Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительное исследование специфических IgE, IFN-γ и IL-4 у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом

На правах рукописи

ТУР ИНГА ИСААКОВНА

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ 1ЙЕ, №N-7 И1Ь-4 У ДЕТЕЙ С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ С МИНИМАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ И АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

14 00 09 - Педиатрия 14 00 11 - Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских

Санкт-Петербург 2008

003449987

Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии и на кафедре дерматовенерологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Савенкова Надежда Дмитриевна доктор медицинских наук, профессор Горланов Игорь Александрович

Официальные оппоненты:

3 Д.Н РФ, доктор медицинских наук,

профессор Сергеева Клара Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Зверькова Фаина Александровна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им ИИ Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 10 ноября 2008 года в «_» часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 087 03 по защите диссертаций при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 194100, Санкт-Петербург, ул Литовская 2

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ В ПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агенте гва по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская 16

Автореферат разослан 8 октября 2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Чухловина МЛ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы нефротического синдрома с минимальными изменениями (НСМИ) у детей, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, обусловлена часто рецидивирующим течением, развитием стероидной зависимости и токсичности

При НСМИ у детей выявляют клинические проявления аллергии, повышение общего Ig Е [Папаян А.В и соавт. (1990,1997), Сергеева КМ (2001), Cho BS etal (1995), Zoch-Zwierz W (1998), Tain Y etal (2003), Kobayashi Y (2003), Hilmanto D et al (2007)] и широкий спектр сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам (по результатам повышения специфических Ig Е в крови) [Батракова И В (2003, 2006), Y Tain et al. (2003)]

В педиатрической литературе дискуссионным является вопрос о признании роли аллергической реакции IgE-реагинового типа в развитии и рецидивировании НСМИ у детей [Савенкова НД., Папаян AB (1999), Игнатова MC (2000), Москалева Е С и соавт ( 2000), Батракова И В (2006), Zoch-Zwierz W (1998), Kobayashi Y ( 2003), Cheung W. et al (2004), Acharya В (2005)]

Результаты исследования Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов, соответственно IFN-y, IL-4 при НСМИ у детей неоднозначны. По данным W. Zoch-Zwiers (1998), Y. Tain et al (2003), у детей с НСМИ и повышением общего IgE выявлены высокие уровни IL-4 в отличие от таковых, имеющих нормальные значения общего IgE

J Strachowski et al (2000) при определении продукции IL-4 и IFN-y в активированных моноцитах у детей с гормоночувсвительным нефротическим синдромом (НС) обнаружено преобладание активности Th2-THna иммунного ответа

J. Zashwieja et al (2003) установили у детей с НС в активный период нарушения в системе Thl и Th2 (увеличение внутриклеточного синтеза IL-2 и снижение IL-4, IL-6)

Атопический дерматит рассматривается как аллергическое заболевание кожи [Зверькова ФА (1994), Горланов И А. (1996), Кунгуров Н.В и соавт (2000), Данилов СИ (2001), Шамов Б А. (2002), Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов («АДАИР») (2004), Балаболкин И И (2006)] В патогенезе аллергической формы атопического дерматита у детей доминирующая роль отведена IgE-опосредованной реакции [Hamid Q (1994), Leung D (1995), Ревякина В А (1999) Кунгуров HB (1999), Согласительный документ «АДАИР» (2004), Балаболкин И И (2006)] Показано, что течение аллергического процесса у детей с атопическим дерматитом обусловлено соотношением антагонистических Thl и Th2-зависимых цитокинов IFN-y и IL-4 [Сергеев Ю В и соавт. (2001), Ревякина

В А и совт (2001) Булина О В и соавт (2004), Белан Э Б (2004), Иванова Л В. (2007)]

Атопический дерматит у детей считают аллергическим заболеванием [Ильина Н И (2002), «Согласительный документ АДАИР» (2004), Балаболкин И.Щ2006)], а нефротический синдром с минимальными изменениями не отнесен к таковому Сравнительного исследования антагонистических Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов IFN-y и IL-4 у детей с НСМИ и атопическим дерматитом не проводилось

Как известно, IL-4 - ключевой цитокин, регулирующий переключение В- клеток на продукцию IgE Источником IL-4 служат Th2 клетки, a IFN-y продуцируется Thl клетками и ингибирует эффект Th2- лимфоцитов, являясь антагонистом IL-4-индуцируемого синтеза IgE [Гущин И С (1999), Симбирцев А С. (2004)] Представляется важным проведение сравнительного исследования частоты клинических проявлений аллергии, общего IgE, спектра сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым, инфекционным аллергенам, уровня Th-1 и Th-2-зависимых цитокинов IFN-y и IL-4 у детей с НСМИ и атопическим дерматитом. Цель исследования

Провести сравнительное исследование клинических проявлений аллергии, уровней общего IgE и специфических IgE, профиля Thl и Независимых цитокинов (соответственно IFN-y и IL-4) у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом Задачи исследования

1 Изучить частоту и характер клинических проявлений аллергии, уровней общего IgE и специфических IgE в крови у детей с НСМИ и атопическим дерматитом, сопоставить полученные результаты

2 Изучить профиль Th-1 и Th-2-зависимых цитокинов (соответственно IFN-у и IL-4 у детей с НСМИ в активной стадии (дебюте, рецидиве) и в ремиссии, у получающих и не получающих глюкокортикоидную терапию.

