Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом. Возможности коррекции

На правах рукописи

ЧЕСНОКОВА Лариса Валентиновна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ В ФОРМИРОВАНИИ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 ^ ЯНЗ 2015

005558089

Тюмень-2015

005558089

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор Медведева Ирина Васильевна

Официальные оппоненты:

Никитин Игорь Геннадьевич,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирого-ва» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии №3

Маевская Марина Викторовна,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней

Бакулин Игорь Геннадьевич,

доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное учреждени-ездравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения города Москвы», заведующий научно-исследовательским отделом гепатологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт питания» (г. Москва).

Защита состоится "25" февраля 2015 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотекеГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России и на сайте www.tyumsma.ru.

Автореферат разослан «_» января 2015года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Васшъкова Татьяна Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемыВ настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается как самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза и включает в себя стеатоз или жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), а также фиброз и цирроз печени. Важно отметить формирование и прогрессиро-вание данных изменений у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепато-токсичных дозах (American Gastroenterological Association 2002; Буеверов А.О. с соавт., 2007; Chalasani N. etal., 2012).

Последние эпидемиологические исследования позволяют рассматривать НАЖБП в качестве самого распространенного заболевания печени в популяции взрослого населения, по некоторым данным заболевание регистрируется у 15% -30% данной когорты (Ratziu V., 2010;Loomba R. etal., 2013). На фоне этого имеются данные, что до 80 % случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП, и именно НАЖБП стоит на третьем месте среди показаний для трансплантации печени в Соединенных Штатах Америки (Khullar V. etal., 2014).

Большинство пациентов с НАЖБП имеют избыточный вес или страдает абдоминальным ожирением (АО) с наличием инсулинорезистентности (ИР), гипертензией и дислипидемией (Permana Р.А., 2006; Богомолов П.О. с соавт., 2006), и именно в связи с этим, параллельно росту распространенности ожирения, прогрессивно увеличивается количество больных с НАЖБП (Ratziu V., 2010).

Развитие НАЖБП при ожирении и метаболическом синдроме (МС) обусловлено единым патогенезом, основные роли в котором играют висцеральное ожирение и ИР (Галеева З.М. с соавт., 2014), что позволяет рассматривать НАЖБП в качестве потенциального независимого фактор риска (ФР) болезней системы кровообращения (Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2010;Кособян Е.П., Смирнова О.М., 2010).

В качестве основных механизмов, которые приводят к прогрессированию как НАЖБП, так и ускорению атерогенеза, рассматриваются такие изменения, ассоциированные с патологией печени, как окислительный стресс, воспаление, дислипидемии, ИР, АО, низкий уровень адипонектина, дисфункция эндотелия и постпрандиальная дислипидемия (Bhatia L.S.et al., 2012; Colak Y. et al., 2013; Liu H.et al., 2014).

В 2012 году Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD), Американским колледжем гастроэнтерологии (ACG) и Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) было указано, что снижение массы тела, достигнутое благодаря только гипокалорийной диете или комбинации диеты с увеличением физической активности, приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени (Chalasani Z. et al., 2012). Недавние исследования свидетельствуют, что снижение массы тела на 3-5% необходимо для уменьшения выраженности стеатоза (Weib J., 2014), но для ослабления интенсивности

-3-

некроза и воспаления необходимо снижение массы тела не менее чем на 10%, при этом увеличение физической нагрузки в виде мототерапии НАЖБП может уменьшить выраженность стеатоза, но пока остается не известным, улучшаются ли при этом другие гистологические показатели печени (Chalasani Z.et al., 2012).

Вследствие того, что основная масса пациентов с НАЖБП умирают не непосредственно от «печеночных» причин, а от заболеваний сердечнососудистой системы (ССЗ), высказываются предположения, что препараты, применяемые для терапии ССЗ, потенциально могут быть включены в схему лечения больных с НАЖБП (Драпкина О.М. с соавт., 2009, 2012). При этом эффективность антиоксидантов и цитопротекторов при наличии НАСГ подвергается сомнению (Leuschner U.F., 2010; Ratziu V.et al., 2011).

Концепция использования миокардиальных цитопротекторов позволяет предполагать возможность не только эффективного, но и патогенетического их воздействия не только у пациентов с ишемической болезнью сердца, но и в сложных коморбидных ситуациях (Стаценко М.Е. с соавт., 2012, 2013). С этих патофизиологических позиций в качестве метаболической кардиопротекции, прежде всего, показаны средства, которые способны блокировать парциальное окисление свободных жирных кислот - р-РОХингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors), одним из таких препаратов является мельдоний 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (Ослопов В.Н., 2013). Имеются данные, чтор-РОХингибиторы уменьшают интенсивность (3-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии, ограничивая транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления недоокис-ленных жирных кислот внутри митохондрий (Dambrova М., 2002; Ishikawa Н. 2014).

Высокая антиишемическая эффективность мельдония при стенокардии продемонстрирована в исследованиях MILSS, MILSS I, MILSS II (Дзерве В. 2010, 2011), некоторые исследователи рекомендуют использовать препарат при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза и коррекции метаболических нарушений со стороны органов-мишеней при артериальной гипертонии (Михин В.П., 2010). Возможность влияния мельдония на биосинтез NO опосредует его положительное действие на функцию сосудистого эндотелия (O'Donnell V.B.et al., 2001, 2003).Механизмом, объясняющим липид-снижающий эффект мельдония, может быть способность препарата влиять на обмен карнитина в печени с последующей активизацией процессов окисления жирных кислот в ней (Rassou F., 2005, Tars K.et al., 2014) и снижением уровня липопероксидов в крови. Кроме этого, мельдоний уменьшает интенсивность липопероксидации и повышает активность эндогенных антиоксидантов, нивелируя последствия окислительного стресса (Гордеев И. Г 2009). Что особо важно, так как в условиях ИР повреждение митохондрий за счет окислительного стресса является ключевым фактором, как возникновения, так и прогрессиро-

-4-

вания НАЖБП и формирования первичного билиарного цирроза печени (ОгаШщНапо I. е1 а1., 2014).

В связи с этим, одним из перспективных направлений в лечении больных с НАЖБП и сердечно-сосудистой патологией может стать цитопротектор, выполняющий кардиогепатопротекторную функцию, однако эта цель может быть недостижимой в контексте масштабных клинических испытаний (Стаценко М.Е. с соавт., 2013; Тошепо У/.е1 а1., 2013). Единственным способомдля одобрения гепатологическими ассоциациями, является накопление результатов в относительно краткосрочных клинических испытаниях.

Приведенные факты о многогранности фармакодинамики цитопротекто-ров из группы р-ГОХингибиторов, с учетом их способности оптимизировать внутриклеточный энергетический обмен, не зависимо от локализации метаболических нарушений и их этиологии (Михин В.П., 2010), антиоксидантного эффекта, способности тормозить агрегацию тромбоцитов, стимулировать синтез N0 и уменьшать эндотелиальную дисфункцию (Кочуева М.Н., 2014), диктуют необходимость научного обоснования их применения у пациентов с НАЖБП, без клинических признаков ишемической болезни сердца, для снижения риска ССЗ.

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечнососудистого риска у больных с метаболическим синдромом и научно обосновать возможности коррекции с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов лечения.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать частоту и структуру поражений печени у больных с ожирением в зависимости от сопутствующих метаболических нарушений и нарушений углеводного обмена на основании концентрации биохимических констант, параметров ультразвукового исследования, маркеров фиброза (фиброскан) и пункционной биопсии печени.

2. Изучить состояние липидного профиля, параметров углеводного обмена (инсулин), маркеров системного воспаления (СРБ, ТЫБ-а, 1Ь-6, РА1-1) и содержание некоторых адипокинов (адипонектин, лептин) у больных с НАЖБП в стадии стеатоза в зависимости от выраженности фиброза печени.

3. Оценить уровень концентрации маркеров активации эндотелия (эндотелин-1, продукты деградации N0) и состояние эндотелий-зависимой вазодилята-ции у больных с НАЖБП в стадии стеатоза в зависимости от выраженности фиброза печени.

4. Оценить взаимосвязь уровня адипокинов с маркерами системного воспаления и показателями функции эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, обосновать возможности немедикаментозной коррекции.

5. Обосновать эффективность включения р-БОХ ингибитора (мельдоний) в состав комплексного лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с метаболическим синдромом и метаболическим

-5-

синдромом в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев.

6. Определить прогностическое значение различных алгоритмов лечения больных с НАЖБП и МС на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа, по результатам 24-х месячного проспективного наблюдения.

7. Разработать и внедрить алгоритм обследования и лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности метаболических нарушений с использованием немедикаментозных и медикаментозных методов коррекции.

Научная новизна исследования. На основании комплексного исследования установлена ассоциация выраженности метаболических нарушений у пациентов с абдоминальным ожирением, с прогрессированием стадий неалкогольной жировой болезни печени и выраженностью фибротических процессов в печени. Установлено, что доля пациентов с признаками фиброза печени у пациентов с ожирением составляет 50% и возрастает до 73% при наличии сопутствующих ранних нарушений углеводного обмена. Показано, что прогрессиро-вание фиброза печени у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени взаимосвязано с повышением концентрации маркеров системного воспаления и ингибитора фибринолиза, на фоне ухудшения функции эндотелия, и не оказывает значимого влияния на атерогенность липидного профиля независимо от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

Получены новые данные, что лептин и адипонектин у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени выступают в качестве антиподов, ассоциируясь с уровнем маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, что дополняет имеющиеся данные о клинико-патогенетическом значении неалкогольной жировой болезни печени в формировании высокого сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом.

Научно обоснована эффективность предложенных алгоритмов лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от выраженности метаболических нарушений, доказано, что применение регулярных дозированных физических нагрузок способствует снижению индекса инсули-норезистентности, снижению уровня маркеров системного воспаления и снижению дисфункции эндотелия даже при отсутствии достижения целевого уровня массы тела. По данным 24-х месячного наблюдения установлено, что включение р-ИОХ ингибитора в состав комплексного лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени сопровождается снижением риска новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний и снижением скорости прогрессиро-вания непосредственно поражения печени.

