Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТАМИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ У БОЛЬНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С УРЕАПЛАЗМОЗОМ

004610058

На правах рукописи

Василенко Анна Александровна

ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРЕПАРАТАМИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ У БОЛЬНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С УРЕАПЛАЗМОЗОМ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой стснени кандидата медицинских наук

Курск-2010

" 7 окт 7010

004610050

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Конопля Александр Иванович доктор медицинских наук, профессор Снлина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хмслевская Ирина Григорьевна доктор медицинских наук Шабалин Алексей Романович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «?( » р(-<гДГ<_!? угЯ 2010 г. в (С* часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский г осударственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « (Г » С£Цс!гс$ оу2[1 010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. За последние 10-15 лет количество больных герпесом урогенитальным возросло, и число вновь инфицированных ежегодно увеличивается более чем на 10% (Тихонова Л.А., Мелехина JI.E., 2006; Исаков В.А., Ермоленко Д.К., 2009). Вирус герпеса может обусловливать у мужчин и женщин заболевания половых органов, вызывать восходящие экстрагени-тальные поражения, в том числе глаз, нервной системы, внутренних органов, отмечается тенденция нарастания латентных форм генитального герпеса, его лечение представляет значительные трудности в связи с хроническим рецидивирующим течением заболевания, многоочаговым характером поражений и иммунологическими сдвигами в организме больных (Багирова Х.Ф. и др., 2009; Шевченко Е.А., Артифексова A.A., 2010). Неудачи в настоящее время при лечении и профилактике герпеса половых органов варьируют от 15 до 50% (Лу-цюк А.Г., 2008; Тишина С.Э., 2008).

Сочетание герпесвирусной с другими инфекциями, передающимися половым путем (хламидийной, уреаплазменной, трихомонадной), за последнее время также увеличивается (Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю., 2006; Шаба-лин А.Р. и др., 2006; Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., 2009; Федорова В.А. и др., 2010), при этом нарушения иммунного статуса, процессов перекисного окисления липидов более выражены и менее успешно поддаются традиционно используемым схемам лечения, что приводит к снижению эффективности проводимой традиционной терапии, способствует активизации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя, что, в свою очередь, приводит к затяжному течению болезни и осложнениям (Вавилова A.C. и др., 2006; Катханов A.M. и др., 2009; Савочкина А.Ю. и др., 2009).

В большой степени это относится также к сочетанию герпеса урогени-тального с уреаплазмозом (Шабалин А.Р., 2006; Вавилова A.C., 2007; Jly-цюк А.Г., 2008; Тишина С.Э., 2008), когда восстановление функциональной активности иммунной системы и оксидантного статуса является непременным условием успеха комплексной терапии, и актуальным является разработка новых способов фармакологического воздействия, основанных не только на применении эффективных противовирусных средств (этиотропная терапия), но и методов активного воздействия на организм, основанного на коррекции иммунологических и оксидантных нарушений (патогенетическое лечение) (Бибиче-ва Т.В. и др., 2007; Мокеева М.В. и др., 2009).

В этом отношении перспективными являются препараты - производные нуклеиновых кислот, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства которых установлены рядом исследований в условиях другой патологии, тогда как их эффективность при сочетании герпеса урогениталыюго и уреаплазмоза остается малоизученной (Орлов Е.В., Меркулова Т.Б., 2009; Некрасова Т.С., Дмитриева С.П., 2009).

Цель работы: установление иммунометаболических нарушений у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом и разработка спо-

собов коррекции с использованием препаратов - производных нуклеиновых кислот.

Задачи исследования.

1. Установить степень и характер иммунных и оксидантных нарушений у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом до и после традиционной терапии.

2. Оценить влияние производных нуклеиновых кислот (ридостина, дерината и ферровира) на показатели адаптивного иммунитета в условиях герпеса урогенитального и уреаплазмоза на системном и местном уровнях.

3. Установить влияние ридостина, дерината и ферровира на врожденный иммунитет у пациентов с герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом на системном и местном уровнях.

4. Выявить степень участия препаратов нуклеиновых кислот в коррекции оксидантных нарушений в условиях сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

5. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациентов с герпесом урогенитальным и уреаплазмозом при включении в традиционное лечение ридостина, дерината и ферровира.

6. Разработать фармакологические способы коррекции иммунных и оксидантных нарушений у больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

Научная новизна. Установлены характер и степень нарушений врожденного и адаптивного иммунитета на системном и местном уровнях у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом. Впервые определена сравнительная эффективность использования производных нуклеиновых кислот (ридостина, дерината и ферровира) в коррекции оксидантных нарушений, состояния гуморального и клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом. Выявлено, что ферровир более эффективно, чем ридо-стин и деринат, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, пере-кисного окисления липидов и купирует клиническую симптоматику у больных с сочетанным герпесом урогенитальным и уреаплазмозом.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную терапию больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза ридостина, дерината и ферровира. Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для ридостина, дерината и ферровира у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза, эффективности лечения и прогнозировании его исхода.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмо-зом с включением в традиционную фармакотерапию дерината или ферровира внедрены в работу ОГУЗ «Областной дерматовенерологический диспансер» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Волгоградского государственных медицинских университетов и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Назначение ридостина, в большей степени дерината, пациентам с герпесом урогенитальным и уреаплазмозом корригирует измененные показатели врожденного и адаптивного иммунитета на местном и системном уровнях.

2. Дополнительно использование ферровира в комплексной традиционной фармакотерапии больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом нормализует большинство нарушенных показателей клеточного звена иммунитета, системы комплемента и функционально-метаболической активности нейтрофи-лов на системном и местном уровнях.

3. Клинически обосновано применение дерината и ферровира в комплексной фармакотерапии больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом.

4. Изменения в крови количества С095- л и м ф о ц ито в, концентрации ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента, а в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин фагоцитарное число нейтрофилов и содержание ИЛ-8 коррелируют с динамикой клинических проявлений у больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях: VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилигации (Дубай, 2010) и совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, дерматовенерологии, биологической химии, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 8 работ, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 149 отечественных и 63 иностранных источника.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Характеристика клинических наблюдений. Под постоянным наблюдением в течение 2006-2009 гг. на базе Курского кожно-венерологического диспансера находились 75 пациентов с герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом обоего пола в возрасте от 20 до 35 лет (37 мужчин и 38 женщин). Контрольная группа состояла из 21 здорового донора-добровольца (мужчин и женщин) того же возраста.