3. Изучить профиль Th-1 и Th-2-зависимых цитокинов (соответственно IFN-у ,IL-4) у детей с атопическим дерматитом

4 Сравнить уровни Th-1 и Th-2-зависимых цитокинов IFN-y и IL-4 в крови у детей с НСМИ, атопическим дерматитом и у здоровых детей Научная новизна работы

Впервые в результате сравнительного исследования доказана однотипность клинических проявлений аллергии, спектра сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам (по результатам повышения специфических Ig Е), профиля Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов IFN-y и IL-4 в крови у пациентов с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом

Доказано участие антагонистических цитокинов (IFN-y и IL-4), продуцируемых популяциями Thl и Th2-лимфоцитов, в регуляции иммунного ответа при НСМИ, как и при атопическом дерматите у детей

Исследование IFN-y и IL-4 в крови показало особенности Thl и Th2 типов иммунного реагирования в активной стадии (дебюте и рецидиве) и в ремиссии НСМИ у детей, имеющих сенсибилизацию к аллергенам

Показано у детей с НСМИ, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, в активной стадии (дебюте и рецидиве) повышение IFN-y и нормализация в ремиссии в сравнении с аналогичным показателем у здоровых детей. Установлено у детей с НСМИ и сенсибилизацией к аллергенам в ремиссии, как и в активной стадии, повышение уровня IL-4 в сравнении с аналогичным показателем у здоровых детей Доказан в активной стадии НСМИ у детей, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, смешанный Thl/ Th2 тип иммунного реагирования с преобладанием Thl-типа в активной стадии, ТЬ2-типа в ремиссии

Практическая значимость

Результаты исследования восполняют сведения о характере изменений Thl и Независимых цитокинов (соответственно IFN-y и IL-4) в активной стадии и ремиссии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей, имеющих сенсибилизацию к аллергенам

Показана однотипность частоты юшнических проявлений аллергии, спектра сенсибилизации к аллергенам, изменения профиля Thl и Th2-зависимых цитокинов (соответственно IFN-y и IL-4) у пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом

Внедрение в практику

Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на кафедре педиатрии ФПК и ПП им И M Воронцова и на кафедре дерматовенерологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии, внедрены в практику нефрологической клиники и дневного нефрологического стационара клинической больницы Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию AB Папаяна, Санкт-Петербург (2006); V Российском конгрессе по детской нефрологии, Воронеж (2006), 40-th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Palermo, Italy (2006), VI Российском конгрессе по детской нефрологии, Москва (2007); конгресс «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы», Москва (2007), 14,h Congress of the International Pédiatrie Nephrology Association, Budapest (2007)

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования, клиническое обследование пациентов с НСМИ и атопическим

дерматитом, забор крови для определения общего Ig Е и специфических IgE, IFN-y и IL-4, выкопировка данных из медицинской документации, статистической анализ полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Дети и подростки с НСМИ и атопическим дерматитом имеют высокую частоту клинических проявлений аллергии и сенсибилизации к аллергенам

2 Для пациентов с НСМИ, имеющих сенсибилизацию к пищевым, бытовым и пыльцевым аллергенам, характерен смешанный ТЫ/ТЬ2-тип иммунного реагирования с преобладанием в активный период Thl, в ремиссии Th2.

3 Для детей с НСМИ и атопическим дерматитом характерны однотипность частоты клинических проявлений аллергии, спектра сенсибилизации к аллергенам и изменений Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов (соответственно IFN-y и IL-4)

4 Высокая частота клинических проявлений аллергии и сенсибилизации к аллергенам (по результатам повышения специфических IgE), динамика Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов (IFN-y и IL-4) в активный период и в ремиссии у детей с НСМИ указывает на патогенетическую роль IgE-опосредованной реакции.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 4 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов практических рекомендаций, списка литературы Библиографический указатель содержит 136 источников, в том числе отечественных 66 и зарубежных 70 Текст диссертации изложен на 106 страницах, иллюстрирован 23 таблицами и 11 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии, на кафедре дерматовенерологии ГОУ ВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и в отделе клинической иммунологии Института Экспериментальной Медицины РАМН. Клинической базой настоящего исследования явилось педиатрическое нефрологическое отделение, дневной стационар нефрологического профиля и кожное отделение клиники СПбГПМА В исследование включены 136 детей и подростков от 1 до 20 лет, из них 56 с НСМИ, 50 с атопическим дерматитом, 30 здоровых детей из группы сравнения Диагностика НСМИ проводилась по международным стандартам (протеинурия 1г/м2 /сут, гипоальбуминемия менее 25 г/л, диспротеинемия, гиперлипидемия II а, б типов, периферические, полостные и степени анасарки отеки) [ISKDC, APN (1974-2002)]

Согласно рекомендациям APN (Arbeitsgemeinchaft fur Paediatrisce Nephrology), ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) (19742000) и большинства отечественных школ педиатров-нефрологов диагноз НСМИ у детей 1-14 лет ставился на основании чистого нефротического

синдрома, сохранной функции почек, гормоночувствительности, не прибегая к биопсии почек

Клинико-лабораторное обследование детей, страдающих атопическим дерматитом, проводилось на базе кожного отделения клиники СПбГПМА