Практическое значение работы. На основе полученных данных о распространенности неалкогольной жировой болезни печени показано, что больным с метаболическим синдромом для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное и ульт-

-6-

развуковое исследование печени, а также эластометрию, с определением маркеров воспаления, адипокинов и маркеров дисфункции эндотелия.

Выявляемый у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени дисбаланс адипокинов, взаимосвязанный с уровнем маркеров системного воспаления, инсулинорезистентности и ухудшением функции эндотелия рекомендуется использовать как дополнительный маркер раннего прогрес-сирования фиброза печени и сердечно-сосудистого риска.

Для практического здравоохранения разработан и научно обоснован алгоритм применения различных схем ведения больных с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с ожирением, метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена с дифференцированным использованием немедикаментозного и медикаментозного компонента, в целях нормализации показателей углеводного, липидного обменов, инсулинорезистентности, снижения маркеров системного воспаления, улучшения баланса адипокинов, показателей функции эндотелия, функции печени и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Прогрессирование метаболических нарушений у пациентов с ожирением ассоциируется с ростом доли больных с признаками неалкогольной жировой болезни печени и морфологической выраженности фиброза печени.

2. Формирование и прогрессирование фиброзного процесса в печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом ассоциируется с усилением инсулинорезистентности, значительным ростом концентрации провоспали-тельных цитокинов, прогрессированием дисфункции эндотелия и нарушениями в системе фибринолиза, независимо от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена.

3. Выявляемый у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени дисбаланс адипокинов тесно взаимосвязан с уровнем маркеров системного воспаления и формированием эндотелиальной дисфункции, что позволяет использовать определение уровня адипокинов (лептина и адипонектина) как маркер раннего выявления прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени и прогрессирования сердечнососудистого риска.

4. При планировании программ немедикаментозной коррекции ожирения у пациентов с наличием неалкогольной жировой болезни печени для снижения уровня маркеров системного воспаления, стабилизации уровня адипокинов и улучшения показателей функции эндотелия оптимальным необходимо считать уменьшение массы тела на 5-10%, а при отсутствии достижения целевых значений необходимо акцентировать усилия на повышении приверженности к применению дозированной физической нагрузки.

5. Включение р-ИОХ ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с метаболическим синдромом улучшает параметры углеводного и липидного обмена, позволяет более значительно снизить уровень маркеров системного воспаления и

-7-

улучшает функцию эндотелия, независимо от наличия сопутствующих нарушений углеводного обмена. 6. По данным 24-х месячного проспективного наблюдения включение p-FOX ингибитора в состав комплексной терапии пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в ассоциации с метаболическим синдромом сопровождается снижением риска новых случаев сердечно-сосудистых заболеваний, снижением риска ранних нарушений углеводного обмена и снижением скорости трансформации жирового гепатоза в неалкогольный стеатогепа-тит.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГАУЗ Тюменской области «Консультативно-диагностический центр» и рекомендованы к использованию в учреждениях, подведомственных Департаменту здравоохранения Тюменской области. Материалы работы использованы при разработке программ обучения на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011г), VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2011), научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2013), VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013г.), VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013), юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной кардиологии» (Москва, 2014), Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION 2014 (Athens, 2014) и всероссийском конгрессе «Человек и Лекарство. Урал 2014» (Тюмень, 2014).

Рассмотрение работы состоялось 6 октября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 31 печатная работа, из них 15 статей в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК, и 16 тезисов в материалах научно-практических конференций международного, общероссийского и регионального уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 277 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 119 отечественных и 298 иностранных источников. Работа содержит 45 таблиц и 40 рисунков.

Личный вклад автора. Основные результаты исследования получены лично автором: анализ данных литературы по теме диссертации, сбор и систематизация первичного клинического материала, интерпретация и статистическая обработка полученных данных.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В соответствии с задачами исследования, научно-исследовательская работа выполнялась в несколько этапов. На первом этапе, для изучения структуры НАЖБП и выраженности фиброза печени у пациентов с ожирением и МС обследовано 437 человек, обратившихся к эндокринологу в многопрофильную клинику ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ иГАУЗ ТО "Консультативно-диагностический центр" в 2010-2012 году для коррекции избыточной массы тела. Возраст обследованных варьировал от 27 до 59 лет, медиана - 43,5 года (ин-терквартильный размах (ЗгОз) от 36,5 до 52 лет. Количество лиц мужского пола составило 119 пациентов (27,2%) и женщин 318 (72,8%).

На данном этапе проведены скрининговые методы исследования, включающие анализ антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), измерение уровня АДСИС1 и АДднаст, биохимический анализ крови (общий билирубин, общий белок и его фракции), определено содержание глюкозы плазме венозной крови натощак и через 120 минут после нагрузки 75 г глюкозы (при необходимости), после чего было сформировано 3 группы пациентов:

1 группа - пациенты с АО 1-Пстепени (п=148)

— объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин;

— индекс массы тела 30-39,9 кг/м2;

— возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

2 группа - пациенты с МС (ШБ 2005) без нарушений углеводного обмена (п=142)

— объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин; в сочетании с 2-я из нижеперечисленных параметров:

— АДСИСТ - >130 мм.рт.ст. и/или АДциаст > 85 мм.рт.ст., либо лечение ранее диагностированной гипертонии;

— повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л или специфическое лечение этой липидной аномалии;

— снижение содержания ХС ЛПВП (<1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин) или специфическое лечение этой липидной аномалии;

— возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

3 группа- пациенты с MC в сочетании с ранними нарушениями углеводного обмена (п=147)

— MC (IDF 2005);

— наличие ранних нарушений углеводного обмена (РНУО):

• нарушение гликемии натощак (НГН) - глюкоза в плазме крови натощак 5,6-6,1 ммоль/л;

• и/или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л;

— возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:возраст старше 60 лет;верифицированная ишемическая болезнь сердца;перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические (алкогольные - 8 и более баллов по вопроснику AUDIT, употребление более 40 г этанола в сутки), лекарственные (употребление лекарственных препаратов, имеющих гепатотоксический потенциал), врожденные метаболические заболевания печени;быстрое похудание, парентеральное питание более 2 недель; описторхозная инвазия;хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в сопровождении нарушенной функции всасывания (синдром мальабсорбции); отказ от участия в исследовании.

После формирования групп проведена оценка частоты и структуры поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом (без НУО и с РНУО). НАЖБП диагностировали на основании данных ультразвукового исследования, критериями стеатоза (Accuvix V20 Prestige) являлись: дистальное затухание эхо-сигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени, увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка. Клинические стадии НАЖБП - жировой гепатоз и/или НАСГ определялась по содержанию трансаминаз - AJIT, ACT; ЩФ и ГТТП. Превышение их концентрации более чем в 2 раза от уровня рекомендованных значений считалось критерием НАСГ, кроме этого 30% пациентов проведена пункционная биопсия печени, на основании чего проведена оценка чувствительности и специфичности эластомегрии, которая выполнена по методике - Fibroscan (Echosens, Франция) для оценки наличия и выраженности фиброза печени.

На следующем этапе были исключены пациенты с без признаков НАЖБП и с наличием НАСГ, после чего проведено углубленное изучение состояние ли-пидного профиля (ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, Ano Ai, Ano В), концентрации инсулина, индекса НОМА-IR, определение содержания маркеров воспаления (TNF-a, IL-6, PAI-1) и маркеров функции эндотелия (ЕТ-1, метаболиты NO), также определялась эндотелий-зависимая вазодилятация (ЭЗВД) в пробе с компрессией плечевой артерии. Кроме вышеперечисленных исследований, выполнялось дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (рисунок 1).

Скрининг пациентов обратившихся к эндокринологу в Многопрофильную клинику ТюмГМА и «КДЦ»

(2010-2012ГТ.)

{ Оценка эффективности по результатам 6-и месячного проспективного наблюдения ;

^ ^ ^р ^ ^

¡"■■■*...........................................................................................................................................................................

• Оценка риска развития ССЗ и СД по данным 24 месячного проспективного наблюдения £ |

) (Кривые Коплана-Мейера.МфИТерий Сох) I

Рисунок 1. Протокол исследования.

На данном этапе научно-исследовательской работы дана комплексная характеристика изучаемых параметров у пациентов с ожирением и НАЖБП в стадии стеатоза, в зависимости от выраженности метаболических нарушений -сравнительный анализ группы пациентов с НАЖБП в ассоциации с ожирением и метаболическим синдромом.

Кроме этого, сравнительный анализ вышеописанных параметров проведен с учетом выраженности фиброза печени, для реализации данной задачи пациенты с НАЖБП в сочетании с АО, МС, а также с МС и РНУО были разделены на 3 группы в зависимости от стадии фиброза по системе «Ме1ауц». В 1-ю группу включались пациенты с отсутствием эластометрических признаков фиброза - Бо, во 2-ю - лица с признаками портального фиброза безсепт - Р, и в 3-ю группу - пациенты с портальным фиброзом в сочетании с единичными септами, портальным фиброзом в сочетании с множественными септами, без ложных долек и с циррозом печени - р1_4.

С целью разработки алгоритма ведения пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза дана характеристика эффективности снижения массы тела на 5-10% на состояние углеводного обмена, концентрацию некоторых маркеров системного воспаления, адипокинов и маркеров функции эндотелия у пациентов НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с АО и МС, по данным 6-и месячного проспективного наблюдения. Кроме этого, проведена оценка влияния увеличения физической ак-

-11-

0НГН >нтг ангн+нтг

11; 10%

тивности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в стадии стеатоза с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела, по данным 6-месячного проспективного наблюдения.