Критериями включения в исследование были:

- возраст 20-35 лет;

- верифицированный диагноз: герпес урогенитальный в сочетании с уреаплазмозом;

- анамнез заболевания до 3 лет;

- тяжесть состояния не выше среднетяжелого;

-лица, впервые получавшие иммуномодулирующие препараты;

- переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов;

- письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Критерии исключения:

-тяжелое и крайне тяжелое состояние;

- сочетание герпеса урогенитального с другими ИППП;

- лица, ранее получавшие иммуномодуляторы;

- тяжелая сопутствующая или фоновая соматическая патология в стадии неполной ремиссии или стадии обострения;

- аллергологический анамнез или клинические проявления на проводимое лечение;

- отказ от проводимого исследования.

Диагноз устанавливался на основании клинической картины и подтверждался результатами лабораторных исследований крови, содержимого везикул, соскобов слизистой половых органов^ отделяемого уретры у мужчин, вагиналь-но-цервикального секрета у женщин методами иммуноферментного анализа, прямой иммунофлюоресценции и полимеразной цепной реакции (Гинц-бург А.Л., Романова Ю.М., 1998; Львов Н.Д. и др., 2000; Waldhuber M.G. et al., 1999; Cowan F .M. et al., 2000; Goldman B.D., 2000).

Для суммарной оценки симптомов был использован специальный опросник (Пешкова Е.А., 2003; Шабалин А.Р., 2006).

Индекс симптоматики герпеса урогенитального: сумма баллов по пунктам I-V, диапазон от 0 до 22. Качество жизни: сумма баллов по пунктам VI, VII, VIII, диапазон от 0 до 11. Клинический индекс урогенитальной герпес-вирусной инфекции: сумма индекса симптоматики и индекса качества жизни -диапазон от 0 до 33. Градация клинического индекса: незначительный - 0-8; умеренный - 9-17, выраженный - 18-33 (Пешкова Е.А., 2003; .Шабалин А.Р., 2006).

Все больные были разделены на группы, рандомизированные по возрасту, полу, степени тяжести, минимальным сопутствующим заболеваниям в стадии ремиссии и проводимому лечению (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по способу проводимого лечения_

Группы Схема лечения Количество больных

Больные ГУ в сочетании с уреаплазмозом Традиционное лечение 21

Традиционное лечение + ридоепш 18

Традиционное лечение + деринат 19

Традиционное лечение + ферровир 17

Итого 75

Здоровые 21

Все больные получали традиционное лечение: противовирусные препараты (ацикловир, 200 мг 5 раз в день 10 дней); препараты - индукторы интерферона (12,5% раствор циклоферона, по 2 мл в/м по схеме: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дни лечения); антибиотикотерапия (сумамед, внутрь по 0,25 г 2 раза в день в течение 10 дней; с 11 дня доксициклин по 100 мг 2 раза в день в течение 14 дней); гепатопротекторы (эссенциале по 2 капсулы 2 раза в день во время еды 4 недели); ферментотерапия (фестал по 1 таб. 3 раза в день во время еды в течение 20 дней); витаминотерапия (токоферола ацетат, 300 мг в сутки в течение месяца; тиамина бромид 6% - 1,0 внутримышечно, через день, на курс - 10 инъекций, чередуя с цианокобаламином 0,05% - 1,0 внутримышечно, через день, курс - 10 инъекций); эубиотики (бифидумбактерин по 5 доз 3 раза в день внутрь за 30 мин до еды в течение 30 дней); антимикотики (дифлюкан по 50 мг 1 раз в сутки на курс 14 дней); местное лечение (5% ацикловировая мазь 5 раз в день в течение 7 дней, ванночки 1% спиртовым р-м хлорофилипта по 10-15 мин 1 раз в день, количество процедур № 10, влагалищные свечи тержинан - по 1 свече на ночь 10 дней, мужчинам - инсталляция уретры раствором хлоргекси-дина биглюконат 0,05% по 5-10 мл 2-3 мин 1 раз в день № 10) и физиолечение (МИЛ с применением аппарата «МИЛТА-Ф-8-01» (ЗАО «НПО Космического приборостроения», ООО «Символ»), длина волны 0,85-0,95 мкм, частота следования импульсов 50 Гц, мощность излучения светодиодов 50 мВт, магнитная индукция. - 20-80 мТл, доза энергетического воздействия - 0,8-1,07 Дж/см2, суммарное время процедуры - 10 мин (105). Схема воздействия на области: ви-лочковой железы - 2 мин, селезенки - 2 мин, паховых лимфатических узлов -

по 2 мин, пояснично-крестцовую (паравертебрально) - 2 мин, курс - 10 ежедневных процедур) (Шабалин А.Р., 2006).

Во второй группе (18 пациентов) больные ГУ в сочетании с уреаплазмо-зом получали дополнительно ридостин (8 мг внутримышечно через 24 часа № 10).

В третью группу включены больные ГУ и уреаплазмозом (19 пациентов), которым дополнительно назначался деринат (1,5% - 5,0 внутримышечно через 24 часа №10).

В четвертой группе (17 больных) больные получали дополнительно к традиционной схеме лечения ферровир (1,5% - 5,0 внутримышечно через 12 часов №20).

Все препараты вводили согласно рекомендациям, изложенным в справочнике «Лекарственные средства» (Машковский М.Д., 2001) и прилагаемых инструкциях и аннотациях.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Лабораторные методы исследования крови проводились по общепринятым методикам. При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, соответствующие Международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях (Меньшиков В.В., 1987).

В работе фенотип лимфоцитов определялся методом иммуно-флюоресцентного анализа с помощью моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) к структурам CD3 (общие Т-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к ИЛ-2), CD95 (индукторный фактор апоптоза), CD22 (B-лимфоциты) (Лесков В.П. и др., 1997).

Содержание С3, С4, Cs-компонентов комплемента, фактора Н и С|-ингибитора, ИЛ-Iß, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФа, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 определяли в плазме крови, в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин с помощью набора реагентов РгоСоп (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург).

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, выделенных из периферической крови и клеточной взвеси вагинально-цервикального смыва и отделяемом уретры мужчин после центрифугирования, оценивали по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991; Фримель Г., 1987). Активность кислород-зависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитро-синего тетразолия, спонтанного и стимулированного зимозаном, с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Примечание. Определение иммунологических и биохимических показателей проведено в лаборатории иммунофермеитного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета, за что выражаем сотрудникам соответствующего подразделения глубокую признательность.

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию в сыворотке крови, в вагинально-цервикальном смыве и отделяемом уретры малонового диальдегида и ацилгидроперекисей (Бенисевич В.И., Идель-сон Л.И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988), супероксиддисмутазы (Макаренко Е.В., 1988) и общую антиокислительную активность сыворотки крови (Клебанов Г.И. и др., 1988).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы: критерии Вилкоксона-Манна и Уитни, Крускала-Уоллиса, Фридмана и непараметрический вариант критерия Ныомена-Кёйлса, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.Г., Генкин А.Р., 1973; Лакин Г.Ф., 1980). Статистически значимыми считали различия с р<0,05.