Диагноз атопического дерматита у детей ставился при наличии зуда кожи и трех или более из следующих признаков наличие дерматита (или дерматит в анамнезе) в области сгибательных поверхностей конечностей (локтевые и подколенные сгибы, передняя поверхность лодыжек), наличие у ближайших родственников бронхиальной астмы или поллиноза, распространенная сухость кожи; начало дерматита в большинстве случаев в раннем возрасте [Согласительный документ «АДАИР» (2004)] По морфологическим проявлениям дерматоза выделены экзематизированная, эритематосквамозная с лихенификацией и лихеноидная формы Согласно рекомендациям «АДАИР» (2004), по тяжести выделяли легкое, средней тяжести, тяжелое течение атопического дерматита

У пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом оценивали клинические проявления аллергии, результаты определения в сыворотке крови общего IgE и специфических IgE к аллергенам (пищевым, бытовым, пыльцевым, бактериальным) в иммуноферментных тест-системах в лаборатории клинической иммунологии научно-исследовательского центра СПбГПМА.

Уровни IL-4 и IFN-y определяли в сыворотке крови с помощью тест-систем «ИФА-1Ь-4» и «ИФА-IFN-y» производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) Исследование проводилось в отделе клинической иммунологии Института Экспериментальной Медицины РАМН (зав лабораторией - проф ПГ Назаров)

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием параметрического критерия (t) Сгьюденга или критерия у2 Пирсона Достоверными считали различия сравниваемых показателей, если вероятность их отсутствия была меньше 0,05 (Р<0,05) Использованы пакет прикладных программ статистической обработки результатов исследований BMPD - 90 (Cork, Ireland, 1990) программы 1D и 2D - элементарная статистика, программа Microsoft Excel ХР for Windows ХР - проведение автоматизированных табличных расчетов, программа Microsoft Word ХР for Windows ХР - проведение автоматизированных табличных расчетов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика здоровых детей из группы сравнения

Обследовано 30 здоровых детей (без клинических проявлений аллергии и отягощенного аллергологического анамнеза) в возрасте от 6 до 15 лет У здоровых детей показатели составили IFN-y - 19,24±7,0б пг/мл, IL-4 -16,24±3,14 пг/мл Полученные уровни IFN-y и IL-4 у здоровых детей использовали в качестве контрольных при сравнении с таковыми у больных с НСМИ и атопическим дерматитом

Клиническая характеристика больных НСМИ

Обследовано 56 пациентов с НСМИ в возрасте от 1года до 20 лет Из обследованных 56 пациентов мальчиков - 71,43% (40), девочек - 28,57% (16), отмечено преобладание мальчиков (2,5 1) Дебют заболевания до 1 года отмечен в 1,8%, с 1-до 7 лет в 94,6%, с 7 до 14 лет в 3,6% случаев.

Из 56 пациентов с НСМИ выявлена отягощенная наследственность по патологии ОМС со стороны матери у 5 (9%), со стороны отца у 3 (2%), аллергические проявления (бронхиальная астма, нейродермит, ринит, конъюнктивит) со стороны матери у 17 (30%), со стороны отца у 10 (17%), как со стороны матери, так и отца у 3 (6%)

Беременность у 56 матерей детей с НСМИ протекала с гестозами у 12 (21,4%), угрозой прерывания у 3 (в 5,36%). Роды срочные, без патологии в 91,07 %, патологическое течение родов отмечено в 8,9% До 1 года грудное вскармливание получали дети в 41,1% У детей первого года жизни отмечены проявления рахита в 23,2%, АД в 16 %, ОРВИ, пневмония в 7,1%, дисбактериоза кишечника в 41%

Из предшествующих дебюту НСМИ факторов у 56 детей выявлены аллергические проявления в 42,86%, ОРВИ в 32,14% случаев

Дебют НСМИ у 56 детей характеризовался полным клинико-лабораторным симптомокомплексом отеки (периферические, полостные, степени анасарки), протеинурия 6,8±0,6 г/сут; диспротеинемия, гипоальбуминемии 15,4±0,6 г/л, увеличение глобулиновых фракций' а1=6,8±0,22%, а2=23,7±0,8%, р=17±0,38%, у=18,9±0,7%, гиперлипидемия 2а типа - 80%, 26 — 20%, отсутствием артериальной гипертензии, гематурии и нарушения функции почек Лечение дебюта НСМИ у 56 детей с НСМИ проводилось глюкокортикоидными гормонами в стандартизированной максимальной дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2/сут, продолжительностью 4-6, реже 8 недель, далее 1,5-1,0 мг/кг (40 мг/м2) через день продолжительностью 4-12 недель Нормализация анализов мочи в результате первоначальной терапии у 55 детей отмечена в течение 2-4 недель.