га-----■—

гругри сцэвн*«* 1 группа 2 груто»

К№'-Н(3:20) = 0.8534; р = 0.83541

. п. МесЗзп □ 25%-75* I Ксп-Оив&> Яапдв

Рисунок 2. Сравнительный анализ возраста больных и структура нарушений углеводного обмена.

На заключительном этапе, на основании построения кривых Каплана-Мейера и анализа ^критерия Сох, по результатам 24-х месячного проспективного наблюдения, проведено определение прогностического значения различных алгоритмов лечения больных с МС и НАЖБП на риск развития ССЗ и СД 2 типа. Характеристика пациентов по возрасту и структуре нарушений углеводного обмена представлена на рисунке 2.

Характеристика вмешательства

Немедикаментозная коррекция- редукция энергетической ценности суточного рациона на 25-30% от полученных расчетным путем значений с учетом пола, возраста и уровня физической активности.

Ограничение в рационе питания жиров до 20-30% суточного рациона, в том числе насыщенных жиров менее 7%, полиненасыщенных до 10%, мононенасыщенных менее 20%, холестерина менее 200 мг/сут.

Обучение пациентов с целью повышения уровня физической активности не менее 250 мин и более в неделю, а также использование силовых тренировок 90 мин в неделю по показаниям.

Медикаментозное вмешательство включало открытое рандомизированное исследование эффективности включения р-БОХ ингибитора (Милдронат «Оппс1ех» Латвия - 1000 мг/сут.) в состав комплексной терапии пациентов с МС и МС в сочетании с ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП в стадии жирового гепатоза, на маркеры функции эндотелия, по данным 24-х месячного проспективного наблюдения.

Работа выполнена с соблюдением требований Хельсинской декларации, протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская

-12-

государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.

Методы исследования

Биохимические исследования

— гемоцитологические исследования - гематологический автоматическийанализаторМЕБО№ССА-670;

— биохимические исследования -автоматический биохимический aHanH3aTopChemWellAwamessTechnology (США), контрольные сыворотки "Humatrol" фирмы Human;

— липидный профиль - набор реагентов «Витал-Европа», (VitalDiagnosticsSPb.);

— триглицериды плазмы крови - ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3-фосфатоксидазой;

— исследование гликемии в плазме крови глюкозооксидазным методом на Анализаторе Глюкозы 2 Beckman (США);

— количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре8о1аг, хронометрический метод по Clauss, контрольные плазмы "Технология - стандарт";

— С - реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) - методомтурбидиметрии;

Иммунологические исследования: инсулин, фактор некроза опухоли-а

(TNF-a), интерлейкин-6 (IL-6), эндотелин-1 (ЬТ-1), ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), лептин, адипонектин - метод твердофазного иммуно-ферментного анализа (Multiscan" ThermoLabSystems , США) с наборами соответствующих реактивов (BenderMedSystems и DRG).

Метаболиты оксида азота- концентрацию стабильных метаболитов оксида азота (NO2 и NO3) в сыворотке кровиспектрофотометрическим методом с применением реактива Гриса.

Ультразвуковая диагностика неалкогольной жировой болезни печени, критерии стеатоза печени (Accuvix V20 Prestige) - более чем 10% содержание в печени ТГ относительно сухой массы, в сочетании с: дистальным затуханием эхосигнала; диффузнойгиперэхогенностью паренхимы печени, увеличением эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткостью сосудистого рисунка.

Эндотелийзависимая вазодилятация - оценивалась при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии(Асстчх V20 Prestige), за нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10 %. Исследование выполнялось при 22-24°С в темной, тихой комнате после отдыха >20 минут.

Определение толщины комплекса «интима-медиа»-дуплексное сканирование сонных артерий- до 1,0 мм принимали за норму; 1,0-1,4 мм - утолщение; более 1,4 мм - формирование атеросклеротической бляшки (Рекомендации ВНОК 2009).

Неинвазивное определение выраженности фиброза печени-

эластометрия - Fibroscan (Echosens, Франция), измеряемый объем печени в 200300 раз больше, чем объем образца биоптата. Выполнялось 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности кожи. Аппарат представлен ультразвуковым преобразовательным датчиком . Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью печеночной ткани и позволяет выявить ранние стадии формирования фиброза.

Пункционная биопсия печени - использован метод полуколичественной оценки гистологической активности хронического гепатита по Кноде-лю(Кпос!еШ.О. et al., 1981). Морфологическая оценка стадии фиброза оценивалась по системе «МЕТА VIR»:

— Fo - отсутствие фиброза;

— Fi - портальный фиброз без септ;

— F2 - портальный фиброз в сочетании с единичными септами;

— F3 - портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек;

— F4 - цирроз печени.

Методы статистического анализа

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Statistica 10.0. Переменные представлены в виде медианы и значений 25-75 перцентиля (интерквартильный размах) - Me (Qi-Оз)- Сравнительный анализ независимых групп - непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий £ (Chi-square). Сравнение трех и более независимых групп критерий Краскел-Уоллиса. Для исследования зависимостей между переменными - коэффициент корреляции Спирмена. Сравнение клинико-лабораторных параметров в динамике проводилось с помощью непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Кумулятивная доля конечных точек - метод множительных оценок Каплана-Мейера, сравнительный анализ времени до наступления исхода - F критерий Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Структура НАЖБП и выраженность фиброза печени у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом. Проведенное комплексное исследование показало, что у больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, тогда как признаки НАСГ у 4% больных.

У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессирова-нием стадий НАЖБП (рисунок 3).

12,7

22,4

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

МНИ!

61,5 78,1 74,2 —

34,5

9,2*

1 группа 2 группа

□ Нет признаков НАЖБП

□ НАЖБП в стадии стеатоза ■ НАСГ

3 группа

Рисунок 3. Структура клинических стадий НАЖБП у больных с ожирением, метаболическим синдромом и РНУО.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой, критерий (Chi square).

Морфологическое исследование печени по данным толстоигольной пунк-ционной биопсии свидетельствует о 97,6% чувствительности и 81,8% специфичности ультразвуковых критериев диагностики НАЖБП, а также 96,3% чувствительности и 79,2% специфичности определения биохимических маркеров (двукратное повышение трансаминаз) НАСГ, при 91% диагностической ценности данного метода.

Рисунок 4. Фиброз печени у больных с ожирением, метаболическим синдромом и РНУО в ассоциации с НАЖБП.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой, критерий х" (Chi square).

После проведения эластометрии (Fibroscan) и оценки стадии фиброза по классификации «METAVIR» у 368 пациентов с клиническими признаками НАЖБП установлено, что отсутствие эластометрических признаков фиброза печени (F0) - регистрировалось у 41,85% (154/368), тогда как у остальных пациентов имелись признаки фиброза различной стадии.

Сравнительный анализ (рисунок 4) показал, что доля пациентов без признаков фиброза печени прогрессивно снижается с увеличением выраженности метаболических нарушений. Сравнительный анализ структуры стадий фиброза печени в зависимости от стадии НАЖБП (ЖГ или НАСГ) показал, что у пациентов всех групп наличие НАЖБП в стадии гепатоза ассоциируется со статистически значимо более высокой долей пациентов без эластометрических признаков фиброза печени (р<0,05).

Таким образом, доля пациентов с эластометрическими признаками фиброза печени составляет 58% , в том числе 50% в группе с ожирением и 73% при ассоциации НАЖБП с РНУО.

Метаболические нарушения и баланс адипокинов у больных с НАЖБП в зависимости от выраженности фиброза печени. Сравнительный анализ параметров липидного профиля (таблица 1) с использованием критерия Краскел-Уоллиса показал наличие статистически значимых различий между группами по всем анализируемым параметрам (р<0,05). На фоне этого, у пациентов с МС и МС в сочетании с РНУО отмечен статистически значимо более высокий уровень ОХС (р<0,05), как относительно группы сравнения, так и относительно пациентов с АО в сочетании с НАЖБП в стадии стеатоза. Полученные данные, прежде всего, связаны с критериями включения в группу пациентов с МС, одним из которых явилось наличие гиперхолестеринемии и дислипи-демии.Схожая тенденция отмечена и при сравнении содержания ЛПНП, уровень которых значимо выше аналогичных параметров группы сравнения (р<0,05) и пациентов с АО (р<0,05), при этом максимальное содержание ЛПНП отмечено у больных с РНУО.

На фоне этого, содержание ЛПВП у больных с АО было сопоставимо с параметрами контрольной группы, тогда как при наличии МС содержание данной фракции липидов было ниже (р<0,05). Полученные различия между больными с АО и МС также связаны с целенаправленным включением в группу больных с МС пациентов, имеющих те или иные нарушения липидного обмена. Таким образом, КА, полученный расчетным путем, у пациентов с АО без признаков НАЖБП и с НАЖБП в стадии стеатоза, был на сопоставимом уровне.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий между группами по концентрации ОХС, ЛПВП, ЛПНП, Ano Al и Ano В, на фоне значимого роста концентрации ТГ при прогрессировании стадий фиброза печени у пациентов с МС (р<0,05) и МС в ассоциации с РНУО (р<0,05).

