Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование профилактики метаболических нарушений у женщин после гистерэктомии

На правах рукописи

ДМИТРИЕВА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕНТИНОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ

14.00.01.-акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре акушерства я гинекологии Российской Медицинской Академии Последипломного образования

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.М. Подзолкова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Н.Д. Гаспарян

доктор медицинских наук, профессор Ю.Э. Доброхотова

Ведущая организации:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится « _ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул.Покровка, д.22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии.

Автореферат разослан «

Л » 200Ут.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

О.Ф.Серова

2.006-4 г 4-0 6

1Ш1Ь

3

Условные обозначения:

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АС - атеросклероз ГИ - гиперинсулинемия ГЭ - гистерэктомия

ДАД - диастолическое артериальное давление Ег-эетрадиол

ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИМТ-индекс массы тела ИР - инеулинорезиетенгность ИРИ - иммунореактивный инсулин Кор - кортизол

КС - климактерический синдром

ЛГ - лютеонизирующий гормон

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

МС - метаболический синдром

ОХС - общий холестерин

ПОП - послеоперационный период

ПГ- прогестерон

Прл - цролактин

САД - систолическое артериальное давление С-п - С-пептид

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания Т - тестостерон ТГ - трипхицериды

ФСГ - фолликул стимулирующий гормон

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

ГЭ остается одним из наиболее частых оперативных вмешательств в практике акушера-гинеколога; до 90% ГЭ приходятся на репродуктивный и перименопаузальный периоды. С 70-х годов прошлого века отдаленные последствия этой операции стали предметом многочисленных дебатов. В настоящее время большинство исследователей признают, что матку не следует рассматривать исключительно как «пподовместилшце». Среди отдаленных последствий удаления матки значимыми оказываются вегето-невротические нарушения, характерные для нейроэндокринных синдромов после овариэктомии (Lalinec-Michand М.,1988; Hartman B.W.,1995). Есть данные, что женщины после ГЭ с сохраненными яичниками предъявляют больше жалоб, чем находящиеся в климактерическом периоде женщины того же возраста (Oldenhave А., 1993). Отмечено появление менопаузальной симптоматики через 4.2 года после субтотальной и через 3.8 лет после тотальной ГЭ без придатков (Доброхотова Ю.Э., 2000). Оперированные женщины отмечают выраженную прибавку массы тела в первые 3-5 лет после операции (Любченко Н.В., 2000). Несмотря на сохранение функции яичников, после удаления матки возрастает скорость потери костной ткани (barcos G.,1998), повышается риск развитая ССЗ, в частности, гипертонической болезни (Luoto R., 1995); достоверно увеличивается частота гиперлипопротеинемий (Любченко Н.В., 2000). При этом огромное значение придается возрасту, в котором производят оперативное вмешательство. Есть мнение, что ГЭ без придатков у женщин до 45 лет приводит к значительному возрастанию риска ИМ, возможно потому, что хирургическое вмешательство приводит к подавлению функции яичников (Palmer J.R., 1992). Несмотря на различие теорий возникновения подобного рода нарушений, все авторы приходят к единому мнению - в

результате ГЭ формируется характерный симптомокомплекс, проявляющийся психоэмоциональными, вегетососудистыми и обменно-эндокринными нарушениями, и врачам различных специальностей в своей повседневной практике приходится постоянно сталкиваться с выбором тактики дальнейшего ведения оперированных пациенток.

Цель исследовании: усовершенствование системы диспансерного наблюдения и восстановительного лечения женщин, перенесших ГЭ без придатков.

Задачи исследования:

1. изучить динамику и специфику формирования метаболических нарушений у женщин после ГЭ без придатков;

2. проследить изменение ИМТ, САД и ДАД через год, 3 и 5 лет после хирургического вмешательства;

3. оценить влияние ГЭ на состояние липидного, углеводного обмена и гормональный профиль женщин перименопаузального возраста;

4. изучить влияние препарата «Климодиен» на отдельные компоненты МС.

5. обосновать показания и продолжительность ЗГТ у женщин, перенесших ГЭ, в зависимости от степени выраженности и характера исходных метаболических нарушений;

Научная новизна

Впервые изучены этапы формирования метаболических нарушений у женщин, перенесших ГЭ. Доказана коррелятивная связь увеличения ИМТ, АД, атерогенных фракций липидов, уровней С-п и ИРИ с длительностью ПОП. Показано значение функциональных нагрузочных тестов (шюкозотолерангного теста) в диагностике доклинических проявлений ИР у женщин, перенесших тотальную и субтотальную ГЭ. Обоснованы показания и сроки проведения гормонотерапии в послеоперационном периоде.

Установлено, что применение Климодиена позитивно влияет на основные компоненты МС.

Практическое значение работы

Обоснована необходимость диспансерного наблюдения женщин, перенесших тотальную и субтотальную ГЭ без придатков. Разработана система обследования оперированных больных, направленная на раннее выявление комплексных метаболических нарушений. Сформулированы показания и определена продолжительность ЗГТ у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов, перенесших ГЭ без придатков. Положения, выносимые на защиту:

1. ГЭ без придатков является фактором риска формирования (прогрессирования) метаболических нарушений у женщин репродуктивного и перименопаузального периодов.

