Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическое значение нарушений функционально-метаболической активности полиморфной-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ¡5ЕДЕРАЦИИ Уральский государственный ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт

¡Не правах рукопяси

МАЛИШЕВСКИЙ Михаил Владимирович

КЛИНИКО-ПАТОГЕШИЧКСКОЕ ¡ЗНАЧЕНИЙ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНО- МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ГОЛШЭРФНО- ЯДЕР ПЫХ ЛШОЩТОВ У БОЛЬНЫХ ГИПШОИЙЧЕСГЮЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискавке ученой степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 1332

Работа выполнена в Тюменском государственном медицински институте.

Научные руководители: • < '

доктор медицинских наук, профессор В. А. Хмуров доктор медицинских наук, профессор Э. А. Кашуба

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. Е Туев доктор медицинских наук, профессор Б. Г. Кшков

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра Российской Академии медицинских наук

Залета состоится "_" - ___ 1692 года

в _ часов на заседании специализированного совета

Д. 084.10.01 в Уральском государственном ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте'ИЗ Российской Федерации по адресу: ГСП 369, г.Екатеринбург, ул. Репина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского дарственного медицинского института МЗ Российской Федерации.

Автореферат разослан " СмгУ^ав^ Оц, 1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. Д. Рождественская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Широкая распространенность гилертонл" . ческой болезни (ГБ) (до 18% в популяции по данным 1X0), нестабильность терпалозтичес/юго эффекта при испо.яьзовашш пирокого спектра гипотензивных препаратов, наличие знашгсчыюго количества осложнений обуславливают необходимость поиска патогене-, тлческих механизмов данного ваболеваякя, разработки мер его профилактики и лечения. ,. ..

Болызое распространение в последнее время получила маыЗ-ранная те о с га развития ГБ. Выявленные нарушения катионтранс-портиой функции клеточных мембран раздичшгх тканей позволили рассматривать Ю. С. Посткопу (1985,19^0) ГБ кг« проявление генетически обусловленного генерализованного мембранного дефекта, проявлением которого является различные нарушения транспорта катионов через мембраны и распределение Са2+- в клетках. Однако сущность мембранного дефекта и характеристика изменений плазматических мембран, приводящих к нарушению 1сатионтратепортдру?>-щей функции клэтск, нуждаются в уточнении.

С-другой стороны, одной из малоизученных сторон формирования ГБ являются иммунные нарушения, которые в последние годы привлекают все большее внимание кардиологов. Отсутствие очевидных воспалительных процессов при ГБ делзэт проблему иммунных нарушений при этом ваболевании во многом спорной (Шулутко Б. И., Будай О. П. ,1987). Неясно, обладает ли высокое внутрисосудистое давление способностью изменять иммунологическую реактивность у больных ГВ; имеет ли иммунная система потенциальную возможность влиять '¿а АЛ; имеет ли значение в развитии ГВ аутоиммунные нарушения (1)г1о1ак 0. .1. , 1990).

Согласно современным представлениям, полиморфно-ядерные лейкоциты (ГШ), являясь универсальной интегрально-модулирующей клеточной системой организма, занимают центральное место в Функционировании иммунной системы, регулируют равновесие то-нусов симпатического и парасимпатического отделов нервной системы в тканях организма, выполняют роль клеток-посредников между соединительной тканью и нервной системой, объединяют единичные г'ормонпродуииругощие клетки разного происхождения в еди-нуп клеточную систему организма (Бахов Е И. и др. ,1988). Эта многогранность функций ШЛ открывает новые, перспективы в изучении патогенеза ГБ (Mugge А., Lopez J. F. G. , 1991).

Поэтому изучение мембранопатологичэских процессов в имму-нокомпетеных клетках - ПМЛ, является перспективным направлением в изучении патогенеза ГВ и открывает новке возможности для по-ышеняя эффективности вторичной профилшсгкки этого заболевания на основе включения в комплексную терапию препаратов с мембра-нопротекторными и иммуномодулируюшими свойствами.

Цель работы. Установить клинико-патогенетическое значение нарушений функционально-метаболической активности ПМЛ у больных ГБ I и II стадий и разработать адекватный способ их коррекции для повышения эффективности вторичной профилактики ТБ. л Задачи исследования.

ч . ' . - -

1): Исследовать функциональную активность ПМЛ по люминол-за-

висимой зимозан-индуцированной хемилюминесценции и по показателям секреторной функции у больных ГВ I и И ст.

2). Исследовать метаболическую активность НМЛ, определив липид-ный профиль их мембран, активность перекисного окисления .липи.яов (ПОЛ) и фосфолипвзы А2, состояние антиоксидантной защиты, активность Na+,K+-, Mg2+- и Са2+-АТФаз и -микровяз-

кость мембран ШЛ у больных ГВ 1 и 11 ст.

3). Установить взаимосвязь фунпщонально-метаСолнческой активности ПОЛ с показате-гими микроциркуляция :л состоянием эндотелия у больных ГБ I и' II ст.

4). Определить, влияние бета-адреноблокаторов к антпокеидаотоа на функционально-метаболическую активность НМЛ у больных ГЕ I и 11 ст.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование клинико-патогенетического значения нарушений функционально-метаболической активности ПМЛ у больных ГВ I и II ст. Получены данные о взаимосвязи между интенсивностью хе»шжминесценцил ШЛ венозной крови и клиническими проявлениями заболевания, в частности, уровнем АДсреднего, признаками гипертрофии миокарда левого ¡голудочка, изменениями сосудов глазного дна, а такда о влиянии некоторых факторов рис:са на показатели функционально-метаболической активности ПЫЛ.

Впервые проведено одновременное изучение функциональной

активности ПМЛ, липидной структуры мембран, активности ПОЛ, *

фосфолипазы А2 и антиоксидантной запиты, '([юрионтов трансмеиб-ранного транспорта ионов и микровязкости мембран ГШ у больных ТВ I и II ст.-; . показана роль нарушения соотношения хо.честе-рин/фосфолипиды в изменении функционально-метаболической активности ПМЛ. . '

Впервые показана взаимосвязь функционально-метаболической активности ШЛ с показателями микроцкр^яции и состоянием эндотелия, а таюе с показателями системной гемодинамики больных ГВ I и Л ст.

