Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение нарушений системы биотрансформации при атопическом дерматите у детей

На правах рукописи УДК 616.342+616.33-002.44-053.2.577.17.049

р - * Л1

1,0 V. и

о 3 (ЬЕП

ЮДИНА Марина Львовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 1997

Работа выполнена в Нижегородском научно-исследовательском институте детской гастроэнтерологии МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук И.А.Пересдегина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Г.Шиленок кандидат медицинских наук, И.В.Кузнецова

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии МЗ России

Защита состоится "_"__1997 г.

в _ часов на заседании диссертационного совета

Д 084.39.01 в Нижегородской государственной медицинской академии ( 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1 ).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан " " января 1997 года.

Ученый секретарь совета д.м.н.

Е.Ф.Лукушкина

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Атопический дерматит является одним из наиболее распространенных аллергодеркатозов у детей. По данным различных авторов, удельный вес атопического дерматита составляет от 40 % до 75 % в структуре кожных болезней и частота его продолжает нарастать (К.Н.Суворова с соавт.,1989;А.М.Потемкина,1990; Н.П.Торопова, О.Н.Синявская, 1993).

Высокая распространенность атопического дерматита сочетается с недостаточной эффективностью его лечения, что проявляется частыми рецидивами заболевания, тяжестью и длительностью его течения. Вышесказанное обуславливает актуальность дальнейшего изучения вопросов патогенеза и терапии данного заболевания.

В настоящее время патогенез атопического дерматита рассматривается с позиций иммунных нарушений. Фундаментальными исследованиями установлено, что иммунная система функционирует в тесной связи с другой защитной системой организма - системой биотрансформации и возникновение аллергических заболеваний обусловлено нарушением функционального взаимодействия этих двух систем ( И.Е.Ковалев 1977; И.Е.Ковалев, О.Ю.Полевая,1981,1985; И.Е.Ковалев, Т.Г.Хлопушина, И.Н.Марокко и др.,1983). Экспериментально доказано, что воздействие на систему биотрансформации способствует коррекции иммунных нарушений ( В.8.Кржечковская,1986;Т.Г.Хлопуши-на, И.Н.Марокко, И.Е.Ковалев,1987;В.В.Кржечовская, Е. М. Льгсенкова, Н.А.Маликова с соавт.,1991).

Состояние системы биотрансформации при аллергических заболеваниях и, в частности, при атопическом дерматите, в клинической практике изучены недостаточно. Имеющиеся сведения не отражают взаимосвязи между состоянием этой системы и клиническими проявлениями атопического дерматита, а также между системой биотрансформации и иммунной системой. Нет обоснования необходимости целенаправленного воздействия на систему биотрансформации как пути повышения эффективности лечения этого заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Ка основе исследования клинико-патогенети-ческой роли системы биотрансформации при атопическсм дерматите у дегей разработать прогностические критерии заболевания и повысить эффективность лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 . Выявить особенности функционирования монооксигеназной системы ( по показаниям антипириновогс теста ) и состояния компонентов второй фазы биотрансформации ( по данным ацетилирования и ак-

тивности ферментов редокс-сиетгмы глугатиона) при атопическом дерматите у детей в зависимости от тяжести течения и стадии заболевания .

2. Провести анализ взаимосвязи между системой биотрансформации и различными звеньями иммунной системы при атопическом дерматите.

3. Оценить роль пеоекисного окисления липидов в изменении активности ферментов биотрансформации.

4. На осноЕе изменений состояния системы биотрансформации разработать способ прогнозирования течения атопического дерматита у детей.

5. Дать оценку эффективности лечения атопического дерматита у детей при использовании лечебного комплекса, устраняющего нарушения в системе биотрансформации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ заключается в том, что впервые установлена роль различных компонентов системы биотрансформации в патогенезе атопического дерматита у детей. Доказано, что нарушения этой системы определяют рецидивирующий характер течения заболевания. Установлено, что изменения системы биотрансформации характеризуются снижением активности ферментов монооксигеназной системы, ацетилтрансферазы, глутагионредуктазы эритроцитов, уменьшением содержания сульфгидрильных групп цельной крови и повышением активности глутатионтрансферазы плазмы. Доказано, что данные изменения способствуют поддержанию аллергического воспаления , проявляющегося активацией фагоцитарного звена иммунитета, повышением содержания циркулирующих иммунных комплексов и концентрации иммуноглобулина Е в сыворотке крови. Показано, что причиной нарушений в системе биотрансформации при атопическом дерматите у детей является активация перекисных процессов, сопровождающаяся снижением антиоксидангной защиты организма. Обоснованы принципы стабилизации патологического процесса при атопическом дерматите у детей, предусматривающие включение в лечебный комплекс средств, устраняющих нарушения в системе биотрансформации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ определяется тем, что в практику здравоохранения предложены информативные критерии прогноза течения и оценки эффективности лечения атопического дерматита. Для оценки характера течения предложено определение периода полувыведения антипирина и активности глутатионтрансферазы плазмы. Повышение данных показателей более, чем в 2 раза от уровня здоровых детей, является признаком тяжелого течения атопического дермати-

