Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении и сердечно-сосудистые факторы риска

На правах рукописи

ЕЛИСЕЕВА АЛЕКСАНДРА ЮРЬЕВНА

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ ПРИ ОЖИРЕНИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 6 СЕН 2012

Москва 2012

005046877

005046877

Работа выполнена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ (директор - академик РАН и РАМН И. И. Дедов)

Научный руководитель:

Академик РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Научный консультат:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Маевская Марина Викторовна ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко, зав. отделением гепатологии

доктор медицинских наук, профессор Бирюкова Елена Валерьевна ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского»

Ж

Защита состоится ^^ ' Vа? 2012 г. в 14 часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, Д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ

послан «/£» - 2012 г. /¿Щ ^_

Автореферат разослан <

Ученый секретарь диссертационного совета

Трошина Екатерина Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является распространенным хроническим заболеванием, характеризуется накоплением жира в гепатоцитах, не связанным со злоупотреблением алкоголем, и объединяет клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) фиброз и цирроз [Буеверов А.О., 2007, Ивашкин В.Т., 2010, Matteonini С.А., 1999]. В общей популяции распространенность НАЖБП и НАСГ составляет в среднем 20% и 3% соответственно. В США жировую дистрофию печени имеют более 34% взрослого населения страны - свыше 60 млн. человек, в Японии - 29% взрослых жителей [Browning J.D., 2004, Musso G., 2010]. По данным кли-нико-эпидемиологического исследования, проведенного в Российской Федерации в 2007 году, распространенность НАЖБП среди обследованных пациентов (п=30754) составляет 27% [Никитин И.Г., 2010].

Патогенетические механизмы развития НАЖБП сложны и остаются предметом дискуссий. Инсулинорезистентность (ИР), оксидативный стресс и воспалительный процесс считаются ключевыми патогенетическими механизмами НАЖБП [Bugianesi Е., 2005, Day С.Р, 1998, Marchesini G., 2001]. Ожирение - наиболее значимый фактор, связанный с неалкогольной жировой болезнью печени. Сочетание ожирения и НАЖБП представляет научный интерес в ключе понимания патогегенеза метаболического синдрома (MC), поскольку нарушение функции печени усугубляет инсулинорезистентность, замыкая «порочный круг» [Musso G., 2010].

Как ожирение в целом, так и топографические особенности отложения жировой ткани в организме играют ключевую роль в патогенезе НАЖБП не только за счет избыточного образования СЖК, но и секреции адипоцитокинов и медиаторов воспаления (леп-тина, адипонектина, ФНО-а и др.), которые могут способствовать развитию инсулиноре-зистентности. Все больше работ посвящено изучению роли адипоцитокинов, секретируе-мых жировой тканью в патогенезе НАЖБП [Bertolani С., 2006, Bokarewa М., 2005, Bugianesi Е., 2005, Carter-Kant С., 2008, Chaiasani N.. 2003, Cheng К.К., 2007].

Как показали последние научные исследования, НАЖБП позиционируется как самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Gaiassi А., 2006, Schimmer J.В., 2008, Targher G., 2007]. Несомненно, печень играет важнейшую роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно являясь и органом-мишенью. В литературе имеются данные о том, что атерогенная дислипидемия выявляется у 20-80% больных с НАЖБП [Буеверов А.О., 2005].

В настоящее время не разработано строгих алгоритмов ведения пациентов с НАЖБП. Показано, что постепенное, умеренное снижение массы тела на фоне гипокало-рийной диеты, снижения потребления жира и увеличение физической активности являются важнейшими составляющими лечения тех из них, кто имеет избыточный вес или ожирение [Houmard J.A., 2004, Palmer М., 1990]. Применение немедикаментозной терапии, направленной на снижение массы тела, а также таких препаратов, как метформин базируется на связи НАЖБП с ожирением и инсулинорезистентностью [Baily С., 1991]. В ряде исследований продемонстрирован положительный эффект препарата при НАЖБП, выражающийся в снижении уровня трансаминаз, уменьшении размеров печени и инсули-норезистентности [Marchesini G., 2001, Mair S., 2004, Tiikkainen M., 2004, Uygun А., 2004].

Несмотря на рост распространенности НАЖБП среди больных ожирением, патогенетические механизмы, лежащие в ее основе, недостаточно изучены. Кроме того, отсутствуют общепринятые подходы к диагностике и лечению НАЖБП. Взаимосвязь НАЖБП с факторами риска ССЗ и СД2 остается предметом дискуссий. Все это свидетельствует об актуальности изучения распространенности НАЖБП среди больных ожирением и ее взаимосвязи с кардиометаболическими факторами риска ССЗ и СД2. Кроме того, представляет интерес изучение эффективности различных терапевтических подходов, направленных на улучшение чувствительности к инсулину, для коррекции имеющихся при НАЖБП и МС кардиометаболических нарушений и факторов риска развития ССЗ и СД2.

Цель работы

Изучить распространенность НАЖБП у больных ожирением и ее взаимосвязь с кардиометаболическими факторами риска ССЗ и СД2, а также оценить эффективность различных терапевтических подходов в отношении коррекции имеющихся метаболических и гормональных факторов риска развития ССЗ и СД2 у больных ожирением и НАЖБП.

Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости НАЖБП среди пациентов с ожирением.

2. Провести сравнительный анализ кардиометаболических нарушений у больных ожирением с и без НАЖБП.

3. Изучить взаимосвязь НАЖБП с гормональными и метаболическимим факторами риска и маркерами ССЗ и СД2.

4. Оценить динамику маркеров воспаления и уровней адипокинов у больных с МС и НАЖБП на фоне немедикаментозного и комбинированного лечения.

5. Провести сравнительный анализ эффективности терапии метформином и немедикаментозной терапии МС и НАЖБП и ассоциированных с ними метаболических и гормональных нарушений.