Исследовано влияние анаприлика на функциональную а/стия-ность НМЛ, липидную фазу и активность фмрментов их мембозн, им-

мунный статус, ыжфо циркуляцию, состояние эндотелия и системную гемодинамику. Ш казана высокая эффективность комбинации бе-та-адреноблокатора анаприлина с антисксидантом эиоксипином как в клиническом плане, так и в планэ коррекции выявленных нарушений функционально-метаболической ¡активности ШЛ у больных ГБ I и II ст.

Прсистическая вначимоеть работы. Показана взаимосвязь между интенсивностью хемидюминесцанции 1Ш венозной крови и выраженностью клинических симптомов заболевания, что позволяет использовать этот простой тест в качестве дополнительного критерия оценки тяжести ГБ. Показатели функционально-метаболической активности ГШ у больных ГБ I и II ст. позволяют более оптимально подходить к вопросам лечения ГБ.

Расиирены представления о фармакологических свойствах анаприлина. Предлокэно использование комбинации анаприлина с эыоксилином в лечении больных ГБ I и II ст. с целью повышения эффективности вторичной профилактики этого заболевания.

Результаты работы используются в клинической работе и в. учебном процессе с клиническими ординаторами в Тюменском НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России, а тагавэ в лекционном курсе и на практических занятиях со студентами II-VI курсов и и клиническими ординатора-га на кафедре кардиологии и на кафедре пропедевтической а факультетской терапии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Тюменского медицинского институте.

Основные положения, выносимые на защиту. 1). В патогенезе ГБ важное значение имеют нарушения функционально- метаболической активности ШЛ, которые усугубляется 'по. мере прогрессирования заболевания.

2). Изменение фушсциснапьно-метнболической активности ПМЛ вызывает нарушение микроциркуляции, повроядешю гнд<этч»лия и изменение сготемной гемодинамики в виде пош-ззения общего не-риферическаого сосудистого соппрзтиз;:ения (ОГКС).

3). ш функциональною активность ПМЛ у бодыга ГВ I и II ст. существенное влияние оказывает структурно-функциональное состояние яипадной фазы их мембран.

Í). Комбината аиаприлина как базисного гипотензивного препарата с антиоксидантом экоксипинок при лечении бо/ьных ТВ I и II ст. способствует восстановлению функционально-метаболической активности ПМЛ к повышает зффзотивгасть вторичной профилактики ГЕ

Апробация работы. Результаты исследогачий представлены на Всесоюзной сколе-семинаре "Йго-Термо-Хемилютак'сшнцт" (Шсга.а -Суздаль, 1990), на 10-м Международной Азиатском ¡сонгрессэ icap-днологов (Сеул, 1991), на Всесоюзном рабочем сопеигзнии "Нэдико-биологические аспекты применения' антяошздантоз эшксикина и кексадода" (Москва,1991), па Российской конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1992) и на 2-м Могдународном свмтозиуш "Эндотелий-производные вазрактивнке факторы" (Базель, 1992)

Публикации. По темэ диссертации опубликовано 19 печатных работ. • ..'.■■

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 170 страницах печатного текста, содер/шт 49 таблиц и 1 схему. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка- литературы, вклшаюдего 145 отечественных и 163 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Всего обследовано 111 больных ГВ, в том числе 65 (58,6%) с

I ст. (урстень АД в «ошнт иеслэдоватая составил в среднем 153,6+1,6/98,6+111 км. рт. ст.) и 46 (41,4%) со И ст. (уровень АД - 172,4+2,8Л16,2+1,4 мм.рт.ст.), в возрасте от 19 до 49 лет (средний возраст у-больных ГВ I ст. 31,2+1,1 лет, у больных ГВ

II ст. - 37,0+1,1 лет). Среди обследованных 58 (52,3%) 'мужчин и 53 ( 47,7%) женщин. Средняя длительность заболевания у больных ГВ I ст. 4,7+0,5 лет, у больных ГВ II ст. - 11,0+1,1 лет. Все больные находились на стационарном лечении в отделении артериальной гипертонии Тюменского НИИ клинической и профилактической •кардиология (научный руководитель отделения, профессор Л.И. Га-пон). Диагноз ставили в соответствии с классификацией ВОЗ (1978). Симптоматический характер'гипертонии исключали по общепринятой 2-х этапной схеме (ВКНЦ, 1989) с использованием современных методов лабораторной, ' инструментальной, рентгенологической и радионуклеидной диагностики.

, В качестве группы сравнения обследовано 25 здоровых лиц аналогичного возраста и пола без отягощенного семейного анамнеза; по гипертонии.

Для осуществления поставленных задач проведены следующие специальные исследования:

1; Определение люминол-зависимой зимозан-индуцированной хеми-люминесценции ШЛ в образцах цельной гепаринизиро ванной венозной и капиллярной крови в разведении 1:10 (Зенков К К. и др. ,1990; Tono-Oka Т. е.а,1983).

2, Исследование секреторной функции ГШ (Долгушин И. И. и ■', Др. ,1989).;

3. Исследование состояния иммунного статуса с определением Т-

и В-литифоцитов и субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови (Хав:п!сон а X., Карачухова Т. Н. ,1989) и уровня иммуноглобулинов (Ig) A, U и G (Manojni О е.а, 12651 и циркулирующее иммунных- комплексов - нвзкоиолекудзрньвс (нЦИК) и высокомолекулярных (вцш СГранкевич НА., Алферова А.Н. ,1981) в сыворотке.

4. Определение сродержзния основных фракций фоо^одитшдов (ли-зофоефатидилходина, фосфатидилсерши, сфянгоыкейинп, фосфа-тидилхолина, фос^атидилзггаиоламяна к фосфаткдных кислот) и холестерина в мембранах ШЯ методом тонкослойной хроыатог-рафин (Ыгаль 3. ,1965; Крылов В. И. и. др. ,1975).

5. Определение -содержания продуктов ПОЛ в мембранах ШЛИ: первичных - диеновых коньюгатов (ДК) (Стальная И. Л., 1977), промежуточных .- малснового лиалъдегида (Щ(Л) (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977), конечных - ииффовых оснований (ГО) (Меереон Ф. 3. я др., 1979); и иссдвдаяатю акнашостя мембранодестаСилизиру»в@го фепнеит фосфолшазы А2 (R?spу ■ кова Г. А. , Рубин ЕЛ , 1939).