Таблица 1

Липидный профиль у пациентов с НАЖБП и группы сравнения _ Me (25-75 процентиль) __

Показатель Группа сравнения (п=51) lrpynna (п=59) 2группа (п=111) 3 группа (п=109) KW-Н test

ОХС, ммоль/л 4,8(4,4-5,6) 5,3(4,7-5,38) 5,9*(5,61-6,4)р12<0,05 5,7*(5,3-6,06) р, 3<0,05 р<0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,17(1,06-1,2) 1,2(1,12-1,26) 1,1(1,08-1,26) 1,14*(1,1-1,21) р<0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,2 (2,9-3,4) 3,2(2,84-3,3) 3,47*(3,3-3,8) 3,61*(3,01-3,97)р, з<0,05 р<0,05

КА 3,2 (2,72-=-3,6) 3,14(2,76-3,4) 4,3*(3,8-4,6)р, 2<0,05 4,0*(3,74-4,41) р, з<0,05 р<0,05

ТГ, ммоль/л 1,37(1,19-1,5) 1,38(1,11-1,52) 1,86* (1,54-2,0)рь2<0,05 1,85*0,51-1,89) р, з<0,05 р<0,05

Ano Ар мг/дл 150,1 (131,1161,3) 143,1 (125,3148,6) 130,8* (118,5136,7) р, 2<0,05 112,1* (97,6-123,1)р, 3<0,05, р23<0,05 р<0,05

Ano В, мг/дл 98,3(82,2-108,8) 102,3 (93,6-123,1) 106,6 (97,5124,6) 125,7* (119,3-132,1)р[ з<0,05, р2 з<0,05 р<0,05

АпоВ/Апо А, 0,65(0,52-0,76) 0,72(0,63-0,88) 0,81* (0,76-0,98)р12<0,05 1,13* (0,95-1,2) р,з<0,05, р2. з<0,05 р<0,05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой сравнение, pi_2 , Pi-з по сравнению с 1-й группой, р2-з, - по сравнению со 2-й группой, двусторонний непараметрический критерий Mann-Whitney, KW-H test - критерий Краскел-Уоллиса.

Медиана концентрации ТГ у больных со стадией фиброза ^составляла 1,48 (1,28-1,76) и ммоль/л и 1,53 (1,23-1,8) ммоль/л, у пациентов с фиброзом Fi -1,87 (1,7-2,1) ммоль/л и 1,71 (1,61-2,0) ммоль/л, и в группе с F2-4 -1,92 (1,71-2,2) ммоль/л и 1,82 (1,7-2,2) ммоль/л, соответственно.

При этом, при наличии изменений, соответствующих стадии F2-4 наблюдается отчетливая тенденция (р>0,05) к некоторому уменьшению концентрации ЛПВП и Ano Ai, на фоне незначимого повышения ЛПНП у пациентов всех групп. Указанные особенности концентрации различных фракций липидов и их транспортных белков привели к тому, что в группе больных с НАЖБП в ассоциации с МС и РНУО отмечены значимые различия (р<0,05) по КА между группами с различной степенью выраженности фиброза печени (рисунок 5), однако значимых различий по соотношению АпоВ/Апо Ai получено не было (р>0,05).

При анализе параметров углеводного обмена установлено наличие статистически значимых различий между группами по всем анализируемым параметрам. Так, концентрация глюкозы у пациентов группы сравнения составила

4,6 (4,3-4,9) ммоль/л, в группе пациентов с АО - 4,7 (4,20-5,0) ммоль/л, у пациентов с МС - 5,0 (4,7-5,5) ммоль/л, и в группе больных с РНУО 5,63 (5,6-6,27) ммоль/л, что статистически значимо выше группы сравнения (р<0,05), больных 1 группы (Р1-з<0,05) и пациентов с НАЖБП в ассоциации с МС (р1_3<0,05)._

КА

3,11

4,14,26

-4,38

4,25 4,12

1 группа

2 группа ■ Р1 ИР 2-4

3 группа

Апо В/Апо А1, уд.

3 группа

Рисунок ¿.Коэффициент атерогенности и соотношение АпоВ/Апо А] у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП, в зависимости от выраженности фиброза печени

Примечание: * - р<0,05 критерий Краскел-Уоллиса.

Содержание гликозилированного гемоглобина в контрольной группе составило 4,67 (4,37-4,9)%, у пациентов с АО - 5,1 (4,74-5,51)%, в группе с МС без РНУО данный параметр составил 5,22 (4,8-5,78)%, в группе с МС и РНУО - 6,1 (5,7-6,36)%. Таким образом, у пациентов исследуемых групп средние значения концентрации гликозилированного гемоглобина находились в пределах ниже 7%, что свидетельствует об отсутствии эпизодов гипергликемии в последнее время, однако, в группе больных МС с РНУО данный параметр значимо превышал параметры контрольной группы (р<0,05) и больных с АО (р1_3<0,05).

Определение параметров углеводного обмена показало, что доля пациентов с ИР растет не только с прогрессированием тяжести метаболических нарушений, но и значимо увеличивается с прогрессированием выраженности фиброза печени, как в группе пациентов с ожирением, так и у пациентов с МС, независимо от ассоциации с РНУО (рисунок 6).Полученные данные свидетельствуют, что прогрессирование степени выраженности метаболических нарушений сопровождается ростом атерогенных сдвигов в липидном профиле периферической крови и усилением инсулинорезистентности, на фоне этого, наличие фиброза печени, независимости от степени его выраженности по результатам эла-стометрии, ассоциируется с усилением инсулинорезистентности, что характеризуется более чем двукратным превалированием пациентов с ИР (индекс НОМА > 2,7) в группе со стадиями фиброза Б г-л в группе с АО и ростом паци-ентовс ИР в 1,5 раз при ассоциации ЖГ с МС и РНУО.

Рисунок 6. Количество больных с инсулинорезистентностью в зависимости от выраженности метаболических нарушений и стадии фиброза печени

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой, ** - р<0,05 по сравнению со 2-й группой, критерий заполученные результаты по сравнительному анализу концентрации маркеров воспаления и адипокинов(таблица 2), позволяют сделать вывод, что про-грессирование метаболических нарушений у больных с НАЖБП сопровождается ростом концентрации СРБ, ПЧР-а, 1Ь-6, ингибитора активатора плазминогена и лептина на фоне снижения концентрации адипонектина.

Таблица 2

Содержание маркеров воспаления и адипокинов у пациентов с НАЖБП и группы сравнения Ме (25-75 процентиль)__

Показатель Группа сравнения lrpynna 2группа 3 группа KW-H test

СРБ-hs, мг/л 0,99 (0,72-1,73) 1,89 (1,32-3,0) 3,1* (2,65-4,23) 4,57*(3,2-5,8) Р1-з<0,05, Р2-з<0,05 р<0,05

TNF-a, пг/мл 128,1 (77,3-188) 195,6 (112,4-286,4) 250,4* (179,5-351,2) 328,5*(174,7-396,7) р]-з<0,05 р<0,05

IL-6, пг/мл 0,89 (0,65-1,65) 3,21* (1,82-4,76) 4,78*(3,23-7,54) р, 2<0,05 6,75*(2,43-9,54) р, 3<0,05, р2 3<0,05 р<0,05

РАН , пг/мл 68,8(61,5-87,4) 105,4(91,5-123,6) 118,9(105,5-140,6) 187,6(134,5-235,6) р, 3<0,05, р2 3<0,05 р<0,05

Лептин, нг/мл 15,86 (9,9-22,1) 18,51 (14-32,9) 20,45 (12,4-29,18) 23,3(15,7-31,8) р13<0,05, р2 3<0,05 р<0,05

Адипонектин, нг/мл 14,1 (12,2-14,9) 9,7 (7,4-11,3) 8,2* (7,5-10,5) 7,5* (6,9-9,9) р<0,05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой; pl-2 , pl-3 pl-4 -по сравнению с 1-й группой, р2-3, р2-4 - по сравнению со 2-й группой, рЗ-4 по сравнению с 3-1 группой, двусторонний непараметрический критерий MannWhitney.

При исследовании концентрации провоспалительных цитокинов отмечен прогрессивный рост содержания Т№-а и 1Ь-6 по мере увеличения стадии фиброза печени (р<0,05), максимальный уровень содержания данных цитокинов отмечен у пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена со стадией фиброза печени Р3.4 (рисунок 7).

TNF-a, пг/мл (KW-H test *)

1 группа 2 группа 3 группа □ F О BF1 ■ F2-4

PAI-1, пг/мл (KW-H test *)

1 группа 2 группа 3 группа □ FО 0F1 ■ F 2-4

IL-6, пг/мл (KW-H test*)

20 15 10 5 0

1 группа 2 группа 3 группа □ F 0 Ш F 1 ■ F 2-4

Адипонектин, нг/мл (KW-H test

10,4

8,6 8,1

10

1 группа 2 группа 3 группа □ F О Ш F 1 ■ F 2-4

Рисунок 7. Концентрация маркеров воспаления, ингибитора активатора плазминогена-1 и адипонектина у пациентов НАЖБП, в зависимости от выраженности фиброза печени

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney, KW-H test - критерий Краскел-Уоллиса.

Медиана их концентрации составила 401,3(353,1-416,4) пг/мл и 16,4(8,6-19,6) пг/мл, при этом медиана концентрации IL-6 практически в 3 раза выше аналогичного параметра пациентов без эластометрических признаков фиброза печени.Медиана концентрации маркера активации фибринолиза - PAI-1, нормальная концентрация которого в плазме крови по данным литературы составляет 6-80нг/мл (в среднем 24 нг/мл), у больных со стадией фиброза ^составляла 110,6 (75,7-140,5) пг/мл, у пациентов с фиброзом F! - 3,68(2,9-4,23) пг/мл и в группе с F2.4 - 4,6(3,5-5,65) пг/мл (р<0,05).

Таким образом, установлено, что наличие и степень выраженности фиброза печени ассоциируется ростом концентрации таких маркеров воспаления, как ТИР-а и 1Ь-6 и маркера активации фибринолиза - РА1-1 и лептина на фоне снижения концентрации адипонектина, максимально выраженные изменения по данным параметрам регистрируются в группе с наибольшей степенью фиброза печени. В свою очередь, концентрация адипонектина обратно пропорциональна индексу ИР и содержанию "ШР-а.

Маркеры функции эндотелия у больных с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от выраженности фиброза печени. При анализе ЭЗВД установлено, что исходные параметры диаметра плечевой артерии у пациентов с НАЖБП в сочетании с АО составили 4,52 (3,83-5,02) мм и в сочетании с МС - 4,58 (3,8-5,15) мм, что сопоставимо с аналогичными данными группы сравнения - 4,61 (3,9-5,2) мм (р>0,05). При повторном анализе данного параметра после компрессии в группе сравнения цифры составили - 5,05 (4,55,7) мм, тогда как у пациентов 1-й группы 4,89 (4,35-5,54) мм и у пациентов 2-й группы - 4,88 (4,29-5,4) мм, различия между группами статистически значимы (р<0,05).

