Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетическое значение герпесвирусов при длительных субфебрилитетах у детей

На правах рукописи

Лебедева Татьяна Михайловна

Клинико-патогенетическое значение герпесвирусов при длительных субфебрилитетах у детей

14.01.08 Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2015

1 О 2015

005570054

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирого-ва» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

академик РАН, профессор Учайкин Василий Федорович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Боковой Александр Григорьевич

заведующий инфекционно - боксированным отделением ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами президента Российской Федерации

Доктор медицинских наук, профессор, Чешик Святослав Георгиевич

Заслуженный врач России, ведущий научный сотрудник института вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ « ФНИЦЭМ» им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ)

Защита диссертации состоится ......................20/¿$Тода.

В « //■'» Часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. I

Автореферат разослан .....................20^6года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Максина Александра Генриховна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В связи с высокой частотой встречаемости и важностью задач, решаемых на практике, проблему длительного субфебрилитета можно считать актуальной в педиатрии.

По данным многих отечественных клиницистов, в структуре всех обращений в детскую поликлинику, число детей с синдромом длительного субфебрилитета имеет тенденцию к росту и составляет не менее 15% среди всех обращений в поликлинику и около 6% среди госпитализированных в стационары [Чебур-кин A.B., 1982; Брязгунов И.П., 2002; Тищенко М.С.; Лобзин Ю.В.,2003]. Лечение таких больных часто приводит к необоснованной полипрагмазии, применению антибактериальных средств, в том числе, длительными и повторными курсами, возникновению дисбиоза, росту токсико-аллергических состояний, а также, может являться причиной снижения состояния здоровья и комплаентности жизни.

Природа длительного субфебрилитета недостаточно изучена. Большинство авторов придерживаются точки зрения о полиэтиологичности длительного повышения температуры тела, рассматривая в качестве причины патологию эндокринной, нервной, иммунной систем [Безкаравайний Б.О., 2007; Осокина Г.Г. и соавт., 1989; AfFronti М. et al., 2010, Ткачева Н.В].

По ходу исследования этой проблемы неоднократно возникали основания думать о роли инфекционных патогенов (вирусы Коксаки А, В, ECHO, аденовирусы, стрептококки, стафилококки), но многочисленные исследования в разные годы в этом направлении не увенчались полным успехом [Брязгунов И.П., 2002; Семененя И.Н.,1999, Семёнова Л.Ю., 2009].

Сведений о роли вирусов семейства Herpesviridae в формировании синдрома длительного субфебрилитета у детей в настоящее время, практически, нет.

А между тем, персистирующая герпесвирусная инфекция (ГВИ), в современных условиях, рассматривается как одна из форм взаимодействия макро- и микроорганизма на клеточном уровне, позволяющая возбудителю не только длительное время находиться в организме в латентном состоянии, но и, периодиче-

з

ски, активно репродуцироваться, приводя к срывам механизмов адаптации, нарушая, тем самым, гомеостаз, одним из основных составляющих которого, является терморегуляция, а также, быть причиной формирования вторичных иммунодефи-цитов, аутоиммунной патологии, обладать онкогенным действием [Гранитов В.М., 2001; Осокина Г.Г. и соавт., 1989]

В связи с изложенным, возникла необходимость проведения настоящего исследования, посвященного выявлению роли герпесвирусной инфекции в формировании синдрома длительного субфебрилитета.

Цель исследования:

Установить частоту встречаемости герпесвирусных инфекций у больных с длительным субфебрилитетом. Оценить их клиническое и патогенетическое значение и обосновать принципы лечения на основании использования этиотропных и иммунокоррегирующих средств.

Задачи исследования:

1) Дать определение синдрома «длительный субфебрилитет».

2) Выявить формы герпесвирусных инфекций у детей с длительным субфебрилитетом.

3) Определить этиологическую структуру активной первичной и реактивированной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

4) Исследовать варианты течения и клинические особенности активной первичной, реактивированной и латентной персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом.

5) Патогенетически обосновать применение этиотропной и иммунокор-регирующей терапии.

Научная новизна

Впервые, на примере герпесвирусных инфекций (ГВИ), рассматривается длительный субфебрилитет как вариант инфекционного заболевания, протекающего в форме первичной активной, реактивированной, так и персистирующей латентной инфекции. Установлен удельный вес первичных активных (13,3%), ре-

4

активированных (30,4%), и персистирующих латентных форм (56,3%) инфекции, чаще протекающей, как смешанная инфекции (75%%), реже - как моно-инфекция (25%).

Определены клинические особенности, в том числе характер температурных кривых, при первичной активной, реактивированной и персистирующей латентной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом. Патогенетически обоснована необходимость этиопатогенетической терапии у детей с длительным субфебрилитетом (ДС), при первичной активной и реактивированной герпесвирусной инфекции. Показана клиническая эффективность этио-тропной и иммунокоррегирующей терапии при длительном субфебрилитете у больных с первичной активной и реактивированной герпесвирусной инфекцией.

Практическая значимость

Определены особенности клинико-лабораторных проявлений ГВИ, по которым можно предположить, является ли ГВИ этиологическим фактором синдрома ДС. Практическим результатом проведенного исследования явились рекомендации по улучшению диагностики ГВИ у детей с синдромом ДС, её этиологической расшифровке путем комплексного обследования больных с ДС на маркёры активной репликации вируса простого герпеса I типа (ВПГ I), Эпштейн - Барр вируса (ЭБВ),цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6): вирусные антигены в лейкоцитах крови, ДНК вирусов в крови, слюне и моче, антитела к вирусам классов ^М, и 1£Сг для доказательства наличия у больного активного вируса. Показано, что важно выявить не сам факт присутствия герпесвируса (ГВ) в организме, о чем косвенно свидетельствуют антитела (АТ) к вирусу класса в крови, а принципиально, выявить маркёры его активной репликации: антигены в лимфоцитах крови, и/или ДНК вируса в крови. Имеет значение так же и обнаружение ДНК ГВИ в моче и слюне, антител к вирусу класса ^М, и нарастание уровня АТ класса ^С в крови выше диагностических значений в 4 раза.