6. Исследование активности ферментов антирадегкзлыюЯ защмгы-

' супероксиддксмутаэы (СОД) (Чуыакоз В. С.,(Хгинская Л. Ф. ,1979)

и каталазы (Асатиани RC. ,1йб9) и уровня основного естественного'жирорастворимого адтиоксидаата альфа-гокофгролз в мембранах ШГ (Спкртев В. В. и Др. ,1979)»

7. Исследование активности ферментов' трансмембрашгого транспорта ионов Ma+,Kt-, t/gE-i - и Са2^-АТФ-аз мембран ШД (Казеиов А. М. и др. ,1984; Re i ni la M. о, а. ,1982).

3. йсследойавие мккровяэкости мембран !Ш методом спектрофлуо-рометрйи с помощью флюоресцентного липидспецифического .зонда пире на' (Добре по в Г. Е. ,1989). .

9. Исаве дпвлниэ актлвностя 5' - нукаеотикаэд в плазме - маркера повреждения эндотелия сосудов (Kampboll D.М., King Е. J. , 1909),

10. Исследование микроциркулиторкого русла методом макрофо- . тосъемки булъбарной конъюнктивы (Васильев А.П, 1989) Для изучения влияния анаприлина на функционально-метаболическую активность ПУЛ, у 27 (24,3%) больных ГБ I— 21 стадий, получавших этот препарат в виде монотерапии, специальные вышепе-. речкеленные исследования проводились в полной объеме повторно, в среднем через 2 недели лечения. Аналогичный обтем исследований проведен 27 (26,1%) больным ГБ 1-II стадий после. 2-х недельного курса комбинированной терапии анаприлином и антиокси-дангом эмоксипином.

Полученные результаты подвергли математической обработке на ЭВМ методом вариационной статистики с использованием критерия Фишёра-Стыодента; методом расчета парных корреляций проанализирована взаимосвязь между указанными параметрами с использованием соответствующих математических программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате проведенных исследований нами обнаружено по-' выиение функциональной активности НМЛ венозного русла кровообращения по их хемилюминесцентному ответу на активацию зимозаном в присутствии люминола у больных ГБ пропорционально стадии заболевания (рис.1). При этом хемилюминесценция ПМЛ артериальной крови практически не отличается от таковой в группе здоровых лиц.

Различия в показателях хемилюминесценции ПМЛ артериального и венозного руслов кровообращения можно объяснить эффектом

Артериальной крови

Венозной крови

ю

§ §

N

X %

ж §

-Я • ж

-1000- -

л её ж ' в • X и X а> к X X

20 Ю 2'0

время, шн. время, мин.

Рисунок I. Лшиноя-зависимая аинозан-индуцированная хемилшинесценния ШШ у больных

ГБ1мИс*.(* -У <0,00/ )

: '-■■"■ ''■ Здорогые — — — Больше ГБ I с®. • ■ « < • « Больные ГБ II сч.

прайыирования ШЛ (Бахов Е И. и др., 1938) во время прохолдения ими микроциркуляторного русла.

Корреляционный анализ выявил достоверную связь индивидуальных показателей хемилшинесценции ШЛ, венозной крови и. АДореднего у больных ГБ I ст. (г=0,476; р<0,05) и ГБ II ст. (г-0,517; р<0,05), хемилюминесцендией ШЛ и толщиной задней стенки левого лэдудочка у больных ГБ II ст. (г=0,639; р<0,001). Следовательно, функциональная активность ПМЛ вплотную связана с основным проявлением заболевания - повышенным АД и принимает участие в прогрессировании ГБ.

В настоящее время все большее количество данных свидетельствует о том, что фагоциты выполняют и секреторную .функцию (Йе-гер Л. ,1986). С целью расширения представлений о функциональной активности ГШ при ГБ нами проведены исследования их секреторной функции (рис. 2). В результате этих исследований выявлено нарушение секреторной функции ПМЛ у больных ГБ в виде умеренно--го торможения . вместо активации метаболической активности собственных моноцитов интактными ШЛ при I ст. и активированными ПМЛ при II ст. и значительно ослабленного активирующего влияния на функционально-метаболическую активность моноцитов при I ст. к подавление фагоцитоза моноцитов »при II ст. активированными ПМЛ. Это свидетельствует и о нарушении межклеточной кооперации в системе ПМЛ-моноцит у больных ГБ.

Принимая во внимание центральную роль ПМЛ в регуляции иммунной системы, нами проведены исследования иммунного статуса у больных ГБ I и II ст. У больных ГБ нами выявлены нарушения как клеточного (снижение Т-супрессоров), так и гуморального (повышение 1' ЦИК) звеньев иммунной системы, которые* усугубляются по мере прогрессирования заболевания- При проведении корреляци-

60

30

С720

I

и

»-1 си

ъ*

I

ю..

л

Здоровые

НСТ - тес* моноцитов

у

I

Т -4-

90

т

50"

й 40--

о >=! О

X &

130 р, а

н

§

о

а 20 +

е<

10--

1Б I ст.

ГБ II ст.

Т Фагоцитарный нндекс

щ ^ моноцитов

т

Здоровые

г

л

А хп

ГБ I ст.

Т

ГБ II ст.

Рисунок 2. Показатели секреторной функции ПИЛ у бельках ГБ I и II ст-/><-0, ; ** —/> <ОО/')

под влиянием физиологииеского раствора .

под влиянием супернатанм интактных ПШ1

под влиянием супернатанта активированных

онного анализа обнаружена достоверная связь хемилюминесценции ГО,'Л венозной крови с количеством Т-супрессоров для I ст. (г--0,572; р<0,05) и для II ст. (г—С,629; р<0,001), с уровнем IgA для I ст. (г-0,613; р<0,05) и для II ст. (г=0,675; р<0,001) и с концентрацией нЦИК для I ст..'(г-0,585; р<0,05) и для И ст. (г= 0,592-, р<0,05), чго подтверждает тесную связь функциональной активности НМЛ с иммунным статусом, выявленную как in vitro, так и in vivo при ряде воспалительных процессов (Маянс-кий Д.Е , 1991).

Следовательно, у больных ГБ имеет место повышение функцио-, иальной активности ШЛ и нарушение их секреторной функции пропорционально стадии заболевания, что сопровождается отклонениями в иммунном статусе.