та. Предложен способ оценки эффективности лечения атопического дерматита по исследованию периода полувыведения антипирина после проведенного лечения. Значение периода полувыведения антипирина выше 8,4 часа свидетельствует о неэффективном лечении и является прогностическим признаком рецидива заболевания.

Рекомендовано включение в терапию больных атопическим дерматитом лечебного комплекса, целенаправленно воздействующего на систему биотрансформации, состоящего из экстракта коры дуба, растительного масла, витаминов А,Е, липоевой кислоты, кальция пантоте -ната. Определена длительность курса терапии, составляющая 3 недели, и обоснована необходимость повторного курса не менее, чем через 6 месяцев.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Атопический дерматит у детей характеризуется нарушениями системы биотрансформации в виде снижения активности монооксиге-наэной системы, ацетилтрансферазы, глутагионредуктазы эритроцитов, содержания сульфгиррильных групп цельной крови и повышением активности глутатионтрансферазы плазмы, формирующиеся под влиянием активации перекисного окисления липидов и снижения антиокси-дантной защиты организма. Нарушения системы биотрансформации способствуют поддержанию аллергического воспаления, проявляющегося активацией фагоцитарного эвена иммунитета, увеличением содержания циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина Е в сыворотке крови.

2. Параметры системы биотрансформации являются информативным критерием для прогнозирования течения атопического дерматита и оценки эффективности его лечения.

3. Для повышения эффективности лечения атопического дерматита традиционный лечебный комплекс необходимо дополнить средствами, устраняющими нарушения в системе биотрансформации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции гастроэнтерологов " Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии органов пищеварения у детей " ( г. Нижний Новгород, 1994 ), на конференции " Экологическая безопасность городов " ( г. Санкт-Петербург, 1993 ), ис-пользорались в процессе преподавания на Республиканских курсах

усовершенствования врачей по детской гастроэнтерологии ( г. Нижний Новгород, 1993-1996 ).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Результаты исследований внедрены в клиническом отделе Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии МЗ РФ, Нижегородском научно-исследовательском кожно-венерологическом институте.

Материалы работы включены в 2 методические рекомендации: "Оценка детоксицирующей функции печени у детей по антипириновому тесту, активности глутатионтрансферазы и содержанию глутатиона в крови " ( 1993 г.). " Информативные лабораторные тесты ( иммунологические и биохимические ) для оценки неспецифической резистентности организма ребенка " ( 1995 г. ) ( приняты к печати ).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

По материалам диссертации подана заявка на изобретение " Способ оценки эффективности лечения атопического дерматита у детей " (положительное решение о выдаче патента на изобретение N 94038422 от 30.11.95 г.).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на {60 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который включает по источников ( отечественных и &3 зарубежных ).

Работа иллюстрирована 3 0 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Клинические наблюдения и лабораторные исследования проведены у 117 детей в возрасте от 3 до 7 лет, больных атопическим дерматитом в форме нейродермита, находившихся на лечении в клиническом отделе Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии. Среди обследованных детей было 62 девочки и 55 мальчиков.

Все больные, в соответствии с классификацией нейродермитов Г.Н.Нефедьевой ( 1975 ), были разделены на три группы; с тяжелым течением заболевания - 26 больных ( 22,2 %), средне-тяжелым течением - 64 больных ( 54,7 % ) и легким - 27 больных ( 23,1 %). Обследование проводилось в стадии обострения, стихания обострения и ремиссии атопического дерматита. Использовалась следующая кли-

ническая оценка эффективности лечения больных: "клиническое выздоровление" - исчезновение зуда, полный регресс кожных проявлений или наличие резидуальных явлений ( ксероз, вторичные де- или ги-перпигментированные пятна); "значительное улучшение" - исчезновение или сохранение незначительного зуда, незначительные кожные изменения в виде лихенификации, ксероза; "улучшение" - незначительное уменьшение интенсивности и продолжительности зуда, сохранение папулезных элементов, экскориаций; "без эффекта" -отсутствие видимой динамики дерматоза; "ухудшение" - усиление зуда, появление новых папулезных элементов, экскориаций.