Из 56 детей с НСМИ, получающих первоначальную преднизолонотерапию, определены гормоночувствительность у 55 (98,2%), гормонорезистентность у 1 (1,7%), острое с исходом в ремиссию без последующих рецидивов у 21 (37,5%), рецидивирующее и часто рецидивирующее у 35 (62,5%)

Клиническая характеристика больных атопическим дерматитом В исследование включены 50 детей с атопическим дерматитом в острой фазе болезни Острота дерматоза характеризовалась интенсивным зудом, эритематозными папулами и везикулами, распологающимися на эритематозной коже, сопровождающимися выраженными экскориациями и эрозиями, выделением серозного экссудата

Из 50 обследованных детей с атопическим дерматитом у 12 (24%) младенческая форма, из них 5 девочек и 7 мальчиков, у 17 (34%) детская форма, из них 6 девочек и 11 мальчиков, у 21 (42%) подростковая форма, из них 8 девочек и 13 мальчиков

В зависимости от площади пораженных кожных покровов пациенты с атопическим дерматитом распределены следующим образом, распространенная форма дерматоза у 29 (58%), диффузная форма у 21(42%)

По характеру течения атопического дерматита у 50 детей выделены неосложненное течение у 30 (60%), осложненное течение (присоединение вторичной гнойной инфекции) у 20 (40%)

Согласно морфологическим проявлениям дерматоза в периоде обострения 50 пациентов с атопическим дерматитом распределены по формам 11 (22%) с лихеноидной формой дерматоза, 31 (62%) с эритематосквамозной формой дерматоза, 8 (16%) с экзематизированным вариантом атопического дерматита

У 50 обследованных больных с атопическим дерматитом в соответствии с индексом ЗСОЛАБ диагностирована высокая степень (суммарное проявление более 50 баллов) кожного патологического процесса

При анализе наследственной предрасположенности оказалось, что у 28 матерей (56%) и 19 отцов (38%) отмечены кожные аллергические заболевания или аллергические реакции в анамнезе. У 8 (16%) детей оба родителя страдали кожным вариантом аллергического дерматоза Респираторная аллергия и аллергический конъюнктивит наблюдались у 11 (22%) матерей и у 7 отцов (14%) Анализ родословной детей с атопическим дерматитом выявил преобладание аллергопатологии по материнской линии

Начальные проявления атопического дерматита из 50 пациентов у 38 (76%) возникли от 3 мес до 2 лет, из них 24 мальчика (48%), девочек 14 (28%) У детей в возрасте 2-11 признаки атопии на коже появлялись у 3 (6%), из них 2 мальчика (4%), 1 девочка (2%) У 9 детей (18%) заболевание возникло в препубсртатном и пубертатном периодах, из них 3 мальчика (6%), 6 девочек (12%) При манифестации атопического дерматита у детей в возрасте от 0 до 11 лет преобладают мальчики, в возрасте 11-16 лет преобладают девочки, что отмечено в других исследованиях [Булина О В и соавт. (2003), Куликова О Д, Короткий Н.Г (2004), БалаболкинИИ (2006)].

Из 50 пациентов с атопическим дерматитом диагностировано легкое течение у 4 (8%), среднетяжелое у 41(82%), тяжелое у 5 (10%)

Из факторов, предшествующих началу дерматоза, у 50 детей отмечены, введение в качестве докорма адаптированных смесей, коровьего молока у 35 (70%), ОРВИ у 4 (8%), профилактические прививки у 5 (10%), лекарственные препараты у 2 (4%), ОРВИ у 3 (6%).

Лечение пациентов с атопическим дерматитом включало лечебный уход за кожей, наружную противовоспалительную терапию и устранение причинных факторов, вызывающих обострение Системную глюкокортикоидную терапию из 50 получал 1 пациент с универсальным поражением кожи и торпидностью к проводимой терапии, 49 пациентов глюкокортикоидную терапию не получали. Характеристика клинических проявлений аллергии у детей с НСМИ У 56 пациентов с НСМИ клинические проявления аллергии выявлены в 76,8% случаев Клинические проявления аллергии из 56 детей и подростков с НСМИ отмечены у 43 (76,8%), из них атопический дерматит у 9 пациентов

(16,1%), аллергический ринит у 13 (23,2%), крапивница у 12 (21,4%), бронхиальная астма у 4 (28%). Аналогичные результаты получены авторами [Папаян A.B. и соавт. (1990,1997), Сергеева K.M. (2001), Батракова И.В. (2006), Tain Y. et.al. (2003), Kobayashi Y. (2003)].

Частота повышения специфических IgE к аллергенам у детей с НСМИ

У 56 пациентов с НСМИ выявлено повышение специфических IgE антител к аллергенам в 100%. Общий IgE в крови из 56 детей повышен у 13 (23,2%), у 35 (62,5%) установлен низкий или нормальный IgE, у 8 не определен (рис.1).

Из 56 пациентов с НСМИ повышение специфических IgE к пищевым аллергенам установлено у 49 (87,5 %), к бытовым аллергенам у 37 (66,07%), к пыльцевым аллергенам у 17 (30,3%). Отмечено преобладание пищевой сенсибилизации у детей с НСМИ, заболевших в раннем и дошкольном возрасте, что подтверждает данные, полученные И.В. Батраковой (2006). У детей с НСМИ, заболевших в раннем и дошкольном возрасте, пищевая сенсибилизация отражает специфическое изменение иммунной системы. Как известно, у детей раннего возраста преобладает Th2- ориентация иммунного ответа с частым формированием пищевой сенсибилизации. [Воронцов И.М., Маталыгина O.A. (1996), Белан Э.Б. (2004)].

грибковым

Рис. 1. Спектр сенсибилизации к аллергенам у 56 детей с НСМИ.

Нами выявлены из 56 у 13 детей с НСМИ повышение общего ^Е и специфических ^Е к аллергенам в сыворотке крови. Именно у этих 13 детей с НСМИ дебют возник в раннем возрасте, из них гормоночувствительный у 12, гормонорезистентный у одного. У 12 пациентов НСМИ принял рецидивирующее и часто рецидивирующее течение, с развитием гормонозависимости в 100 %, рецидивов после терапии хлорбутином у 9, после терапии циклоспорином у 4. Эти данные подтверждают результаты, полученные И.В. Батраковой (2006).