2. Характер и степень выраженности метаболических нарушений зависит от длительности ПОП.

3. Удаление матки у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов является основанием дня проведения дифференцированной восстановительной гормонотерапии.

Внедрение результате» исследования а практику Результаты исследования, разработанный алгоритм ведения пациенток после перенесенной ГЭ без придатков внедрены в практическую работу отделения гинекологии ЦКБ ГА. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на 11 всемирном конгрессе по гинекологической э ндокринологии (Флоренция, 2004г.); Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе (Москва, 2004г.); научно-практической конференции акушеров-гинекологов Башкортастана (Уфа, 2004г.); представлен постерный доклад на Ш конференции молодых ученых России с международным участием (20-24

января 2004г); на конференции молодых ученых Российской Медицинской Академии Последипломного образования (ноябрь 2003г).

Апробация диссертации состоялась та заседании кафедры акушерства и гинекологии РМАПО 16.11.04.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 103 страницах, содержит 20 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 55 отечественных и 101 зарубежный источник.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии РМАПО, ЦКБ Гражданской Авиации, межклинической биохимической, гормональной, коагулогической лабораторий ММА им. И.М. Сеченова. Комплексное обследование пациентов щюходило на базе Факультетской терапевтической клиники им. И.В.Виноградова. Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 126 женщин, которым по поводу аденомиоза или миомы матки в сочетании с аденомиозом была выполнена ГЭ без придатков. В зависимости от длительности ПОП и характера проводимой терапии были сформированы IV 1руппы (рис. 1). Первая (I) группа включала 26 женщин через 1 год после ГЭ, вторая (II) группа-39 пациенток через 3, третья (Ш) группа-39 женщин через 5 лет после операции. Контрольную группу составили 21 пациентка в возрасте 44,5±1,6 лет, находящиеся на диспансерном учете по поводу миомы матки и/или аденомиоза В четвертую (IV) группу вошли 22 человека с избыточной массой тела (ИМТ>30), которым в течение первых 1,5-2 месяцев после ГЭ без придатков с профилактической целью сроком на б месяцев была назначена ЗГТ.

Рис.1. Дизайн исследования

Помимо традиционного общего и гинекологического осмотра, всем женщинам оценивали степень выраженности и тяжесть нейровегетативных, психо-эмоциональных и эндокринно-метаболических нарушений с помощью определения ММИ. ИМТ по Brey высчитывали по формуле ИМТ = масса тела, кг / (длина тела, м)2

Эхографию органов малого таза выполняли по стандартной методике на аппарате Logic 700 фирмы «General Electric» с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц и 7,5 МГц. В процессе обследования определяли расположение культи шейки матки (у пациентов после субтотальной ГЭ) и яичников, вычисляли их размеры. Особое внимание обращали на эхоструктуру яичников, наличие в них зреющих фолликулов. Концентрацию Е2, ПГ, ФСГ, ЛГ, а также содержание Прл, Т, Кор в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением тест систем фирмы «Амерлайт». Забор крови у пациенток 1-Ш групп проводился утром натощак из локтевой вены в первую фазу менструального цикла. Исследование ИРИ и C-nenmuda производили натощак и через 60, 120 минут после приема перорально 75 г глюкозы, (пациенты получали диету, содержащую не менее 150 г углеводов в сутки, в течение 3-х суток перед проведением теста). Использовали стандартные радиоиммунологические наборы Института биохимии АН Беларуссии «Рио-Инс-ПГ-125». ГИ считали повышение уровня инсулина натощак свыше 25 мкед/мл (160 пмоль/л) и/или 28 мкед/мл (180 пмоль/л) через 120 минут после нагрузки глюкозой. Критерием MC также считали повышение уровней С-пептида выше 1 Днмоль/л (2,5 нг/мл) натощак, и/или более 1,4 нмоль/л(2,9 нг/мл) через 120 минут после нагрузки. Содержание ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ определяли в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания, с помощью тест-систем фирмы BioSystems (Испания) на автоматическом биохимическом анализаторе SPECTRUM фирмы ABBOTT (США). Для анализа полученных результатов использовали классификацию гиперлшшдемий, принятую ВОЗ (1970). В работе

использованы нормативные показатели, принятые для женщин старше 30 лет Пациенткам IV группы течение первых 1,5-2 месяцев после ГЭ без придатков с профилактической целью сроком на 6 месяцев была назначена терапия препаратом «Климодиен»(«SCHERING», Германия), содержащим 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста. До и через 6 месяцев после приема препарата у всех женщин данной группы оценивали клиническую эффективность и безопасность ЗГТ, определяли ИМТ, ИРИ, изучали липидный спектр крови Реттеномаммографическое исследование проводили всем пациенткам IV группы в 2-х проекциях-боковой и прямой По показаниям проводили снимки в косых проекциях и прицельные снимки. Исследование проводили до и через 6 месяцев после приема Климодиена. Статистическую обработку результатов исследования проводили по общепринятым методикам с использованием компьютерных программ Microsoft Exel, «Biostat», «STATISTICA 5.0». Для определения достоверности различия отдельных параметров между контрольной группой и отдельными группами больных применен модифицированный критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для множественных сравнений с контрольной группой при уровне значимости 0,05. Для сравнения показателей между 3 группами использовался непараметрический метод Крускала-Уоллиса, Данета или дисперсионный анализ для нормально распределенных данных. После определения различий между труппами для более подробного анализа применялся непараметрический критерий Манна-Уигни. Корреляционный анализ проводился отдельно для нормально распределенных данных методом Пирсона, для остальных показателей - методом Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных женщин Все обследованные были сопоставимы по возрасту: средний возраст женщин I группы составил 43,38 ±3,9; П-ой- 43,308±4,6; Ш-ей- 44,2±4,0; 1У-ой-45,6±1,5 лет. Женщины всех групп практически не имели достоверных различий по состоянию репродуктивной функции до