Одним из ранних регистрируемых биохимических процессов при активации иммунокомпетентных клеток оказывается изменение ли-пидного состава их мембран (Зимен Р. Ф., 1987; Ляшенко Б. А. и др., 1988; Клебанов Г. И. и др., 1990). Проведенные исследования показали (табл.1), что в мембранах ГОШ повышается содержание лизофосфатидилхолина и фосфатидных кислот, отмечается тенденция к повышению сфингомиелина при I ст. и достоверное повышение при 11■ст., уменьшается содержание фоефатидилэтаноламина и фосфати-дилсерина и незначительно снижается уровень фосфатидйлхолина при I ст., значительно - при II ст. При этом отношение фосфати-дилхолин/лизофосфатидилхолин уменьшается. Отношение холестерин/ фосфолипиды достоверно увеличивается в мембранах ПШ1 у больных ГБ пропорционально стадии заболевания и коррелирует с хемилюми-несценцией 1МЛ венозной крови при I ст. (г-0,492; р<0,05) и при II ст. (1=0,521; р<0,05).

Для выяснения причин изменений липидного бислоя нами про-

Таблица 1.

Содержание основных 'фракций фосфолипядов и холестерина, уровень продукч'ов ¡ЮЛ и активность фосфолиоазы Аг:, сосгоянпе антиокеи-дантнон зс-кдеты и актишгасть фэрмелтов грзнсмембраяпсго транспорта ионов мембран ПУЛ у больных ГЗ 1 и II ст. (М+т).

Показатели

Здоровые

Вольные ГБ I № ГБ II ст.

Лизофоефатидилхолщ,

нмоль/Ю^кл {се^атиди.геерин,

НМОЛЬ/1 Огкл Сфингомнелин, нмоль/10 кл Фссфатиц'лАхолин,

нмоль/10" кл Фэсфатидилзтаноламин,

нмоль/104'кл ФоСфа'ГИДНЫО кислоты,

НМО.ЧЬ/!0*КЛ

Сумиар н ые фос: фо лип иди,

нмоль/104 кл Общий холестерин,

НМОЛЬ/10ь[О1 Отношение холесте-рин/фосфолипиды .

ДК, т.юль/Ю^гл

МДД, лмоль/10укл

11Ю, уел. ёд.'Л0укл ■■ Фосфолраза А2, _

усл. ед. шст. /10 кл СОД, усл. ед. .

•'¡¡гг. /10 кл Каталаза,

мкмоль/мл/мки Альфа-токоферол,

нмоль/Ю'кд Ка+,К+-АТ'1муа, ; мкмоль Рн час/10 кл

■мкмоль Рн чае/10 кл Сз2+-АТ£г.!аа, ■мкмоль Рн час/10 кл

о, 01010,00:; •О,031 ¿0,002 О,-061+0,016 0,147+0,011 0,014+0,003 0,008+0,001 0,364+0,011 0,194+0,.028 0,548+0,015 1,10+0,18 10,20+1,23 .18,01+1,06 0,504+0,011 1,17+0,08 8,32+0,07 7,92+0,41. 22,01+2,44 Я?, 11+3,30 22,04+2,79

0,029+0, 002 0,013+0,004 0,034+0, ооа 0,041+0,007 *' 0,087+0, ООП 0,108+0,012 0,125+0,013 0,10310,010* О, 033±0,004* 0,013+0, 0,01110, 001*" 0,014+0,002* 0,31910, 006** 0,325+0,006* 0,349+0;,'02'/* 0,479+0,02б£* 1,094+0,014** 1,474+0,01 2,93+0,35** 4,57+0,37,? % * 32,45+1,42^

20

,30+1,13*

25,39+^,32* ••15,3612.78# 1 ,'Б91 £0, 025** 1,885+0,

0,91+0,10

*

0,70+0,12 б,2й+Р,12**" 3,17+0,09,* # 5,03+0,34** 3,74+0,38* *

•у - .■ ..■..,- «

11, (^¿3, 32 *" 8,2412,51* 23,36+4,93 13,67+3,89 19,84+3,17 15,16+2,02*

Примечание:. * •• р<0,05, ** - р<0,001 -.'*- достон.'рность различий .между показателями у-здоровых и больных ГБ; и - р<0,0Б, йй - р<0,001 - достонерноЬть различий между показателями у больных ГВ Г ст. и ГБ И от.

ведено исследование процессов ПОЛ мембран ПМЛ, Как показали проведенные исследования, у больных ГВ I ст. происходит значительное повышение уровня первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, а также ослабление антиоксидантной защиты в виде снижения активности СОД и каталазы и уменьшения уровня альфа-токоферола в мембранах ГШ. У больных ГБ II ст. по сравнению с Сольными ГБ I ст. в мембранах ПЮ1 наблюдается более выраженное накопление ДК (р<0,001) и ИДА (р<0,001) и повышение активности фосфолипазы А2 (р<0,001), тогда как уровень ЕЮ снижается Ср<0,05), что является отрицательным фактом, поскольку образование ЮО направлено на нейтрализацию липоперекисей (Рахкмджанов А. Р. , Юамсиев Э. С. ,1989). И антиоксидантная защита ПМЛ при Ист. ГБ страдает в большей степени. Аналогичные данные на эритроци-тарных мембранах у больных ГБ получены Долженко Л. R (1991).

Обнаруженные изменения липидной фазы, повышение активности ПОЛ и ослабление антиоксидантной еаииты в мембранах ПМЛ создает неблагоприятные условия для функционирования ферментов тргйсмембранного транспорта ионов при ГБ, о чем свидетельствует выраженное снижение активности На+,К+-АТ<Хазы и незначительное -Mg51+- и Са2+-АТ2аз мембран ПМЛ. Это создает условия для избыточного накопления интрацелюлярноГо Na+ и Са2+ и согласуется с литературными данными по нарушению активного трансмембранного транспорта катионов при ГБ (Dominlczak А. F., Bohr D. F. ,1990).

Выявленные структурно-функциональные изменения мембран ПМЛ, как и в мембранах других клеток крови, отражаются на физических свойствах мембран. Проведенные исследования методом флуоресцентных зондов показали, что коэффициент эксимеризащш (Fs/Fm) 1, лрена, отражающий микровязкость липидной фазы мембран (Добрецов Г. Е., 1989),. значительно снижается у больных'ГБ про-

порционально стадии заболевания. Корреляционный анализ выявил достоверные связи коэффициента Тэ/Тм пирена с уропнем Д!С ме>,!б-ран ПМЛ для I ст. (г«-0,743; р<0,001К и для II ст. (г»-0,729; р<0,001) и с содержанием холестерина в мембранах ГШ для I ст. (Г--0.816; р<0,001) и ДЛЯ II ст. (г=-0,823; р<0,001).