Научная новизна

Впервые проведено изучение распространенности НАЖБП и ее клинико-лабораторных характеристик у больных ожирением. Показано, что частота встречаемости НАЖБП возрастает по мере прогрессирования ожирения и взаимосвязанных с ним инсулинорези-стентности и дислипидемии, что в совокупности ведет к значительному повышению кар-диометаболического риска у данной категории больных. Проанализирована распространенность факторов риска ССЗ среди больных ожирением и НАЖБП и показано, что те или иные нарушения имеют место у абсолютного большинства больных. Показано, что неалкогольная жировая болезнь печени тесно взаимосвязана с гормональными и метаболическими факторами риска и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 и повышает риск развития и прогрессирования кардиоваскулярных осложнений.

Продемонтрирована эффективность комбинированной терапии (диетотерапии, физических нагрузок, терапии метформином) в отношении снижения сердечнососудистого риска и риска развития СД2 у больных с МС и НАЖБП. Впервые уточнены эффекты воздействия метформина на уровень провоспалительных маркеров, а также его влияние на концентрацию адипонектина и лептина в крови у больных ожирением и НАЖБП. Показано, что уменьшение абдоминально-висцеральной жировой ткани и показателей инсулинорезистентности у больных с МС и НАЖБП является определяющим звеном успешной коррекции факторов риска ССЗ и СД2.

Практическая значимость

Обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с ожирением и НАЖБП и оценки сердечно-сосудистого и общего кардиометаболического риска с целью улучшения прогноза у данной категории больных.

Показана эффективность комбинированной терапии (диетотерапии, физических нагрузок, терапии метформином) в отношении снижения сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом и НАЖБП.

Результаты, полученные при изучении взаимосвязей выявленных нарушений с маркерами висцерального ожирения и инсулинорезистентностью у больных ожирением и НАЖБП,

позволяют разработать усовершенствованные подходы к оценке сердечно-сосудистого риска и риска развития СД2 у данной категории больных.

Апробация работы и публикации

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ. Основные положения работы доложены на Четвертом российском симпозиуме с международным участием «Хирургическое лечение ожирения и сопутствующих метаболических нарушений» (Москва, Россия, 26 апреля 2007 г.); конференции на тему «Ожирение и метаболический синдром», ФГБУ ЭНЦ, 2007 год, г. Москва, Россия; Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов, ФГБУ ЭНЦ, 22 мая 2007 г., Москва, Россия.

Апробация работы проведена на межотделенческой научной конференции ФГБУ ЭНЦ 27 февраля 2012 г. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах, иллюстрирована 48 рисунками и 16 таблицами, состоит из введения, четырех основных глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, приложений и списка литературы, включающего 18 отечественных и 293 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследование и лечение пациентов проводилось на базе отделения терапии с группой ожирения ФГБУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития РФ (ФГБУ ЭНЦ) (зав. отделением д.м.н., профессор Е.А. Трошина. Работа была проведена в 2 этапа.

На первом этапе был проведен ретроспективный анализ историй болезни 560 пациентов с ожирением, удовлетворяющих следующим критериям включения:

• мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет;

• индекс массы тела (ИМТ) £30.

На втором этапе работы включено 60 пациентов. Критериями включения в исследование были:

• мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет;

• индекс массы тела (ИМТ) 230;

• наличие метаболического синдрома по критериям IDF (2005 года): абдоминальное ожирение (окружность талии 280 см), в сочетании с любыми двумя из нижеследующих факторов:

1. уровень триглицеридов 2 1,7 ммоль/л или специфическое лечение данного нарушения;

2. содержание холестерина ЛПВП < 1,29 ммоль/л или специфическое лечение данного нарушения;

3. систолическое артериальное давление (АД) г 130 или диастолическое АД г 85 мм рт.ст., либо антигипертензивная терапия;

4. глюкоза в плазме венозной крови натощак г 5,6 ммоль/л;

• жировая дистрофия печени (по данным УЗИ печени);

• наличие подписанного пациентом информированного согласия на участие в исследовании, проведение обследования и лечения.

Критерии исключения:

• сахарный диабет 1, 2 типов;

• вирусные гепатиты;

• злоупотребление алкоголем (вопросник CAGE);

• использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом;

• тяжелые соматические и психические заболевания.

Клиническое обследование

Проводился сбор жалоб, анамнеза основного заболевания (ожирения), жизни. При сборе анамнеза учитывались следующие данные: длительность ожирения, характеристика прибавки массы тела, динамика массы тела с 18-летнего возраста, наследственность по ожирению и СД2, эффективность предшествующих эпизодов лечения ожирения, характер питания больных, физическая активность.

Физикальное обследование включало в себя измерение антропометрических параметров (рост, масса тела, окружность талии (ОТ)), расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле: масса тела (кг), деленная на квадрат роста (м2), измерение АД по методу Н.С. Короткова. Согласно градациям ВОЗ (1997) оценивали ИМТ: 29,9 - 34,9 - ожирение I степени 35,0 - 39,9 - ожирение II степени Более 40,0 - ожирение III степени

Лабораторные методы исследования

Забор образцов крови для исследований производился утром натощак после не менее 12 часов голодания.

Биохимический анализ крови и оральный глюкозотолерантный тест. Производилось определение следующих показателей: глюкозы, липидного спектра (общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов), уровней АЛТ, ACT. С целью оценки состояния углеводного обмена проводился стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОПТ). Уровни липидов, глюкозы и трансаминаз печени определялись на автоматическом биохимическом анализаторе «Spectrum II» фирмы «Abbot», США.

Гормональный анализ крови. Определение уровня инсулина производилось на элек-трохемилюминесцентном анализаторе Elecsys-2010 фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария. Косвенный показатель инсулинорезистентности - индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance) - рассчитывался по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л)*инсулин натощак (Ед/л)/22,5.

Определение маркеров воспаления. В качестве провоспалительного маркера исследовался уровень С-реактивного белка (С-РБ). Определение уровня высокочувствительного С-РБ (hs-СРБ) производилось твердофазным иммуноферментным методом на анализаторе Hitachi-912 фирмы Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария.