Диагноз ставился на основе клинико-анамнестических данных, показателей аллергологических тестов. Иммунологическое исследование включало: определение функциональной активности нейтрофилов с помощью спонтанной и индуцированной реакции восстановления нитро-синего тетразолия ( сНСТ-тест, иНСТ-тест ) (М.Е.Виксман,А.Н.Маян-ский,1979); определение содержания Т- и В- лимфоцитов методом ро-эеткообразования (Р.В.Петров, Р.М.Хаитов с соавт.,1992); исследование содержания иммуноглобулинов A,M,G в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффуэии по Манчини, общего иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием тест-системы "Биоиммуноген" г.Москва, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Б.А.Иолотилов, А.Н.Маянский, Н.Д.Поздняк,1982 ) .

Активность монооксигеназной системы ( МОС ) оценивали по анти-пириновому тесту ( АП-тест ) с расчетом периода полувыведения антипирина (Т 1/2 АП; час.) ( А.С.Логинов и др..,1982). Состояние второй фазы оценивали пс активности глутатионтрансферазы е эритроцитах и в плазме (ГТ эр., ГТ пл.) (Habbig W.H.,Pabst M.G.,Oaco-bi W.В.,1974),( мкИ/л x мин); активности глутатионпероксидазы в эритроцитах (ГП эр.)( В.А.Пахомова и др., а.с. 922637. МКИ G 01 N 33/43 ) (ккМ/г гемоглобина (Kb) х мин ); активности глутатионре-дуктазы в эритроцитах (ГР эр.) (Pinto R.,Dartley V.,1969) ( мкМ/г Hb х мин); содержанию SH-групп в цельной крови ( Х.М.Рубина, Л.А.Романчук, 1961) ( мМоль/л ); активности ацетилтрансфера.1ы (М.М.Алинова, Н.о.толкачева, 1962), которую выражали в % ацетили-рованногс сульфадимезина в моче с последующим выделением медленного (<50 %) и быстрого (>50 %) типа ацетилирования.

Активность перекиеного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по содержанию малонового диальдегида в эритроцитах (МДА) (Ishihara в модификации Jagi,1978) ( мкМ/л). Потенциальную способность к ПОЛ

( окисляемосгь липидов ) определяли в эритроцитах методом железо-перекись -индуцированной-хемилюминесценции эритроцитов (ХЛ инд.) (Е.И.Кузьмина,1984) с определением максимальной интенсивности свечения в секунду ( имп/сек).

Дети с низкой активностью МОС были разделены на 2 группы: контрольную (20 детей) и основную (30 детей). Больные контрольной группы получали базис-терапию, включающую индивидуальную элимина-ционную диету, медикаментозную терапию ( антимедиаторные препараты, энтеросорбенты, пищеварительные ферменты ), местное лечение. У больных основной группы базис-терапия была дополнена комплексом немедикаментозных средств, целенаправленно действующих на систему биотрансформации. Данный лечебный комплекс включал: экстракт коры дуба (5-6 капель 3 раза в день), растительное масло (15 мл в сутки), раствор ретинола ацетата в масле 3,44 % (15000 ME в сутки), раствор токоферола ацетата в масле 5 % (30 иг в сутки ), липоевую кислоту ( 0,012 г з раза в день ).кальция пантотенат ( 0,1 г 3 раза в день). Курс лечения составил 3 недели. Оценку эффективности терапии проводили после лечения, а также в катамнезе через 3-6 и 9-12 месяцев.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента (Е.В.Гублер,1970), корреляционного анализа ( Л.С.Каминский,1964). Математический анализ проводился на персональном компьютере IBM-PC. '

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение анамнеза показало, что у родителей и родственников 70 больных агопическим дерматитом (59,8 %) установлена наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям. У 83 % матерей отмечалась патология беременности:токсикоз X и II половины(34,5%) угроза прерывания беременности ( 15,5 % ), острые респираторные заболевания (7 %}.соматические заболевания (29,5 %). У 39,5 % матерей имело место патологическое течение родов: слабость родовой деятельности ( 19%), кесарево сечение (3,4 %) , быстрые роды (3,4 %).

Среди обследованных детей 17,1 % находились на искусственном вскармливании с рождения; 43,6 % получали естественное вскармливание до 4-х месяцев, 19,7 % детей - до 6-9 месяцев, 19,7 % - до года.