операции и по характеру наследственной предрасположенности к экстрагениталъным заболеваниям. Средний возраст наступления менархе в исследуемых группах составил 12,58±1Д1 лет. Менструальный цикл у 95,6% женщин установился в течение первого года. До операции менструации были регулярными у 80(63,5%) пациенток; у 44(34,92%) имелись нарушения менструального цикла по типу менометроррагии; и у 2(1,59%) по типу олигоменореи. Практически каждой второй женщине (40,48%) ранее производилось раздельное диагностическое выскабливание; у 22(17,46%) выявлены гиперпластические процессы эндометрия: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия у 15(11,90%), полипы эндометрия 7(5,55)%. 77 женщинам (61,11%) проводилось гормональное лечение по поводу аденомиоза. Сопоставление данных литературы и результатов собственных исследований еще раз убеждает в том, что высокая частота перенесенных гинекологических заболеваний, являющихся как причиной, так и следствием нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, сопутствующая экстрагенитальная патология, длительное применение гормональных препаратов по поводу миомы матки и аденомиоза, мено -метроррагии, приводящие к анемизации и усугубляющие состояние больных, составляют тот не благоприятный преморбидный фон, на фоне которого, как правило, производится оперативное лечение. Всем пациенткам была выполнена ГЭ с сохранением придатков абдоминальным доступом под эндотрахеальным наркозом. Основными показаниями к операции были миома матки с различными ее проявлениями, аденомиоз или сочетание этих нозологий.

Особенности клинических изменений у женщин после ГЭ. Самыми частыми жалобами у женщин после ГЭ без придатков были прибавка массы тела, изменения АД, приливы и потливость. У большинства обследованных КС имеет слабую и среднюю степени выраженности, причем тяжесть менопаузальных проявлений прогрессивно уменьшается с увеличением длительности ПОП. Через 5 лет после операции отмечается рост числа

женщин о проявлениями КС слабой степени выраженности. Однако если в первых двух группах величина ММИ обусловлена в первую очередь нейро-вегетативными и психоэмоциональными проявлениями, то в третьей группе тяжесть менопаузальных нарушений определяют в основном метаболические изменения.

Рис.2 Динамика ММИ после ГЭ

Можно предположить, что превалирование нейровегетативной симптоматики именно в первый год после операции связано либо с последствиями острой циркуляторной ишемией, которая наблюдается в ранний послеоперационный период после ГЭ у большого числа оперированных женщин (Володин С .К.,1997), либо с недостаточностью или срывом компенсаторных механизмов (Kaiser R.,1989) (рис.2). Вероятно, хотя и не бесспорно, в более отдаленные после операции сроки усиливаются защитно-компенсаторные процессы, связанные, в том числе, с эффектами надпочечниковых андрогенов, которые оказываются способными нивелировать тяжелые клинические проявления КС. (Юренева С.В.,2004)

Наряду с перечисленными нейро-вегетативными и психоэмоциональными проявлениями, обследованных женщин беспокоила выраженная прибавка массы тела и повышение АД. Изучение динамики ИМТ, САД и ДАД показали, что до операции средние значения показателей у пациенток всех трех групп достоверно не различались. После операции у большинства обследованных констатирована тенденция к росту ИМТ, при этом степень его увеличения зависела от длительности ПОП (таб. 2)

Основные жалобы жешцин, перенесших ГЭ без придатков (п=104).

Жалобы I группа Пгруппа III группа

Гол № окружение 6(23,07%) 8(20,5%) 9(23,07%)

Быстрая утомляемость, снижение работоспособности 17(65,4%) 16(41,02%) 19(48,7%)

Неустойчивость настроения 12(46,15%) 20(51,8%) 19(48,7%)

Снижение памяти и ■иимаии 4(15,4%) 9(23,1%) 10(25,6%)

Кардиалгия, сердцебиения 6(23,1%) 8(20,5%) 12(30,7%)

Приливы 10(38,5%) 12(30,7%) 11(28,2%)

Потливость 9(34,6%) 7(17,9%) 6(15,4%)

Расстройства сна 11(42,3%) 14(35,8%) 13(33,3%)

Раздражительность 5(19,2%) 8(20,5%) 7(17,9%)

Онемение конечностей 2(7,6%) 1(2,5%) 1(2,5%)

Прибавка массы тела 16(61,5%) 26(66,6%) 36(92,3%)

Изменения АД 8(30,8%) 14(35,9%) 18(46,2%)

Аналогичная динамика отмечена и в отношении АД. При исходной нормотензии, характерной для всех групп обследованных, к пятому году ПОП наблюдается постепенный, прогрессирующий прирост САД и, в меньшей степени, ДАД. Подобная эволюция прироста АД свидетельствует о формировании у пациенток АГ, одного из кардинальных компонентов МС. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по АГ, женщины всех трех групп по средним уровням САД и ДАД при фоновом обследовании до операции имели «нормальное» АД. Уже через 1 год после ГЭ обследованные женщины имели «высокое нормальное» давление, а к 5 году после хирургического вмешательства показатели АД позволили классифицировать их как АГ 1-й степени тяжести.