Характеристика клинических проявлений аллергии у детей с атопическим дерматитом

Из 50 пациентов с атопическим дерматитом выявлены сопутствующие клинические проявления аллергии у 34 (68%), из них аллергический риниту 10 (20%), бронхиальная астма у 11 (22%), крапивница у 8 (14,8) аллергический конъюнктивит у 5 (10%).

Частота повышения специфических 1§Е к аллергенам у 50 детей с атоническим дерматитом

У 50 пациентов с атопическим дерматитом выявлено повышение специфических ^Е антител к аллергенам в 76%. Общий ^Е повышен у 32 (64%) детей из 50, у 6 (12%) установлен уровень общего 1§Е низкий или нормальный, у 12 (24%) не определен. Результаты соответствуют данным, полученным В. А. Ревякиной (2000), В.И. Степаненко (2005), И.И. Балаболкиным (2006).

По результатам определения специфических ^Е у 48 детей (96%) отмечена сенсибилизация к пищевым аллергенам, у 28 детей (56%) к бытовым аллергенам, (16%) к пыльцевым аллергенам, у 20 (40%) к бактериальным и грибковым аллергенам (инфекционным) (рис.2).

к пищевым к бытовым к пыльцевым бактериальным,

грибковым

Рис. 2. Спектр сенсибилизации к аллергенам у 50 детей с атопическим дерматитом.

У пациентов с атопическим дерматитом преобладает пищевая сенсибилизация (по результатам повышения специфических ^Е в крови), что согласуется с данными Э. Б. Белан (2002), О.В. Булиной (2004).

Результаты сравнительного исследования №N-7 и 1Ь-4 в крови у пациентов с НСМИ и здоровых детей

Проведенное сравнительное исследование цитокинового состава крови (1РЫу и 1Ь-4) в сыворотке крови у пациентов с НСМИ и здоровых детей показало, что уровень №N-7 в крови значительно повышен у больных с НСМИ в сравнении с показателями у здоровых детей Уровень 1Ь-4 в крови статистически значимо повышен у больных с НСМИ в сравнении с показателями 1Ь-4 у здоровых детей Аналогичные результаты приведены 5 81:гас1ю\У8к1 с1 а1. (2000)

Таблица 1

Профиль ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов (№N-7 и 1Ь-4) в крови у 56

Цитокины в крови (пг/мл) (М±ш) Пациенты с НСМИ п=56 Здоровые дети п=30 Коэффициент достоверности

№N-7 144,70±£4,12 19,24±7,06 <0,05

1Ь-4 28,79±3,09 16,24±3,14 <0,05

Нами установлено статистически достоверное повышение уровня №N-7 и 1Ь-4 в крови у 56 детей с НСМИ в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей Учитывая полученные данные, мы полагаем, что у детей с НСМИ, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, смешанный ТЫ/ТЬ2 тип иммунного реагирования

Результаты определения уровня №N-7 и 1Ь-4 в крови в активной стадии (дебюте, рецидиве) и в ремиссии НСМИ у детей, получающих и не получающих глкжокортикоидную терапию

При сравнении уровней №N-7 и 1Ь-4 в крови у детей в активной стадии (дебюте и рецидиве) НСМИ, у 9 получающих и у 11 не получающих глкжокортикоидную терапию, не выявлено статистически значимых различий (р<0,05) Однако отмечено повышение №N-7 и 1Ь-4 у 20 детей с НСМИ в активной стадии (в отличие от показателей у здоровых детей), что указывает на смешанный ТЫ/ТЬ2-тип иммунного ответа

При сравнении уровней №N-7 и 1Ь-4 в крови у 41 пациента с НСМИ в ремиссии, среди 7 получающих и 34 не получающих глюкокортикоидную терапию, выявлены статистически значимые различия методом сравнения по критерию Уилкоксона Установлено повышение ^N-7 в крови у детей, получающих ГКТ, в сравнении с нормальными значениями №N-7 у детей, не получающих ГКТ (гипотеза об однородности отбрасывается на уровне р<0,001), а уровень 1Ь-4 достоверно не отличался в обеих группах (табл 2)

Таблица 2

Уровни ПТМ-у и 1Г-4 в крови у 41 пациента с НСМИ в ремиссии, получающих и не получающих глюкокортикоидную терапию___

Цитокины в крови (пг/мл) (М±ш) Количество детей в ремиссии на ГКТ п=7 Количество детей в ремиссии без ГКТ п-34 Уровень значимости

IFN-y 253,8±27,6 21,1±11,9 <0,05

IL-4 25,9i5,7 21,9±6,5 >0,05

Мы полагаем, что преднизолонотерапия оказывает разнонаправленный эффект на сблансированность ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов (в большей степени подавляя продукцию Th2- зависимых цитокинов).

Результаты сравнительного исследования уровней Thl и ТЬ2-зависимых цитокинов в крови (соответственно IFN-y и IL-4) у детей с НСМИ в активной стадии (дебюте, рецидиве) и в ремиссии показали статистически значимое повышение уровня IFN-y в крови у 20 детей с НСМИ в активной стадии (дебюте и рецидиве) и снижение уровня IFN-y у 41 пациента в ремиссии, соответствующее уровню IFN-y у здоровых детей.