Предложенная схема комплексной этиопатогенетической терапии ГВИ у детей с ДС будет способствовать сокращению периода продолжительности кли-

нических проявлений, предотвращению формирования соматической патологии у детей при длительном субфебрилитете, что способствует сокращению койко-дня для больных и уменьшению пребывания на больничном листе матерей, ухаживающих за больным ребенком.

Положения, выносимые на защиту

• Клинико - патогенетическое значение герпесвирусов и их ассоциаций в развитии синдрома длительного субфебрилитета у детей;

• Выделение контингента детей с длительным субфебрилитетом для обследования на герпесвирусы;

• Определение частоты встречаемости первичной активной, реактивированной и латентной персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом;

• Этиотропная противовирусная и иммунокоррегирующая терапия-вариант коррекции длительного повышения температуры тела и формирующихся соматических нарушений у детей с длительным субфебрилитетом;

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в практику работы Морозовской детской городской клинической больницы и Центральной Клинической больницы УПД РФ. Основные положения работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам на кафедре детских инфекционных болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены на XII конгрессе педиатров-

инфекционистов России (Москва, 2012 г.); XIII конгрессе педиатров-

инфекционистов России (Москва, 2013 г.); на V Всероссийской научно-

6

практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2012 г.); на IV Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2014 г.), на секции педиатров-инфекционистов (2014г.), на совместном заседании научно-практической конференции сотрудников кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета № 1 и № 2 ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова», сотрудников лаборатории эпидемиологии оппортунистических инфекции НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи и врачей Морозовской детской городской клинической больницы (Москва, 2013,2014 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных к изданию ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6-ти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 82 отечественных и 134 зарубежных источника. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 3 выписки из историй болезни, 22 таблицы, 12 рисунков.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней у детей № 1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова», (зав. кафедрой — академик РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Учайкин) в 2009-20013 гг.

Клиническое наблюдение за детьми осуществлялось на базе Морозовской Детской Клинической Больницы (МДГКБ) г. Москвы, (главный врач д.м.н., профессор И.Е. Колтунов), на базе 19 инфекционно-боксированного отделения Российской Детской Клинической Больницы (главный врач д.м.н., профессор H.H. Ваганов), детского инфекционно - боксированного отделения Центральной Клинической Больницы УДП РФ (главный врач д.м.н., профессор Н.К. Витько).

Наблюдение осуществлялось в период нахождения больных в стационаре, а также, во время катамнестического периода (через 3 и через 6 месяцев после выписки из стационара)

Критериями включения явились: дети в возрасте от 6 месяцев до 15 лет с субфебрильной температурой тела ребенка (37,1°С - 37,9°С), длительность субфебрилитета - от 21 дня. О длительном субфебрилитете судили на основании диагноза при поступлении: « длительный субфебрилитет», или, когда пациенты поступали с другими направительными диагнозами, а, при сборе анамнеза уточнялось, что одной из основных жалоб родителей или ребенка была длительно сохраняющаяся субфебрильная температура тела. Наличие субфебрилитета у детей устанавливалось на основании измерения температуры тела на коже подмышечной впадины ртутным термометром каждые 3 часа, с ночным перерывом. По результатам заполнялась таблица средним медперсоналом отделения и/или родителями. После выписки из стационара родители заполняли таблицу самостоятельно.

Критериями исключения явились случаи когда длительный субфебрилитет был обусловлен подтвержденным генетическим заболеванием или органической патологией центральной нервной системы.

Исходя из целей и задач настоящей работы, с 2009 по 2013 г. В основную группу было включено 127 детей с длительностью субфебрилитета от 21 дня до 4-х лет, в возрасте от 6 месяцев до 15 лет, госпитализированных в инфекционные отделения МДГКБ, РДКБ, ЦКБ. Для оценки эффективности патогенетической терапии, в группу сравнения были включены 35 пациентов с длительным субфебрилитетом, (15 детей - с первичной активной ГВИ, и 20 детей с реактивированной ГВИ), получавших общепринятую для отделения терапию (антибактериальную, симптоматическую). Обе группы были репрезентативны по возрасту, нозофор-мам, тяжести заболевания, клиническим проявлениям и срокам начала лечения.

Наиболее часто длительный субфебрилитет встречается у детей до 3 лет жизни (33%). Мальчиков было 84 (66%), девочек — 43 (34%).

Большинство наблюдаемых детей были госпитализированы в стационары с диагнозами: лихорадка неясного генеза (31,5%), длительный субфебрилитет (26%), ОРВИ (27,5%), постинфекционный субфебрилитет (20%).

Появление длительного субфебрилитета, по данным анамнеза, в большинстве случаев связано с острыми респираторными заболеваниями, в 53.2% случаев - с осложнениями, затрагивающими носоглотку, верхние и нижние дыхательные пути. Не отмечено четкой причинно-следственной связи появления субфебрилитета у 41,8% детей.

При анализе антенатального анамнеза установлено, что течение беременности было осложнено у 114 (90%) матерей больных детей.

Почти две трети детей с длительным субфебрилитетом имели в анамнезе факторы, отягощающие преморбидное состояние. Наряду с частыми заболеваниями ОРВИ, большинство детей страдали хроническими воспалительными заболеваниями ЛОР - органов (72%), патология органов ЖКТ встречалась у 67%, у 46,4% детей - патология сердечно-сосудистой системы.

Методы исследования

Обследование больных носило комплексный характер и включало: изучение анамнеза (семейный анамнез, с учетом его отягощенности, учета места жительства, поездки в области с другим климатом, сведения о выполнении календаря прививок и результатах реакции Манту, предшествующие субфебрилитету факторы: ОРВИ, травмы, оперативные вмешательства, укус клеща, контакт с животными), оценка жалоб ребенка и его родителей, клинический осмотр (наличие изменений со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, состояние дыхательной, сердечно - сосудистой системы, органов желудочно - кишечного тракта, мочеполовой, эндокринной системы, неврологическая симптоматика), оценка вариантов температурной кривой, лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови);

По показаниям проводились: серологические методы исследования: (ИФА) на микоплазменную, хламидийную, пневмоцистную, токсоплазменную инфек-

цию, РПГА с иерсиниозным и псевдотуберкулезным, сальмонеллезным и дизентерийным диагностикумами; бактериологическое исследовании кала, мочи.