Для иммунологических показателей рассчитывали коэффициент диагностической ценности, формулу расстройств иммунной системы путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы, степень иммунных расстройств, рейтинговый алгоритм и степень изменения иммунологических показателей под влиянием фармакологических средств (Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов A.B. с соавт., 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунометаболические нарушения у больных герпесом урогени-тальным в сочетании с уреаплазмозом до и после традиционного лечения.

При поступлении у пациентов с ГУ и УП в крови установлено повышение CD 16, CD25 и С095-клеток, снижение количества CD3, CD4, CD8 и CD22-лимфоцитов. Использование традиционной фармакотерапии нормализует количество CD3 и еще больше снижает содержание CD8 и СП4-лимфоцитов (рис. 1).

В условиях ГУ и УП в плазме крови до начала лечения выявлено снижение концентрации ИЛ-lß, ИЛ-б, ИНФа и РАИЛ, повышение уровня ИЛ-8, компонентов системы комплемента (С3, С4 и С5) и ингибиторов системы комплемента (фактор Н и Сгинг.). Применение традиционного лечения позволило полностью нормализовать концентрацию Сз-компонента системы комплемента и частично ИЛ-б, ИЛ-8 и Cs-компонента (рис. 1).

В крови у пациентов с сочетанием ГУ с УП выявлена супрессия фагоцитарной активности нейтрофилов, что проявляется снижением ФИ, ФЧ и ИАФ, кроме этого снижается НСТ-сп., что повысило ФРН. Применение традиционной фармакотерапии позволило нормализовать ФЧ и ИАФ и корригировать ФИ нейтрофилов периферической крови при еще большем снижении кислородза-висимой активности полиморфноядериых лейкоцитов (рис. 1).

В плазме крови у больных ГУ в сочетании с уреаплазмозом возрастает концентрация продуктов ПОЛ (МДА и АГП) и активность СОД. После проведенного традиционного лечения снижается, но не до уровня нормы, концентрация АГП и МДА, и возрастает активность каталазы (рис. 1).

С1-ввг.( 250 . (^CDj)

фактор Н

"\ / /"-"

Ч \l30 -:• '

CD22

С4 /

СЗ '...........

ИЛ-10

... 1 CD16

СОД

НСТ-ст.

Рис. 1. Показатели иммунного статуса и ПОЛ в крови у больных ГУ в сочетании с уреаплазмозом до и после традиционного лечения. Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа);

2. - - показатели у больных ГУ в сочетании с УП до лечения (2 группа); 3...........- показатели у больных ГУ в сочетании с УП после ТЛ (3 группа);

4. О - р > 0,05 по отношению к показателям 1 группы;

5. О - р < 0,05 между показателями 2 и 3 групп.

В вагинально-цсрвикалыюм смыве женщин и отделяемом уретры мужчин больных ГУ в сочетании с УП до начала лечения выявлено снижение концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-б и ИНФа, повышение ИЛ-8, С3, С4 и С5-компонентов системы комплемента, без изменения остались концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-10, РАИЛ и ингибиторов системы комплемента. После проведенной традиционной фармакотерапии у больных ГУ и УП корригируется не до уровня доноров концентрация ИНФа, ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента, другие измененные показатели систем цитокинов и комплемента на локальном уровне остаются на прежнем уровне (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация цитокинов и компонентов системы комплемента па местном уровне у пациентов ГУ в сочетании с уреаплазмозом _ до и после традиционного лечения (М±ш)_

Показатели Единицы измерения 1 2 1 3

Здоровые доноры Больные ГУ и уреаплазмозом

До лечения После ТЛ

ил-1р пг/мл 9,1±0,9 3,4±0,71*' 3,51±0,8*'

ИЛ-б пг/мл 12,8±0,8 8,4±1,Р 8,0±0,93"'

ИЛ-8 пг/мл 2,2±0,11 14,6*1,2*' 10,2±1,0*'"!

ИНФа пг/мл 39,7±4,0 17,3±1,2*' 22,4±1,3'м

РАИЛ пг/мл 221,5±19,8 210,5±12,9 231,7±15,2

ИЛ-10 пг/мл 28,1±3,3 30,4±4,2 29,7±5,0

С3 иг/мл 13,0±2,7 29,4±3,Р 27,1±2,8''

С4 нг/мл 8,0±1,2 17,1 ±1,3 18,2±0,4"'

с5 нг/мл 21,2±3,1 40,3±3,7*' 30,2±2,9'м

Фактор Н нг/мл 17,0±2,7 18,2±3,2 19,3±2,1

С1-1ШГ. нг/мл 67,9±7,8 71,5±4,7 70,8±8,2

Примечание. Здесь и в других таблицах звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия.

На местном уровне у больных ГУ в сочетании с УП снижается ФИ, ФЧ, ИАФ и НТС-сп., а использование традиционного лечения увеличивает ФИ ней-трофилов, нормализует ФЧ и еще больше снижает НСТ-сп., что приводит к повышению как ИАФ, так и ФРН.

На локальном уровне, так же как и в плазме крови, выявлено повышение концентрации продуктов ПОЛ, тогда как активность СОД, каталазы и ОАА остается на уровне нормы. Применение традиционной фармакотерапии снижает, но не до уровня нормы, концентрацию МДА и АГП.

Далее нами проводилось сравнение выраженности субъективных и объективных клинических проявлений у больных ГУ в сочетании с УП по заимствованной шкале оценки клинических проявлений герпеса урогенитального (Пешкова Е.А., 2003; Шабалин А.Р., 2006).

При поступлении у больных ГУ в сочетании с УП выявлено, что длительность субъективных ощущений в период рецидива составляла в среднем 5,3±0,2 дня, длительность периода регресса высыпаний - 8,7±0,7 дня, а длительность периода ремиссии - 2,5 месяца. После проведенного традиционного лечения

данные показатели имели положительную динамику и составили соответственно 3,6±0,2, 7,2±0,5 дня и 4,9±0,4 месяца (табл. 3).

Анкетирование пациентов с ГУ в сочетании с УП до и после традиционного лечения выявило, что если до лечения ИС составлял 9,0±0,8, качество жизни - 8,9±0,7 балла, то после данные показатели составили 5,8±0,5 и 4,2±0,5 баллов соответственно (табл. 3).