Таким образом, проведенные исследования выявили изменения структуры липидной фазы мембран ПМЛ, активацию процессов ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты, нарушение активности ферментов трансмембрАнного транспорта ионов и повышение микровязкости липидной фазы мембран ПМЛ у больных ГБ пропрцшналыга стадии заболевания.

Макрофотосъемка бульбарной конъюнктивы выявила повышение конъюнктивального индекса у больных ГБ. С целью уточнения влияния функционального состояния ИАЛ на процессы микроциркуляции нами проведен корреляционный анализ, при котором выявлена достоверная связь конъюнктивального индекса с хемилюминенсценцией ПМЛ венозной крови для I ст. (г=0,б31; р<0,05) и для II ст. (г=0,685; р<0,05), с уровнем ДК в мембранах ПМЛ для I ст. (г=0,479; р<0,05) и для И ст. (г=0,496; р<0,05) и с коэффициентом Гэ/Тм пирена мембран ПМЛ для I ст. (г—0,510; р<0,05) и для II ст. (г=-0,581; р<0,05) ГБ. Следовательно, функциональная

активность ПМЛ оказывает непосредственное влияние на состояние

I .'

микроциркуляторного русла '

Эркером повреждения сосудистого эндотелия может служить активность 5'-нуклеотидазы в плазме (Давидович И.М. ,1990). Проведенные исследования обнаружили повышение активности 5'-нукле-отидазы в плазме, что свидетельствует о повреждении целостности эндотелия у больных ГБ пропорционально стадии заболевания. Корреляционный анализ показал наличие связи между активностью

5'-нуклеотидазы и ' хемиишинесцеицией ПИЛ венозной tcriosa при I. сг, (г=0,В54; р<0,001) и при II ст. (г-0,871; р<0,001)' ГВ. Следовательно, праймирование |Ш в микроциркуляторном русле сопро-; вождазтся повреждением эндотелия продуктами "респираторного взрыва".

Проведенные исследования системной гемодинамики показали, что у больных ГБ происходит повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Обнаружекая корреляция ОПСС с хашшшинесценцией ПШ1 венозной крови для I ст. (г=0,811;-р<0,001) и для II ст. (г-0,864; р<0,001), с коэффициентом Fs/Fm ■ пире на мембран 1Ш для I ст. (r»-0,646; р<0,05) и для II ст.; (г»-0,612; р<0,05) и конъшктивальным индексом для I ст. (гв0,б25; р<0,05) и для II ст. (г-0,634; р<0,05) свидетельствует об активном участии НМЛ в нарушении системной гемодинамики у больных ГБ I ст. Причем, исходя из литературных данных, можно выделить три основных механизма (Mutige А., Lopez J.F.Q. , 1991). Бо-первых, за счет нарушения реологических свойств самих ПЫЛ; во-вторых, за счет высвобождения стимулированными ПШГ целого спектра вазоактивных веществ; и, в-третьих, стимулированные ПИЛ способны модулировать активность тромбоцитов и через них влиять на сосудистый4 тонус. ; . ,

Итак, наши исследования показали, что у больных ГБ I и II ст. происходит повышение функциональной активности ШЛ венозного русла .кровообращения с нарушением их секреторной функции и изменением иммунного статуса; в самих ПЫЛ обнаружена структурная перестройка липидного'бислоя с избыточным накоплении продуктов. ЮЛ и ослаблением ■антиоксидаптной защиты, нарушение работы ферментов трансмембраниого транспорта ионов и повышением микровязкости.мембран ПМЛ пропорционально. стации забо.№паиия.

Все это сопровождается изменением микроциркуляции, поврежденном эндотелия и повышением ОПСС.

Обнаружив существенные изменения функционально-метаболической активности ПШ1 у больных ГБ I и II ст. , перед нами возникла.задача разработки эффэктивных способов их коррекции. В настоящей работе проведен анализ клинико-биохимической эффективности бета- адреноблокатора анаприлина.и антиоксиданта эмок-сипина у больных ГБ.

Как показали результаты проведенного исследования, положительный терапевтический эффект (снижение АДсреднего на 10 мм. рт. ст.) 2-х недельного курса монотерапии анаприлином (80-160. мг/сут) наблюдали у 73,3% (И чел.) больных ГБ I ст. и 58,3% (7 чел.) больных ГБ II ст., что соответствует данным других авторов (Кушаковский М.С. ,1982; Волков ЕС. , Цикулин А. Е. ,1989).

В качестве преперата для комбинированной терапии мы выбрали антиоксидант из группы 3-оксипиридинов эмоксипии, который по последним данным обладает мембраностабилизирующими и иммупомо-дулирующими свойствами (Нелаева А. А. ,1990; Швед ЕИ. , Еелопец-

■ 1 . ■ -I ■

кая-Смиян С. И. ,1991).

Положительный терапевтический эффект получен у 88,2% (15 чел.) больных ГБ I ст. и 70,0% (7 чел.) больных ГБ II ст. , получавших комбинированную терапию анаприлином (80-160 мг/сут) и эмоксипином (0,3 мг/кг веса тела/сут) в течении 2-х недель. Это' на 14,9% для I ст. и на 11,7% для II ст. ГЙ выше по сравнению с монотерапией анаприлином.

Наряду с оценкой клинической эффективности нами проведено исследование влияния монотерапии анаприлином и комбинированной терапии анаприлином и эмоксипином 'иа функционально-метаболическую активность Ш.Ш у больных ГБ I и II ст.

В результате проведенных исследований обнаружена, что у больных ГБ независимо от стадии заболевания отсутствует значительная динамика показателей хешлюминесценции ПМЛ на фоне монотерапии аналрилином, а выявленные положительные сдвиги не достигает значений, которые получены в группе здоровых лиц. На фоне комбинированной терапии у Сольных ГБ отшчается выраженное . снижение интенсивности хемилшинесценции 1Ш венозной крови (табл.2).