Линейная скорость кровотока в ПА исходно составляла 0,51 (0,42-0,64) м/с, 0,49 (0,39-0,62) м/с и 0,51 (0,36-0,58), соответственно. После компрессии отмечен рост ЛСК как у пациентов группы сравнения, так и у больных с НАЖБП, данные параметры составили 0,82 (0,73-0,92) м/с, 0,80 (0,72-0,89) м/с и 0,78 (0,71-0,85) м/с (р>0,05). Также у пациентов всех групп после компрессии снизился индекс резистентности сосудов (ИРС), значения данного параметра по группам снизились с 0,84 (0,75-0,91), 0,81 (0,71-0,9) и 0,80 (0,7-0,89) до 0,62 (0,5-0,78), 0,57 (0,51-0,72) и 0,66 (0,6-0,82) соответственно. Таким образом, у пациентов с МС после компрессииИРС был значимо (р<0,05) выше как уровня аналогичного параметра в группе сравнения, так и пациентов с НАЖБП в сочетании с АО.Значения индекса Б/Б исходно составляли 5,8 (4,6-7,1) . у.е., 5,9 (4,2-7,5) у.е. и 5,45 (4,1-6,9) у.е. (р>0,05), тогда как после компрессии абсолютные значения данных параметров возросли практически в 2 раза. Медиана индекса соотношения скорости кровотока к диаметру составила после компрессии 12,3 (8,2-14,6) у.е., 11,6 (8,0-14,7) и 10,1 (6,2-12,1) у.е., соответственно.

Расчет значений прироста диаметра плечевой артерии показал, что медиана данного параметра у пациентов группы сравнения составляла 9,1 (7,6-11,2)%, тогда как у пациентов с АО - 8,2 (5,9-9,1)%, а в группе с МС - 6,4 (5,1-7,6)%, что статистически значимо ниже как пациентов 1-й группы (р<0,05), так и значений группы сравнения (р<0,05).Частота регистрации прироста диаметра плечевой артерии менее 10% от уровня исходных значений в группе сравнения составила 52,94% (27/51). У пациентов с НАЖБП в сочетании с АО наличие ЭД, выявленной по снижению уровня ЭЗВД регистрировалось в 62,71% (37/59) случаев, что статистически значимо чаще, чем у пациентов с АО и отсутствием признаков НАЖБП.

Рисунок 8. Концентрация эндотелина-1 и прирост диаметра ПА у пациентов с НАЖБП в зависимости от стадии фиброза печени

Примечание: KW-H test - критерий Краскел-Уоллиса.

Максимально количество больных со снижением ЭЗВД отмечено во 2-й группе - 75,8%, данные параметры свидетельствовали, что при ассоциации НАЖБП с МС у значимо большего числа пациентов регистрируется снижение ЭЗВД, как относительно пациентов группы сравнения (р<0,05), так и больных 1-й группы (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о наличии у % пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза и МС признаков ЭД, которая рассматривается как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов, возникновение «порочных кругов», нарушающих кардиоваскулярный гомеостаз.

Нормальные показатели комплекса интима-медиа сонных артерий в области бифуркации (ТИМ < 1 мм) имели 78,43% пациентов группы сравнения, 72,88% пациентов с НАЖБП и ожирением без метаболических нарушений и повышения уровня АД, тогда как у 55,17% больных с НАЖБП в сочетании с МС ТИМ ОСА составила 1 мм и более.

Также установлено наличие статистически значимых различий между группами (р<0,05), как по концентрации нитрита (NOa), так и по содержанию суммы нитрит/нитрат (NO2+NO3) в плазме крови пациентов исследуемых групп.

Полученные нами данные свидетельствуют, что у большинства пациентов с НАЖБП на фоне МС в ассоциации с ранними нарушениями углеводного обмена регистрируется снижение эндотелий-зависимой вазодилятации (прирост диаметра < 10%), что свидетельствует о наличии ЭД. Нормальные значения прироста диаметра плечевой артерии регистрировались у 11,9% (13/109) пациентов, при этом в группе без фиброза печени доля данных пациентов составила 20% (9/45), во 2-й группе 9,68% и у пациентов 3-й группы прирост диаметра на 10% и более не отмечен у 3,03% пациентов, что статистически значимо меньше, чем в группе без фиброза (Chi square = 3,90;р=0,0482).

Среди факторов, ассоциированных с ухудшением функции эндотелия, помимо прогрессирования фиброза, следует отметить рост концентрации тран-

саминаз и лептина, тогда как рост уровня адипонектина ассоциирован с увеличением способности плечевой артерии к вазодилятации (рисунок 9).

«я* •> зз'-сжг? гх. зэаами*

г* *

§ V

» :

-----1-----------

7 0« 4 »

>ч ........... *> V \0

~ ."ГЗЗЗВ

он *

• ......... 1 .........../..................;..............

. О .....

4 « я я еел-х, 583 я *

* |г=

V*

/

Тг^Ь^:

1 ¿Л # 8 ф

* У

8 Я

^«эввг я »®м*тев, %

» •г.зяимвлвг^е.як»*?!*.

в ^г я Гадает дкгмт». %

в !С з

&&КР9&Т да жжт

И ■

г^С £У •

»V /

/ [ Ж с а у

у

Рисунок 9. Факторы ассоциированные со снижением эндотелий зависимой вазодилятации

Примечание: г - коэффициент корреляцииСпирмена; р - достоверность коэффициента корреляций.

Эффективность немедикаментозной коррекции массы тела у больных с ожирением и метаболическим синдромом в ассоциации с НАЖБП.

Анализ динамики индекса массы тела выявил, что через 6 месяцев коррекции во всех группах исследования отмечено значимое снижение данного показателя (р<0,05), у пациентов с НАЖБП в сочетании с АО на 3,7 (3,2-6,7)% от исходного уровня, в группе с пациентов с НАЖБП в сочетании с МС медиана снижения данного параметра составила 6,6 (3,7-7,2)% (р<0,05).Таким образом, масса тела по итогам 6-и месячного проспективного наблюдения у пациентов с АО снизилась на 3,7 (3,2-6,7)%, тогда как у больных с МС величина аналогичного параметра составила 5,83 (3,7-6,1) %. На фоне этого у пациентов обеих групп значимо (р<0,05) снизились значения ОБ - на 2,6 (1,8-3,8)% в группе с АО и на 4,04 (3,5-5,7)% у пациентовс МС, тогда как статистически значимая динамика по ОТ отмечена только в группе больных с НАЖБП в сочетании с МС - 3,60 (2,3-4,8)% (р<0,05). Однако, сдвигов в соотношении ОТ/ОБ отмечено не было.

В процентном соотношении, через 6 месяцев наблюдения у пациентов с АО целевое снижение массы тела отмечено у 44,07%, еще у 37,29% масса тела снизилась менее чем на 5%, и у 18,64% отмечено увеличение массы тела. Аналогичные параметры у пациентов с МС составили 56,6%, что значимо выше (р<0,05), а также 32,76% и 10,34%.

Установлено, что снижение массы тела на 5-10% у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза приводит к существенной нормализации показателей липид-ного и углеводного обмена, а также ассоциируется со снижением концентрации провоспалительных цитокинов при росте концентрации адипонектина, что может иметь большое значение в снижении риска ССЗ у данной категории пациентов (таблица 3).

При этом изменения данных параметров регистрируются как у больных с АО, так и в группе с МС, что дополнительно демонстрирует необходимость как можно наиболее раннего применения активных немедикаментозных мероприятий при МС. Однако, значимые изменения прироста диаметра плечевой артерии отмечаются только у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в ассоциации с АО, тогда как при формировании МС, аналогичной тенденции не отмечается, что диктует необходимость изучения вопроса о медикаментозном вмешательстве с использованием препаратов,нивелирующих дисфункцию эндотелия.

Исследование индивидуальных карт пациентов со снижением массы тела менее 5% от уровня исходных значений показало, что 46% пациентов соблюдали рекомендации по минимальному ежедневному уровню физической активности. Доля данных лиц в 1-й группе составила 45,4% и во 2-й группе - 48%.

Данные сравнительного анализа показали, что в группе с неэффективностью лечения соблюдение рекомендаций по физической активности - физические упражнения не менее 40 минут в день - ассоциируется с более низким уровнем индекса ИР (р<0,05) и ЮТ-а (р<0,05) через 6 месяцев наблюдения, значения которых составили у пациентов 1-й группы 2,3(2,0-2,5) у.е. и 161(101-240,9) нг/мл, соответственно. На фоне более высокой концентрации метаболитов оксида азота (р<0,05), содержание которого с 32,1(25,3-35,3) мкмоль/л увеличилось до 35,9(29-39,1) мкмоль/л.

Данные изменения зарегистрированы у пациентов с АО, тогда как у пациентов с МС значимая динамика фиксировалась только по индексу ИР (р<0,05) и концентрации ЮТ^а (р<0,05). Медиана значений данных параметров с 3,1 (2,84,3) у.е. и 256,4 (181,1-343,7) пг/мл снизилась до 2,7(2,48-3,7) у.е. и 237(190-312,2) пг/мл, соответственно.При этом значимой динамики по содержанию адипонектина не отмечается ни в одной из групп пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза.