Таблица 3

Клинические критерии течения заболевания у больных ГУ

в сочетании с урсаплазмозом до и после традиционного лечения (М±т)

Критерии Больные ГУ и у эеаплазмозом

До лечения После ТЛ

1 2

Длительность субъективных ощущений в период рецидива (зуд, жжение, боль, общее недомогание), дни 5,3±0,2 3,б±0,2*1

Длительность периода регресса герпетических высыпаний, дни 8,7±0,7 7,2±0,5-1

Длительность периода ремиссии, месяцы 2,5±0,3 4,9±0,4''

Качество жизни 8,9±0,7 5,8±0,5"'

Индекс симптоматики (ИС) 9,0±0,8 4,2±0,5*'

Клинический индекс (КИ) 17,9±1,4 10,0*0,7''

Таким образом, у больных с ГУ в сочетании с УП выявлен дисбаланс клеточного звена иммунитета, супрессия провоспалительного цитокинового звена, фагоцитарной активности нейтрофилов и активация системы комплемента как на системном, так и на местном уровне, которые недостаточно эффективно корригируются проводимой традиционной фармакотерапией.

Коррекция иммунных и оксидантных нарушений у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом после включения в традиционное лечение препаратов нуклеиновых кислот. Использование ридо-стина у пациентов с ГУ в сочетании с УП дополнительно к традиционной фармакотерапии практически не влияет на представительность иммунофенотипи-рованных лимфоцитов в крови, позволяет корригировать только количество С08-лимфоиитов (рис. 2).

Применение ридостина совместно с традиционной фармакотерапией снижает концентрацию ИЛ-8 и повышает ИНФа, но не до уровня нормы. Дополнительное использование ридостина не оказывает влияние на измененные показатели системы комплемента: остаются повышенными концентрации С4 и С5-компонентов системы комплемента и их ингибиторы - фактора Н и Сринг. (рис. 2).

Недостаточно эффективно влияет ридостин на ФМА нейтрофилов периферической крови и состояние ПОЛ, так его использование дополнительно к традиционному лечению снижает только концентрацию АГП, не оказывая влияния на ФИ, НСТ-сп., концентрацию МДА, активность каталазы и СОД (рис. 2).

соз

Рис. 2. Иммунокорригирующая эффективность ридостина у больных ГУ в

сочетании с уреаплазмозом (показатели на системном уровне).

Примечания:

1. Радиус окружности — показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа);

2. — - показатели у больных ГУ в сочетании с УП после ТЛ (2 группа);

3. ......... - показатели у больных ГУ в сочетании с УП после ТЛ + ридостин (3 группа);

4. - р<0,05 между показателями 2 и 3 группами;

5. Здесь и далее отражены показатели, оставшиеся измененными после традиционной фармакотерапии.

Так же как в плазме крови, в вагинально-цервикальном смыве и отделяемом уретры мужчин выявлено незначительное влияние ридостина на иммунные и оксидантные показатели. Ридостин дополнительно к традиционной фармакотерапии еще больше повышает ФИ, ИАФ нейтрофилов, снижает концентрацию МДА, повышает активность СОД.

Таким образом, использование ридостина оказывает незначительное корригирующее влияние на показатели иммунного статуса и состояние ПОЛ как на системном, так и на местном уровне у больных ГУ в сочетании с УП, хотя эффект его оказался выше, чем традиционной фармакотерапии.

Применение дерината у пациентов с ГУ и УП позволило нормализовать количество С095 и снизить С025-клеток в периферической крови, представительность остальных изученных иммунофенотипированных лимфоцитов осталась на прежнем уровне.

В отношении системы цитокинов и комплемента у больных ГУ в сочетании с УП использование дерината оказывает выраженное влияние, т.к. применение дерината полностью нормализует концентрации С4 и С5-компонентов системы комплемента, Срииг. и РАИЛ, и частично концентрацию ИЛ-8, ИНФа

и ИЛ-6. Назначение дерината больным ГУ в сочетании с уреаплазмозом норма лизует ФИ нейтрофилов периферической крови, повышает не до уровня доно ров в плазме крови активность каталазы и снижает концентрацию МДА.

На местном уровне использование дерината у пациентов с ГУ и УП нор мализует концентрацию ИЛ-1Р, С5-компонента системы комплемента, снижае не до уровня допоров концентрацию ИЛ-8, ИНФа, повышает С4-компонента системы комплемента (табл. 4).

Таблица 4

Показатели иммунного статуса и ПОЛ на местном уровне у пациентов

с ГУ и УГ1 на фоне применении дерината (М±ш)

1 2 1 "з ...... 4

Пока- Единицы Здоровые доноры Больные ГУ + УН

затели измерения До лечения После ТЛ После ТЛ + деринат

ИЛ-1(3 пг/мл 9,1±0,9 3,4±0,71"' 3,51±0,8*' 7,4±1,0"^

ИЛ-6 пг/мл 12,8±0,8 8,4±1,Г1 8,0±0,93*' 9,3+1,2"'

ИЛ-8 пг/мл 2,2±0,И 14,6±1,2"' 10,2±1,0'и 8,Ш,2'Ы

ИНФа пг/мл 39,7±4,0 17,3±1,2"1 22,4± 1,3"1,2 30,2±2,2"1"-'

С3 нг/мл 13,0±2,7 29,4±3,1"' 27,1±2,8*' 20,3±2,0*'

с4 нг/мл 8,01:1,2 17,Ш,3"' 18Д±0,4"' 11,2+0,81"'-'

с5 нг/мл 21,2±3,1 40,3±3,7"' 30,2±2,9'и 22,4±2,\'^

ФИ % 33,6±2,2 24,2±2,4*' 53,7+3,2*1'2 51,2±5,3'1Д

ИАФ - 1,6+0,03 0,33+0,02*' 2,6±0,10*1,2 3,0±0,09*'"3

НСТ-сп. % 27,5+2,3 13,0+1,1*' 9,1±1,4*''2 8,5±1,2*1'2

ФРН % 22,6±2,6 35,4±3,1*' 46,0±3,0*и 47,4±3,2*1,2

МДА мкмоль/л 0,81±0,01 3,41±0,03"' 2,4± 0,Н"'*! 1,74±0,23"'"3

АГП усл.ед. 0,08±0,01 1,03+0,02"' о,81±о,оз"и 0,84±0,12"''2

Катал аза кат/л 4,1±0,2 4,4±0,21 4,9+0,31 8,81±1,4'м

СОД усл. ед./мл 2,&±0,12 3,1±0,21 3,0±0,3 6,4±1,3'м

В вагинально-цервикальном смыве и отделяемом уретры у больных ГУ в сочетании с УП использование дополнительно дерината позволило повысить ИАФ, активность каталазы, СОД, снизить концентрацию МДА, но не до уровня нормы (табл. 4).

Использование в традиционной фармакотерапии ферровира у больных ГУ в сочетании с УП нормализует содержание всех изученных иммунофенотипи-рованных лимфоцитов в крови, кроме С04, количество которых повышается, но остается меньше относительно нормы (табл. 5).