Первичной манифестации атопического дерматита у 103 ( 88 % ) детей предшествовали поражения кожи в первые месяцы жизни в виде опрелостей, потницы, перианального дерматита, молочного струпа, гнейса. Начало заболевания у 97 (82,9 %) из 117 детей приходится на первый год жизни, в том числе у 78 % - на первое полугодие. У большинства детей ( 78%) начало заболевания совпало с переводом на искусственное или смешанное вскармливание.

Аллергологический анамнез был отягощен у 100 X детей: у 114 (97,3 %) имела место пищевая аллергия, у 35 (30 %) - лекарственная. У 100% обследованных детей выявлена патология органов пищеварения, преимущественно - гастродуоденальной зоны (82,1%) и би-лиарной системы (66,7%); в том числе - хронический гастродуоденит в 52,3 % случаев, хронический гастрит-в 25 %, хронический дуоденит - в 22,7 X ; дискинезия желчевыводящих путей - в 100 X. У 71 ребенка ( 83 %) имел место дисбактериоз кишечника. У 21 % обследованных больных выявлены паразитарные инфекции желудочно-кишечного тракта: у 17 %-энтеробиоз, у 4 %-лямблиоз кишечника. У 35 % детей выявлены очаги хронического воспаления в ЛОР-органах.

Как известно, перечисленные антенатальные, перинатальные и постнатальные факторы создают в организме предрасположенность к развитию аллергических , иммунопатологических реакций, поддерживают и отягощают хроническое течение дерматита ( Н.П.Торопова, О.Н.Синявская 1993).

Подавляющее число детей, а именно 83 %, имели снижение активности И0С, а 50 % больных - изменение второй фазы биотрансформации. При этом изолированное изменение МОС встречалось у 35 % пациентов, а изолированное изменение ферментов второй фазы - только у 2 %. В 48 % случаев эти нарушения сочетались.

Снижение активности МОС характерно для всех вариантов течения атопического дерматита. При легкой и средне-тяжелом течении атопического дерма гига Т 1/2 АП был увеличен практически в равной степени и составлял соответственно 8,60+0,59 час.(р< 0,05) и 8,80+0,65 час. (р<0,01), при тяжелой течении заболевания Т 1/2 АП достоверно отличался о?' показателей предыдущих групп и составлял 13,9011,11 час.(р< 0,01). Зависимость изменений Т 1/2 АП от тяжести течения атопического дерматита позволяет использовать данный показатель в качестве дополнительного критерия оценки тяжести течения заболевания.

Наиболее выраженные изменения Т 1/2 АП имели место в стадии обострения атопического дерматита. При легком и средне-тяжелом течении заболевания стихание клинических проявлений сопровождалось тенденцией к нормализации показателя. В стадиях обострения, стихания обострения и ремиссии при легком течении атопического дерматита Т 1/2 АП составлял соответственно 10,80+1,87 час.(р< 0,05); 7,50+2,25 час. (р> О,05);7,50±0,65 час.(р> 0,05); при средне-тяжелом - 11,85+1,11 час. (р< 0,01); 8,20±0,67 час. (р< 0,01); 6,4б±0,1 час. (р> 0,05). При тяжелом течении атопического дерматита Т 1/2 АП не зависел от стадии заболевания и составлял в стадии обострения 14,58±2,35 час.(р< 0,01); в стадии стихания обострения - 13, б0±2,31 час.(р< 0,01) ; в стадии ремиссии -13 ,68±.4 ,67 час. (р> 0,05).

Установлено, что Т 1/2 АП может быть использован также для оценки эффективности лечения атопического дерматита. Если после проведенного лечения Т 1/2 АП не превышал 8,4 часа, то 80 % таких больных имело благоприятное течение заболевания, что выражалось отсутствием рецидивов в течение ближайших 6 месяцев. Если же Т 1/2 АП был выше 8,4 часа, то благоприятное течение атопического дерматита отмечено лишь у 20 % больных. На этой основе был разработан способ оценки эффективности лечения атопического дерматита у детей ( положительное решение о выдаче патента по заявке на изобретение N 94038422 от 30.11,95 г.).

При атопическом дерматите у детей выявлены изменения второй фазы биотрансформации, проявляющиеся в виде снижения активности ацетилтрансферазы и разнонаправленных изменений компонентов редокс-системы глутатиона: повышением активности ГТ пл. унижением активности ГР эр., тенденцией к снижению активности ГП эр. и снижением содержания БН-групп цельной крови.

Установлено, что среди обследованных детей большую часть (63 X) составляют "медленные " ацетилягоры. Выявлена те.нденция к увеличению скорости ацетилирования по мере стиханию клинических проявлений при всех вариантах течения атопического дерматита.