Со стороны секреторной функции ГШ у больншс ГБ ионотерапия анаприлином вызывает ряд незначительных изменений (сдвиг индекса стимуляции моноцитов по ЫСТ-тесту в отрицательную сторону, повыиение индекса стимуляции моноцитов по фагоцитарному индексу), котркэ являются, вероятно, следствием блокады бета-адренорецепторов мембран ПШ1 и ослабления симпатического влияния на них. У больных ГБ I и II ст., получавших анаприлин и змоксипин, обнаружены положительные сдвиги секретоной функции 1Ш. При сравнении индексов стимуляции у больных ГБ на фоне комбинированной терапии и в группе здоровых лиц обнаружены однонаправленные изменения, которые свидетельствуют о нормализации секреторной функции 1ШЛ и восстановлении межклеточной про-перации в системе ШЛ-моноцит.

Таким образом, комбинация "анаприлина с змоксипином в лечении больных ГБ ведет к восстановлению функциональной активности • ПШ, чего не происходит на фоне монотерапии аналрг .ном.

Монотерапия анаприлином у больных ГБ вызывав" ; • ц незначительных сдвигов в иммунном'статусе, которые вцелс* чмеют положительный характер. .Нормализация функционально-^ таболической активности ПУЛ на фоне комбинированной терапии сопровождается . восстановлением как клеточного, так и гуморального звеньев им-

Таблица Л.

Динамика лшинол-завиоимой зкмозап- индуцированной хемшшиес-1-ценции ПЫЛ у больных ГБ I и II ст. на фоне ионотерапии анапрн-ягаом и комбинированной терапии анаприлином и эмоксипином (М+т).

Хемилшинесценция П М Л

Группы ______________

Артериальной крогн Венозной крови

обследованных _;___;_____

время интенсивность время интенсивность максима максимума максимума максимума мин. • имп/сек/105кл. мин. имп/сек/Ю^кл.

Здоровые 1 23,5+0,5 688,0+33,7 26,2+1,1. 690,9^20,9 ~

Больные ГБ I ст.:

до лечения 32,7+1,8** 621,2+58,5 29,6+0,6 1256,7+32,6**

на фоне моно- . .

терапии анаприлином 27,8+2,6 669,3+92,3 28,9+2,1 1009,1+83,2#

на фоке комбинированной

терапии 22,9+1,9.? 679,5+86,2 25,3+1,8,? 698,7+86,1йй

Больные ГБ II ст.:

до лечения 25,1+1,9 656,7+84,3 22,5+1,4* 1656,6+91,9**

на фоне монотерапии анап- '

рилином 27,3+2,5 695,1+98,6 23,8+3,1 1430,9+105,1

на фоне ком- ,

бинированкой

терапии 24,6+2,1 670,'1+70 , 2 - 27,1+2,1 817,3+92, Ьй*

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,001 - достоверность различий между группой здоровых и больными ГБ I и II ст. й - р<0,05. в# - р<0,001 - достоверность различий медду больными ГБ до лечения и на фоне проводимой терапии.

ыунной системы у больных ГБ Г и II ст. );

При исследовании липидной фазы мембран ПМЛ, нами' ьыявлена отрицательная динамика у больных ГБ I.и II ст. на фоне ионотерапии анаприлином в виде накопления холестерина, что соответсг твует литературным данным о проатерогённом влиянии бета-адре-нобдокаторов на липидный спектр сыворотки и клеточных мембран ( Шафер U. К. ,1990; ИЬбанов В. А, И др., 1991;Leren Р. ,1987; ! Vollnsky Н. ,1037; Ferrari Р. е. а ,1991). На фоне комбинированной терапии у больных ГБ снижается содержание лмзофосфатидилхо-лина, сфингомиелина и фосфатидных кислот и повышается • уровень фосфатвдилсерина, фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, а также повышается суммарное количество фосфолипидов в липидной фазе мембран ПМЛ. Уровень холестерина достоверно снижается, отношение холетсрени/фосфолипиды нормализуется. Следовательно, вюшчение змоксипина в комбинированную терапию больных ГБ I и II ст. способствует восстановлению лкпвдной структуры мембран

ПШ1 и устраняет негативное влияние анаприлина на липидную фазу

' j

клеточных мембран. ' J

Как показали исследовния процессов ГОЛ и состояния аитиок-сидантной системы мембран ПМЛ, у больных ГБ после проведенного лечения анаприлином отмечено снижение ДК при отсутствии динамики МДА и ГО и достоверное уменьшение активности фосфолипазы А2. Со стороны антиоксидантной системы за исключением некоторого повышения активности катаяазы у больных ГБ II ст. положительной • двдамикя на фоне лечения не наблюдается. Следовательно, мокоте-' радшя анаприлином у больны* ГБ I и II ст. вцелом оказывает умеренный антиоксидантный эффект, что совпадает с данными других : авторов (Корытько И. IL , 1990;'Шхин R П., 1991; Мак I.T., 1988, 1939,1990). Комбинированная терапия гшаприлином и эмоксипином,

как показали проведенные исследования, оказывает выраженный ак-тиоксидантный эффект и способствует реабилитации ангиоксидант-ной защиты НМЛ у больных ГБ, что совпадает с литературными данными относительно вырагенной■антирадикальной активности эмскси-пина (Нелаева А. Л. ,1993; Швед Н. И. ,Белозецкая-Смиян С. И. ,1991).

Исследование показателей активности транспортных АТФ-аз у больных ГБ показали, что монотерапия анаприлином практичесчси не влияет на активность ферментов трансмембранного транспорта ионов < мембра^ ПМЛ. Аналогичные данные на примере мембран эритро цитов получены в работе М. Ж, Шафер (1990). Восстановление структуры липидного бислоя и торможение активности ПОЛ мембран ПИЛ на- фоне комбинированной терапии способствует повышению активности АТФ-аз, причем наиболее значимо активизируются На+,К+-АТФаза у больных ГБ I и II ст., Мг2+- и Са2+-АТЗйгы у больных ГБ II ст.

Проведенные исследования выявили некоторое снижение коэффициента Рэ/Рм пирена в липидной фазе мембран ПМЛ у больных ГБ на фоне монотерапии анаприлином, что свидетельствует об умеренном повышение микровязкости липидного бислоя. Это связано, по-видимому, с увеличением содержания холестерина, повышением соотношений холестерин/фосфолипидьл и фосфатидилхолин/лизофосфатидил-холин в мембранах ПМЛ в результате лечения. На фоне комбиниро-

I

ванной терапии в мембранах ПМЛ у больных ГБ I и II ст. досто-' верно повышается коэффициент Рэ/Гм пирена при всех его концентрациях, что вызвано, вероятно, снижением уровня холестерина, нормализацией отношений холестерин/фосфолипиды и фосфатидилхо-лин/лизофосфатидилхолин и торможением активности ПОЛ в липидном бислое мембран. .