Динамика показателей ИМТ, САД н ДАД.

группы I П га

До операция После До операции После До операции После

ИМТкг/м 2 27,1±1,9 28,5±1,6* 27,1±1,5 29,4±1,б»* 2б,9±1,3 29,б±1,4

ДУ.ИМТ 5,17 8,49 10,03

САДмм.р т.ст. 130,4±4,9 13б,0±6,3* 130,5±3,3 137,7±5,6* 130,0±3,9 140,0±6,

Д%САД 4,29 5,52 7,69

ДАДюьр т.ст. 84,4±2,8 86,2±3,3~ 84,9±2,5 87,2±2,9~ 84,б±2,6 89,1±4,4 м

А%ДАД 2,13 2,7 5,32

Примечание:

♦ -достоверность установлена при сравнении данных после операции I и Ш групп *-р<0,05; **-р<0,001; ***р<0,001 при сравнении данных до и после операции •-р<0,001-при сравнении изменений в каждой группе до и после операции м-р<0,05 в группе I; р<0,001 в группе П и Ш при сравнении в группах до и после операции

Л%-разница в % между показателями в группе до и после операции р<0,05 при сравнении во всех группах

Динамика показателей углеводного обмена у женщин после ГЭ без придатка*. Базальный уровень ИРИ и С-п во всех трех группах находился в пределах нормы, однако несмотря на нормальные значения уровней С-п1 имеется достоверная тенденция к увеличению этого показателя с течением времени после операции (р<0,01). После проведения ппокозотолерантного теста уровень ИРИ2 во всех трех группах превышает нормальные значения; показатель С-п2, оставаясь стабильно-нормальным в первых двух группах, увеличивается в 2,5 раза (р<0,01) к пятому году после операции, как по сравнению с нормой, так и по сравнению с контролем (таб.3).

Показатели углеводного обмена у женщин после ГЭ.

1а II. Ша Контроль Норма

ИРШмщ/ил 19,314,4 20,214,9 22,212,1 16,4±6,8* <25

ИРИ2мк»д/мл 32,5110,3 32,8±3,7 33,813,4 27,7111,70 <28

С-п1ш7мп Ф 1,4±0,7 1,810,2 2,410,4 0,910,3 <2,5

С-п2нг/мл 2,010,8 2,2±0,5 7Д11.7А 1,810,7 <2,9

Примечания: 4-р0.05 при сравнении групп Па и Ша с контролем; 0-р<0,05 при сравнении группы Ша с контролем; *-р<0,05 при сравнении всех групп между собой и с контролем; А-р<0,001 при сравнении Ша группы с 1а, Паи контролем.

Таким образом, после ГЭ наблюдаются изменения углеводного обмена, наиболее выраженные через 5 лет после операции, которые проявляются ГИ (ИР), выявляющейся только при использовании нагрузочных тестов.

Динамит показателей липидного обмена у женщин после ГЭ без придатков.

Таблица КМ

Показатели липидного обмена у женщин после ГЭ.

1а 11а Ша контроль норма

охс мг/дл 201,9130,8 210,3112,3 219,3128,8 188,8116,5» 150-250

ЛПНП мг/дп 164,7135,2 174,4124,8 232,7145,8ш 158,3121,4 100-160

ЛПВП мг/дп 45,419,5 49,1 ±4,6 47,9110,8 45,316,7 35-75

ТГ мг/дл 58,9110,7 56,517,5 59,9110,5 54,4110,4 50-150

Примечания:

■-р<0,03 при сравнении группы Ша с группами 1а, Па и контролем; V р<0,05 при сравнении контрольной группы с группами Па и Ша.

Исследования липидного обмена не выявили значительных изменений в уровнях ОХС, ЛПВП, и ТГ во всех трех группах обследованных. Однако, начиная с третьего года после операции, отмечено значимое повышение ОХС по сравнению с контрольной группой, еще более выраженное к 5 году после ГЭ. Во всех группах, особенно в Ша, отмечается повышение атерогенной фракции липидов -ЛПНП как по сравнению с нормой, так и по сравнению с контролем ф<0,05).

Особенности гормонального профиля у женщин после ГЭ.