При указании на пребывании в сельской местности, лесных массивах, контакта с животными - кровь на определение специфических антител к боррелиям, лямблиям, реакция Райта — Хеддельсона (бруцеллез), при сопутствующей эозино-филиии - определение специфических антител к антигенам токсокар и опи-сторхиса.

При подозрении на ревматические заболевания осуществлялось обследование с определением СРБ, РФ, АНФ, А, ^ М, в, а также различного спектра антител (анти - ДНК - АТ и др.).

Также выполнялись инструментальные исследования:электроэнцефалограмма, эхоэнцефалограмма, реоэнцефалограмма, Эхо КГ, ЭКГ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, фиброгастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование внутренних органов.

Больные были консультированы специалистами: фтизиатром, ревматологом, иммунологом, неврологом, кардиологом, паразитологом, гастроэнтерологом.

Критерии диагностики герпесвирусной инфекции

У всех пациентов определяли маркеры герпесвирусной инфекции. Исследования проводились в динамике (через 3 и через 6 месяцев после госпитализации).

Методом ИФА обследовано 162 ребенка на наличие антител классов М и ^ в к ВПГ I, II типов, антител классов и 1§0 раннему (ЕА) антигену ЭБВ, антител класса ^вк ядерному антигену (апН ЕА ^М, апИ ЕА ^О. ап^ ЕВУ ЫА

антител классов ^М и ^О к ЦМВ (ап^ СМУ ^М, ап1! СМУ ^О), антител классов ^О к ВГЧ-6 (апИ ННУ-6 ^О). Проведено 330 исследований.

Методом ПЦР для выявления ДНК герпесвирусов в крови обследовано 37 детей; в слюне, моче и крови -67 детей. Проведено 104 исследования.

Методом НРИФ для детекции антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови обследовано 147 детей. Проведено 311 исследований.

По совокупности обнаруженных маркеров определяли форму герпесвирус-ной инфекции. Различали:

Активную первичную инфекцию, она развивается при первом контакте восприимчивого организма с возбудителем и может приобретать скрытое (бессимптомное), стертое, клинически манифестное (классическое) течение. У таких больных критериями диагностики были:

1. Идентификация ДНК вируса в крови, при помощи ПЦР, ПЦР (+);

2. Выявление вирус-специфических ^М;

3. Детекция антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови, НРИФ (+);

4. Обнаружение в титрах, превышающих диагостические в 2-4 раза, диагностический титр 1:1 ООО- для ВПГ, ЭБВ, ЦМВ, для ВГЧ 6- 1:250.

Реактивированную ГВИ, она является результатом возобновления полноценной репликациивирусной ДНК и интенсивной репродукции популяций дочерних ви-рионов после различного по продолжительности периода латентности или перси-стенции. У таких больных критериями диагностики были:

1. Наличие специфических антител класса 1£0 в титрах, превышающих диагностические в 4 и более раз

2. НРИФ(+).

3. ПЦР(+).

4. Возможно выявление специфических ^М

Латентную персистирующую инфекцию — при отсутствие специфических и наличии титра специфических в сыворотке крови, в низких диагностических титрах.

Нет встречи с возбудителем — при отсутствии маркеров герпесвирусных инфекций. (таблица 1).

Таблица 1

Критерии диагностики герпесвирусной инфекции у детей с длитель-

ным субфебрилитетом

Клинические формы ГВИ Маркеры инфекции

М (ИФА) 1д в (ИФА) НРИФ ПЦР (кровь)

Активная острая инфекция + - + -

+ - + +

+ + - +

+ + + +

Реактивированная - ++/+++ + +

+ + +/+++ + +

- + +/+++ + -

- + +/+++ - +

- ++/+++ - -

Латентная персистирующая - + - -

При разработке программы лечения больных герпесвирусной инфекцией с длительным субфебрилитетом использовали патогенетический подход. Эффективность использования этиотропной терапии оценивалась по регрессу клинических симптомов, таких как: изменение характера температурной кривой, тонзиллит, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия., частоту заболеваний ОРВИ и ангинами за время наблюдения.

В качестве показателей, характеризующих выраженность иммунодефицита, мы оценивали частоту острых респираторных заболеваний и частоту ангин в год, что совпадает с рекомендациями ряда отечественных и зарубежных авторов [Оси-дак Л. В, Парамонова Н. С, Оо1еЫоуу5ка-\\'а\¥Г2угиак: М, Ькгтап } ]. Также оценивалась динамика лабораторных показателей (титр специфических антител классов М и ^ 0,антигенемия, обнаружение ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче).

Результаты исследования

Одной из задач настоящего исследования было определение частоты инфицирования герпесвирусами детей с длительным субфебрилитетом. В результате

проведенного исследования у 112 (88,2%) были выявлены маркеры герпесвиру-сов, у 15(11,8%) — маркеры ГВ обнаружены не были.

В структуре герпесвирусного инфицирования, смешанные варианты герпе-свирусов встречались в 3 раза чаще (75%), чем моноинфицирование (25%). Вирусы ЭБВ и ЦМВ в различных сочетаниях встречались у более, чем половины детей (57,4% и 50%, соответственно). Более чем у 1/3 детей была выявлена инфекция ВГЧ 6 типа в различных сочетаниях (37,8%). Реже всех встречался ВПГ 1 типа — в 28,3% случаев.

По совокупности обнаруженных маркеров у 112 пациентов определяли форму герпесвирусной инфекции.

Выявление клинических форм ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом представлено в таблице 2.

Таблица 2

Выявление форм ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом. п=112

Клинические формы Абс. %

Активная первичная инфекция 15 13,3

Реактивированная 34 30,4

Латентная персистирующая 63 56,3

Всего 112 100

Таким образом, использование комплекса современных методов диагностики позволило диагностировать у 112 детей различные клинические формы ГВИ: у 15 (13,3%) из 112 - активную первичную ГВИ, у 34 (30,4%) из 112-реактивированную, у 63 (56,3%) из 112 -латентную персистирующую.