Определение уровня провоспалительного цитокина - фактора некроза опухолей -альфа (ФНО-а). Определение уровня ФНО-а проводилось иммуноферментным методом на анализаторе Human TNF-a, "Bender MedSystems", Австрия.

Исследование уровней адипонектина, лептина. Уровень адипонектина определялся конкурентным иммуноферментным методом на анализаторе BioVendor, Чехия. Уровень лептина определялся в сыворотке крови иммуноферментным методом на анализаторе Leptin ELISA, "DBC", Канада. Все лабораторные исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ (зав. лабораторией A.B. Ильин).

Инструментальные методы обследования

Определение композиционного состава тела и площади висцральной жировой ткани

Площадь висцеральной жировой ткани (ВЖТ) определяли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) абдоминальной области на уровне L4 на аппарате Мад-netom Impact фирмы Siemens, Германия (зав. отд. д.м.н., проф. A.B. Воронцов). Определение композиционного состава тела проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии по программе «Total body» денситометром «Expert»

8

фирмы Lunar с оценкой количества и процентного соотношения в граммах (д) массы жировой (fat) и тощей (lean) тканей, а также процентного содержания жира в организме. Исследование проводилось дважды— исходно и через 6 месяцев лечения.

Ультразвуковое исследование печени

Было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) печени с определением ее размеров, толщины долей, плотности, звукопроводимости, оценке структуры печени, состояния желчных протоков и сосудистого рисунка. Исследование проводили натощак утром после ночного голодания. Для получения изображения паренхимы печени и проведения измерений ее долей и оценки структуры использовали аппарат VOLUSON 730 EXPERT, оснащенный конвексным датчиком с частотой 3,75 МГц. УЗИ печени проводили согласно отечественным методическим рекомендациям [Митьков В.В., 2007]. Жировую дистрофию печени определяли по следующим критериям:

- повышение эхогенности печени;

- снижение звукопроводимости;

- ухудшение визуализации ветвей портальной и печеночных вен;

- увеличение размеров печени.

По эхогенности ткань неизмененной паренхимы печени сравнивалась с эхоплотностью и гомогенностью коркового вещества почки.

Диагноз неалкогольной жировой болезни печени ставился на основании анамнеза, лабораторных исследований и ультразвукового исследования печени.

Дизайн исследования

Работа была проведена в 2 этапа. На первом этапе был проведен ретроспективный анализ историй болезней 560 пациентов с ожирением, прошедших клиническое обследование в ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ в период с 1998 по 2010 годы. Изучалась распространенность НАЖБП у больных ожирением и ее взаимосвязь с гормональными и метаболическими факторами риска ССЗ и СД2; определялась частота метаболического синдрома среди пациентов с ожирением и НАЖБП. Все включенные в исследование пациенты были обследованы по намеченному плану.

На втором этапе работы проведено открытое, проспективное, рандомизированное, исследование длительностью 6 месяцев. Пациенты с МС и НАЖБП (п = 60) были разделены на две группы - основную и контрольную. В контрольной группе (п = 30) проводились мероприятия по модификации образа жизни: давались рекомендации по рациональному питанию и расширению аэробных физических нагрузок. В основной группе пациентов (п =

9

30), наряду с аналогичной немедикаментозной терапией, назначался метформин с постепенной титрацией дозы до 1700 мг в сутки (по 850 мг 2 раза в день после еды).

Статистический анализ

Статистический анализ полученных результатов проводился с помощью программ Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corp., США) и Portable Statistica 8 (StatSoft, Inc., США). Характер распределения всех изучаемых признаков оценивался при помощи критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. В связи с тем, что основная масса признаков имела распределение, отличное от нормального, массивы непрерывных данных представлялись в виде значений медиан и интерквартильных интервалов (Me [25; 75]). Описание категориальных данных осуществлялось в виде частотных показателей, выраженных в процентах. Учитывая, что большинство анализируемых признаков имело распределение, отличное от нормального, для статистического анализа полученных результатов использовались непараметрические статистические тесты. Сравнение двух независимых групп по непрерывным признакам осуществлялось с помощью U-теста Манна-Уитни, а двух зависимых групп - с помощью теста Вилкоксона. Оценка взаимосвязи изучаемых признаков проводилась с использованием метода ранговой корреляции Спирмена (г - коэффициент корреляции). Изучение связи стеатоза с гормональными и метаболическими факторами риска ССЗ проводилось с помощью логистического регрессионного анализа. В качестве зависимой переменной в логистической регрессии использовалась дихотомическая переменная наличия/отсутствия НАЖБП. На первом этапе эти переменные анализировались с помощью однофакторной логистической регрессионной модели. На втором этапе в многофакторную модель были включены факторы, оказавшиеся статистически значимыми на первом этапе. Предполагаемый фактор риска является статистически значимым на уровне значимости 5%, если 95%-ный доверительный интервал для соответствующего ОШ не пересекает единицу - линию идентичности.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у больных ожирением

В первой части работы был проведен ретроспективный анализ историй болезни 560 пациентов с ожирением. Средний возраст пациентов был 32 [24; 41] года. Женщины составили 60,9% (341), мужчины 39,1% (219) из общего числа больных. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) есть у 2-х из 3-х больных ожирением (77,7%). У 125 (22,3%) больных НАЖБП не выявлена (Рис.1).