При всех вариантах течения заболевания отмечалось повышение активности ГТ пл..Динамика активности фермента в различных группах была неодинакова. В стадии обострения при тяжелом течении активность ГТ пл. составляла 5,5б±0,50 мкМ/л х мин (р< 0,001); при средне-тяжелом течении - 3,79Ю,30 мкМ/л х мин (р< 0,05); при легком-3,47±0,90 мкМ/лхмин (р> 0,05) ( здоровые дети-2,42+0,33

мкМ/лхнин. При тяжелом и средне-тяжелом течении активность ГТ пл. оставалась высокой на протяжении всего заболевания, при легком течении - стихание клинических проявлений сопровождалось нормализацией данного показателя. Таким образом, изменения активности ГТ пл. зависели от тяжести течения атопического дерматита, существенно не изменяясь на протяжении всего заболевания.

Активность ГР эр., напротив, не зависела от тяжести течения атопического дерматита, а менялась в зависимости от клинической стадии. Наибольшая степень снижения активности фермента имела место при обострении заболевания: при легком течении показатель был ниже уровня здоровых детей (2,85+0,11 мкМ/гНЬ хмин) на 31 % (р< 0,01); при средне-тяжелом -на 33 % (р< 0,01), при тяжелом -на 44 % ( р< 0,001). В стадии стихания обострения и ремиссии атопического дерматита степень снижения активности этого фермента составляла около 24 % (р> 0,05) при всех типах течения.

Установлена тенденция к снижению активности ГП эр. при всех вариантах течения атопического дерматита, независимо от клинической стадии заболевания. Однако, данные изменения недостоверно отличались от показателей здоровых детей.

При всех вариантах течения атопического дерматита имело место снижение содержания SH-групп в среднем на 20 % (р< 0,001) от уровня здоровых детей (32,8+0,1 ммоль/л).Зависимости содержания SH-групп от клинической стадии заболевания не выявлено.

Однонаправленные изменения активности ГР эр. и ГП эр., а также дефицит SH-групп приводят к снижению антиоксидантной защиты организма , что может способствовать накоплению органических и неорганических перекисей. Последние, как известно, являются основными факторами инактивации ферментов МОС (К.Н.Новиков, А.М.Дудченко. А.Т.Уголев и др.,1983).

Между активностью ферментов НОС и ГТ пл. выявлена обратная корреляционная зависимость ( г=-0,4277, р< 0,01), свидетельствующая о компенсаторном характере повышения ГТ пл.. Однако, учитывая роль этого фермента в синтезе таких важнейших флогогенов как лей-котриены С4 и Д4, можно было предполагать,что чрезмерное повышение активности ГТ пл. будет неблагоприятно в плане поддержания аллергического воспаления. Данное предположение было проверено на основе анализа взаимосвязи между компонентами системы биотрансформации и системы иммунитета.

Проведенный анализ показал, что в стадии обострения атопичес-кого дерматита имеет место обратная зависимость между активностью ГТ пл. и величиной сНСТ-теста ( г= - 0,2701,р< 0,05). В стадии ремиссии выявлено изменение характера связей. Корреляция между ГТ пл. и величиной сНСТ-теста стала положительной ( г = +0,3300, р< 0,05).

Кроме того.выявлена взаимосвязь между другими компонентами системы биотрансформации и системы иммунитета. Для стадии обострения характерна положительная корреляционная связь между Т 1/2 АП и содержанием ЦИК (г=+ 0,3611,р<0,05), а также отрицательная -между активностью ацетилтрансферазы и содержанием 1дЕ (г-=0,2700, р< 0,01). В стадии ремиссии заболевания взаимосвязей между ними не установлено.

Полученные результаты дают основание для предположения о том, что в фазу обострения атопического дерматита повышение активности ферментов МОС будет способствовать снижению содержания ЦИК в крови. Кроме того, целесообразна активация процессов ацетилирования при АД, посредством чего можно достигнуть не только улучшения функции коры надпочечников и антигистаминного эффекта (М.Я.Студе-никин, Т.С.Соколова,1971), но и уменьшения 1дЕ-сенсибилизации. В фазу ремиссии целесообразно поддерживать низкий уровень ГТ пл., так как это будет способствовать снижению интенсивности аллергического воспаления за счет изменения реактивности нейтрофи-лов. При этом возможно как непосредственное воздействие на активность ГТ пл., так и опосредованное - за счет активации МОС и устранения компенсаторного увеличения активности ГТ пл..