Показатели Т, Кор и Прл остаются в пределах нормы для всех групп обследованных. Исследования гормонов ЛГ, ФСГ, Ег и ПГ не выявило значительных нарушений их синтеза через год после операции. Но уже через 3 года после ГЭ отмечается достоверное повышение ЛГ и ФСГ, прогрессирующее к 5 году после операции (р<0,001). Следует отметить, что выявленные изменения тпофизарных гормонов, характерные для пре- и постменопаузального периодов, отмечаются у женщин, средний возраст которых варьирует от 44,5±1,6 до 45,4±1,3 лет. Очевидно, по сравнению с общей популяцией у женщин после ГЭ средний возраст появления перименопаузальных нарушений смещается приблизительно на 3-4 года. Несмотря на высокие уровни ЛГ и ФСГ, выявленные во IIa и Ша группах, колебания содержания Ег и ПГ в плазме крови на протяжении 5-летнего периода после операции оставались в пределах нормы (таб.5). Широко распространенная гипотеза о нарушении кровоснабжения оставленных гонад, по нашему мнению, не объясняет повышение уровней ЛГ, ФСГ при нормальной концентрации Ег . Ряд авторов приписывает особую роль в возникновении подобных изменений после удаления матки отсутствию афферентной импульс ации с эндометрия в ЦНС (Bhattacharia S.,1996). Косвенным подтверждением этой точки зрения являются полученные нами данные, согласно которым начальные проявления менопаузальных изменений, и в первую очередь

повышение ФСГ и ЛГ, у оперированных женщин возникают на 3-4 года раньше, чем в общей популяции.

Таблица №5

Динамика гормонального профиля у женщин после ГЭ.

1а 11а Ша норма

Эстрадаол (Е2>пг/МЛФ 11б,7±28,6 69,4±23,9 93,6±26,8 25-220

Прогестерон (Пг)нг/мл 4£±2Л 0,9±0,70 4,0±2,2 0,09-28,8

ЛГ МЕ/мл 6,0±ЗД 15,9±5,9 20,4±6,4и* 0,79-10,3

ФСГМЕ/мл 6,9±3,5 32,7±12 56,6±17,5а* 3-20

Тестостерон 0,5±0,1 0,4±0,1 0,5±0,1 0,1-1,0

Кортаэол пиль/л 327,5±72,1 312Д±37,5 361,1±22,0 150-660

Пролакпш 321,2±84,5 205,5±31,1 302,1±57,9 40-670

Примечания: Ф-рО,05 при сравнении всех групп между собой; 0-р<0,05 при

сравнении группы Па с 1а и Ша, »-р<0,001 при сравнении групп П и Ш; а-р<0,05 при сравнении групп 1а с Па; Па с Ша; * р<0,001 при сравнении групп I и Ш.

Согласно данным Савицкого ГА (1985), миома матки является местом локальной гиперэстрадиолемии, и одномоментное удаление этого депо эстрогенов приводит к резкому изменению сформировавшегося гормонального баланса, что, в свою очередь, провоцирует срыв адаптационно-приспособительных механизмов в организме. Возможно, в результате этого происходит повышение синтеза ЛГ и ФСГ гипофизом, что, в последующем, еще более усугубляет менопаузальную симптоматику и запускает каскад метаболических и гормональных изменений Повышение уровней ЛГ и ФСГ (учитывая нормальные значения Е2 и ПГ) свидетельствуют о дискоординации деятельности центральных механизмов, контролирующих высвобождение люлиберина, оказывающих модулирующий эффект на центры терморегуляции и периферические звенья нейроэндокринной системы после ГЭ (Алиханова З.М.,1996). Это позволяет

рассматривать формирующийся в позднем ПОП сложный симптомокомплекс вегетососудистых, психоэмоциональных и обменноэндокринных расстройств как болезнь адаптации и дистресс. В этой связи заслуживает внимание концепция Дильмана В.М. (1983), согласно которой, в результате любого влияния, оказывающего воздействие на организм (в нашем случае это хирургическая травма и стресс), происходит повышение гипоталамического порога к действию эстрогенов, что приводит к нарастанию продукции гонадотропинов. Результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что через 3 -5 лет после операции у женщин одного возрастного периода наряду с нейро-вегетативными и психо-эмоциональными нарушениями начинают преобладать, а затем и выступают на первый план обменно-эндокринные расстройства в виде патологической прибавки массы тела, повышения АД, изменения со стороны углеводного и липидного обмена. К пятому году после операции у большинства обследованных женщин имеется сразу несколько обязательных компонентов МС: тенденция к развитию АГ, ожирение, дислипидемия, ГИ в виде повышения уровней «нагрузочных» ИРИ и С-п. В настоящее время можно считать доказанным, что к изменению липидного спектра крови приводят эстрогендефицитные состояния. Кроме того, недостаточность Ег оказывает существенное влияние на метаболизм глюкозы и инсулина; при гипоэстрогенных состояниях возрастает резистентность к инсулину и нарушается толерантность к глюкозе (Сагг М.С.,2003). Однако при пятилетнем наблюдении оперированных больных нами не выявлено достоверного снижения Е2 , вместе с тем, отмечена статистически значимая тенденция к росту ЛГ, ФСГ. Мы полагаем, что дефицит эстрогенов - важнейшая, но далеко не единственная причина развития менопаузального МС. При наличии генетической предрасположенности (дефект на уровне инсулиновых рецепторов и/или наследственная дислипопротеинемия) любой стрессогенный фактор, и ГЭ в этом отношении не исключение, способны спровоцировать развитие МС. Проведенные исследования показали, что

прогнозируемым является неблагоприятное влияние ГЭ на состояние здоровья женщин, имеющих в своем анамнезе АГ, ожирение, доклинические проявления ИР, наследственную предрасположенность к этим заболеваниям. При отсутствии адекватного восстановительного лечения в течение первого года после хирургического вмешательства указанные клинические и биохимические составляющие МС, как правило, прогрессируют.