Таблица 3

Влияние немедикаментозной коррекции на уровень ферментов печени, маркеров воспаления и адипокинов

Показатель НАЖБП + Ожирение lrpynna (п=59) НАЖБП + МС 2группа (п=58)

Снижение < 5%п=33 Снижение 5-10%п=26 Снижение < 5%п=25 Снижение 5- 10%п=33

исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев

ACT, МЕ/л 24(18,5-31) 21 (17,5-38) 26(17,5-30) 24(18-28) 37(27,5-46,5) 36,5(25-44,5) 35(28,5-45,5) 30(22-35,5)*#

ГТТП, МЕ/л 36(26-41) 36 (26-41) 38 (23,5-43) 37(20-42) 44,5(32-51) 44,5(32-51) 43(31-48) 37 (25-42)*#

СРБ, мг/л 1,81(1,3-3,1) 1,6(1,1-2,5)* 1,9(1,2-3,0) 1,5(1,1-2,41)* 3,09(2, 5-4,3) 2,8(2,1-3,6)* 3,18(2,65-4,3) 2,6(2,12-3,79)*

TNF-ct, пг/мл 188(114,6-299,1) 179(101-280,5) 195,6(112,4-286,4) 164,2(102,1-232,1)* 246,4(181,1 -343,7) 260(187,5-356,2) 250,4(179,5-351,2) 220,4(157,8-296,8)* #

Лептин, нг/мл 18,1 (14,1-28,9) 18,9 (14,8-30,4) 18,5 (14-32,9) 17,4(13,2-26,9) 21,4 (11,4-29,1) 19,9(12,5-26,5) 20,5 (12,6-27,8) 17,8(11,2-21,5)*

Адипонектин, нг/мл 9,8(7,2-11,4) 9,5(7,0-11,4) 10,1 (7,5-11,9) 10,9 (7,9-13,4)* 8,21(6,9-12,1) 8,4(7,7-12,9) 8,1(7,2-11,4) 8,6(7,8-13,4)*

Прирост диаметра, % 8,12 (5,9-9,0) 8,2 (6,3-8,9) 8,24 (5,7-9,0) 8,8 (6,2-9,5)*# 6,5 (5,0-7,4) 6,4 (5,4-7,2) 6,3 (5,1-7,7) 6,6 (5,0-7,5)

N0j+N03, мкмоль/л 33,5 (27,4-39,5) 34,8 (26,9-37,8) 32,8 (25,7-38,2) 38,9 (29,3-38,2)*# 31,5 (25,6-33,8) 32,8 (23,7-35,5) 30,4 (24,5-34,5) 32,9 (27,6-35,6)*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения, критерий Wilcoxon; # - р<0,05 по сравнешпо с группой без целевого снижения массы тела, критерий Mann-Whitney.

Полученные данные свидетельствуют, что в группе с неэффективностью лечения, физические упражнения не менее 40 минут в день ассоциируются с более низким уровнем индекса ИР на фоне более высокой концентрации метаболитов оксида азота.

Результаты нашего исследования согласуются с данными литературы, показывающими, что физическая активность оказывает противовоспалительное действие и снижает уровень цитокинов (Starkie R.etal., 2003). У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом снижение массы тела приводило к уменьшению уровня IL-1, TNF-a, повышению уровня IL-6 и IL-8 (Mello V.D., 2008).

Эффективность p-FOX ингибитора у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом. Немедикаментозная составляющая комплексного лечения пациентов с МС и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза включала ограничение в рационе питания жиров до 20-30% суточной калорийности с редукцией энергетической ценности суточного рациона на 25-30% от полученных расчетным путем значений с учетом пола возраста и уровня физической активности. Кроме этого, проводилось обучение пациентов с целью повышения уровня физической активности.

Сравнительный анализ основной группы и группы сравнения по тендерному составу, возрасту и различной степени выраженности фиброза печени не показал статистически значимых различий, что свидетельствует о сопоставимости данных групп по вышеперечисленным параметрам.

После 6-ти месячного наблюдения с ежемесячным мониторингом нутри-ционного статуса и динамики изменения антропометрических параметров установлено, что немедикаментозное вмешательство сопровождается высокой частотой достижения целевого снижения массы тела, при этом включение милдро-ната у пациентов с МС не влияет на данные параметры.

Так у пациентов обеих групп статистически значимо уменьшились такие параметры, как масса тела (р<0,05), ИМТ (р<0,05) и ОТ (р<0,05), тогда как по ОБ и значениям, характеризующим соотношение ОТ/ОБ, различия с использованием критерия Wilcoxon статистически не значимы (р>0,05).Использование милдроната в комплексе с немедикаментозной терапией у пациентов с НАЖБП с МС показало преимущество в плане более выраженного уменьшения концентрации некоторых трансаминаз, KA, IL-6, PAI-1 и сопровождалось ростом способности к вазодилятации.

Таким образом, включение p-FOX ингибитора в состав комплексного лечения больных НАЖБП в сочетании с МС сопровождается значимым снижением уровня ACT, AJIT, ГГТП, атерогенности липидного профиля, инсулинорези-стентности, на фоне дополнительного снижения уровня TNF-a и IL-6, а также значимым снижением уровня эндотелина-1 и ростом параметров эндотелий-зависимой вазодилятации.

60 50 40 30 20 10 0

ГГТП, МЕ/л

43,5

ж

немедекаментозная

НК + Милдронат

коррекция

Ж исходно □ через б месяцев

5,18 •1'

IL-6, пг/мл

4,9

5,1 «Ä«

немедекаментозная

3,6*# -i

НК + Милдронат

коррекция

■ исходно □ через б месяцев

Прирост диаметра, %

6'5 6,6 6,3 7'1*#

лл

немедекаментозная НК + Милдронат

коррекция ■ исходно [Зчерез 6 месяцев

290 270 250 230 210 190 170 150

160 140 120 100 80 60 40 20 0

ACT, МЕ/л

33,5*

ч-

30*# -i

немедекаментозная НК + Милдронат

коррекция

Ш исходно □ через б месяцев

TNF-alfa, пг/мл

.с л 252Д

В, ä

218,7 *#

немедекаментозная

НК + Милдронат

коррекция S исходно □ через 6 месяцев

PAI-1, пг/мл

129,8

126,5

95,9*# "f

немедекаментозная НК + Милдронат

коррекция Ш исходно □ через 6 месяцев

Рисунок 10. Эффективность включения милдроната на уровень трансами-наз, маркеров воспаления и адипокинов у больных с метаболическим синдромом

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения, критерий Wilcoxon; # - р<0,05 по сравнению с группой без милдроната, критерий Mann-Whitney.

Эффективность р-БОХ ингибитора в составе комплексной терапии больных с ранними нарушениями углеводного обмена и неалкогольной жировой болезнью печени. Установлено, что у пациентов,получавших милд-ронат, ИМТ с 34,18 (32,1-37,9) кг/м2снизился до 32,62 (30,4-36,1) кг/м2 (р<0,05). В группе больных МС и НАЖБП в стадии стеатоза с включением в состав комплексного лечения р-БОХ ингибитора медиана ИМТ с исходных 34,76 (33,238,9) кг/м2снизилась до 33,06 (30,9-35,4) кг/м2 (р<0,05). Таким образом, по итогам 6-и месячного проспективного наблюдения у больных, получавших мет-формин, ИМТ снизился на 4,56 (1,3-7,4) %, ОТ на 4,9 (0,6-7,5) %, ОБ на 3,30 (0,4-6,5) % и соотношение ОТ/ОБ на 1,66 (0-4,2) %.

В группе больных МС, получавших метформин совместно с р-БОХ ингибитором, ИМТ снизился на 4,87 (2,2-7,2) %, ОТ на 6,36 (1,1-8,5) %, ОБ на 3,1 (0,5-7,1) % и соотношение ОТ/ОБ на 3,37 (0,1-4,8) %. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния включения милдроната в состав комплексного лечения пациентов с МС и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза, на антропометрические параметры.

Таблица 4

Динамика содержания ферментов печени и параметров углеводного обмена у пациентов с НАЖБП и ранними нарушениями углеводного обмена, на

фоне 6-и месячного лечения p-FOX ингибитором

Показатель Немедикаментозная коррекция + Метформин (п=52) Немедикаментозная коррекция + Метформин+ Мнлдронат (п=57)

исходно 6 месяцев исходно 6 месяцев

ACT, МЕ/л 37,5 (28-39) 35* (27-36,5) 37 (27,5-38,5) 32,5*# (24-34)

АЛТ, МЕ/л 36 (30-38) 33* (28-38) 37 (31-38,5) 33,5* (29,5-35)

ГТТП, МЕ/л 48(37-52,5) 45,5(32-49) 46(38-53) 41,5*#(27-43)

Глюкоза, ммоль/л 5,66(5,45-5,9) 4,89*(4,65-5,4) 5,62(5,39-6,0) 4,77*(5,54-5,9)

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 7,3 (6,4-7,5) 6,57* (5,8-6,9) 7,24 (6,47-7,39) 6,61* (5,9-7,02)

HbAlc, % 6,3 (4,5-6,7) 5,9* (3,6-6,3) 6,2 (4,4-6,8) 5,3* (3,3-6,0)

Инсулин, нг/мл 21,2 (17,4-23,9) 15,0* (9,8-17,7) 23,1 (16,2-22,5) 15,2* (9,5-16,9)

Индекс НОМА IR 5,4 (3,6-6,2) 3,39* (2,71-4,1) 5,5 (3,58-6,1) 3,1 *# (2,5-4,9)

Примечание: * - р<0,05, по сравнению с аналогичной группой в динамике наблюдения, критерий Wilcoxon; # - р<0,05 по сравнению с группой без назначения милдроната, критерий Mann-Whitney.

Анализ динамики содержанияферментов печении параметров углеводного обмена (таблица 4) показал, что у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с MC и РНУО, получавшихметформин, статистически значимо снижается концентрация ACT (р<0,05) и AJIT (р<0,05), при статистически не значимом уменьшении медианы 11 111, тогда как содержание ЩФ практически не изменилось.

Также установлено, что в группе больных, получавших метформин в сочетании с p-FOX ингибитором, относительно исходных уровней, статистически значимо снижается не только концентрация ACT (р<0,05) и AJ1T (р<0,05), но и ГТТП (р<0,05).Сравнительный анализ с использованием критерия MannWhitney показал, что у пациентов с MC и РНУО в сочетании с НАЖБП, дополнительно получавших милдронат, содержание ACT и 11 111 было ниже не только уровня исходных значений, но и аналогичных параметров группы с изолированным назначением метформина (р<0,05).