В плазме крови у пациентов с ГУ в сочетании с УП применение ферровира в традиционной фармакотерапии позволило нормализовать концентрацию ИЛ-1(3, ИНФа, РАИЛ, С4 и С5-компонента системы комплемента, корригировать, но не до уровня нормы концентрацию ИЛ-6, ИЛ-8, повысить концентрацию фактора Н (табл. 5).

Кроме этого применение ферровира пациентами с ГУ в сочетании с УП нормализует ФИ нейтрофилов периферической крови, НСТ-сп., концентрацию в плазме крови МДА, повышает, но не до уровня нормы, активность каталазы, снижает концентрацию АГП.

Таблица 5

Показатели иммунного статуса на системном уровне у больных ГУ и сочетании с уреаплазмозом на фоне использования ферровира (М±ш)

Показатели Единицы измерения 1 2 | 3 | 4

Здоровые Больные ГУ + УП

До лечения После ТЛ После ТЛ + ферровнр

CD3 % 58,7±5,8 34,8±2,4*' 46,2±3,9*1,2 54,4±4,9*2,3

CD4 % 49,7±2,6 31,0+3,5*' 31,2±2,Г' 41,2±2,3*'"3

CD8 % 35,2±2,6 28,1±2,6*' 13,8±1,8*и 32,1±2,5*2,3

CD16 % 13,1 ±2,3 27,9±2,1*' 26,1±2,3*' 15,2±2,7*2,3

CD25 % 9,5±0,6 24,1+2,2*1 22,1±2,0-1 10,3±1,1*2'3

CD95 % 15Л±1,4 28,8±1,9*' 24,4±1,9*' 15,1+1,8*2'3

CD22 % 27,5±1,9 16,1+2,4*' 17,2±2,9*' 24,3±3,Г2,3

ил-ip пг/мл 48,3±4,2 30,6±2,8*' 32,4±3,0"' 51,8±5,3*Д:1

ИЛ-6 пг/мл 67,1±5,9 28,4±1,7*' 36,9±2,9"'"! 58,2+5,l*'"1

ИЛ-8 пг/мл 10,1±1,2 42,1±4,7*' 30,6+3,0"1'2 19,8+1,9*'"3

ИНФа пг/мл 41,2±5,1 19,8±2,7*' 20,5±3,Г' 41,8±4 ,9'а>

РАИЛ пг/мл 310,2+20,9 190,4±25,2*' 217,2+31,7*' 341,2+20,5*2'j

С4 нг/мл 21,5±2,2 49,7+3,1'1 51,7±4,2*' 19,1+1,8"2'j

С5 иг/мл 101,2±10,3 210,5±14,2*' 151,4+15,6''"' 108,9+10,5*2'j

Фактор Н нг/мл 89,3±9Д 139,1±11,0*' 124,5+10,8*' 192,7±14,7*'"3

Cl-инг. нг/мл 625,3±100,2 942,9+81,2*' 846,1+61,2*' 593,9+41,г*2"1

В вагинально-цервикальном смыве и отделяемом уретры у пациентов с ГУ в сочетании с УП использование ферровира позволило снизить до уровня нормы концентрацию ИЛ-1Р, ИЛ-б, С4 и С5 компонентов системы комплемента, корригировать не до уровня нормы концентрации ИНФа, ИЛ-8 и С3-компонента системы комплемента (рис. 3).

Кроме этого назначение ферровира в комплексном лечении больных ГУ в сочетании с УП корригирует не до уровня нормы концентрацию продуктов ПОЛ (МДА и АГП), значения НСТ-сп. нейтрофилов, повышает по отношению к норме ФИ, ИАФ и активность СОД и каталазы (рис. 3).

Применение в комплексном лечении больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом ферровира позволяет дополнительно нормализовать большинство измененных показателей иммунного статуса и состояние перекисного окисления липидов, в первую очередь - показатели клеточного звена иммунитета, системы комплемента и функционально-метаболической активности нейтрофилов как на системном, так и на местном уровне.

Клшшко-иммупологические критерии эффективности проведенного лечения с использованием производных нуклеиновых кислот у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом. После традиционного лечения у больных ГУ в сочетании с УП количество оставшихся измененных от уровня нормы показателей снизилось с 94,1 до 41,2%, при этом 41,1% показателей корригировались не до уровня нормы, а только 8,8% показателей нормализовалось (табл. 6).

(2>

200 I

<3>

<Э

ННФа

Рис. 3. Иммунокорригирующая эффективность ферровира у больных ГУ в

сочетании с уреаплазмозом (показатели на местном уровне).

Примечания:

1. Радиус окружности - показатели у здоровых доноров-добровольцев (1 группа);

2. ——— _ показатели у больных ГУ в сочетании с УП после ТЛ (2 группа);

3. ......... - показатели у больных ГУ в сочетании с УП после ТЛ + ферровир (3 группа);

4. О - р>0,05 между показателями 1 и 3 группами;

5. р<0,05 между показателями 2 и 3 группами.

Таблица 6

Эффективность препаратов нуклеиновых кислот у больных УГ в сочетании с УП

Группа больных ГУ в сочетании с УП Измененные показатели до лечения, % от всех Из них:

Скорригированы Нормализованы Оставшиеся без изменении

ТЛ 94,1 44,1 8,8 41,2

ТЛ + ридостин 52,7 9,0 32,4

ТЛ + деринат 44,0 29,5 20,6

ТЛ + ферровир 32,3 50,0 11,8

Использование ридостина снижает количество измененных показателей до 32,4 (52,7% показателей корригирует и 9,0% нормализуется), применение дерината снижает количество таких показателей до 20,6% (корригируется 44,0% показателей, а нормализуется соответственно 29,5%) (табл. 6).

Максимальной эффективностью обладает схема лечения с включением в традиционное лечение ферровира, так как после его использования неизмененных показателей остается 11,8%, а 50,0% показателей нормализуется и 32,3% показателей корригируется (табл. 6).

После использования традиционного лечения ФРИС состоит мз концентрации ИЛ-8 в вагинально-цервикальном смыве и отделяемом уретры и ИЛ-8 и С^компонента системы комплемента в плазме крови.

Иммунокорригирующая и антиоксидантная эффективности использования производных нуклеиновых кислот совпала с их клинической эффективностью. Так, применение ридостина позволило дополнительно снизить длительность периода регресса герпетических высыпаний до 5,9±0,3 дня, и длительность периода ремиссии увеличить до 5,9±0,1 мес., а использование дерината дополнительно снижает длительность субъективных ощуи'.ений до 2,5±0,2 дня, качество жизни повысить до 4,2±0,4 балла и снизить КИ до 7,7±0,5 балла (табл. 7).