Механизмы взаимосвязи между системами иммунитета и биотрансформации в настоящее время недостаточно изучены. Однако, в соответствии с известными литературными данными (Benveniste 1.,1981; ОНэа а.,1986; Л-Н.Маянский,1991; А.К.Маянский, О.И.Пикуза,1993), одним из механизмов может являться регулирующее влияние на функцию фагоцитов и иниунокомпетентных клеток субстратов и продуктов реакций, катализируемых изучаемыми ферментами биогрансформации и локализованных в иммунокомпетентных клетках. К ним относятся активные формы кислорода и перекиси липидов, образующиеся б процессе цитохром Р-450-зависимого окисления, лейкотриены С4 и Д4, синтезирующиеся при участии ГТ, а также фактор активации тромбоцитов, образующийся в реакции ацетилирования.

На основании проведенного анализа изменений перекисного гоме-остаэа установлено следующее: имеет место тенденция к повышению уровня МДА в эритроцитах и величины ХЛ инд. эритроцитов. Концентрация МДА более изменена в ремиссию атопического дерматита. Хотя, эти изменения достоверно не отличались от показателей у здоровых детей, индивидуальный анализ показал, что в стадии обострения высокий уровень МДА отмечался у 33 % обследованных детей, а в стадии ремиссии повышение данного показателя имело более половины больных ( 62 % ). Величина ХЛ инд. была существенно увеличена при обострении атопического дерматита: при легком течении на 49 % (р>0,05) от уровня здоровых детей (499,0+20,0 имп /сек), при средне-тяжелом - на 41 % ( р< 0,05 ), при тяжелом - на 78 % ( р< 0,05). По мере стихания обострения потенциальная способность ли-пидов к переокислению снижалась и в фазу ремиссии практически не отличалась от показателей у здоровых детей. Индивидуальный анализ показал, что в стадии обострения атопического дерматита увеличение ХЛ инд. имело 59 % обследованных больных, в стадии ремиссии -только 31 %.

Анализ взаимосвязей между показателями ПОЛ и ферментами биотрансформации позволил установить наличие положительной корреляционной зависимости в стадии ремиссии атопического дерматита между уровнем МДА и Т 1/2 АП (г=+0,5273,р<0,1), а также МДА и ГТ пл.(г=+0,4048,р< 0,01).Это свидетельствует о том,что повышение интенсивности перекисных процессов можно рассматривать в качестве фактора, инактивирующего ферменты МОС и стимулирующего активность ГТ как антиоксидантного фермента.

Более демонстративно сбалансированность между активностью ПОЛ и активностью мое характеризуется соотношением МДА/Т 1/2 АП. Это соотношение можно рассматривать как показатель повреждающего действия перекисных процессов на цитохром Р-450, а такжб как показатель состояния пеоекисного гомеостаза, поскольку для цитохро-ма характерна функция пероксидазы, то есть , антисксидаятная активность ( З.Е.Каган, К.Н.Новиков, В.М.Савок и др., 1984). При тяжелом течении атопического дерматита установлено снижение показателя во все клинические стадии заболевания. При срод-ке-тяжеяом и легком течении атопического дерматита снижение данного соотношения отмечено лишь при обострении заболевания. Индивидуальный анализ показал, что если при легком и средне-тяжелом течении заболевания низкие значения показателя имели около поло-

вины детей ( соответственно 48 % и 45 % ), то при тяжелом течении соотношение МДА/Т1/2 АП было снижено у большинства детей (72 %). Снижение соотношения МДА /Т 1/2 АП свидетельствует о дисбалансе перекисного гомеостаза в виде активации перекисных процессов и нарушении антиоксидантной защиты организма. Дополнительным свидетельством нарушения антиоксидантной защиты является низкая активность ГР эр. и тенденция к снижению ГП эр.

Полученные результаты позволили сформулировать принципы воздействия на систему биотрансформации в качестве патогенетического пути повышения эффективности лечения атопического дерматита у детей, которые включают:

1. повышение активности МОС;

-2. повышение активности ацетилтрансферазы;

3. повышение содержания БН-групп;

4. нормализацию активности ГТ пл.

Эти принципы были реализованы посредством включения в базисный курс терапии атопического дерматита лечебного комплекса, содержащего экстракт коры дуба, растительное масло, витамины А,Е, липое-вую.кислоту, кальция пантотенат.

На фоне лечения у больных основной и контрольной группы отмечались положительные клинические результаты в виде улучшения самочувствия, сна, уменьшения зуда, активных кожных проявлений. Однако, если в основной группе после применения лечебного комплекса клиническое выздоровление наступило у 19 больных (63 X ), а значительное улучшение у 11 (37 55), то в контрольной группе клиническое выздоровление регистрировалось значительно реже - лишь у 3 больных (15 %), значительное клиническое улучшение наступило у 15 ( 75 %), у 2 больных (10 %) отмечалось улучшение.