Среди детей с синдромом длительного субфебрилитета, переносящих активную первичную ГВИ, преобладали детираннего и младшего возраста, мальчиков было в 2 раза больше чем девочек.

У всех детей развитию синдрома длительного субфебрилитета предшествовало ОРВИ. Анализируя полученные клинико-лабораторные данные, мы установили следующие особености первичной активной герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом: в большинстве случаев заболевание протекает по сценарию тяжёлого ОРВИ, сочетанной вирусно-бактериальной этиологии, с при-

13

соединением вторичных бактериальных осложнений (которые обуславливают выраженные симптомы интоксикации и изменения в гемограмме), а так же, симптомами острой ГВИ.

Основными клиническими симптомами первичной активной ВГЧИ 6, ЦМВИ и ЭБВИ, а также при сочетании ЦМВИ и ЭБВИ, были: фебрильная лихорадка, а затем, сохраняющийся субфебрилитет 12-26 дней, увеличение лимфатических узлов, затруднение носового дыхания, умеренная гепатомегалия, сплено-мегалия. Из других симптомов наблюдались: кашель, боль в животе, ангина, пас-тозность лица, экзантема, осиплость голоса, рвота, отечность и шелушение ладоней и стоп, артрит коленного сустава.

Повышение температуры тела до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета отмечено у всех 15 больных (табл. 3).

Таблица 3

Особенности температурных реакций п=15

Особенности температуры« реакций Количество детей,

Преимущественно вечерние подъемы температуры 15

Неоднократные подъемы в течении дня 11

Монотонная температура 0

Низкий субфебрилитет (максимальное повышение температуры до 37,5 С) 4

Размахи температуры до 38"С 8

Подъемы температуры до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета 15

Ежедневные подъемы температуры 12

Эпизодическое повышение температуры 3

Лихорадка от 38,1"С-39"С 13

Лихорадка от 39. 11,С-40"С 2

Как видно из таблицы 4, у большинства больных температура тела повышалась до 39°С, у 2 детей - до 40°С. У 6 детей температура тела была фебрильной только один день, а затем, сохранялась субфебрильной на протяжении всего заболевания. Средняя значение лихорадки составило 38±0,76°С.

Продолжительность фебрильной лихорадки составила 3,25±1,5 дней. Таким образом, при оценке температурных кривых, можно отметить, что

для первичной активной ГВИ, характерно: ежедневный высокий субфебрилитет, с

14

неоднократным повышением в течение дня, преимущественно в вечернее время, а также непродолжительное повышение температуры до фебрильных цифр на фоне длительного субфебрилитета. Монотонной температурной кривой и утренних подъемов температуры не отмечено ни у одного больного.

У большинства детей с длительным субфебрилитетом в разгар первичной активной ГВИ в общем анализе крови показатели красной крови оставались в пределах нормы, более чем у половины детей отмечался умеренный лейкоцитоз, с лимфомоноцитозом, ускорение СОЭ отмечалось в трех четвертых случаев от общего количества детей. Атипичные мононуклеары выявлялись на 2-ой неделе заболевания у 2 детей. Начало заболевания могло сопровождаться, у большинства, детей нейтрофилезом, со сдвигом формулы влево.

Установлено, что дифференцировать первичную острую ГВИ ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ 6 - этиологии по клинико-лабораторным признакам, а также по характеру температурной кривой, не представляется возможным. Однако выявление ДНК ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ 6 в крови, наряду с детекцией антигенов ЦМВ,ЭБВ и ВГЧб в лейкоцитах крови, наличие антител класса 1§М к указанным вирусам, позволяют диагностировать первичную острую ГВИ. Поэтому при купировании острых бактериальных осложнений, несмотря на клиническое улучшение состояния, сохраняется течение ГВИ, что обуславливает сохраняющийся субфебрилитет.

Реактивированая герпесвирусная инфекция была у 34 (30,3%) детей с длительным субфебрилитетом. Среди заболевших преобладали дети до 3-х лет и дошкольного возраста, которых было в 2,4 раза больше, чем старшеклассников (24 и 10 соответственно). Мальчиков было больше, чем девочек (21 и 13 соответственно).

Более чем у 2/ 3 детей, преморбидное состояние было отягощено разнообразной инфекционной и соматической патологией: белково - энергетическая недостаточность 1-11 степени (4), анемия I степени (5), отставание в нервном и психическом развитии на 1-2 эпикризных срока (5), тимомегалия, по данным УЗИ (6), лимфаденопатия (25), хронический тонзиллит (18), длительная гепатосплено-

мегалия (13), проявления атопического дерматита (10), поллиноза (9), бронхиальная астма (2), гастроэнтеропатия с дисбактериозом (8), тубинфицирование (4), ревматоидный артрит (2), гломерулонефрит (2), пиелонефрит (1), Т- клеточная лимфома (1). На фоне острых ОРВИ отмечалось развитие бронхообструктивного синдрома (18), гнойного отита (6), гингивостоматита (5), ветряную оспу в возрасте 3-6 месяцев (3). Инфекционный мононуклеоз за 1-4 года до настоящей госпитализации перенесли 3 ребенка

Проведенное исследование показало, что при реактивации ГВИ, наблюдается более длительное течение субфебрилитета, чем при первичной острой ГВИ (3 мес.- 1 год и 3 нед. - 2 мес. соответственно). И при первичной острой ГВИ и при реактивации, манифестация синдрома ДС чаще отмечена после перенесенной ОРВИ. Можно полагать, что заболевание ОРВИ реактивирует латентно персисти-рующую ГВИ и, таким образом, клинические проявления могут быть обусловлены вирусно-вирусной микст-инфекцией [Боковой А.Г. 2009г].

У детей с реактивированной ГВИ отмечалась вариабельность клинических проявлений: наряду с длительным субфебрилитетом, слабостью, потливостью, головокружением, эмоциональной лабильностью, наблюдались судороги, обильные срыгивания, рвота, истеричность кожи, которых мы не встретили у больных с первичной острой ГВИ. Вялость, недомогание, снижение аппетита, головная боль отмечены более чем у 2\3 детей (у 28 из 34 больных). У половины больных они были ярко выражены и сохранялись весь период пребывания в стационаре, до нормализации температуры. В 1/4 случаев симптомы были умеренными, а у 1/4 пациентов жалобы на слабость оставались и после купирования клинических симптомов.