Таблица 7

Клинические критерии эффективности различных схем лечения

у больных ГУ в сочетании с уреаплазмозом (М±щ)

Критерии Больные ГУ в сочетании с уреаплазмозом

До лечения После ТЛ После ТЛ + ри- ДОСТ1111 После ТЛ + деринат После ТЛ + ферровир

1 2 3 4 3

Длительность субъективных ощущений в период рецидива (зуд, жжение, боль, общее недомогание), дни 5,3±0,2 3,6±0,2*' 3,3=1.0,Г1 2,5±0,2-1'3 2,0±0,Г''3

Длительность периода регресса герпетических высыпаний, дни 8,7±0,7 7,2±0,5*1 5,9±0,3*и 3,6±0,3*1'3 2,3±0,2*'"4

Длительность периода ремиссии, месяцы 2,5±0,3 4,9±0,4*' 5,9±0,Ги 6,1±0,3'''2 6,9±0,4*м

Качество жизни 8,9±0,7 5,8±0,5"' 5,1±0,2"' 4,2±0,4"'-) г.ЗАОЗ''"4

Индекс симптоматики (ИС) 9,0±0,8 4,2±0,5"1 4,1±0,4М 3,5±0,3'|"г 2,7±0,3-'"4

Клинический индекс (КИ) 17,9±1,4 10,0±07'1~ 9,1±0,8"' 7,7±0,5*'"3 5,2±0,6'М

Использование ферровира у пациег/тов с ГУ в сочетании с уреаплазмозом позволило снизить длительность субъективных ощущений до 2,0±0,1 дня, длительность периода регресса герпетических высыпаний до 2,3±0,2 дня и увеличить длительность периода ремиссии до б,9±0,4 мес. Кроме этого применение ферровира у пациентов данной категории снижает КИ до 5,2±0,6 баллов, тем самым увеличивая качество жизни данных пациентов.

Для уменьшения числа показателей, которые необходимо определять для оценки динамики течения заболевания и эффективности проводимого лечения, были использованы два метода: факторный анализ и метод построения корреляционных матриц по коэффициенте корреляции Спирмена.

Так, после использования факторного анализа у больных ГУ в сочетании с УП имеет место три фактора, но важность первого гораздо выше второго третьего. При этом наиболее информативными являются количество С095-лимфоцитов и концентрация ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента в крови и фагоцитарное число нейтрофилов и концентрация ИЛ-8 в вагинально-

цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин у больных герпесом.

У больных ГУ в сочетании с уреаплазмозом тесные корреляционные связи отмечаются между клиническими показателями и в крови количеством С095-лимфоцитами, ФИ нейтрофилов, концентрацией ИЛ-8 и С5-компонента комплемента, а на локальном уровне между концентрацией ИЛ-8, С5-компонента комплемента и ФЧ нейтрофилов.

Анализируя дендрограмму результатов кластерного анализа корреляционной матрицы больных ГУ в сочетании с УП, были получены другие внутри-и межсистемные интеграции (рис. 4).

Рис. 4. Дендрограмма результатов кластерного анализа корреляционной матрицы больных ГУ в сочетании с УП.

Практически сразу отделяются два кластера, объединяющие более тесно показатели клеточного звена иммунитета и цитокинового статуса и показатели системы комплемента на местном уровне, затем наблюдается отделение кластера, связывающего показатели ФМА нейтрофилов как периферической

крови, так и вагиналыю-цервикального смыва у женщин и отделяемого уретры у мужчин. Как видно из дендрограммы, в исследуемой группе пациентов наблюдается тесная внутрисистемная интеграция показателей, что говорит о большом взаимном влиянии исследуемых звеньев иммунитета (рис. 4).

Таким образом, герпес представляет собой вторичный иммунодефицит и может рассматриваться как инфекционная болезнь иммунной системы, на фоне которой практически всегда происходит присоединение дополнительных инфекций, усугубляющих течение самой урогенитальной герпсвирусной инфекции. Поэтому установление уровня и степени дефицита иммунитета при сочетании ГУ с уреаплазмозом и своевременная его коррекция открывают пути к более эффективному лечению этого заболевания.

Применение препаратов нуклеиновых кислот (ридостина, дерината и ферровира) оказало в наших исследованиях различное действие как на лабораторном, так и на клиническом уровнях: если ридостин оказался недостаточно эффективным, то использование дерината и, особенно, ферровира проявило себя с положительной стороны, что позволяет рекомендовать данные препараты в комплексном лечении пациентов при сочетании ГУ и УП.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с сочетанием герпеса урогенитального с уреаплазмозом от уровня нормы измененными оказались 94,1% исследованных иммунных и ок-сидантных показателей. Традиционная фармакотерапия полностью нормализует из них 8,7%, частично - 44,1% показателей, 41,2% показателей остается без коррекции.

2. Использование ридостина дополнительно к традиционной терапии при герпесе урогенитальном в сочетании с уреаплазмозом корригирует в крови количество CD8, С095-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-8, ИНФа, ацилгидропере-кисей, а на локальном уровне фагоцитарный индекс, индекс активности ней-трофилов, концентрацию малонового диальдегида, при этом 32,4% показателей остаются отличными от нормы.

3. Использование дерината в комплексной фармакотерапии герпеса урогенитального в сочетании с уреаплазмозом нормализует в крови количество С095-лимфоцитов, активность системы комплемента, фагоцитарный индекс нейтрофилов, корригирует не до уровня нормы количество С025-клеток, концентрацию ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФа, малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин его применение нормализует концентрацию ИЛ-ip, С5-компонента системы комплемента, корригирует уровень ИЛ-8, ИНФа и С4-компонента системы комплемента, уменьшая до 20,6% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

4. Применение в комплексном лечении больных герпесом урогениталь-ным и уреаплазмозом ферровира позволяет дополнительно нормализовать большинство измененных показателей иммунного статуса и состояния пере-кисного окисления липидов на системном и местном уровне, снижая до 11,8% количество нарушенных лабораторных показателей.

5. По степени клинико-иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении герпеса урогенитального в сочетании с уреаплаз-мозом препараты производные нуклеиновых кислот располагаются в следующем порядке по мерс убывания: традиционное лечение + ферровир -» традиционное лечение + деринат -* традиционное лечение + ридостин -» традиционное лечение.

6. Динамика изменений количества С095-лимфоцитов в крови, концентрации ИЛ-8 и Сб-компонента системы комплемента в плазме крови, а фагоцитарное число нейтрофилов и уровня ИЛ-8 в вагинапьио-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры у мужчин, больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом, на фоне проводимого иммуномодулирующего лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациентам с сочетанием герпеса урогенитального с уреаплазмозом деринат (1,5% - 5,0 внутримышечно через 24 часа № 10) или ферровир (1,5% - 5,0 внутримышечно через 12 часов № 20).