Рисунок 1. Доля пациентов с НАЖБП в изучаемой группе

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1. Таблица. 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов (п=560)

Показатель Основная группа (больные с НАЖБП) (п=435) Ме [25; 75] Контрольная группа (больные без НАЖБП) (п=125) Ме [25; 75] Р*

Возраст, лет 32 [26; 42] 30 [22; 40] 0,031

Масса тела, кг 118 [101; 133] 95 [90; 110] <0,001

ИМТ 39,1 [35; 44] 34 [31; 36] <0,001

ОТ, см 115 [104; 125] 100 [96; 110] <0,001

ОТ/ОБ 0,92 [0,85; 0,99] 0,87 [0,82; 0,92] <0,001

САД, мм.рт.ст. 130 [120; 140] 120 [115; 130] <0,001

ДАД, мм.рт.ст. 85 [80; 90] 80 [70; 80] <0,001

значение р для и-теста Манна-Уитни

При сравнении групп обследованных с и без НАЖБП нами были выявлены статистически значимые различия в показателях массы тела, ИМТ, ОТ (Ы-критерий Манна-Уитни, р<0,001). Выявлены статистически значимые различия распределения пациентов с

11

НАЖБП и без нее по степени ожирения (р<0,001). Так, среди пациентов с НАЖБП 47,5% имели III степень ожирения, тогда как среди лиц без НАЖБП - всего 8%. Среди больных без НАЖБП преобладала I степень ожирения (68%). Полученные данные согласуются с результатами исследований, в которых показано, что распространенность НАЖБП возрастает по мере увеличения ИМТ, а высокая степень ожирения увеличивает риск развития НАЖБП.

Показано, что ИР и артериальная гипертензия - это два взаимосвязанных состояния, которые приводят к атеросклеротическому поражению сосудов. Гиперинсулинемия патогенетически связана с формированием артериальной гипертензии, т.к. инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Гиперинсулинемия стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к увеличению сосудистого сопротивления, а также стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы, повышает выработку эндотелина. В проведенном нами исследовании наличие артериальной гипертензии выявлено более чем у половины больных ожирением (53,4%). В фуппе пациентов с НАЖБП регистрировались более высокие цифры систолического и диастолического артериального давления. Артериальная гипертензия также статистически значимо чаще встречалась в группе больных с НАЖБП (63% против 20% в контрольной группе (р<0,001)).

Показатели, характеризующие липидный обмен в группе больных ожирением с и без НАЖБП, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели липидного обмена и уровней трансаминаз в группе обследованных (п=560)

Показатель Основная группа (больные с НАЖБП) (п=435) Ме [25; 75] Контрольная группа (больные без НАЖБП) (п=125) Ме [25; 75] Р*

ОХС, ммоль/л 5,6 [4,9; 5,9] 5,2 [4,4; 5,6] <0,0001

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 [1,0; 1,3] 1,22 [1,1; 1,4] <0,0001

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,5 [2,9; 4,11 3 [2,4; 3,8] <0,001

ТГ, ммоль/л 1,8 [1,4; 2,01 1,28 [1,0; 1,61 <0,0001

Коэффициент атеро-генности (КА) 3,84 [3,07; 4,75] 2,92 [2,31; 3,72] <0,0001

АЛТ, Ед/л 32 [4; 270] 19 [6; 147] <0,001

ACT, Ед/л 25 [4; 1871 20 |7; 101] <0,001

'-значение р для U-mecma Манна-Уитни

Во многих исследованиях показана взаимосвязь НАЖБП и гиперлипидемии. Нами выявлены значимые различия в показателях ОХС, ТГ и коэффициента атерогенности между группами пациентов с НАЖБП и без нее (Рис. 2, 3, 4). У 43% больных ожирением и НАЖБП отмечалось повышение уровня общего холестерина, у 37,7% - повышение уровня ХС ЛПНП, у 38,6% - снижение концентрации ХС ЛПВП, у 65,6% - гипертриглицериде-мия. Таким образом, полученные нами данные свидетельствует о значительном увеличении сердечно-сосудистого риска у пациентов с НАЖБП.

Рисунок 2. Уровень ОХС в основной и контрольной группах

Рисунок 3. Уровень ТГ в основной и контрольной группах

НАЖБП

Без НАЖБП

НАЖБП

- Медиана | 25%-75%

Без НАЖБП

НАЖБП

° Медиана Н 25%-75% Без НАЖБП I Мш-Мах

Рисунок 4. Значение КА в основной и контрольной группах

Показатели, характеризующие функциональное состояние печени были значимо выше у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой. В целом, увеличение активности ферментных маркеров цитолиза было выявлено у 106 (24,4%) больных ожи-

рением и НАЖБП. Изолированное повышение активности АЛТ имели 42,5% , АСТ - у 32,6% больных. Показатели, характеризующие углеводный обмен в группах обследованных, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели углеводного обмена в группах обследованных (п=560)

Показатель Основная группа (больные с НАЖБП) (п=435) Ме [25; 75] Контрольная группа (больные без НАЖБП) (п=125) Ме [25; 75] Р*

Инсулин 0, мЕд/л 23 [13,6; 31] 10 [7; 12] <0,0001

Глюкоза 0, ммоль/л 5,5 [5,0; 5,7] 4,9 [4,2; 5,2] <0,0001

Глюкоза 120, ммоль/л 5,6 [4,9; 6,8] 5,0 [4,0; 5,7] <0,0001

Индекс НОМА-1И 5,3 [3,1; 7,81 2 [1,42; 2,6] <0,0001

*- значение р для и-теста Манна-Уитни

Известно, что в основе патогенеза НАЖБП лежит ИР. В настоящем исследовании в группе больных с НАЖБП уровень глюкозы, базального инсулина и показателя НОМА-1К значимо выше, чем в группе контроля. Гиперинсулинемия натощак (выше 26,4 Ед/л) отмечалась у 95,2%, а инсулинорезистентность (по косвенному показателю инсулинорезистент-ности НОМА-1К) - у 92,5% пациентов с ожирением и НАЖБП. Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с имеющимися в литературе данными о том, что НАЖБП встречается у 34-75% пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а при наличии НАЖБП инсулинорезистентность вывляется в 70-100% случаев. По нашим данным, у 27,6% пациентов с ожирением и НАЖБП выявлена нарушенная толерантность к глюкозе и у 42,6% - нарушенная гликемия натощак (НГН), т.е. у 70,2% больных с НАЖБП выявлены нарушения углеводного обмена. Причем НТГ и нарушенная гликемия натощак значительно чаще встречались в группе больных с НАЖБП (р<0,008) (Рис.5).