Из особенностей температурных кривых у детей с ДС при реактивации ГВИ, следует отметить: ежедневные вечерние подъемы температуры тела до 37,7— 37,9°С, или размахи температуры до 38°С. Ежедневные подъемы температуры регистрировались в 1,4 раза чаще, чем эпизодические. У трети детей отмечались, преимущественно, вечерние подъемы температуры тела, утренних подъемов тем-

пературы не было ни у одного ребенка. У 1А пациентов наблюдались неоднократные подъемы температуры в течение дня, когда субфебрильная температура снижалась до 36,5- 36,9°С, а затем, вновь повышалась до субфебрильной. Постоянный низкий субфебрилитет в течение дня регистрировался у 1/10 пациентов. По-стояный высокий субфебрилитет наблюдался у 1/3 детей, размахи температуры до 38°С отмечались у половины наблюдаемых пациентов, (табл.4).

Таблица 4

Характеристика температурных кривых у больных с реактивированной

ГВИ при ДС (п=34)

Особенности температурых кривых Абс.

Преимущественно вечерние подъемы температуры 13

Неоднократные подъемы в течении дня 9

Монотонная температура 4

Низкий субфебрилитет (максимальное повышение температуры до 37,5" С) 4

Высокий субфебрилитет (повышение температуры 37,7-37,9"С) 11

Размахи температуры до 38"С 19

Подъемы температуры до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета 7

Ежедневные подъемы температуры 20

Эпизодическое повышение температуры 14

Лихорадка от 38,1"С-39"С 6

Лихорадка от 39. Г'С-40"С 1

Таким образом: из особенностей температурных кривых у детей с ДС при реактивированной ГВИ, следует отметить: также как и при активной, ежедневные вечерние подъемы температуры тела до 37,7-37,9°С. Фебрильная температура отмечена лишь в 1/5 случаев.

Длительный субфебрилитет при реактивированной ГВИ сопровождался умеренным (не более 2 см) увеличением заднешейных, тонзиллярных и подчелюстных лимфоузлов.

Из особенностей поражения носоглотки, зева и полости рта при длительном субфебрилитете во время реактивации ГВИ, можно отметить незначительное затруднение носового дыхания, возможны явления риносинусита, тонзиллит встре-

чается в 1/5 случаев. Поражение слизистой полости рта проявлялось в виде афтозного стоматита, гингивита.

Обобщая вышеизложенное, можно сказать, что основными клиническими проявлениями реактивированной ГВИ у детей, наряду с длительным субфебрилитетом, являются: выраженная длительная интоксикация, непродолжительная феб-рильная лихорадка на фоне длительного субфебрилитета, умеренный лимфопро-лиферативный синдром, тонзиллофарингит, умеренное увеличение печени и селезенки, гастроинтестинальные расстройства. Возможны высыпания на коже и катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей. При анализе частоты изменений лабораторных показателей, при реактивированной ГВИ различной этиологии была выявлена анемия в 1/4 случаев, нейтропения у 1/6 детей, чего мы не наблюдали при первичной активной ГВИ. Важно подчеркнуть, что атипичные мононуклеары в OAK выявляются лишь в 11,7% случаев на 100 детей с длительным субфебрилитетом. Основными гематологическими изменениями в OAK при реактивации ГВИ являются: ранний умеренный лейкоцитоз в 1/4 случаев, лимфо-моноцитоз и умеренное ускорение СОЭ.

При наблюдении за детьми с латентной перситирующей ГВИ было установлено, что она в половине случаев регистрируется у подростков, в 1,4 раза чаще у мальчиков, чем у девочек. Чаще является смешанной (84,7%), причем отмечается увеличение этиологической значимости ВГЧ 6 типа.

Особенности температурных кривых и клинических проявлений с длительностью течения субфебрилитета становятся не характерными для какой - либо нозологической формы ГВИ. Обращает на себя внимание увеличение количества детей с хроническим тонзиллитом, дисфункцией ЦНС. Характеризуя температурные кривые, при латентной персистирующей ГВИ, следует отметить, что для нее наиболее характерно: монотонная температурная кривая, причем, низкий и высокий субфебрилитет регистрировался одинаково часто. Число детей с утренними и вечерними подъемами температуры тела до субфебрильных цифр было практически одинаковым (20,6% и 17,4% соответственно) (таб.5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика температурных кривых у детей с латентной

персистирующей ГВИ в зависимости от длительности субфебрилитета (п=63)

Особенности температурных реакции до 6 мес. п=20 абс. % от 6 мес. до 1 года п=17 абс. % Более 1года п=26 абс. % Всего п=63

Преимущественно утренние подъемы температуры 4 (20%) 6(35,2%) 3(11,5%) 13(20,6%)

Преимущественно вечерние подъемы температуры 4(20%) 3(17,6%) 4(15,4%) 11(17,4%)

Низкий субфебрилитет (максимальное повышение температуры до 37,5 С) 12(60%) 7(41,2%) 12(46,1%) 31(49,2%)

Высокий субфебрилитет (37,6"С-38"С) 8(40%) 10(58,8%) 14(53,8%) 32(50,8%)

Неоднократные подъемы в течении дня 8 (40%) 8 (47%) 6 (23, %) 22(35%)

Монотонная температура 12(60%) 9(53%) 20(77%) 41(65%)

Ежедневные подъемы температуры 9(45%) 4 (23,5%) 15(57,7%) 28(44,4%)

Эпизодическое повышение температуры 11 (55%) 13(76,5%) 11 (42,3%) 35(55,6%)

Подъемы температуры до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета 5 (25%) 1(5,8%) 4(15,4%) 10(15,8%)

Анализируя особенности температурных реакций, в зависимости от формы инфекционного процесса, достоверно чаще фебрильная лихорадка регистрировалась у детей с первичной острой ГВИ (100%), чем при реактивации ГВИ ( 20,5%) и при латенции ГВИ (15,2%),(р <0,0004).