2. Определять у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом количество С095-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента в крови и фагоцитарное число нейтрофилов и содержание ИЛ-8 в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об имму-нокорригирующих и антиоксидантных эффектах ридостина, дерината и ферро-вира в условиях сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Василенко, A.A. Иммунокорригирующая фармакотерапия сочетанного урогенитального герпеса / A.A. Василенко, И.Н. Шатохина, А.И. Конопля // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 236.

2. Василенко, A.A. Иммунокорригирующая терапия сочетанной герпетической инфекции / A.A. Василенко, И.Н. Шатохина, А.И. Конопля // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 236-237.

3. Иммунокорригирующая терапия герпеса урогенитального в сочетании с уреаплазмозом / A.A. Василенко, A.C. Вавилова, И.Н. Шатохина, Л.В. Сили-па // Сб. матер. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009.-С. 244.

4. Иммунореабилитация больных с герпесом урогенитальным в сочетании с трихомониазом / A.A. Василенко, И.Н. Шатохина, А.И. Конопля, A.C. Вавилова // Сб. матер. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». -М., 2009. - С. 256.

5. Василенко, A.A. Фармакологическая иммунореабилитация больных урогенитальной герпесвирусной инфекцией в сочетании с уреаплазмозом / A.A. Василенко, A.C. Вавилова, JI.B. Силина // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: Сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пи-чугина и 75-летию КГМУ. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. -С. 142-143.

6. Использование ферровира в лечении сочетанного герпеса урогениталь-ного с уреаплазмозом / A.A. Василенко, Л.В. Силина, A.C. Вавилова, А.И. Конопля // Международ, журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. -С. 126.

7. Василенко, A.A. Коррекция иммунных нарушений препаратами нуклеиновых кислот у больных с сочетанием урогенитальной герпесвирусной инфекции и уреаплазмоза / A.A. Василенко // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - Курск, 2010. -№ 2. - С. 43-47.

8. Клинический опыт применения иммуномодуляторов в комплексном лечении микст-инфекций, передаваемых половым путем (методические рекомендации) / A.A. Василенко, Л.В. Силина, А.И. Конопля и др. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, -2010.-40 с.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

ГУ - герпес урогенитальный

ИАФ — индекс активности фагоцитов

ИЛ-10 - интерлейкин-10, пг/мл

ИЛ-Iß — интерлейкин-1 бета, пг/мл

ИЛ-б - интерлейкин-6, пг/мл

ИЛ-8 - интерлейкин-8, пг/мл

ИНФсс — интерферон а, пг/мл

ИППП - инфекция, передаваемая половым путем

ИС - индекс симптоматики, абс.

КИ - клинический индекс, абс.

МДА - малоновый диальдегид, мкмоль/л

НСТ-сп. - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия, %

НСТ-ст. - стимулированный тест восстановления нитросинего тетразолия, %

ОАА - общая антиокислительная активность, %

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РАИЛ - рецепторный антагонист ИЛ-1

Сринг. - ингибитор С1-компонента системы комплемента, нг/мл

с3 - компонент системы комплемента С3, мг/л

с4 - компонент системы комплемента С4, мг/л

с5 - компонент системы комплемента С5, мг/л

СИР - степень иммунных расстройств

СОД - супероксиддисмутаза, ЕД/мл

ТЛ - традиционное лечение

УП - уреаплазмоз

ФИ - фагоцитарный индекс, %

ФМА - функционально-метаболическая активность

ФМИ - формулы мишеней иммунокоррекции

ФРИС - формула расстройства иммунной системы

ФРН - функциональный резерв нейтрофилов, %

ФЧ - фагоцитарное число

CD3 - общие Т-лимфоциты, %

CD4 - Т-хелперы, %

CD8 - цитотоксические клетки, %

CD 16 - NK-клетки, %

CD22 - В-лимфоциты, %

CD25 - рецептор к ИЛ-2, %

CD95 - индукторный фактор апоптоза, %

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 01.09.2010 г. Подписано в печать 10.09.2010 г. Формат 30x421/s Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 123"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность проблемы. За последние 10-15 лет количество больных герпесом урогенитальным возросло, и число вновь инфицированных ежегодно увеличивается более чем на 10% (Тихонова Л. А., Мелехина JI.E., 2006; Исаков В.А., Ермоленко Д.К., 2009). Вирус герпеса может обусловливать у мужчин и женщин заболевания половых органов, вызывать восходящие экстрагени-тальные поражения, в том числе глаз, нервной системы, внутренних органов, отмечается тенденция нарастания латентных форм генитального герпеса, его лечение представляет значительные трудности в связи с хроническим рецидивирующим течением заболевания, многоочаговым характером поражений и иммунологическими сдвигами в организме больных (Багирова Х.Ф. и др., 2009; Шевченко Е.А., Артифексова A.A., 2010). Неудачи в настоящее время при лечении и профилактике герпеса половых органов. варьируют от 15 до 50% (Луцюк А.Г., 2008; Тишина С.Э., 2008).

Сочетание герпесвирусной с другими инфекциями, передающимися половым путем (хламидийной, уреаплазменной, трихомонадной), за последнее время также увеличивается (Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю., 2006; Шаба-лин А.Р. и др., 2006; Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., 2009; Федорова В.А. и др., 2010), при этом нарушения иммунного статуса, процессов перекисного окисления липидов более выражены и менее успешно поддаются традиционно используемым схемам лечения, что приводит к снижению эффективности проводимой традиционной терапии, способствует активизации условно-патогенной микрофлоры, смене возбудителя, что, в свою очередь, приводит к затяжному течению болезни и осложнениям (Вавилова A.C. и др., 2006; Катханов A.M. и др., 2009; Савочкина А.Ю. и др., 2009).

В большой степени это относится также к сочетанию герпеса урогени-тального с уреаплазмозом (Шабалин А.Р., 2006; Вавилова A.C., 2007; Луцюк А.Г., 2008; Тишина С.Э., 2008), когда восстановление функциональной активности иммунной системы и оксидантного статуса является непременным условием успеха комплексной терапии, и актуальным является разработка новых способов фармакологического воздействия, основанных не только на применении эффективных противовирусных средств (этиотропная терапия), но и методов активного воздействия на организм, основанного на коррекции иммунологических и оксидантных нарушений (патогенетическое лечение) (Бибиче-ва Т.В. и др., 2007; Мокеева М.В. и др., 2009).

В этом отношении перспективными являются препараты — производные нуклеиновых кислот, иммуномодулирующие и антиоксидантные свойства которых установлены рядом исследований в условиях другой патологии, тогда как их эффективность при сочетании герпеса урогенитального и уреаплазмоза остается малоизученной (Орлов Е.В., Меркулова Т.Б., 2009; Некрасова Т.С., Дмитриева С.П., 2009).