Таким образом, комбинированная терапия восстанавливает

структурно-функциональную организацию мембран ПШ1 у больных ГВ 1 и II ст. и, кроме того, ашксипин устраняет негативное, влияние анапршмна на липидну» фазу клеточных мембран.

. Ионотерапия анаприлином' существенно не влияет на кснъюнк-тивальный индекс и активность 5'-нуклеотидазы как у больных ГВ , I ст., так и у больных ГВ .II ст. ОПОО вцелом по группе больных ГВ на фоне ионотерапии анаприлином практически не меняется: у Сольных ГВ I ст. имеет тенденцию к повышению, а у больных ГБ II ст. - к снижении. '

:'.. У больных -ГБ I и II ст. на фоне комбинированной терапии анаприлином и эмокеишгаои нами обнаружено, что восстановление функционально-метаболической активности ПШ сопровождается достоверным снижением, конионктивального индекса и активности б'-иукдеотццазы в плазыэ,что сввдетельчтвует об улучшении микроциркуляции и восстановлении целостности эндотелия. ОПСО значительно снижается как у больных ГБ I ст., так и, особенно, у сольных ГБ II ст.

■ Таким образом, 2-х недельная монотерапия анаприлином, вывшая проатерогенное воздействие на липидную.фазу мембран ПЫЛ, вцелом не оказывает существенного влияния на показатели.функци-

о

опально-метаболической активности НМЛ у больных ГБ I и II ст. Видимо,.поэтому без изменений остаются показатели микроциркуляции и состояния эндотелия, а также нет изменений ОГОС.

Комбинация анаприлина как базисного гипотензивного препарата с антиоксидантом змоксипинэм приводит к восстановлению ф;/шсциональной активности' ПМЛ,- нормализации их секреторной функыш,. восстановлению, структуры липвдного Сислоя' мембран: Гри этом устраняется негативное 'влияние анаприлина на липидну» фазу неточных мембран, снижается активность- ПОЛ, помшгто'я ахтив-

яость антиоксидантной системы и актинность-ферментов трансмемС-ранного транспорта ионов, снижается шкропнзкость липидногб бислоя мембран ПМЛ, улучшается микроциркуляция, восстановлива-ется целостность эндотелия и снижается ОПСС. Все это способствует повышению эффективности лечения ГБ на 14,9% для I ст. и на 11,7% для II ст. при использовании комбинации анаприлина с эмоксипином по сравнению с монотерапией анаприлином.

1 ВЫВОДЫ •

1).. У больных ГБ наблюдается нарушения фуикционально-метаболи-ческой активности ПМЛ и струтурно-функционального состояния

• клеточных мембран, которые усугубляются по мере прогресси-ррвания заболевания.

2). У больных ГБ имеет место повышение хемилвмшесцентного ответа 12.1/1 венозного русла кровообращения на активацию пимо-заном в присутствии люминола; показатели хемилюминесценции взаимосвязаны с основными клиническим! проявлениями заболевания.

3). Секреторная функция ПМЛ у больных ГБ претерпевает, ряд существенных изменений, которые приводят к нарушению межклеточного взаимодействия в Iсистеме ПМЛ-моноцит, а также к нарушениям иммунного статуса, которые проявляются в виде снижения содержания Т-супрэссоров и повышения уровня иммуног-' лолбулинов и ЦИК.

4). У больных ГБ отмечаются значительные нарушения липидной фазы мембран ПМЛ, которые проявляются изменением фосфолипид-ного состава, повышением уровня холестерина, активацией процессов ПОЛ, фосфолипазы А2 и истощением антиоксидантной защитной системы, что приводит к нарушен™ работы ферментов

трансиембрашюго транспорта ионов и вызьшает повышение мгос-ровяикооти лииидной фазы мембран ПУЛ. Г

6}. У больных ГБ корреляционный ацализ выявил тесную взаимосвязь хешлюыикесценции ПШ1 и структурно-функциональной организации клеточных мембран с показателями :,{икроциркуляции и состоянием эндотелия.

6). Применение анапрклияа в виде монотерапии у больных ГБ вцэ-лом по оказывает существенного влияния на показатели функционально-метаболической активности НМЛ, вызывая проатеро-

- генное воздействие на липидную фазу клеточных мембран. ;

7). Применение эмоксипина в комбинации с анаприлином привадит к восстановлению функционально-метаболической активности ПШ1, устраняя негативное влияние анаприлина на липидную фазу их мембран. При этом у больных ГБ улучшается показатели микроциркуляции, восстанавливается эндотелий и снижается ОШС. Все это способствует повызенив сффоетивности лечения ГБ на

9Х для I ст.. и на И,77. для Л ст. по сравнению с монотерапией анаприлином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ . ;

о

1). Полученные данные позволяет рекомендовать определение лкаи-нол-аависимой зимозан-индуцированной хеыилшинесценции ПШГ цельной венозной крови в качестве критерия оценки тяжести ГБ.

- 2), Показатели функционально-метаболической активности ПЫЛ ( : милюминенсценция, 'липйдная стрнукгура мембран, активн а. .

, ПОЛ, микровязкость) у больных ГБ могут использоваться для мониторинга эффективности проводимой гипотензивной терапии • на клеточно-молекулярном уровне.

3)". Результаты исследования позволяют рекомендовать использование анаприлина (80-160 мг/сут) в виде монотерапии преимущественно у больных ГВ I ст. с невысоким уровнем хекилюминесценции ПМЛ и низким содержанием холестерина в липидной ({азе клеточных мембран.

4). Больным ГБ показана комбинированная терапия анаприлином (80 -160 мг/сут) и эмоксипином в дозе 0,3 мг/кг веса тела в виде внутримышечных инъекций IX водного раствора один раз в сутки ¿а протяжении 2-х недель для повышения. эффективности

• лечения данного заболевания и коррекции функционально-метаболической активности ПМЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Долженко Л. а, Малитевский М. а Показатели мембрано-десгабилиз1фуюЕзгх процессов у больных с гипертонической болезнью // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины: Тез. докл. конф. мол. ученых. - Тюмень, 1988. - С.93-93,

2. Малишевский М. а , Осколков С. А. Диагностическая ценность структурно-функциональной организации клеточных мембран при артериальной гипертензии // Современные проблемы медицинской химии и клинической лабораторной диагностики: Тез. до!м. - Хабаровск, 198Э. - С. 52-52.