Полученные данные в сочетании с клинико- анамнестическими данными могут быть использованы не только для обоснования противовирусной терапии и имму-номодулирующей терапии, но и в качестве диагностических критериев.

Высокая частота регистрации, часто болеющих детей, преобладание в клинической картине, наряду с длительным субфебрилитетом, симптомов активной репликации герпесвирусов, таких как, лимфаденопатия, гепатоспленомегапия, тонзиллит, длительный интоксикационный синдром, лабораторные подтверждения активности ГВИ, служили обоснованием к проведению этиопатогенетической и иммунокоррегирующей терапии.

Оценка эффективности проводимой этиотропной и иммуномодулиру-ющей терапии.

Для оценки эффективности патогенетической терапии, в группу сравнения были включены 35 пациентов с длительным субфебрилитетом, (15 детей - с первичной активной ГВИ, и 20 детей с реактивированной ГВИ), получавших общепринятую для отделения терапию (антибактериальную, симптоматическую). Обе группы были репрезентативны по возрасту, нозоформам, тяжести заболевания, клиническим проявлениям и срокам начала лечения.

Эффект от проводимой терапии оценивали по динамике клинических проявлений, серологических маркеров, по наличию или отсутствию антигенемии, а также, ДНК герпесвирусов в крови, слюне, моче. Исследования проводили через 3 и 6 месяцев.

Этиопатогенетическая терапия проводилась в 2 этапа.

На первом этапе лечения, который проводился в стационаре, больным активной герпесвирусной инфекцией с длительным субфебрилитетом назначали 2 группы препаратов:

1) Зовиракс в дозе 5 мг/ кг массы тела, в сутки, разделив на 4 приема - детям до 2-ух лет, а у детей старше 2- ух лет доза составила 10 мг/ кг при пероральном приеме.

2) Виферон (суппозиторий) 150 ООО ME детям до 7-ми лет, старше 7-ми лет -500 000 ME. По схеме: ежедневно по 1 суппозиторию х 2 раза в день - 10 дней.

Второй этап лечения проводился в амбулаторных условиях.

Назначали Виферон в возрастных дозировках по альтернирующей схеме,

на 2 месяца: по 1 суппозиторию х 2 раза в сутки- 3 раза в неделю, в течение 2-х

недель, далее, по 1 суппозиторию х 2 раза в неделю, в течение 2-х недель, далее

по 1 суппозиторию на ночь - 2 недели, далее 1 раз в неделю по 1 суппозиторию

на ночь, в течение 2-х недель.

Для профилактики реактивации герпесвирусной инфекции назначали цик-

лоферон в дозе 6 -10 мг/ кг в сутки 2 раза в неделю os и антиоксидантные препа-

20

раты (витамины группы А, Е, С). При реактивации герпесвирусной инфекции назначали повторный курс аномальных нуклеозидов и препараты интерферона.

Частота встречаемости основных клинических проявлений у больных с длительным субфебрилитетом при первичной активной ГВИ, получавших и не получавших патогенетическую терапию представлена в таблице 6.

Таблица 6

Частота встречаемости основных клинических проявлений у больных, получавших и не получавших патогенетическую терапию п=30.

Больные Патогенетическая противовирус- Общепринятая терапия

ная терапия п=15,11 группа

п=15,1 группа

До тера- Через Через До тера- Через Через

Патологические^ пии 3 мес. 6 мес. пии 3 мес. 6 мес.

состояния

Частота ОРЗ более 5 4 0 2* 4 0 8*

раз в год

Частота тонзиллита- 3 0 0 2 0 2

более 5 раз в год

( \Г|:|кпрИ. III 1 11 15 - 15 ')

Лимфаденопатия 15 7 3 15 !■ 6

Гепатомегачия 13 1 0 12 4 2

Спленомегалия 10 3 0 8 5 1

Примечание: достоверное различие в сравниваемых группах *(р<0,05)

Наблюдение за детьми после перенесенной активной первичной ГВИ в динамике, позволило выявить, что у детей, получавших общепринятую терапию, достоверно чаще, чем у детей, получавших комплексную противовирусную терапию, регистрировались ОРЗ, причем, в 4-х случаях отмечено осложнение течения заболевания, потребовавшее назначения антибактериальной терапии. Максимальная частота ОРЗ отмечалась через 6 месяцев наблюдения, так же как и заболевания-тонзиллитом.

После проводимой этиопатогенетичекой терапии, достоверно чаще ( р= 0,023) было отмечено исчезновение субфебрилитета, у детей I группы, однако, у 2 детей сохранялся периодический низкий ( до 37,5°С) субфебрилитет, что потребовало дальнейшего наблюдения.

Результаты исследований на ГВИ у больных активной ГВИ, получавших и не получавших этиопатогенетическую терапию представлены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты исследований на ГВИ у больных активной ГВИ, получавших и не получавших этиопатогенетическую терапию п=30

чКруппы Показатели Этиопатогенетическая терапия п=15 (1гр). Выявление маркеров Симптоматическая терапия п=15 (II гр.) Выявление маркеров

До лечения Через 3 мес. Через 6 мес. До лечения Через 3 мес. Через 6 мес

ИФА 1ВМ(+) 15 4* 0* 15 8* 3*

1§0(+) 15 15 15 15 15 15

Титр, норма до1:1000 1:10001:3000 1:40001:5000 1:10001:4000 1:10001:3000 1:60001:12000 1:6000-1:8000

ПЦР(+) кровь 7 3* 0* 8 5* 3*

слюна 11 6* 3 * 7 10* 8*

моча 12 6* 3* 10 10* 8*

НРИФ (+) 6 3 * 3* 5 11* 9*

Примечание: достоверное различие в сравниваемых группах *(р<0,05)

При сравнительном исследовании уровня специфических антител к герпесвиру-сам, было установлено, что у детей получавших общепринятую терапию, уровень имел тенденцию к нарастанию за все время наблюдений, с максимальным уровнем через 3 месяца наблюдений. Тогда как у детей I группы через 6 месяцев наблюдений уровень ^О был достоверно ниже, что наряду с отсутствием ДНК вируса в крови и лейкоцитов, пораженных герпесвирусами, позволило диагностировать латентную инфекцию у большинства детей (у 13 из 15 больных).