Средние значения уровня IL-4 в крови не имеют различия у 20 детей в активной стадии (дебюте и рецидиве) и у 41 в ремиссии НСМИ (рис.3).

400 -------

350 300 250 пг/мл 200 150 100 50 0

Рис.3 Профиль IFNy и IL-4 в крови у детей с НСМИ в активной стадии (дебюте, рецидиве) и ремиссии.

Полученные результаты свидетельствуют о том. что в активной стадии (дебюте и рецидиве) НСМИ у детей характерен смешанный Thl ТЬ2-тип иммунного ответа, но с преобладанием Thl- типа. Результаты отличаются от данных К. Kaneko et. al (2002), которые не подтвердили нарушения баланса Thl/ Th2 у детей с НСМИ в ремиссии и рецидиве. Повышение уровня IL-4 в крови отмечено у пациентов с НСМИ как в активной стадии (дебюте и рецидиве), так и в ремиссии в сравнении с показателем IL-4 у здоровых детей.

Отсутствие статистически достоверных различий повышенного уровня IL-4 в крови у 20 детей в активной стадии (дебюте и рецидиве) и 41 в ремиссии

■ Активная стадия

НСМИ п=20 □ Ремиссия НСМИ п=41

IFN-y

IL-4

НСМИ (в сравнении с аналогичным показателем 1Ь-4 у здоровых детей) свидетельствует о сохраняющемся ТЬ2-типе иммунного реагирования в ремиссии. На преобладание ТЬ2-типа иммунного ответа у детей с гормоночувствителъным НС указывают 3. 81гасЬо\Узк1 е!;. а1. (2000).

Высокие уровни №N-7 в крови в активной стадии и резкое снижение в ремиссии НСМИ, напротив сохраняющийся высокий уровень 1Ь-4 в активной стадии (дебюте, рецидиве) и ремиссии в сравнении с аналогичными I показателями здоровых детей свидетельствует о преобладании ТЬ2 - типа иммунного ответа у детей с НСМИ в ремиссии, имеющих повышение специфических 1§Е. Мы полагаем, что преобладание ТЬ2-типа у детей с НСМИ в ремиссии обуславливает рецидивирующее и часто рецидивирующее течение.

Результаты определения уровня №N7 и 1Ь-4 в крови у детей с атопическим дерматитом

Изучение ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов в сыворотке крови детей с атопическим дерматитом показало достоверное повышение №N-7 (159,43±41,79 пг/мл) и 11.-4 (30,52±6,09 пг/мл) в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей (соответственно 19,24±7,06 пг/мл, 16,24±3,14 пг/мл) (рис.4).

250 --------,

200

150

пг/мл

100

50

0 1-

ШАтопический дерматит 11=50

□ Здоровые дети п=30

И-4

Рис. 4. Уровни ШМ-у и 1Ь-4 у пациентов с атопическим дерматитом и у здоровых детей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей с атопическим дерматитом и сенсибилизацией к аллергенам в период обострения имеет место смешанный ТЫ/ТЬ2 тип иммунного реагирования. Результаты подтверждают данные О.В. Булиной и соавт. (2003) и Э.Б. Белан (2004), которые выявили зависимость течения аллергического процесса при атопическом дерматите у детей от соотношения ТЫ/ТЬ2 зависимых цитокинов.

Результаты сравнительного исследования №N-7 и 1Ь-4 в крови у пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом

Профиль цитокинов в сыворотке крови у 56 больных с НСМИ и у 50 с атопическим дерматитом представлен на рис. 5.

250

200

150

пг/мл

100

50

□ НСМИ п=56

□ Атопический дерматит п=50

1Ь4

Рис. 5. Уровни №"N-7 и 1Ь-4 у пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом.

При сравнительном исследовании не установлено статистически значимых различий в уровне ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов у 56 детей с НСМИ (№N-7 144,70±24,12 пг/мл, 11-4 28,79±3,09 пг/мл) и у 50 детей с атопическим дерматитом (№N-7 159,43±41,79 пг/мл, 1Ь-4 30,52±6,09 пг/мл). Полученные данные свидетельствуют об общности патогенетических механизмов с ТЫ/ТИ2-типом иммунного ответа при НСМИ и атопическом дерматите у детей и подростков.

Результаты сравнительного исследования №N7 и 1Ь-4 в крови у пациентов в активной стадии НСМИ (дебюте, рецидиве) и в обострении атопического дерматита

При сравнительном исследовании №N7 и 1Ь-4 в крови у пациентов в активной стадии (дебюте, рецидиве) НСМИ и в обострении атопического дерматита установлено статистически значимое различие: более высокие значения ШМ-7 у детей в активной стадии (дебюте и рецидиве) НСМИ, чем у детей с атопическим дерматитом (275,9±72,6 пг/мл и 159,43±41,79 пг/мл соответственно). Это можно объяснить преднизолонотерапией при НСМИ у детей и отсутствием преднизолонотерапии при атопическом дерматите. Мы полагаем наличие более выраженного дисбаланса ТЫ/ТЬ2 со снижением продукции №N-7 у детей с атопическим дерматитом, что отмечено в исследованиях В.А.Ревякиной (2000), О.В. Булиной и соавт. (2003), Э.Б. Белан (2004), Л.В. Ивановой (2007).