Рисунок 5. Распространенность нарушений углеводного обмена (НГН и НТГ) у пациентов с и без НАЖБП

45 40

о 35 30

-О

£ 25

Ф

§ »

ГО

С 15 10

42,6%

НАЖБП Без НАЖБП

Показана слабая, но значимая корреляционная взаимосвязь между ОТ и уровнем ТГ (г=0,18; р=0,0002), АЛТ (г=0,31; р<0,0001), ИРИ (г=0,28; р<0,0001), и НОМА-ИЗ (г=0,28; р<0,0001) (Рис.6). Эти данные свидетельствуют об ассоциированном развитии НАЖБП по мере прогрессирования ожирения и взаимосвязанных с ним инсулинорезистентности и дислипидемии, что в совокупности ведет к значительному повышению сердечнососудистого риска и риска развития СД2 у данной категории больных.

Рисунок 6. Корреляционная зависимость ОТ с уровнями НОМА и АЛТ

Согласно современным представлениям, НАЖБП рассматривается в рамках метаболического синдрома. В нашем исследовании, в соответствии с критериями IDF (2005 года), метаболический синдром (МС) верифицирован у 69,6% больных ожирением. Доля пациентов с НАЖБП среди больных с метаболическим синдромом оценена как 90% и ее можно рассматривать как обязательный компонент МС. Распространенность метаболического синдрома была выше в группе больных с НАЖБП и составила 78,4% против 21,6% в контрольной группе (р<0,001). Анализируя наличие компонентов МС у больных ожирением и НАЖБП (АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, гипертриглицеридемия, гипергликемия), наиболее часто встречались гипертриглицеридемия (65,3%) и артериальная гипер-тензия (63%). Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Распространенность АГ, гипертриглицеридемии, сниженного уровня ХС ЛПВП и повышенного уровня глюкозы была значимо выше в группе пациентов с НАЖБП, чем в контрольной группе.

При сравнении групп пациентов с метаболическим синдромом с и без НАЖБП выявлены статистически значимые различия по всем показателям. Показано, что вероятность наличия НАЖБП возрастает по мере увеличения числа и выраженности метаболических факторов риска.

Изучение взаимосвязей НАЖБП с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа

По мнению ряда авторов, НАЖБП может служить независимым предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других факторов риска. Изучение связи НАЖБП с гормональными и метаболическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа проводилось с помощью логистического регрессионного анализа. На первом этапе эти переменные анализировались с помощью однофак-торной логистической регрессионной модели. В результате однофакторного регрессионного анализа была установлена связь НАЖБП с АГ (р < 0,0001), повышенным уровнем ОХС (р=0,016), ХС ЛПНП (р=0,013), сниженным уровнем ХС ЛПВП (р < 0,001) и гипер-триглицеридемией (р < 0,001), НТГ (р < 0,001), а также нарушенной гликемией натощак (р < 0,001) и высоким показателем НОМА-1Р? (р < 0,001) (таблица 4). Взаимосвязи НАЖБП с возрастом больных выявлено не было.

Таблица 4. Результаты однофакторного регрессионного анализа

Факторы ОШ (Отношение шансов) 95,0% ДИ для ОШ Р

Артериальная гипертензия 6,81 4,22-10,98 < 0,0001

Повышение уровня ОХС 2,1 1,9-2,46 =0,016

Гипертриглицеридемия 6,9 4,3-11,0 < 0,0001

Повышение уровня ХСЛПНП 1,76 1,13-2,75 =0,013

Снижение уровня ХСЛПВП 3,51 2,07-5,94 <0,0001

Нарушенная толерантность к глюкозе 5,07 2,5-10,29 < 0,001

Нарушенная гликемия натощак 7,7 4,04-14,68 < 0,001

Инсулинорезистентность (по индексу НОМА-1К) 17,7 10,88-28,81 < 0,0001

На втором этапе в многофакторную модель были включены факторы, регрессионные коэффициенты при которых оказались статистически значимыми на первом этапе (табл. 5).

Таблица 5. Результаты многофакторного регрессионного анализа

Факторы ОШ (Отношение шансов) 95,0% ДИ для ОШ Р

Артериальная гипертензия 3,02 1,67-5,46 < 0,0001

Повышение уровня ОХС 1,5 1,3-2,1 =0,04

Гипертриглицеридемия 2,67 1,41-5,05 =0,003

Повышение уровня ХСЛПНП 0,61 0,31-1,22 =0,162

Снижение уровня ХСЛПВП 2,72 1,38-5,36 =0,004

Нарушенная толерантность к глюкозе 2,07 1,9-5,2 = 0,004

Нарушенная гликемия натощак 3,53 1,67-7,46 < 0,001

Инсулинорезистентность (по индексу НОМА-!Я) 8,12 4,55-14,47 < 0,0001

Как видно из таблицы, в результате гиногофакторного анализа была подтверждена взаимосвязь НАЖБП с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, повышение общего холестерина, снижение ХС ЛПВП, нарушенная гликемия натощак и высокий показатель HOMA-IR. Суммируя результаты первого этапа работы, можно сделать вывод о том, что НАЖБП привносит дополнительный вклад в повышение сердечно-сосудистого риска и риска развития СД2 у больных ожирением, что диктует необходимость более тщательного обследования больных ожирением и НАЖБП с целью раннего выявления и коррекции имеющихся кардиометаболических нарушений.

Открытое, проспективное, рандомизированное исследование

Из 60 человек, включенных в исследование, ни один пациент не вышел из него. У 6 пациентов в первую неделю терапии возникли легкие диспепсические расстройства, не повлекшие за собой отмены препарата и купировавшиеся самостоятельно в течение нескольких дней.

Известно, что жировая ткань представляет собой активно секретирущий эндокринный орган. Все больше работ посвящено изучению роли цитокинов в патогенезе НАЖБП. Во второй части нашей работы мы оценивали влияние снижения массы тела на углеводный и липидный обмен, уровень адипоцитокинов (лептина и адипонектина) и С-реактивного белка.