В группе больных, дополнительно получавших милдронат, также статистически значимо снижается концентрация ОХС (р<0,05), ЛППН (р<0,05) и ТГ, что приводит к уменьшению медианы КА, однако значения таких параметров как ЛПНП и КА у больных основной группы статистически значимо ниже группы сравнения (р<0,05).Анализ полученных нами данных свидетельствует, назначение метформина в комплексе с немедикаментозным вмешательством у пациентов с MC, РНУО и НАЖБП в стадии стеатоза сопровождается снижением концентрации глюкозы венозной плазмы натощак на 13,6 (2,5-18,76)%, уровня постпрандиальной гликемии на 10,0 (3,6-15,2)%, концентрации HbAlc на -9,38 (7,5-15,3)%, инсулина на 30,37 (19,8-35,6)% и индекса НОМА IR на 39,92 (25,6-47,2)%. Динамика аналогичных параметров в группе с дополнительным назначением милдроната составила 15,12(3,2-18,6)%, 8,7(3,7-14,3)%, 13,44(8,1-14,8)%, 31,98 (17,8-36,4)% и 42,84 (22,6-50,5)%, соответствен-но.Представленные результаты свидетельствуют об отсутствии статистически значимого влияния милдроната на параметры углеводного обмена в обследованной когорте больных.

При сравнительном анализе концентрации маркеров воспаления и ингибитора активатора плазминогена-1 (таблица 5) установлено, что у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза в сочетании с MC и РНУО как получавшихметформин, так и в группе с назначением метформина в комплексе с милдронатом, статистически значимо снижается концентрация фибриногена (р<0,05), СРБ (р<0,05) TNF-a (p<0,05),IL-6 (р<0,05) и PAI-1 (р<0,05).

Полученные данные обосновывают целесообразность при наличии нарушений углеводного обмена у больных MC и НАЖБП дополнительно проводить эластометрию для выявления стадии фиброза печени, как фактора формирования и прогрессирования высокого сердечно-сосудистого риска. Проведение комплексных немедикаментозных мероприятий и назначение метформина по 850 мг/сут. у пациентов с MC и РНУО в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза характеризуется статистически значимым снижением ИР, маркеров воспаления и фибринолиза, при этом дополнительное включение в состав терапии р-

-29-

FOX ингибитора (милдронат) не оказывает статистически значимого влияния на параметры, отражающие наличие инсулинорезистентности и маркеры воспаления, за исключением концентрации IL-6, содержание которого снижается до 20%.

Таблица 5

Динамика концентрации маркеров воспаления и РА1-1 у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена в ассоциации с НАЖБП в стадии стеатоза, на фоне 6-и месячного лечения

Показатель Немедикаментозная коррекция + Немедикаментозная коррекция +

Метформин(п=52) Метформин+ Милдронат (п=57)

исходно через 6 месяцев исходно через 6 месяцев

Фибриноген, 477,6 460* 463,3 446,5*

мг/дл (296,4-511,5) (285,2-522) (305,1-530,5) (290,2-511)

СРВ, мг/л 1,96 1,23* 1,94 1,19

(1,24-2,87) (0,87-2,14) (1,32-2,9) (0,84-1,99)

TNF-a, пг/мл 318,5 301,9* 321,8 291,7*

(221,6-399,5) (223,5-325,7) (234,1-412,5) (217,7-315,7)

IL-6, пг/мл 7,2 6,25* 6,9 5,46*#

(3,6-11,4) (2,5-7,9) (3,54-8,1) (2,21-6,7)

РАМ 112,1 87,8* 116,5 85,8*

(92,4-178,4) (69,5-111,5) (99,7-186,5) (74,3-118,6)

ЕТ-1, нг/мл 2,12 1,87* 2,16 1,65*#

(1,36-2,78) (1,2-2,2) (1,39-2,8) (1,1-2,15)

N02, мкмоль/л 2,37 2,4 2,32 2,56*#

(2,09-2,47) (2,01-2,67) (2,1-2,49) (2,2-2,56)

no2+no3. 29,8 31,8* 30,4 33,6*

мкмоль/л (22,7-35,7) (24,3-36,4) (20,9-33,9) (26,4-35,9)

Примечание: * - р<0,05, по сравнению с аналогичной группой в динамике наблюдения, критерий Wilcoxon; # - р<0,05 по сравнению с группой без назначения милдроната, критерий Mann-Whitney.

На фоне этого, курсовое использование милдроната в составе комплексного лечения сопровождалось более выраженным положительным эффектом на биохимические маркеры дисфункции эндотелия (ЕТ-1, N02) и способствовало увеличению прироста эндотелий-зависимой вазодилятации более чем в 2 раза, относительно использования немедикаментозной коррекции в сочетании с метформином (рисунок! 1).

Полученные данные позволяют рекомендовать милдронат по 1000 мг/сут пациентам с МС и РНУО в ассоциации НАЖБП в стадии стеатоза, не только в качестве гепатопротектора, но и как средство, имеющее дополнительный эффект на снижение атерогенности липидного профиля, уменьшение ИР, снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов (1Ь-6) и уменьшение дисфункции эндотелия, что имеет большое потенциальное значение для снижения риска прогрессирования атеросклероза и развития осложнений ССЗ.

Рисунок 11. Динамика содержание эндотелина-1 и метаболитов оксида азота у больных с НАЖБП и метаболическим синдромом

Прогностическое значение различныхалгоритмов лечения больных с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом на риск развития ССЗ и СД 2 типа. Анализ влияния различных алгоритмов лечения больных с НАЖБП на риск развития ССЗ и СД 2 типа по данным проспективного наблюдения в течение 24 месяцев, проведен методом множительных оценок Каплана-Мейера. В качестве комбинированной конечной точки ССЗ выступили все формы ишемической болезни сердца диагностированные впервые.

т--

Ч

........п н

............................... 1 1

(О 12 11 15 1В 20 22 24 26

— НЧ.Ыкгдро"1

Рисунок 12. Прогностическое значение назначения р-ГОХ ингибитора на риск прогрессирования НАЖБП, по результатам проспективного наблюдения (а- МС, б - МС+РНУО).

Полученные данные свидетельствуют, по данным 24-х месячного наблюдения достижение целевого снижения массы тела у пациентов с НАЖБП в ассоциации с ожирением и/или МС ассоциируется со статистически значимым снижением риска первичной заболеваемости ССЗ и СД 2 типа. На фоне этого при ассоциации НАЖБП с РНУО включение в состав комплексной терапии милдроната сопровождается статистически значимым улучшением метаболического профиля, что характеризуется более выраженным уменьшением ИР и концентрации маркеров воспаления, а также более выраженным снижением маркеров дисфункции эндотелия в краткосрочной перспективе (6 месяцев), однако значимо не влияет на риск возникновения ССЗ и СД 2 типа, при отчетливой тенденции к уменьшению доли данных случаев первичной заболеваемости.

Еще одним, важным результатом исследования можно считать снижение скорости прогрессирования НАЖБП от ЖГ до НАСГ, что определялось по уровню содержания трансаминаз, при этом данные положительные эффекты включения милдроната в состав комплексного лечения регистрировались как у пациентов с МС, так и в группе с РНУО(рисунок 12).

Рисунок 13. Алгоритм обследования и лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Полученные результаты позволили нам разработать и внедрить в практическое здравоохранение алгоритм ведения пациентов с НАЖБП, ведущим звеном которого является комплексная оценка факторов, отражающих высокий СС риск и дифференцированный подход к назначению цитопротектора с доказанной нами гепатопротекторной эффективностью (рисунок 13).

выводы

1. У больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессировани-ем стадий НАЖБП. Доля пациентов с эластометрическими признаками фиброза печени составляет 58% , в том числе 50% в группе с ожирением и 73% при ассоциации НАЖБП с РНУО.

2. Формирование и прогрессирование фиброза печени у больных с НАЖБП ожирением и МС ассоциировано со снижением концентрации метаболитов оксида азота и адипонектина на фоне повышения уровня маркеров системного воспаления и ингибитора фибринолиза, и не оказывает значимого влияния на атерогенность липидного профиля независимо от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

3. Концентрация маркеров активации эндотелия (эндотелии-1, продукты деградации NO) и способность к вазодилятации у пациентов с НАЖБП в стадии стеатоза ассоциируется с как с прогрессированием выраженности метаболических нарушений, так и с прогрессированием фиброза печени.

4. Лептин и адипонектин у пациентов с НАЖБП выступают в качестве антиподов, ассоциируясь с уровнем маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, при этом концентрация адипонектина обратно пропорциональна способности к вазодилятации и степени фиброза печени.

5. Снижение массы тела на 5-10% у пациентов с НАЖБП в ассоциации с ожирением и МС приводит к значимому снижению концентрации провос-палительных цитокинов, росту концентрации адипонектина, улучшению показателей функции эндотелия в обеих группах, при этом значимые изменения прироста диаметра плечевой артерии отмечаются только у пациентов с абдоминальным ожирением. Применение регулярных дозированных физических нагрузок способствует снижению индекса инсулинорези-стентности, снижению уровня маркеров системного воспаления и повышению концентрации суммарных метаболитов оксида азота даже при отсутствии достижения целевого уровня массы тела.

6. Включение р-FOX ингибитора в состав комплексного лечения больных НАЖБП как в сочетании с МС, так и с РНУО сопровождается значимым снижением уровня ACT, АЛТ, ГГТП, атерогенности липидного профиля, инсулинорезистентности, на фоне дополнительного снижения уровня TNF-а и IL-6, а также значимым снижением уровня эндотелина-1 и ростом параметров эндотелий-зависимой вазодилятации.

7. По данным 24-х месячного наблюдения, включение в состав комплексной терапии милдроната при сочетании НАЖБП с МС снижает риск ССЗ и РНУО; при ассоциации НАЖБП с РНУО снижает риск развития ССЗ, а

также ассоциируется со снижением скорости прогрессирования НАЖБП от стеатоза до НАСГ как у пациентов с МС, так и в группе с РНУО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с ожирением и МС необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное и ультразвуковое исследование печени, независимо от наличия клинической симптоматики со стороны печени, а при наличии НАЖБП - эластометрию с определением маркеров воспаления, адипоки-нов и маркеров дисфункции эндотелия, для оценки риска ССЗ.