Статистически значимых различий в уровне 1Ь-4 в крови у пациентов с активной стадией НСМИ (дебют и рецидив) и с обострением атопического дерматита не обнаружено.

Результаты сравнительного исследования ИТО-у и 1Ь-4 в крови у пациентов с ремиссией НСМИ и в обострении атопического дерматита

При сравнительном исследовании №N-7 и 1Ь-4 в крови у пациентов с НСМИ в ремиссии и в обострении атопического дерматита выявлены статистически значимые отличия Достоверно установлено повышение №N-7 (159,43±41,79 пг/мл) в крови у 50 детей с атопическим дерматитом в сравнении с показателем ШИ-у (21,11±11,9 пг/мл) у 41 с НСМИ в стадии ремиссии

Достоверных различий профиля 1Ь-4 среди детей с НСМИ в ремиссии и с атопическим дерматитом в обострении не установлено (соответственно 24,4±6,3 пг/мл и 30,52±6,09 пг/мл)

Сравнительное исследование клинических проявлений аллергии у детей с НСМИ и атопическим дерматитом

При сравнении клинических проявлений аллергии (ринит, конъюнктивит, крапивница) не выявлено статистически значимых различий у детей с НСМИ и атопическим дерматитом, но достоверно определена более высокая частота бронхиальной астмы, у детей с атопическим дерматитом

Из 56 детей и подростков с НСМИ у 13 (23,2%) выявлено повышение общего ^Е Уровень общего ^Е превышал норму у 32(64%) из 50 пациентов с атопическим дерматитом. Статистически достоверно чаще повышение общего выявлено у пациентов с атопическим дерматитом Это можно объяснить тем, что дети с НСМИ получали терапию преднизолоном, а дети с атопическим дерматитом не получали

Таблица 3

Клинические проявления аллергии у детей с НСМИ и атопическим дерматитом____

Проявления аллергии АД(п=50) НСМИ (п=56) Уровень значимости (Р)

Колич больных % Колич больных %

Атопический дерматит 50 100 9 16,1 <0,001

Аллергический ринит 10 20 13 23,2 0,2

Бронхиальная астма 11 22 4 28 <0,05

Крапивница 8 14,8 12 21,4 0,2

Аллергический конъюнктивит 5 10 5 8,9 0,2

Сравнительное исследование частоты сенсибилизации к пищевым, бытовым, пыльцевым аллергенам у 56 пациентов с НСМИ и у 50 пациентов с атопическим дерматитом не показало статистически значимых различий

У детей с НСМИ установлено повышение специфических в крови к пищевым аллергенам у 49 (87,5%), бытовым у 37 (66,07%), пыльцевым у 17 (30,3%) Выявлены высокие титры специфических ^Е у 50 пациентов с атопическим дерматитом к пищевым аллергенам у 48(96%), к бытовым у 28 (56%), к пыльцевым у 8(16%) Мы подтвердили данные авторов, которые

показали, что частым вариантом формирования аллергопатологии является сенсибилизация к пищевым аллергенам как у детей с НСМИ, так и с атопическим дерматитом [Воронцов И.М., Маталыгина O.A. (1986), Балаболкин И.И. (1999), Булина 0,В.(2003), Белан Э.Б. (2004), Батракова И.В. (2006), Лебеденко A.A. (2007)].

Сравнительное исследование антагонистических Thl/Th2-зависимых цитокинов у детей с НСМИ, атопическим дерматитом и здоровых детей из группы сравнения

Нами проведено сравнительное исследование уровня ТЫи Th2-зависимых цитокинов (соответственно IFN-y и IL-4) в крови в Зх группах: у 56 пациентов с НСМИ, у 50 пациентов с атопическим дерматитом, у 30 здоровых детей. Рисунок 6 иллюстрирует уровень IFN-y и IL-4 у детей с НСМИ, атопическим дерматитом и здоровых.

250

пг/мл

IFN-y

IL-4

□ НСМИ п=56

В Атопический дерматит п=50

□ Здоровые дети п=30

Рис. 6. Профиль №N7 и 1Ь-4 в крови у детей с НСМИ, атопическим дерматитом и здоровых детей из группы сравнения.

При сравнительном исследовании статистически значимых различий в уровнях ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов (1П*1-у и 1Ь-4 соответственно) у 56 детей с НСМИ и у 50 детей с атопическим дерматитом не установлено.

Уровни №N-7 и 1Ь-4 в крови достоверно повышены у больных с НСМИ и у больных с атопическим дерматитом в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей.

Таким образом, сравнительное исследование установило отсутствие статистически значимых различий в частоте клинических проявлений аллергии и спектра сенсибилизации к аллергенам (по результатам повышения специфических 1§Е в крови), профиля ТЫ и ТЬ2-зависимых цитокинов (соответственно 1РЫ-у и 1Ь-4) у пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом. Результаты предпринятого нами исследования свидетельствуют

об общности патогенетических механизмов со смешанным ТЫ/ТЬ2-типом

иммунного ответа в активной стадии при НСМИ и атопическом дерматите

ВЫВОДЫ

1 При сравнении клинических проявлений аллергии (аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, крапивница) не выявлено статистически значимых различий у детей с НСМИ и атопическим дерматитом, но достоверно определена более высокая частота бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом Проявления атонического дерматита диагностированы у детей с НСМИ в 16% случаев