Цель работы: установление иммунометаболических нарушений у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом и разработка способов коррекции с использованием препаратов - производных нуклеиновых кислот.

Задачи исследования.

1. Установить степень и характер иммунных и оксидантных нарушений у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом до и после традиционной терапии.

2. Оценить влияние производных нуклеиновых кислот (ридостина, дерината и ферровира) на показатели адаптивного иммунитета в условиях герпеса урогенитального и уреаплазмоза на системном и местном уровнях.

3. Установить влияние ридостина, дерината и ферровира на врожденный иммунитет у пациентов с герпесом урогенитальным. в сочетании с

I уреаплазмозомна системном ^ местном уровнях. I

4. Выявить степень участия препаратов нуклеиновых кислот в коррекции оксидантных нарушений в условиях сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

5. Провести суммарную оценку клинического состояния и качества жизни пациентов с герпесом урогенитальным и уреаплазмозом при включении в традиционное лечение ридостина, дерината и ферровира.

6. Разработать фармакологические способы коррекции иммунных и оксидантных нарушений у больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

Научная новизна. Установлены характер и степень нарушений врожденного и адаптивного иммунитета на системном и местном уровнях у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом. Впервые определена сравнительная эффективность использования производных нуклеиновых кислот (ридостина, дерината и ферровира) в коррекции оксидантных нарушений, состояния гуморального и клеточного звена иммунитета, цитокинового статуса, системы комплемента, функции фагоцитов у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом. Выявлено, что ферровир более эффективно, чем ридо-стин и деринат, корригирует нарушенные параметры иммунного статуса, пере-кисного окисления липидов и купирует клиническую симптоматику у больных с сочетанным герпесом урогенитальным и уреаплазмозом.

Практическая значимость. Определена клинико-иммунологическая эффективность включения в комплексную терапию больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза ридостина, дерината и ферровира. Выявлены формулы мишеней иммунокоррекции для ридостина, дерината и ферровира у больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом.

Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунными и оксидантными параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить о динамике сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза, эффективности лечения и прогнозировании его исхода.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических и оксидантных расстройств у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмо-зом с включением в традиционную фармакотерапию дерината или ферровира внедрены в работу ОГУЗ «Областной дерматовенерологический диспансер» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Российского, Волгоградского государственных медицинских университетов и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Основные положения, выносимые на защиту. I

1. Назначение ридостина, в большей степени дерината, пациентам с герпесом урогенитальным и уреаплазмозом корригирует измененные показатели врожденного и адаптивного иммунитета на местном и системном уровнях.

2. Дополнительно использование ферровира в комплексной традиционной фармакотерапии больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом нормализует большинство нарушенных показателей клеточного звена иммунитета, системы комплемента и функционально-метаболичеекой активности нейтрофи-лов на системном и местном уровнях.

3. Клинически обосновано применение дерината и ферровира в комплексной фармакотерапии больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом.

4. Изменения в крови количества СБ95-лимфоцитов, концентрации ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента, а в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин фагоцитарное число нейтрофилов и содержание ИЛ-8 коррелируют с динамикой клинических проявлений у больных с сочетанием герпеса урогенитального и уреаплазмоза на фоне проводимого лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных конференциях: VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации» (Курск, 2009), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010) и совместном заседании кафедр клинической иммунологии и аллергологии, дерматовенерологии, биологической химии, патологической физиологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета (2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 8 работ, в том числе 4 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 149 отечественных и 63 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с сочетанием герпеса урогенитального с уреаплазмозом от уровня нормы измененными оказались 94,1% исследованных иммунных и оксидантных показателей. Традиционная фармакотерапия полностью нормализу ет из них 8,7%, частично - 44,1% показателей, 41,2% показателей остается без коррекции.

2. Использование ридостина дополнительно к традиционной терапии при герпесе урогенитальном в сочетании с уреаплазмозом корригирует в крови количество CD8, СБ95-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-8, ИНФа, ацилгидропере-кисей, а на локальном уровне фагоцитарный индекс, индекс активности нейтрофилов, концентрацию малонового диальдегида, при этом 32,4% показателей остаются отличными от нормы.

3. Использование дерината в комплексной фармакотерапии герпеса урогенитального в сочетании с уреаплазмозом нормализует в крови количество С095-лимфоцитов, активность системы комплемента, фагоцитарный индекс нейтрофилов, корригирует не до уровня нормы количество CD25-клеток, концентрацию ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФа, малонового диальдегида, а в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин его применение нормализует концентрацию ИЛ-1(5, С5-компонента системы комплемента, корригирует уровень ИЛ-8, ИНФа и С4-компонента системы комплемента, уменьшая до 20,6% количество нарушенных иммунных и оксидантных показателей.

4. Применение в комплексном лечении больных герпесом урогениталь-ным и уреаплазмозом ферровира позволяет дополнительно нормализовать большинство измененных показателей иммунного статуса и состояния пере-кисного окисления липидов на системном и местном уровне, снижая до 11,8% количество нарушенных лабораторных показателей.

5. По степени клинико-иммунологической эффективности использованные в комплексном лечении герпеса урогенитального в сочетании с уреаплаз-мозом препараты производные нуклеиновых кислот располагаются в следующем порядке по мере убывания: традиционное лечение + ферровир —► традиционное лечение + деринат —» традиционное лечение + ридостин —► традиционное лечение.

6. Динамика изменений количества С09 5 - л имфоцито в в крови, концентрации ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента в плазме крови, а фагоцитарного числа нейтрофилов и уровня ИЛ-8 в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры у мужчин больных герпесом урогенитальным в сочетании с уреаплазмозом на фоне проводимого иммуномодулирующего лечения коррелирует с клинической динамикой заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в комплексную фармакотерапию пациентам с сочетанием герпеса урогенитального с уреаплазмозом деринат (1,5% — 5,0 внутримышечно через 24 часа № 10) или ферровир (1,5% — 5,0 внутримышечно через 12 часов № 20).

2. Определять у больных герпесом урогенитальным и уреаплазмозом количество СЭ95-лимфоцитов, концентрацию ИЛ-8 и С5-компонента системы комплемента в крови и фагоцитарное число нейтрофилов и содержание ИЛ-8 в вагинально-цервикальном смыве женщин и отделяемом уретры мужчин до и после лечения с целью объективной оценки нарушений иммунного статуса и эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания об иммунокор-ригирующих и антиоксидантных эффектах ридостина, дерината и ферровира в условиях сочетания герпеса урогенитального и уреаплазмоза.

97