2. Больным с абдоминальным ожирением, МС и НЖБП необходимы рекомендации по достижению целевого уровня снижения массы тела и применение дозированной физической нагрузки для достижения нормализации метаболических нарушений, улучшения показателей функции печени, снижения дисбаланса адипокинов, улучшения функции эндотелия и снижения риска развития ССЗ и СД 2 типа.

3. При наличии фиброза печени с увеличением уровня маркеров воспаления и фибринолиза больным с НАЖБП в стадии стеатоза в ассоциации с МС рекомендовано назначение p-FOXx ингибитора (мельдоний) в дозе 1000 мг в сут не менее 6 месяцев для коррекции метаболических нарушений, а также снижения риска ССЗ, прогрессирования нарушений углеводного обмена и НАСГ.

4. Включение p-FOX ингибитора (мельдоний) в состав комплексной терапии больных с МС и РНУО с наличием НЖБП позволит улучшить параметры функции печени, углеводного и липидного обменов, снизит некоторые маркеры системного воспаления, улучшит параметры функции эндотелия, риск ССЗ и прогрессирования НАСГ.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современный взгляд на формирование неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Трошина И.А., Кичигина О.Н., Курская А.Г., Чеснокова JI.B., Медведева И.В. // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - № 3. - С.160-164

2. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома. Чеснокова Л.В., Курская А.Г., Гончарова М.В.. Сидорова Е.А., Воробьев И.А., Трошина И.А., Медведева И.В. // Уральский медицинский журнал.-2011.-№1 (88). - С.104-111

3. Новые находки в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени. Чеснокова Л.В., Кичигина О.Н., Сидорова Е.А., Гончарова М.В., Курская А.Г., Трошина И.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. -Т.13. - № 1-С. 185-189

4. Холестероз желчного пузыря у больных с метаболическим синдромом. Курская А.Г., Фомина C.B., Трошина Т.И, Чеснокова Л.В., Медведева И.В. //Медицина и образование в Сибири. 2012. - №2.

5. Холестероз желчного пузыря - ранний маркер атеросклеротического процесса у больных с метаболическим синдромом. Багиров Р.Н., Трошина Т.И., Чеснокова Л.В., Медведева И.В. // Медицинская наука и образование Урала. -2012.-Т. 13.-№ 1.-С.7-10.

6. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. // Клиническая медицина. - 2013. - №12. - С.30-35*

7. Структура поражений печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Гончарова М.Н., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала. 2013. - №1(73). - № 1. С. 34-37.*

8. Возможности немедикаментозной коррекции неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Гончарова М.В., Трошина И.А., Чеснокова Л.В., Сидорова Е.А. // Медицинская наука и образование Урала. 2013. -№1(73) -. С. 97-99.*

9. Метаболическая эффективность снижения массы тела у больных с ожирением в зависимости от состояния пуринового обмена. Чистилина А.Н., Салахова Е.И., Чеснокова Л.В., Черняк А.Я., Петров И.М. Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - №4(76). - С.48-51.

10. Гиперурикемия и эффективность немедикаментозной коррекции массы тела у больных метаболическим синдромом. Салахова Е.И., Чистилина А.Н., Кутер-гин A.B., Чеснокова Л.В., Ефанов А.Ю., Петрова Ю.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - Т.14. №4(76). - С.141-144.

11. Инсулинорезистентнось, атерогенные нарушения и фиброз печени у больных с метаболическим синдромом. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. // Ожирение и метаболизм.- 2014 - №2.- - С.17-23.

12. Функция эндотелия и содержание адипокинов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Медведева И.В. // Клинические перспективы клинической гастроэнтерологии, гепатологии. 2014. - №6. - С.18-24.

13. Фиброз печени и маркеры функции эндотелия у пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Сидорова Е.А.., Трошина И.А., Петрова Ю.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2014. - №6. -С.56-60.

14. Биохимические маркеры высокого кардиоваскулярного риска, инсулинорези-стентность и фиброз печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Петрова Ю.А., Медведева И.В. // Уральский медицинский журнал - 2014. - №7(121). - С. 120-125.

15. Маркеры функции эндотелия и p-FOX ингибитор у больных с метаболическим синдромом и НАЖБП. ЕвтиховаЕ.А., Чеснокова Л.В., Петрова Ю.А. Медицинская наука и образование Урала. - 2014. - №3(79). - С. 14-18.

16. Liver fibrosis and insulin résistance in patients with hypertension, associated with obesity. Chesnokova L.V., Petrov I.M., Efanov A.Y. // Journal of Hypertention. 2014. - V.32(e-Supp. 1).-P.359.

17. Association of proinflammatory cytokines with elastometric sings of liver fibrosis in patients with hypertension and obesity. Chesnokova L.V., Petrov I.M., Efanov A. Y. Il Journal of Hypertention. 2014. - V.32(e-Supp. 1). - P. 358-359.

18. Динамика маркеров системного воспаления у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А. VI национальный конгресс терапевтов, Москва. 2011г.-С. 115.

19. Маркеры системного воспаления во взаимосвязи с некоторыми критериями неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А. Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г. Тюмень. - 2011. - С. 22.

20. Оценка выраженности фиброза печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом по результатам эластометрии. Курская А.Г., Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Петров И.М. II Сборник материалов научно-практической конференции» Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы». Тюмень. 2013. - С.98.

21. Состояние липидного обмена у больных с ожирением в зависимости от стадии прогрессирования НАЖБП. Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Петров И.М. // Сборник материалов научно-практической конференции» Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы». Тюмень. 2013. - С. 146.

22. Взаимосвязь липидного профиля с выраженность фиброза печени у больных с абдоминальным ожирением. Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Петров И.М. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Санкт-Петербург. 2013. - С.572.

23. Петров И.М., Чеснокова Л.В., Медведева И.В. Ассоциация концентрации провоспалительных цитокинов с эластометрическими признаками фиброза печени. // Сборник материалов VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» Тюмень. 2013. - С.91-92.

24. Трошина И.А., Чеснокова Л.В., Петров И.М., Черняк А.Я. Фиброз печени и инсулинорезистентность при метаболическом синдроме. // Сборник материалов VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» Тюмень. 2013. -С.82-83.

25. Уровень маркеров воспаления у пациентов с ожирением в зависимости от эластометрических признаков фиброза печени. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Сидорова Е.А., Медведева И.В. // Тезисы VIII национального конгресса терапевтов. Москва. 2013. - С.315-316.

26. Стадия фиброза печени и выраженность инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом. Сидорова Е.А., Гончарова М.В., Чеснокова

JI.B., Петров И.М., Трошина И.А. // Тезисы VIII национального конгресса терапевтов. Москва. 2013. - С.258-259.

27. Структура поражений печени у больных с высоким кардиометаболическим риском. Чеснокова Л.В., Петрова Ю.А., Трошина И.А. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов Санкт-Петербург. 2013. - С.573.

28. Гончарова М.В., Чеснокова Л.В., Трошина И.А., Петрова Ю.А. Фиброз печени и биохимические маркеры высокого сердечно-сосудистого риска. // Сборник материалов VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» Тюмень.2013. - С.32-33.

29. Прогностическое значение фиброза печени у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени Гончарова М.В., Трошина И.А., Чеснокова Л.В., Петрова Ю.А. . // Тезисы VIII национального конгресса терапевтов. Москва. 2013. -С.83-85.

30. Фиброз печени и инсулинорезистентность у больных ожирением и артериальной гипертензией.Чеснокова Л.В., Петров И.М., Медведева И.В. // Юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (54 ежегодная сессия РКНПК) «Достижения современной кардиологии». Москва. 2014. - С.46.

31. Фиброз печени и биохимические маркеры высокого сердечно-сосудистого риска.Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А. // Юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (54 ежегодная сессия РКНПК) «Достижения современной кардиологии». Москва 2014. -С.46

*- отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МС

ЕТ-1 эндотелии-1 НАЖБ

НОМА - индекс инсулинорези- П

-IR стентности НАСГ

IL интерлейкин

NO оксид азота НГН

PAI-1 - ингибитор активатора

плазминогена НТГ

S/D соотношение скорости к

диаметру НУО

TNF фактор некроза опухолей

■АДдиаст диастолическое артери- ОБ

альное давление ОТ

-А-Денет систолическое артериаль- ОХС

ное давление ПА

АЛТ аланинаминотрансфераза p-FOX

АО абдоминальное ожирение

Апо аполипопротеид РНУО

ACT аспартатаминотрансфера-

за сд

ГГТП - гаммаглутамилтранспец- СРБ

тидаза ССЗ

ЖГ жировой гепатоз

ИМТ индекс массы тела ТГ

ИР инсулинорезистентность ТИМ

ИРС индекс резистентности со-

судов УЗИ

КА коэффициент атерогенно-

сти ФР

ЛПВП - липопротеины высокой ЩФ

плотности ЭЗВД

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

метаболический синдром неалкогольная жировая болезнь печени неалкогольный стеатоге-патит

нарушение гликемии натощак

нарушение толерантности к глюкозе

нарушения углеводного обмена

окружность бедер окружность талии общий холестерин плечевая артерия partial fatty and oxidation inhibitors

ранние нарушения углеводного обмена сахарный диабет С-реактивный белок сердечно-сосудистые заболевания триглицериды толщина комплекса «интима-медиа» ультразвуковое исследование

фактор риска щелочная фосфатаза эндотелий-зависимая ва-зодилятация

Чеснокова Лариса Валентиновна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ В ФОРМИРОВАНИИ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 15.10.2014 г Формат 60x80/16. Печ. л. 2,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 736

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Уг. Тел. (3452) 20-21-91, тел/факс (3452) 32-13-86