На рисунке 1 отражено положительное влияние лечебного комплекса на лабораторные показатели.Отмечалось уменьшение Т 1/2 АП (р< 0,001),тенденция к снижению активности ГТ пл..увеличение соотношения МДА/Т 1/2 АП (р< 0,001),уменьшение содержания ЦИК в сыворотке крови (р< 0,05), повышение относительного содержания Т-лимфоцитов (р< 0,05) ,тенденция к снижению относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов и величины сНСТ--тоста.

В то же время в контрольной группе после окончания курса лечения нарушения б системе биотрансформации »иммунитета и перекисного гомеостаза сохранялись.Отмечалась тенденция к уменьшению Т 1/2 АП (р> 0,05), в то же время для таких показателей, как ГТ пл.и содержание ЦИК, регистрировалась тенденция к увеличению.

Динамика показателей системы биотрансформации, перекисного гомеостаза и иммунной системы на фоне лечения атопического дерматита.

Т 1/2 АП Т 1/2 АП

Основная группа Контрольная группа

До лечения —— После лечения С ) Уровень здоровых детей

Рис.1.

Анализ отдаленных результатов показал, что в основной группе достигнутый эффект воздействия на систему биотрансформации являлся достаточно стабильным, сохранялся на протяжении 3-6 месяцев и становился менее выраженным только через 9-12 месяцев. В то же время в контрольной группе воздействие являлось нестойким: оно уменьшалось уже через 3-6 месяцев и полностью прекращалось через 9-12 месяцев. После применения лечебного комплекса отмечалось уменьшение числа рецидивов и удлинение сроков ремиссии в 3 раза на протяжении З-б месяцев и в 1,3 раза - на протяжении 9-12 месяцев, по сравнению с контрольной группой.

Положительный клинический эффект лечебного комплекса а также результат его воздействия на систему биотрансформации,иммунную систему и состояние перекисного гомеостаза позволяет рекомендовать включение данного комплекса в терапию атопического дерматита у детей в качестве патогенетического средства, повышающего эффективность лечения.

ВЫВОДЫ.

1. Атопическому дерматиту у детей свойственны нарушения в системе биотрансформации, имеющие место как в фазу обострения, так и в фазу ремиссии, коррелирующие с тяжестью течения заболевания и определяющие рецидивирующий характер его течения.

2. Нарушения системы биотрансформации характеризуются снижением активности монооксигеназной системы, ацетилтрансферазы, глута-тионредуктазы эритроцитов, снижением уровня сульфгидрильных групп цельной крови и повышением активности глутатионтрансферазы плазмы. Степень изменений зависит от тяжести течения и стадии заболевания .

3. Изменения системы биотрансформации при атопическок дерматите у детей способствуют поддержанию аллергического воспаления, проявляющегося активацией фагоцитарного звена иммунитета, увеличением содержания циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулина Е з сыворотке крови.

4. Снижение активности монооксигеназной системы и повышение активности глутатионтрансферазы плазмы при атопичоском дерматите находятся в причинно-следственных отношениях с нарушениями перекисного гомеостаза в виде снижения соотношения малонового диаль-дегида к периоду полувыведения антипирина ( МДА / Т 1/2 АП ), свидетельствующего об активации перекисных процессов и нарушении антиоксидантной защиты организма.

5. Параметры первой и второй фазы биотрансформации являются информативными критериями определения характера течения атопичес-кого дерматита и оценки эффективности проводимого лечения.К ним относятся: увеличение Т 1/2 АП и активности глутатионтрансферазы плазмы, наиболее выраженное при тяжелом течении заболевания, а также сохранение значений Т 1/2 АП после проведенного лечения выше 8,4 часа, свидетельствующее о возможности возникновения рецидивов в первые 3-6 месяцев после выписки больного их стационара.

6. Коррекция нарушений в системе биотрансформации при атопи-ческом у детей предусматривает повышение активности монооксиге-назной системы, ацетилтрансферазы, глутатионредуктазы эритроцитов, содержания сульфгидрильных групп цельной крови и снижения активности глутатионтрансферазы плазмы посредством витаминотерапии, использовании алиментарных антиоксидантов и субстратов окисления липидной природы.