Особенности метаболических изменений у женщин после ГЭ на фоне применения препарата «Климодиен». У пациенток IV группы в течение 6 мес после операции появились легкие нейро-вегетативные и психоэмоциональные нарушения. У 8(36,4%) женщин - быстрая утомляемость, снижение работоспособности, у 7(31,8%) - потливость, у 7(31,8%)- сердцебиения, у 6(27,3%)-неустойчивость настроения. Для купирования перечисленных жалоб и профилактики обменно-эндокринных нарушений при отсутствии противопоказаний пациенткам был назначен препарат «Климодиен» сроком на 6 мес с последующим клинико-лабораторным обследованием. На фоне терапии изменений ИМТ выявлено не было (30,3±2,1 до против 30,1 ±2,2 после курса лечения), при этом в 89% произошло купирование нейро-вегетативных и психоэмоциональных нарушений.

Уровень ИРИ1 в IV группе до лечения не превышал нормальные значения и составил 12,9±4,6мкед\мл; уровень ИРИ2 составил 30,5± 11,0 мкед\мл, что недостоверно превышает нормальные значения. Таким образом, в IV группу были включены женщины с доклиническими проявлениями ИР (избыточный вес, ГИ). Под влиянием б-мес. приема препарата «Климодиен» повышения уровня ИРИ1 не отмечено, а уровень ИРИ2 имел недостоверную тенденцию к увеличению(р>0,05). До начала гормонотерапии показатели ОХС, ЛПВП, ЛПНП и ТГ не отличались от нормативных значений. При сравнении IV и контрольной групп выявлено значительное повышение ТГ в IV группе, из чего следует, что у больных данной группы изначально, до лечения препаратом, отмечались более

выраженные нарушения липидного обмена. На фоне использования препарата «Климодиен» у женщин IV группы отмечалось достоверное снижение показателей ОХС, ЛПНП и 1Г (таб.6).

Таблица №б

Динамика показателей углеводного и липидного обмена в IV групп

Показатели До операции (п-22) Через б месяцев приема «Климодиен» (п-22)

ИРИ1 12,9±4,6 11,5±3,4

ИРИ2 30,5±11,0 35,7±14,4

ОХС 204,5±15,0* 1823±17,1 ♦

ЛПНП 159,8±15,и 134,1±15,7*

ЛПВП 39,5±4,б 383±4Д

тг 116,1±19,4* 90 Д ±24,84

Примечания: ♦-р<0105

Таким образом, профилактическое применение «Климодиена»

позволило купировать начальные нейро-вегетативные и психоэмоциональные проявления «постгистерэктомического синдрома», не оказывая при этом негативного влияния на показатели углеводного и липидного обмена у пациенток с доклиническими проявлениями ИР. ВЫВОДЫ:

1. ГЭ без придатков, выполненная в репродуктивном и перименопаузальном периодах, приводит к появлению у 48,7-65,4% женщин вегето-сосудистых и психоэмоциональных нарушений.

2. ГЭ без придатков является фактором риска развития и прогрессирования метаболических нарушений у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов.

3. Динамика и степень выраженности метаболических нарушений зависит от длительности ПОП:

• в течение первого года после ГЭ на фоне умеренных (69,23%) или выраженных (30,77%) вегето-сосудистых и психоэмоциональных нарушений у 62% обследованных при

использовании нагрузочных тестов выявляется ГИ и у 66,6%-повышение атерогенной фракции липидов- ЛПНП.

• с третьего года после операции наблюдаются заметное увеличение ИМТ (на 8,49%) , тенденция к повышению САД (на 5,52%) и ДАД (на 2,7%).

• к пятому году после удаления матки без придатков происходит поэтапное формирование симптоматики, характерной дня классического варианта МС ( ожирение, тенденция к развитию АГ, ИР/ГИ, дислипидемия). Выраженность выявленных изменений коррелирует с длительностью после операционного периода.

4. Назначение препарата «Климодиен» в послеоперационном периоде оказывает в 89% положительный клинический эффект, снижает вероятность развития (прогрессирования) метаболических нарушений. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Женщины перименопаузального возраста, перенесшие ГЭ с сохранением придатков, составляют группу риска по развитию (прогрессированию) метаболических нарушений и нуждаются в диспансерном наблюдении врачей акушеров-гинекологов и терапевтов.

2. С целью уменьшения риска развития (прогрессирования) метаболических нарушений у женщин, перенесших ГЭ, необходим ежегодный динамический контроль массы тела, уровней САД и ДАД, показателей жирового (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) и углеводного (ИРИ или С-пептид).

3. Для выявления доклинических признаков МС в течение первых 6-ти месяцев после ГЭ следует определять показатели углеводного обмена с проведением стандартного глюкозотолерангного теста.

4. Появление в послеоперационном периоде психоэмоциональных и вегето-сосудистых нарушений, а также усугубление дислипидемии

и инсулинорезистентности, является основанием дня проведения восстановительной, в том числе и гормональной терапии. При выявлении противопоказаний к ЗГТ целесообразно провести альтернативное профилактическое лечение с учетом преобладающей симптоматики МС (статны, гипотензивная терапия и др.).