У детей II группы процент выявления антигенов герпесвирусов в лимфоцитах крови, в динамике наблюдения, оказался достоверно выше (р<0,001), чем у больных, получавших этиопатогенетическую терапию, и через 3 и через 6 месяцев

наблюдения, что говорило о сохраняющейся инфекционной активности вируса, даже после стихания основных клинических симптомов.

Таким образом, использование этиопатогенетической терапии у детей с длительным субфебрилитетом, при первичной активной ГВИ, способствовало более гладкому течению ОРВИ, через 3 месяца, частота регистрации ОРВИ оставалась высокой в обеих группах, однако, через 6 месяцев, у детей I группы, отмечалось достоверное снижение частоты заболеваний ОРВИ, до четверти случаев заболеваний, тогда как на фоне общепринятой терапии этот показатель оставался прежним и наблюдался у половины пациентов,(р=0,002).

Применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии у детей с длительным субфебрилитетом, при реастивированной ГВИ, способствовало достоверному исчезновению субфебрилитета у большинства больных через 6 месяцев наблюдения. Только у 4 детей из I группы, был отмечен низкий непостоянный субфебрилитет, на фоне хорошего самочувствия, а во II группе этот признак регистрировался в 3 раза чаще, причем, все время наблюдения.

Частота встречаемости основных клинических симптомов и синдромов у детей с реактивированной ГВИ, получавших и не получавших этиопатогенетическую терапию, в динамике лечения представлена в таблице 8.

Таблица 8

Частота встречаемости основных клинических симптомов и синдромов у детей с реактивированной ГВИ, получавших и не получавших этиопатогенетическую терапию, в динамике лечения, п=40

Больные Этиопатогенетическая терапия Общепринятая терапия

п= 20 п= 20

(I группа), Абс. (II группа), Абс.

Через Через Через Через

Патологические 3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес.

СОСТОЯНИЯ

Частота ОРВИ более 5 раз в год 11 5* 11 11*

Частота ангин более 5 раз в год 0 1* 0 4*

гипотрофия 1 0 1 0

Обструктивный бронхит 3 3 2 7

Интоксикация 10 2* 9 8*

(ЧофсЛрп.шт 11 4" 12 12й

Тонзиллит 4 3 7 6

Заложенность носа 0 0* 5 3*

Лимфаденопатия 9 4* 11 9*

Гепатомегалия, 4 0 6 0

Спленомегалия 0 0 0 0

Патология ЖКТ 7 2* 11 13*

Патология сердечно-сосудистой 3 2* 6 10*

системы

Патология нервной системы 1 1* 3 6*

Примечание: достоверное различие в сравнимаемых группах *(р<0,05)

В обеих группах, через 6 месяцев после наблюдения, у детей нормализо-вывались массо-ростовые показатели.

По сравнению с больными, получавшими общепринятую терапию, у пациентов I группы, наряду с длительным субфебрилитетом, более динамично происходит купирование основных клинических симптомов реактивированной ГВИ.

Только у 2 пациентов сохранялись проявления интоксикации, в тот время, как, у детей II группы в 4 раза чаще отмечались жалобы на слабость, головокружение, нарушение сна, тошноту, 2 ребенка были переведены на домашнее обучение.

Тонзиллит выявлен у трети больных в обеих группах, но на фоне патогенетической терапии, не отмечено частоты увеличения этого симптома, а у детей II группы, через 3 месяца наблюдений, отмечено увеличение частоты встречаемости в 1,5 раза, а через 6 месяцев - в 2 раза увеличилось число пациентов с гипертрофией миндалин.

Выраженность лимфаденопатии значительно уменьшилась во 1-ой группе, в П-ой - сохранялась в половине случаев.

У детей на фоне патогенетической терапии отмечалась тенденция к снижению частоты выявления гепатолиенального синдрома, патологии ЖКТ (с 1/2 до 1/10). Не отмечено увеличения частоты регистрации патологии ССС и ЦНС.

При наблюдении за детьми с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ, на фоне общепринятой терапии, отмечено, что с длительностью течения субфебрилитета, не изменяется количество часто болеющих детей, в 6 раз увеличивается частота регистрации гастроэнтерологической патологии, также отмечалось увеличение количества детей с патологией сердечно — сосудистой системы (с 1/10 до 1/2), количество детей с патологией нервной системы (церебрастениче-ский, гипоталамический, астеновегетативный синдром), также, возрастает в 6 раз, эти изменения регистрировались наряду с увеличением обнаружения количества антигенов герпесвирусов в лейкоцитах крови с 1/2 -до лечения, до 3/5 - через 3 месяца наблюдения, а через 6 месяцев наблюдения на фоне общепринятой терапии, уже у 3/4 детей выявлялись антигены ГВ в лейкоцитах крови. Тогда как у детей, в лечении которых использовалась этиопатогенетическая терапия, наблюдалось достоверное снижение числа инфицированных герпесвирусами клеток с 3/4 до 1/4, через 3 месяцев наблюдения, а через 6 месяцев, только у 2 больных были обнаружены антигены в лейкоцитах. Наряду с этими изменениями, отмечалось

отсутствие ДНК герпесвирусов в крови, а также, достоверное снижение количества детей с выявленными ДНК герпесвирусов в слюне и моче. Динамика обнаружения маркеров при реактивированной ГВИ представлена в таблице 9.

Таблица 9

Результаты повторного исследования маркеров ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом при реактивированной ГВИ, получавших и не получавших, этиотропную терапию, п=40

Группы После этиопатогенетической терапии п=20 (1гр.) После симптоматической терапии п=20 (Игр.).

