количества CD3+ и CD4+ - лимфоцитов, увеличением CD8+ - клеток, дисиммуноглобулинемией, высоким содержанием ЦИК, и определило показания для иммунореабилитации,

3. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию больных герпетическим простатитом полиоксидония, что выражалось в улучшении клинико-иммунологических показателей после проведенной терапии. Значительное улучшение клинических показателей (увеличение сроков ремиссии, уменьшение длительности рецидивов) и нормализация иммунологических параметров наблюдались при включении в программу терапии полиоксидония и виферона вместе.

4. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностических и лечебных мероприятий у больных герпетическим простатитом с применением методов обнаружения ВПГ и, при его наличии, эффективность включения в стандартную терапию полиоксидония и виферона.

Практическая ценность работы.

Созданный и внедренный в клиническую практику алгоритм диагностических мероприятий при генитальном герпесе и хроническом простатите неуточненной этиологии позволит выявлять герпетический простатит на ранней стадии с последующей тактикой ведения данных пациентов.

Комплексное иммунологическое обследование данной группы пациентов позволит назначить адекватную иммунореабилитацию, что значительно повысит эффективность базисной терапии.

Разработан и внедрен алгоритм лечебных мероприятий при герпетическом простатите, включающий базисные терапевтические средства и препараты для иммунореабилитации.

ВЫВОДЫ.

1. У больных рецидивирующим генитальным герпесом выявлены количественные и качественные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проявляющиеся снижением общего количества СЭЗ+ и СЭ4+-лимфоцитов; увеличением С08+-клеток; дисиммуноглобулинемией; высоким содержанием ЦИК.

2. При морфологическом исследовании биоптатов простаты пациентов, имевших признаки наличия герпетической инфекции в ткани простаты, подтвержденных методом прямой иммунофлюоресценеции (ПИФ) или методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в соскобах эпителиальных клеток урогенитального тракта и секрете предстательной железы, были обнаружены признаки хронического простатита, плоскоклеточной метаплазии эпителия желез, наличия внутриядерных включений, гигантоклеточной трансформации клеток, а так же мелкоглыбчатого их распада.

3. Добавление полиоксидония к стандартной терапии привело к уменьшению числа обострений в течение года (3,41 ±0,84); при уменьшении продолжительности одного эпизода рецидива до 5,02±1,3 дней. В иммунной системе отмечено улучшение процессов созревания иммунокомпетентных клеток, нормализация иммунорегуляторного индекса, усиление процессов межклеточной кооперации с интенсификацией синтеза ^О класса, стимуляция микробицидной активности нейтрофильного звена и повышение их адаптационных ресурсов.

4. Включение в этиотропную терапию полиоксидония и виферона ведет к значительному улучшению клинических показателей, выражающихся в увеличении сроков ремиссии (количество обострений в год составило 1,02±0,45), уменьшении длительности возникающих рецидивов (3,13±0,4 дней). В иммунном статусе пациентов, получающих комплексную терапию, отмечается нормализация иммунологических параметров, верифицированная увеличением как активационной, так и пролиферативной и эффекторной функции иммунокомпетентных клеток.

5. Разработанный алгоритм рациональной диагностики и тактики ведения пациентов с подозрением на герпетический простатит предполагает обязательное обследование всех пациентов с явлениями простатита на приеме у уролога на наличие ВПГ, что позволит выявлять заболевание на ранней стадии с последующим обследованием и лечением у клинического иммунолога и диспансерным наблюдением у врача дерматовенеролога.

6. Разработанный алгоритм рациональной иммунокоррекции герпетического простатита с включением в схему лечения полиоксидония и виферона позволяет повысить эффективность комплексной терапии и сократить сроки лечения больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявленные нарушения показателей иммунного статуса у больных РГГ и ХП могут быть использованы в клинике для обоснования применения иммунотропной терапии в комплексном лечении герпетического простатита.

2. Обнаруженные при морфологическом исследовании ткани биоптатов предстательной железы специфические признаки поражения органа вирусами простого герпеса диктуют необходимость обязательного обследования пациентов с явлениями простатита на ВПГ.

3. Применение полиоксидония и виферона в комплексной терапии РГГ дает наиболее выраженный клинико-иммунологический эффект, обеспечивая высокий контроль за заболеванием, что обосновывает возможность их широкого использования при лечении тяжелых форм рецидивирующего генитального герпеса в сочетании с этиотропной терапией валацикловиром.