5. Женщинам, не имеющим метаболических нарушений, применение гормонотерапии на протяжении первых пяти лет после ГЭ целесообразно при появлении на фоне роста уровней гонадотропнов умеренной или выраженной вазомоторной и психоэмоциональной симптоматики.

6. В группе женщин с клиническими проявлениями МС может применяться «Климодиен» ввиду его положительного действия на жировой обмен и отсутствия негативного влияния на углеводный обмен.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дмитриева Е.В. Влияние препарата «Климодиен» на некоторые метаболические показатели у женщин после гистерэктомии без придатков.// Сборник научных работ молодых ученых Российской медицинской академии последипломного образования. - РМАПО.- 2003.-С.7-8.

2. Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., Петричук C.B., Никитина Т.Н., Дзейтова Х.М., Можнрова Л.Г., Дмитриева Е.В. Особенности метаболических изменений у женщин с хирургической менопаузой на фоне терапии гипотензивными препаратами естественных метаболитов.// Материалы V Российского форума «Мать и дитя».- Москва.- 2003.- с.420

3. Дмитриева Е.В., Хомицкая Ю.В. Влияние тотальной и субтотальной гистерэктомии без придатков на показатели артериального давления и индекс массы тела.// «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Сборник тезисов. М.: Издательский дом «Русский врач».-2004.-С.8-9.

4. Хомицкая Ю.В, Дмитриева Е.В. Показатели суточного мониторирования артериального давления и параметры углеводного и липидного обмена у женщин

после гистерэктомии с сохранением обоих яичников.// «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Сборник тезисов. М.: Издательский дом «Русский врач».-2004.-С. 126.

5. Дмитриева Е.В. Динамика инсулинорезистентности у больных с доброкачественной патологией миометрия после гистерэктомии без придатков.// «Успехи теоретической и клинической медицины», выпуск 5. Материалы научных исследований РМАПО,- Москва.-2003.-с .238-239.

6. Дмитриева Е.В. Результаты применения препарата климодиен у женщин с гиперинсулинемией после перенесенной гистерэктомии без придатков У/Х1 российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.-Москва.-2004г.-с. 14S.

7. Подзолков В.И., Мозкарова Л.Г., Хомицкая Ю.В., Подзолкова Н.М., Дмитриева Е.В., Дзейтова Х.М. Кардиологические аспекты менопаузы.// «Сердце»,- 2003,- т.2,-№6.- сЗОО-ЗОЗ.

8. N.M. Podzolkova, E.V. Dmitrieva, О.М. Ilinskaya. Influence of hormone replacement therapy on selected X-syndrome factors in women after hysterectomy .//Gynecological Endocrinology, programme and book of abstracts. Presented at die nth World Congress of Gynecological Endocrinology, Florence, February 26-29.-2004.-Vol. 18,-Suppl.l.-P.278.

9. Подзолкова H.M., Подзолков В.И., Дмитриева E.B., Никитина Т.И. Формирование метаболического синдрома после гистерэктомии и возможность его профилактики.// Гинекология.- 2004.- №4- том 6,- ст.167-169.

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ГЭ БЕЗ ПРИДАТКОВ

Подл, к печати 21 декабря 2004 г. Объем 1,5 п. л. Заказ № 176 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

PH Б Русский фонд

2006-4 2406

Актуальность проблемы. Согласно статистическим данным, наиболее распространенной операцией у больных миомой матки и внутренним эндометриозом является гистерэктомия (ГЭ) с сохранением или удалением придатков (86). В Швеции частота ГЭ среди полостных гинекологических операций составляет 38%, в США - 36%, в Великобритании-25%. Средний возраст женщин, которым производят гистерэктомию, составляет 40.5 года. В Дании ежегодно проводится около 6000 гистерэктомий, примерно 75% из них выполняют у женщин моложе 50 лет (117). В нашей стране приблизительно 90% гистерэктомий в репродуктивном возрасте проводится по поводу доброкачественного заболевания матки.

С 70-х годов взгляды на данную операцию кардинально изменились, и гистерэктомия, а точнее ее последствия, стали предметом множества дебатов. На протяжении нескольких десятилетий в литературе обсуждается вопрос об ее отрицательном влиянии на соматическое и психическое состояние больных( 13,24).

В настоящее время признают, что данное хирургическое вмешательство может влиять на многие аспекты женского здоровья. Широко обсуждается ее взаимосвязь с функцией яичников, нервно-психическим статусом пациенток, сердечно-сосудистой системой, функцией мочевого пузыря и общим качеством жизни.

Среди отдаленных последствий удаления матки оказываются значимыми вегето-невротические нарушения (приливы жара, потливость, бессонница, раздражительность, парестезии, сердцебиения, вестибулопатии), характерные для нейроэндокринных синдромов после овариэктомии, что связывают с изменениями психогенного характера или угнетением функции оставленных яичников в результате острой циркуляторной ишемии (3, 91, 110).

Актуальным остается изучение развития атеросклероза после удаления матки. Согласно данным Л.К.Гегия с соавт.(17,18), гистерэктомия с сохранением придатков приводит к тяжелым нарушениям липидного и белкового обмена. Более того, имеются сведения, что это хирургическое вмешательство, несмотря на продолжающие функционировать яичники, способствует росту сердечно-сосудистых заболеваний(113), в частности, одним из его осложнений является достоверное повышение ДАД и высокий риск развития ГБ (113). Некоторые исследователи полагают, что ГЭ приводит к увеличению скорости потери костной ткани, то есть провоцирует развитие остеопороза, повышая риск переломов (111).