Определение площади висцеральной жировой ткани

Для оценки выраженности абдоминального ожирения в рутинной практике используется измерение ОТ, однако для более точного предсказания риска, связанного с избыточным накоплением висцеральной жировой ткани, целесообразно проведение МРТ брюшной полости. Площадь висцеральной жировой ткани (ВЖТ) у больных с МС и НАЖБП мы определяли с помощью магнитно- резонансной томографии (МРТ) абдоминальной области на уровне L4. Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не существует единых стандартов определения висцеральной жировой ткани и критериев выраженности абдоминального ожирения, принято считать, что площадь висцерального жира более 130 см2 свидетельствует об увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний. В проведенном нами исследовании была отмечена значимая взаимосвязь площади висцеральной жировой ткани с ОТ (г=0,45; р=0,002), уровнем глюкозы (г=0,33; р=0,02), HOMA-IR (г=0,32; р=0,02), С-РБ (г=0,31; р=0,04) и уровнем лептина (г=0,27; р=0,04). Взаимосвязи площади висцеральной жировой ткани с размерами печени (по данным УЗИ печени) и уровнями АЛТ, ACT выявлено не было.

Маркер воспаления (С-РБ)

В качестве маркера воспаления был исследован уровень С-реактивного белка (С-РБ). Следует отметить, что С-РБ является важным и независимым предиктором развития ССЗ и СД. У 23% обследованных нами пациентов было выявлено повышение концентрации С-РБ выше верхней границы референсного интервала (>5,0 мг/л). Эти данные свидетельствуют о наличии у больных с МС и НАЖБП системного воспаления как дополнительного фактора риска развития ССЗ. Кроме того, уровень С-РБ был положительно взаимосвязан с ИМТ и площадью висцеральной жировой ткани (Рис.7), что говорит об усугублении хронического воспалительного процесса по мере прогрессирования ожирения и выраженности висцерального ожирения.

Рисунок 7. Корреляция уровня С-РБ с ИМТ и площадью висцеральной жировой ткани у больных с МС и НАЖБП (п=60)

• г = 0,31 р = 0,04

------—— ,____, . ................_

Площадь висцеральной жировой ткани, см

Лептин

В ходе работы проводилось определение концентрации лептина - гормона, продуцируемого главным образом зрелыми адипоцитами, действие которого включает в себя регулирование потребления и расхода энергии, работы иммунной системы, усиление воспаления и фиброгенеза. По литературным данным, более высокие уровни лептина наблюдаются у пациентов с ожирением и НАЖБП и эти заболевания считаются состояниями резистентности к лептину. В нашем исследовании, в подтверждение данных литературы, было выявлено повышение уровня лептина у 96,3% больных с МС и НАЖБП. Ожидаемая положительная корреляционная связь уровня лептина с ИМТ (г = 0,46, р = 0,0004) (Рис.8) и степенью ожирения (г = 0,35, р = 0,0001) сохраняется у больных с МС и НАЖБП, но не выявлено достоверных взаимосвязей между уровнем лептина, размерами печени и уровнями печеночных трансаминаз, ИРИ и показателем НОМА.

Рисунок 8. Корреляционная зависимость индекса массы тела с уровнем лептина у больных сМСи НАЖБП (п=60)

Провоспалительный цитокин (ФНО-а)

Жировая ткань является также источником провоспалительного цитокина ФНО-а, который является медиатором ИР и хронического воспаления и имеет определяющее значение для развития стеатоза печени, а затем и НАСГ. В нашей работе повышенный уровень ФНО-а определялся у 17 (28,3%) пациентов. Также выявлена значимая взаимосвязь активности ФНО-а с уровнем АЛТ (г=0,43; р=0,0006) (Рис.9). Кроме того, уровни АПТ (р=0,00055) и АСТ (р=0,002161) статистически значимо выше в группе пациентов с повышенным уровнем ФНО-а, что может указывать на роль этого адипокина в развитии НАЖБП. Мы не установили значимой корреляции уровня ФНО-а с уровнями других ади-покинов и ИРИ.

Рисунок 9. Корреляционная зависимость активности ФНО-а с уровнем АПТ у больных с МС и НАЖБП (п=60)

г = 0,43

р = 0,0006

- • V-:'

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

АЛТ, Ед/л

Адипонектин

В противоположность другим адипокинам, уровень адипонектина снижен при ожирении и связанных с ним осложнениях. Многочисленные эпидемиологические исследования в различных этнических группах показали, что низкий уровень адипонектина является не-

19

зависимым фактором риска развития НАЖБП и нарушений функции печени. В нашей работе низкий уровень адипонектина имели 48 (80%) больных. Кроме того, мы выявили значимую отрицательную ассоциацию уровня адипонектина с массой тела (г = -0,45, р = 0,0005), ИМТ (г = -0,39, р = 0,002), ОТ (г = -0,53, р < 0,0001), ИР (г = -0,39, р = 0,04) и положительную с уровнем антиатерогенных липопротеидов - ХС ЛПВП (г = 0,44, р = 0,00067) (Рис.10), что указывает на снижение антиатерогенных факторов при наличии МС и НАЖБП. Так как низкий уровень адипонектина является предиктором ИБС, гипоадипонек-тинемия у больных с МС и НАЖБП, по-видимому, вносит свой вклад в развитие сердечнососудистых осложнений у этой группы пациентов.

Рисунок 10. Корреляционная зависимость ХС ЛПВП с адипонектином у больных с МС и НАЖБП (п=60)

3.0

28

2.6

С 2»

¿22

¡20

г 1 в

с 1» ш с

с 12

и

X '0 08 06 04

О 5 Ю <5 20 25 30 35

Адипонектин, мкг/мл

Динамика антропометрических показателей. По прошествии 6 месяцев лечения в обеих терапевтических группах - основной и контрольной - наблюдалось статистически значимое снижение массы тела, ИМТ, ОТ, % и массы жировой ткани. Медиана снижения ОТ составила, соответственно, 5,9 и 2,0 см. Тем не менее, в группе комбинированной терапии, включавшей прием метформина, отмечался более выраженный положительный эффект терапии по отношению к данным показателям. Так, в группе комбинированной терапии медиана снижения массы тела составила 8,8 кг (8,0%), ИМТ - 2,7 (7,2%), а ОТ - 6 см (4,8%). В группе немедикаментозной терапии соответствующие медианы составили 3,9 кг (3,93%), 1,25 (5,6%) и 2,6 см (2,6%). Основная и контрольная группа больных значимо различались по степени снижения массы тела. Так, в группе комбинированной терапии клинически значимого снижения массы тела - не менее 5% - достигли 60,0% пациентов, в то время как в группе немедикаментозной терапии - лишь 26,7%. Следует отметить, что снижение массы тела у пациентов, получавших метформин, было обусловлено снижением жировой массы тела, при отсутствии значимых различий в тощей массе. В группе сравнения статистически значимо снижалась как жировая, так и тощая масса тела.