7. Включение в комплекс терапевтических мероприятий у детей с атопическим дерматитом экстракта коры дуба, растительного масла, витаминов А,Е,липоевой кислоты и кальция пантотената способствует нормализации активности ферментов биотрансформации, состояния пе-рекисного гомеостаза, а также положительной динамике иммунологических параметров, что обусловливает сокращение числа рецидивов заболевания в 3 раза на протяжении 3-6 месяцев ив 1,3 раза на протяжении 9-12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определение периода полувыведения антипирина и активности глутатионтрансферазы плазмы предложено для оценки характера течения атопического дерматита у детей. Повышение периода полувыведения антипирина и активности глутатионтрансферазы плазмы более, чем в 2 раза от уровня здоровых детей, является признаком тяжелого течения атопического дерматита.

2. Предложен способ оценки эффективности лечения атонического дерматита по исследованию периода полувыведения антипирина после проведенного лечения. Значение показателя выше 8,4 часа свидетельствует о неэффективном лечении и является прогностическим признаком рецидива заболевания.

3. С целью снижения числа рецидивов атопического дерматита у детей рекомендуется включение в терапию средств, улучшающих фукк-

ционирование системы биотрансформации. Эффективным способом целенаправленного воздействия на систему биотрансформации является комплекс, состоящий из следующих компонентов:10 X экстракта коры дуба ( 5-6 капель 3 раза в день), растительного масла ( 15 мл в сутки ), 3,44 X раствор ретинола ацетата в масле ( 15000МЕ в сутки ) , 5 % раствор токоферола ацетата в масле ( 30 мг в сутки ), липоевой кислоты ( 0,012 г 3 раза в день ), кальция пантотената (0, 1г 3 раза в день ), применение которого в течение 3 недель способствует снижению числа рецидивов заболевания в 3 раза на протяжении 3-6 месяцев и в 1,3 раза на протяжении 9-12 месяцев. Повторный курс лечения показан через б месяцев.

Предложения могут быть использованы в условиях соматических и специализированных детских стационаров, диагностических центров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов при атопическом дерматите у детей. ( в соавт. с И.А.Пе-реслегиной, С.Н.Габиной, Л.Н.Варначевой ) // Вестник дерматологии и венерологии.-1996.-И 1.-С.38-40.

2. Состояние биотрансформации и уровень эндогенной интоксикации при атопическом дерматите у детей. ( в соавт. с И.А.Пересле-гиной, Е.И.Шабуниной, Н.Е.Сазановой ) // Эфферентная терапия.-1996.-И 1.-С.47-49.

3. Роль детоксицирующих ферментов в регуляции иммунного статуса детей с атопическим дерматитом.( в соавт.с И.А.Переслегиной, И.В.Маянской, С.В.Габиной )// Эфферентная терапия.-1996 .-К 2.-С.55-59.

4. Морфологические особенности слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при атопическом дерматите у детей дошкольного возраста. ( в соавт. с Н.Е.Сазановой, А.В.Новиковой, П.П.Потехиным ) // Сб. научн.работ " Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей ". -Н.Новгород, 1994.-т.2.-С.263-268.

5. Особенности иммунитета у детей с хроническим гастродуодени-том различной этиологии. ( в соавт. с И.В.Маянской, Н.И.Толкачевой, Н.Е.Сазановой ) // Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели,27 ноября - 2 декабря 1995 г., Санкт-Петербург. -Приложение N 1.-Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1995 .-Ы 3.-Т.5.- С.152. 3.-т.V.-С.152.

6. Роль эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов б патогенезе атопического дерматита ( в соавт. с И.А.Переслегиной, С.В.Габиной, Л.Н.Варначевой ) // Тез. рабочего совещания и научно-практ. конф. главных дерматологов и педиатров " Перспективы развития специализированной медицинской помощи детям с дерматозами ".- Екатеринбург, Сочи, 1994.- С.39.

7. Роль монооксигеназной ферментной системы в регуляции иммунного статуса у детей с заболеваниями органов пищеварения ( в соавт. с И.А.Переслегиной, С.В.Габиной, Л.В.Коркоташвили )// Материалы 2-й Российской гастроэнтерологической недели 7-13 декабря, 1996 г., Москва.- Приложение N 3.- Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1996.-И 5.- т.6.- С.64.

8. Взаимосвязь между активностью ферментов монооксигеназной системы печени и эффективностью лечения детей с пищевой аллергией ( в соавт. с И.А.Переслегиной, Н.Е.Сазановой, Л.Н.Варначевой )// Материалы IV конференции 21-22 марта 1996 г., Москва " Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей".- Москва,1996.-С.97-98.

9. Чувствительность нейтрофилов детей к соединениям различного происхождения ( В соавт. с И.В.Маянской, В.И.Ашкинази, Л.Н.Варначевой ) // Материалы 3-й конференции 24-25 апреля 1995 г.,Москва "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей Москва, 1995.- С.50-51.