ПоказателиХ До Лечения Через 3 мес. Через 6 мес. До лечения Через 3 мес. Через 6 мес

ИФА 1БМ(+) 7 2 0 6 3 1

20 20 20 20 20 20

титр 1:40001:8000 1:60001:8000 1:20001:4000 1:40001:8000 1:60001:12000 1:60001:8000

ПЦР Кровь (+) 6 2* 0 8 5* 2

Слюна (+) 16 9 4* 15 12 9*

Моча (+) 17 9 2* 13 12 9*

НРИФ(+) 13 5* 2* 11 12* 15*

Примечание: достоверное различие в сравниваемых группах, р< 0,05

Клинико-лабораторные наблюдения, полученные в результате нашего исследования, позволили сформулировать и рекомендовать к применению в практической медицине следующую тактику ведения детей с длительным субфебрилитетом в зависимости от формы ГВИ (схема 1).

Схема 1. Таю-ика ведения детей с длительным субфебрилитетом в зависимости от формы ГВИ.

Выводы

1. Длительный субфебрилитет следует считать клинической формой герпе-свирусной инфекции, протекающей в форме активного, реактивированного или латентного персистирующего процесса.

2. Среди 127 больных с длительным субфебрилитетом у 112 (88,2%) были выявлены маркеры герпетической инфекции, протекавшей у 13,3% в форме первичной активной, у 30,4%— реактивированной и у 56,3% - латентной персистирующей форме.

3. Наиболее частыми клиническими симптомами герпесвирусной инфекции у детей с длительным субфебрилитетом являются: лимфаденопатия, тонзиллит, умеренная гепатомегалия, спленомегалия, возможны высыпания на коже, реже встречаются афтозный стоматит, пневмония, гастроинтерсти-нальные расстройства, гломерулонефрит.

4. В этиологической структуре герпесвирусов при ДС у детей преобладают смешанные формы (75%), среди которых лидируют сочетания: ЦМВ+ ЭБВ (20,6%) и ЦМВ+ ВГЧ бтипа (15,5%); ГВИ в моновариантах встречается в 25% случаев.

5. У больных с длительным субфебрилитетом при активной и реактивированной герпесвирусной инфекции патогенетически обоснованы этиотропные противовирусные и иммунокоррегирующие препараты.

Практические рекомендации

1. У детей с длительным субфебрилитетом рекомендуется проводить комплексное клинико-лабораторное обследование с включением методов ИФА, ПЦР и НРИФ на маркеры активной репликации вирусов ВПГ I, ЭБВ, ЦМВ и ВГЧ-6.

2. При диагностике ГВИ при длительном субфебрилитете необходимо оценивать следующий симптомокомплекс: острое начало с развертыванием кли-

нических симптомов уже на 1 неделе, фебрильная и непродолжительная (до 7 дней) лихорадка, умеренные симптомы интоксикации, умеренное увеличение лимфоузлов (не более 2 см), печени и селезенки, ангина; возможны высыпания на коже. В общем анализе крови характерен нейтрофилёз на первой неделе и лимфо-цитоз в разгаре болезни. Атипичные мононуклеары выявляются лишь в 1/10 случаев.

3. В патогенетическую терапию у больных с длительным субфебрилитетом, при выявлении маркеров активной репликации герпесвирусов, неодходимо включать противовирусные препараты (аномальные нуклеозиды), интерфероно-терапию - (сроком не менее, чем на 3 месяца), индукторы интерферонов, метаболическую терапию.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лебедева Т.М. Роль возбудителей оппортунистических инфекций в этиологии обструктивного бронхита и длительного субфебрилитетах у детей / Лебедева Т.М. Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Калугина М.Ю. // ЖМЭИ (Журнал Микробиологии Эпидемиологии и иммунологии) 2012 г., № 4. Стр. 121-125.

2. Лебедева Т.М. Результаты клинико-лабораторного обследования больных с длительным субфебрилитетом на выявления маркеров герпетических инфекций / Лебедева Т.М., Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В. // Материалы XI конгресса детских инфекционистов 2012г., стр.46.

3. Лебедева Т.М. Роль возбудителей оппортунистических инфекций в возникновении инфекционных осложнений у детей/ Лебедева Т.М., Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Корниенко М.Н., Бошьян P.E., Мамедова Е.А., Половцева Т.В., Хадисова М.К., Кан НЛО. // Детские инфекции, 2012г. Том 12 № 2. С.43-45.

Лебедева Т.М. Роль возбудителей оппортунистических инфекций в возникновении инфекционных осложнений у иммунокомпроментированных детей /

Лебедева Т.М. Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Корниенко М.Н., Бошьян P.E., Мамедова Е.А., Половцева Т.В., Хадисова М.Х., Адгамов P.P. // Сборник анонтированных докладов « Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» 2012г., стр.46-52

5. Лебедева Т.М. Пневмоцистоз у детей, его диагностика и лечение / Лебедева Т.М., Каражас Н.В., Рыбалкина Т.Н., Калугина М.Ю., Корниенко М.Н., Кан Н.Ю.// Методические рекомендации 2013 г.

6. Лебедева Т.М. Роль герпесвирусов при длительных субфебрилитетах у детей /Лебедева Т.М.,Егорова Н.Ю., Каражас Н.В. // Материалы XIII конгресса «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» 2013г., стр.40.

7. Лебедева Т. М. Роль герпесвирусных инфекций при длительных субфебрилитетах у детей / Лебедева Т. М., Егорова Н.Ю., Каражас Н. В., Рыбалкина Т.Н., КалугинаМ.Ю., Анджель А.Е., Учайкин В.Ф. //Детские инфекции, 2013 г. Том 12 № 4. С.23-27.

8. Лебедева Т.М Лабораторная диагностика оппортунистических инфекций при длительных субфебрилитетах и обструктивных бронхитах у детей при микст -инфекциях / Лебедева Т.М.,Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Корниенко М.Н., Учайкин В.Ф., Кан Н. Ю., Феклисова Л, В., Хадисова М. К., Карамзин А. М. // Детские инфекции, 2013 г, Том12 № 3. стр.40-43.

9Лебедева Т.М. Вирусы семейства герпесов и длительный субфебрилитет/ Лебедева Т.М., Егорова Н.Ю., Колтунов И.Е., Каражас Н.В., Рыбалкина Т.Н., Калугина М.Ю., Учайкин В.Ф. // Эпидемиология и Инфекционные болезни, 2014 г. №3. Стр. 20-24.