3. йлуров а А. , Долженко Л В. , Гапон Л. И. , Малишвшсий 11Е Клшшко-биохимическая эффективность применения антиокси-дантов у больных гипертонической болезнью // Биоантиоксидант: Тез. доел. III Всес. конф. - Москва, 1989. - Т.П. - С. 115 115.

4. Жмуров ал., Гапон Л. И., Долженко Л. В., .Малишевский И. В. Состояние -липидной .фазы мембран эритроцитов у больных ги-лертокичесгсой -болезнья // Ред. *5фн. "Кардиология" - мЬскгм. 1 :КЮ.

- Деп. в ШО "Сошмединформ" от 22.02.90г. N19278 ~ 13 с.

Б. ЗШуров В. А., Кашуба Э. А,, Гапон Л И. , ЦалиЕевшдаЗ ИВ., Се и айда на Е. В. , Мзжецкая II А. Значение дестабилизации липидюй Сазы мембран нейтрофилов в сопоставлении с их функциональной 'активностью у Сольных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы клинической, кардиологии: Тез. докл. регион, конф. •Томск, 1990. ~ С. 273-273. '

6. Уалишевс1шй 11 В. , Жмуров В. А., Палуба Э, А., Гапон Л. Я Некоторые аспекты патогенеза гипертонической болезни с позиции функционально-метаболической активности полиморфно-ядерных лейкоцитов // Тюмен. гос. мед. ин-т. - Тшень, 1990. - Дэп. во ВНЮШИ 27. 08. 90г. N20335. - 13 с.

7. Малишевский М Е , Киуров Е А., Кашуба Э. А., Гапон ЛИ. Состояние нейтрофильного звена клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы кардиологии на Дальнем Еостоке: Тез. докл. краевой конф. - Биробиджан, 1990. -С. 94-94. ;

8. ¿алщлевский М.Е , Жму ров ЕА., Гапон ЛИ., Кашуба 3. А. Лшшюлзависимая зимозаниндуцированная хемилшинесценция нейтрофилов у больных гипертонический болезнью // Иэтодические ука-аания Всесоюзной школы-семинара "Био-Термо-Хемилюминесцанция"

- (квантовая биология). - Москва-Суздаль, 1990. - Часть II. -С. 71-71. .

9. )£муров Е А., Малишевский М. Е , Кашуба Э. А. , Гапон Л К., .Мигдалович ИГ. Состояние нейтрофильного звена клеточного имму-шггета у больных гипертони&ской болеаныо I и II ст. // Биохимические и ■ иммунологические аспекты внутренней патологии: Сб. трудов. - Тюмень, 1990. - 23-25.

10. Кмуров В. А. , !.'ллишевский М. Е , Нагсуба а А. , Гатюа Л. И. ,

Орлов М. Д. , Семайкина Е. В. Оценка некоторых показателей иммунного статуса у больных гипертонической болезнью // Экологии ческие аспекты иммунопатологических состояний: Тез. докл. Всес. конф. Пленум Всес. пробл. комиссии Эпидемиология иммунодефицитов и оценка иммунного статуса. - Москва-Алма-Ата, 1990. - Т.П. -С. 85-85. <

11. Малишевский № В. , Кашуба Э. А. , ЗВмуров а А. , Гапон Л. И. , Мигдалович М. Г., Журавлева Е. Е Науршение клеточного и гумо рального иммунитета у больных гипертонической бо»;егнью // Актуальные вопросы клинической иммунологии и региональной аллергологии: Тез. докл. I Республ. с тез да иммунологов и аллергологов Узбекской ССР. - Ташкент, 1991. - С. 80-81.

12. .Малишевский М. В. , ЗГмуров В. А., Гапон Л It , Кашуба Э. А. -Влияние свободно-радикального окисления липидов мембран кейтро-филов на их функционально-метаболическую активность у больных гипертонической болезнью // Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири: Тез. докл. конф. - Красноярск, 1991. - С. 69-70.

13. Малишевский М. В. , Ямуров Е А. , Гапон Л И. , Васильев А. П. , Кашуба Э. А. Связь патологии микроциркуляции с функционально-метаболической активностью полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных гипертонической (болезнью // Вопросы кардиологии:

Тез. докл. I съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата,1991. -

\

Т. II.- С. 8-8.

. 14. Малишевский М. Е , Жмуров В. А. , Кашуба Э. А. , Гапон Л. И. Некоторые аспекты патологии иммунной системы при гипертонической болезни // Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии: Тез; докл. школы-конф. мол. ученых. - Новосибирск, ■ 1991. - С. 46-47. .

15. Zhmurov V. А. , Capon L. I. , Malishevsky М. V. , Dolzhenko

L, V. Präventive methods of essential hypertension in conditions of tha North Siberia // The Role of Clrcumpolar Universities lri Northern Development (Proceedings of the Conferonco): Second International Conference. - T]union, USSR,1901. - P. 105-10S. \ 16. l/alishovski j M.V., Zhir.urov V. A., Bapon L. I., Kashuba E. A. Some aspects of essential hypertension pathogenesis from the standpoint of functional motabolic activity of polymorphonuclear leuckocytes // The 10th Asian-Pacific Congress of Cardiology. - Seoul, Korea, October 6-11, 1991. 1 • 17. Walishovskl J M. V. , awiurbv V. A., Qapon L. I. , Kashuba E. A. Violation of endothelial integrity by respyratory burst products during the microcirculation way of neutrophyles in . patients with essential hypertension // Endothelium-Dorlved Vasoactive Factors: 2nd. International Symposium. - Basel, Switzerland, April 22-25, 1ÖP2.

IS. Емуров E A., Шлишевский HE, Гапон JL И., Кашуба Э. A., Еуравлева E. E Кшуномодулирувдй эффект коибинацю: анаприллна и амоксипина в лечении больных гипертонической болезнью // Чэ-ловек и лекарство: Tea. докл. Первого Российского национального конгресса - 14эсква, 1992. - С. 160-160,

19. Малииевский М. R , Жмуров Е А. , Кашуба Э. А., Гапон Л И. Использование антиоксиданта эмоксипина в качестве ионотерапии гипертонической болезни // Чгловек и ле»сарство: Тез. докл. Первого Российского национального конгресса - Москва, 1992. -С. 174-174.

5 Л v»>cify.i/ffm Y~