ч.,*. • 1 Г =0,44 р = 0,00067

Таким образом, назначение метформина более благоприятно сказывается на композиционном составе тела пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП. Вероятно, помимо эффектов препарата на массу тела, важна большая приверженность пациентов, получающих метформин, к соблюдению рекомендаций. Полученные нами результаты свидетельствуют о значимо большей эффективности комбинированной терапии с назначением метформина для снижения массы тела и массы висцерального жира, по сравнению с немедикаментозным лечением.

Таблица 6. Динамика лабораторных показателей в группе комбинированной тера-

пии (п = 30)

Параметры До терапии Me [25; 75] Через 6 месяцев терапии Ме [25; 75] Р*

ОХС, ммоль/л 5,8 [5,60; 5,99] 5,40 [5,00; 6,00] 0,002

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,17 [1,02; 1,33] 1,30 [1,08; 1,501 0,004

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,9 [3,4; 4,11 3,7 [2,7; 4,01 0,046

ТГ, ммоль/л 1,9 [1,8; 2,3] 1,7 [1,15; 2,001 <0,001

АЛТ, Ед/л 49,00 [27,50;64,00] 30,50 [20,00;39,00] 0,0024

ACT, Ед/л 28,45 [25,00;38,40] 23,00 [19,0;28,9] 0,0019

Инсулин 0, мЕд/л 23,20 [19,00; 37,10] 15,00 [10,70; 20,00] 0,00024

Глюкоза 0, ммоль/л 5,5 [5,1; 6,0] 5,1 [4,6; 5,4] < 0,001

Глюкоза 120, ммоль/л 6,6 [5,6; 7,51 6,0 [5,2; 7,01 < 0,001

HOMA-IR 6,12 [4,50; 8,74] 3,37 [2,22; 4,39] < 0,001

С-РБ, мг/л 3,45 [1,68; 4,49] 3,34 [2,11; 6,63] 0,89

Лептин, нг/мл 38,06 [28,64;52,59] 27,16 [20,49;35,34] 0,0006

Адипонектин, мг/мл 6,41 [5,11; 8,59] 7,05 [4,18; 10,56] 0,361

*- значение р для теста Вилкоксона, выделены статистически значимые различия

Таблица 7. Динамика лабораторных показателей в группе немедикаментозной те-

рапии (п = 30)

Параметры До лечения Ме [25; 75] Через 6 месяцев терапии Ме [25; 75] Р*

ОХС, ммоль/л 5,8 [5,0; 6,0] 5,6 [5,2; 6,01 0,111

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,18 [1,07; 1,39] 1,20 [1,00; 1,43] 0,1961

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,80 [3,20; 4,51] 4,00 [3,37; 4,90] 0,37

ТГ, ммоль/л 1,8 [1,8; 2,1] 1,9 [1,7; 2,01 0,469

ACT, Ед/л 28,0 [21,0;44,0] 26,0 [20,2;36,0] 0,86

АЛТ, Ед/л 40,0 [25,3;100,0] 36,0 [22,2;62,6] 0,85

Инсулин 0, мЕд/л 20,00 [18,00; 26,101 23,00 [14,00; 29,00] 0,981

Глюкоза 0, ммоль/л 5,5 [5,1; 5,7] 5,4 [5,0; 5,6] 0,409

HOMA-IR 5,00 [4,23; 6,47] 4,68 [3,40; 6,84] 0,548

С-РБ, мг/л 2,80 [1,86; 6,15] 2,67 [1,63; 4,80] 0,459

Лептин, нг/мл 35,43 [29,84;47,48] 27,16 Г20,49;35,34] <0,001

Адипонектин, мг/мл 6,99 [5,40; 10,22] 5,93 [4,05; 8,48] 0,088

*- значение р для теста Вилкоксона, выделены статистически значимые различия

Терапия метформином привела к улучшению целого ряда биохимических параметров (Табл. 6). Наиболее значимые положительные изменения отмечались со стороны всех показателей углеводного обмена - гликемии натощак и на 120-й минуте ОПТ, концентрации инсулина и индекса НОМА-Н что крайне важно в плане предотвращения развития СД2 и его осложнений у пациентов с МС и НАЖБП.

Терапия метформином также сопровождалась улучшением липидного спектра крови: отмечалось значимое снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и триглицеридов, а также тенденция к повышению концентрации ХС ЛПВП (Табл. 6). Положительное воздействие метформина на липидный спектр крови не зависело от снижения массы тела и не было взаимосвязано с изменениями параметров углеводного обмена, что может говорить о независимом эффекте метформина. В отличие от основной терапевтической группы, немедикаментозная терапия не сопровождалась какими-либо значимыми изменениями параметров углеводного и липидного обмена (Табл. 7).

После 6 месяцев комбинированной терапии у пациентов основной группы было отмечено значимое снижение уровней трансаминаз и уменьшение размеров печени (Рис. 11). Кроме того, нами выявлена значимая положительная ассоциация между снижением АЛТ и снижением гиперинсулинемии (г = 0,38; р = 0,03), индекса НОМА-1Р (г = 0,45; р = 0,03) и ОТ (г = 0,44; р = 0,01), что говорит о патогенетической взаимосвязи НАЖБП с ИР и висцеральным ожирением. Статистически значимых изменений этих показателей в группе сравнения не было.