2 У детей с атопическим дерматитом достоверно чаще установлено повышение общего ^Е, чем у детей с НСМИ Сравнительное исследование спектра сенсибилизации по уровню специфических ^Е в крови у пациентов с НСМИ и атопическим дерматитом статистически значимых различий к пищевым, бытовым, пыльцевым, инфекционным аллергенам не выявило

3 Статистически достоверно установлено значительное повышение ТЫ-зависимого цитокина №N-7 в крови у пациентов с НСМИ в активной стадии (дебюте и рецидиве) в сравнении с ремиссией и аналогичными показателями здоровых детей, незначительное повышение ТЬ2-зависимого цитокина 1Ь-4 в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей, что свидетельствует о смешанном ТЫ/ ТЬ2 типе иммунного реагирования с преобладанием ТЫ-типа в активной стадии

4. Повышение ШЧ-у в крови в активной стадии и нормализация в ремиссии НСМИ, напротив сохраняющийся повышенный уровень 1Ь-4 в активной стадии (дебюте, рецидиве) и в ремиссии в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей, доказывает ТЬ2-тип иммунного ответа в ремиссии НСМИ у детей с сенсибилизацией к аллергенам, получивших преднизолонотерапию

5 Динамика показателей №N-7 и 1Ь-4 в крови в активной стадии и ремиссии дает основание полагать, что течение НСМИ у детей и подростков, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, обусловлено соотношением ТЫ и ТЬ2- зависимых цитокинов

6 По результатам сравнительного исследования уровня №N-7 и 1Ь-4 в крови у детей с НСМИ и атопическим дерматитом в активной стадии достоверно установлено повышение №N-7 и 1Ь-4 в сравнении с аналогичными показателями здоровых детей, свидетельствующее о смешанном ТЬ1/ТЬ2-типе иммунного реагирования

7 Отсутствие статистически значимых различий частоты клинических проявлений аллергии, спектра сенсибилизации к аллергенам, профиля ТЫ и ТЬ2- зависимых цитокинов 1Р1чт-у и 1Ь-4 в сыворотке крови у детей с НСМИ и атопическим дерматитом доказывает общность иммуннопатогенетических механизмов и патогенетическую роль ^Е-опосредованной реакции.

ПРАКТЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У детей, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, в ремиссии НСМИ преобладает ТЪ2-тип иммунного реагирования, что обуславливает развитие частых рецидивов С учетом выявленного преобладания ТЪ2-типа иммунного ответа у детей в ремиссии НСМИ, имеющих повышение специфических IgE, рекомендовано проводить строгие элиминационные мероприятия по режиму, быту и диете с целью предупреждения рецидивов

2 У детей с атопическим дерматитом, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, рекомендовано определение уровня Thl и Th2-зависимых цитокинов (IFN-y и IL-4) в крови с целью установления типа иммунного ответа в обострении и ремиссии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Тур И И Спектр сенсибилизации к аллергенам у детей с рецидивирующим и часто рецидивирующим нефротическим синдромом с минималными изменениями /Батракова И В , Тур И И, Савенкова Н Д //Мат конф педиатрв-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию А В Папаяна -СПб , 2006.-С 36-37

2 Тур И И Спектр сенсибилизации к аллергенам по результатам определения специфических IgE в крови у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями. /Батракова И В , Тур И И., Савенкова Н Д // Мат V Российского конгресса по детской нефрологии - Воронеж, 2006 -С 26-27

3 Tur I. Spectrum of Sensitization to allergens in Children with Minimal Change Nephrotic Smdrome / Savenkova N., Batrakova I, Tur I //Abstracts from the 40 th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology - Palermo, Italy, 2006 -C. 656

4 Тур И И. Специфические IgE, IL-4 и IFN-y в крови у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом / Тур И.И // Материалы VI Российского конгресса по детской нефрологии Москва, 2007-С 105.

5 Тур И И Сравнительное исследование общего IgE и специфических IgE, IL-4 и IFN-y в крови у детей с атопическим дерматитом и нефротическим синдромом с минимальными изменениями /ИИ Тур, Н Д Савенкова, И А Горланов, П Г Назаров // Сборник трудов «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы» - Москва, 2007 - С 171

6 Tur 11 Interleukin-4, gamma-interferon, serum IgE, specific IgE in children with minimal change nephritic syndrome and atopic dermatitis / Tur I, Savenkova ND, Nazarov PG et al // Abstracts from the 14th Congress of the International Pediatric Nephrology Association IPNA - Budapest, 2007 Pediatr Nephrol. 2007, 22 P -1662

7 Тур И И Сравнительное исследование IgE-антител , IFN-y и IL-4 у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и атопическим дерматитом. / Тур И И, Савенкова Н Д, Назаров П.Г и соавт // Нефрология -2007 - 4- С 69-74

8 Тур ИИ Эффективность глюкокортикоидной и цитостатической терапии нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей с атопией /Савенкова Н Д, Батракова И В , Тур ИИ// Материалы I Объединенного научно-практического форума детских врачей - Орел Ю-23 мая 2008. Вестник РГМУ 2008 - 63 - С - 60

Лицензия № 020383 от 14 апреля 1998 г

Подписано в печать 03.10 2008 Ф-т 60x84'/,, Бумага офсетная Гарнитура Тайме Объем 1,0 п л Тираж 100 экз Зак № 73

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМА 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул , д 2