Рисунок 11. Сравнительный анализ динамики уровня трансаминаз в группах лечения

Комплексная терапия в течение 6 месяцев на фоне снижения массы тела приводила к достоверному снижению уровня лептина, а уровень маркера воспаления С-РБ и адипонектина достоверно не изменялся, хотя отмечалось некоторое повышение уровня адипонектина (медиана этого параметра выросла на 10,0%), однако при статистическом анализе данные изменения оказались незначимыми. Возможно, для значимых изменений требуется более длительная терапия. С другой стороны, в группе немедикаментозной терапии значимого изменения уровней С-РБ и адипонектина выявлено не было, отмечалось лишь значимое снижение уровня лептина (Рис.12).

Рисунок 12. Сравнительный анализ динамики уровней адипоцитокинов в группах лечения

м Комбинированная терапий

10,0« Н Немедикаментозная терапия

■

-15,254 -28,6%'

Адипонектин

* р<0,001

Итак, можно сделать заключение о большей эффективности лечения, включающего назначение бигуанидов, для лечения пациентов с МС и НАЖБП. Комбинированная терапия, включающая диету и прием метформина в дозе 1700 мг в сутки в течение 6 месяцев является хорошо переносимой, безопасной, приводит к более значимому снижению массы тела, уровня лептина; позволяет воздействовать на важнейшие звенья патогенеза НАЖБП - инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, способствует улучшению параметров липидного обмена, композиционного состава тела, уровня трансаминаз и состояния печени, однако не влияет на уровни С-РБ и адипонектина. Применение метформина повышает эффективность изменения образа жизни у больных ожирением с НАЖБП и метаболическими нарушениями и значительно снижает риск развития сердечнососудистых заболеваний и СД2.

выводы

1. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) есть у 2-х из 3-х больных ожирением (77,7%). Наиболее частыми кардиометаболическими нарушениями, ассоциированными с НАЖБП, являются гипертриглицеридемия (65,6%), артериальная гипертензия (53,4%), нарушенная гликемия натощак (42,6%) и инсулинорезистентность (92,5%), что указывает на их патогенетическую связь.

2. Частота встречаемости НАЖБП возрастает по мере прогрессирования ожирения и взаимосвязанных с ним инсулинорезистентности и дислипидемии, что в совокупности ведет к значительному повышению кардиометаболического риска у данной категории больных.

3. Неалкогольная жировая болезнь печени тесно взаимосвязана с гормональными и метаболическими факторами риска и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 и повышает риск развития и прогрессирования кардиовас-кулярных осложнений.

1. Для больных с метаболическим синдромом и НАЖБП характерно повышение содержания в крови провоспалительного цитокина ФНО-а, маркера воспаления С-РБ, лептина, а также низкий уровень адипонектина, что говорит о хроническом системном подостром воспалении у данной категории больных.

2. Немедикаментозная терапия, включающая в себя рациональное питание и мероприятия по модификации образа жизни, приводит к достоверному снижению массы тела и уровня лептина, однако не влияла на показатели липидного, углеводного обмена и провоспалительные сдивиги.

3. Комбинированная терапия, включающая диету и прием метформина, у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП, приводит к более значимому снижению массы тела, уровня лептина; позволяет воздействовать на важнеейшие звенья патогенеза НАЖБП - инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, способствует улучшению параметров липидного обмена, композиционного состава тела, уровня трансаминаз и состояния печени, однако не влияет на уровни С-РБ и адипонектина. Применение метформина повышает эффективность изменения образа жизни у больных ожирением с НАЖБП и метаболическими нарушениями и значительно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование больных ожирением должно быть комплексным с применением

клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки состояния углевод-

ного и липидного обмена и функции печени с целью своевременного выявления НАЖБП и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и СД2.

2. Неалкогольную жировую болезнь печени можно рассматривать как дополнительный критерий метаболического синдрома, так как она встречается у абсолютного большинства больных с МС.

3. Рекомендуется в стандарты оказания специализированной медицинской помощи больным ожирением внести клинико-лабораторные и ультразвуковые методы оценки состояния печени.

4. Для лечения больных с МС и НАЖБП и коррекции имеющихся у них метаболических и гормональных нарушений рекомендуется комбинированная терапия, включающая длительный (не менее 6 месяцев) прием метформина в эффективной дозе (1700 мг в сутки) в сочетании с мероприятиями по модификации образа жизни для предупреждения развития ССЗ и СД2.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неалкогольная жировая болезнь печени: актуальные аспекты. С.А.Бутрова, А.Ю.Елисеева // Ожирение и метаболизм 2007; 2(11): 2-7.

2. Эффективность метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. С.А. Бутрова, А.Ю.Елисеева, А.В.Ильин // Ожирение и метаболизм 2008; 2(15):17-21.

3. Melnlchenko G., Butrova S., Eliseeva A. "Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk factors In obese patients", abstract for the 16 th European Congress on Obesity, Geneva, Switzerland, 2008.

4. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Г.А. Мельниченко, А.Ю. Елисеева, М.В. Маевская // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии 2012; том 21; 2: 45-53.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ВЖТ - висцеральная жировая ткань ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения I I I - глюкозотолерантный тест ДАД - диастолическое артериальное давление

25

ИАП-1 - ингибитор активатора плазминогена-1

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ- иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ- неалкогольный стеатогепатит

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ- нарушенная толерантность к глюкозе

ОТ - окружность талии

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СЖК - свободные жирные кислоты

С-РБ - С - реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГБУ ЭНЦ - Федеральное Государственное Бюджетов Учреждение Эндокринологический научный центр ФНО-а - фактор некроза опухоли-а ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП- холестерин липопротеидов очень низкой плотности

HOMA-IR (Homeostasis Model Essessment of Insulin Resistance) - модель оценки гомеоста-за для инсулинорезистентности

IDF - Международная федерация диабета

Me - медиана

Формат 60x90/1 6. Заказ 1571. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,2. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. 774-26-96