По мнению Н.П. Васильченко (13), тотальная и субтотальная ГЭ матки являются «калечащими» вмешательствами, т.к. способствует нарушению сложных нейроэндокринных взаимоотношений в системе гипоталамус- гипофиз - яичники- кора надпочечников -щитовидная железа, влияют на кровоснабжение, иннервацию, лимфатическую систему тазового дна, в связи с чем послеоперационные синдромы становятся полигландулярными и полисистемными.

Исходя из данных литературы, видно, что отсутствует единая точка зрения на механизм развития вегето-невротических расстройств и метаболических нарушений при удалении матки. Так одни авторы считают, что удаление матки оказывает «повреждающее» действие на гипоталамо-гипофизарную систему, приводя к снижению уровня компенсаторных процессов в организме женщин после операции (26,12,2,102), другие видят в основе возникновения психо-вегетативных расстройств после удаления матки психологические факторы - чувство неполноценности, дефеминизации (139). Третьи полагают, что ГЭ без придатков приводит к уменьшению продукции овариальных гормонов, что связывают с расстройствами гемодинамики в результате повреждения или выключения сосудов, питающих половые железы (31,136). В указанных работах продемонстрировано более раннее появление симптомов менопаузы у женщин, перенесших гистерэктомию, по сравнению с неоперированными. По данным М.Рагкег(123), 27% женщин после ГЭ в пременопаузе с сохраненными яичниками испытывают преждевременное истощение гормональной функции.

Механизм метаболических изменений, возникающих после операции, многие исследователи связывают с инкреторной функцией матки (13, 120, 123, 133).

Несмотря на различие теорий, все авторы приходят к единому мнению - в результате гистерэктомии формируется характерный симптомокомплекс, проявляющийся психоэмоциональными, вегетососудистыми и обменно-эндокринными нарушениями.

Есть данные, что женщины после ГЭ с сохраненными яичниками предъявляют больше жалоб, чем находящиеся в климактерическом периоде женщины того же возраста (118), и врачам различных специальностей в своей повседневной практике приходится постоянно сталкивается с проблемой тактики дальнейшего ведения оперированных пациенток.

Целью исследования явилось усовершенствовать систему диспансерного наблюдения и восстановительного лечения женщин, перенесших гистерэктомию без придатков.

Задачи исследования:

1. изучить динамику и специфику формирования метаболических нарушений у женщин после ГЭ без придатков;

2. проследить изменение индекса массы тела, систолического и диастолического артериального давления через год, 3 и 5 лет после хирургического вмешательства;

3. оценить влияние ГЭ на состояние липидного, углеводного обмена и гормональный профиль женщин перименопаузального возраста;

4. изучить влияние препарата «Климодиен» на отдельные компоненты метаболического синдрома;

5. обосновать показания и продолжительность заместительной гормональной терапии у женщин, перенесших ГЭ, в зависимости от степени выраженности и характера исходных метаболических нарушений.

Новизна исследования:

Впервые изучены этапы формирования метаболических нарушений у женщин, перенесших ГЭ. Доказана коррелятивная связь увеличения ИМТ, АД, атерогенных фракций липидов, уровней С-п и ИРИ с длительностью ПОП. Показано значение функциональных нагрузочных тестов (глюкозотолерантного теста) в диагностике доклинических проявлений ИР у женщин, перенесших тотальную и субтотальную ГЭ. Обоснованы показания и сроки проведения гормонотерапии в послеоперационном периоде. Установлено, что применение Климодиена улучшает основные компоненты МС.

Практическое значение работы

Обоснована необходимость диспансерного наблюдения женщин, перенесших тотальную и субтотальную ГЭ без придатков. Разработана система обследования оперированных больных, направленная на раннее выявление комплексных метаболических нарушений. Сформулированы показания и определена продолжительность ЗГТ у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов, перенесших ГЭ без придатков.

Положения, выносимые на защиту:

1. ГЭ без придатков является фактором риска формирования (прогрессирования) метаболических нарушений у женщин репродуктивного и перименопаузального периодов.

2. Характер и степень выраженности метаболических нарушений зависит от длительности ПОП.

3. Удаление матки у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов является основанием для проведения дифференцированной восстановительной гормонотерапии.

Внедрение результатов исследования а практику

Результаты исследования, разработанный алгоритм ведения пациенток после перенесенной ГЭ без придатков внедрены в практическую работу отделения гинекологии ЦКБ Гражданской Авиации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 103 страницах, содержит 20 таблиц, 15 рисунков. Список литературы включает 55 отечественных и 101 зарубежный источник.

выводы

1. ГЭ без придатков, выполненная в репродуктивном и перименопаузальном периодах, приводит к появлению у 48,765,4% женщин вегето-сосудистых и психоэмоциональных нарушений.

2. ГЭ без придатков является фактором риска развития и прогрессирования метаболических нарушений у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов.

3. Динамика и степень выраженности метаболических нарушений зависит от длительности ПОП:

• в течение первого года после ГЭ на фоне умеренных (69,23%) или выраженных (30,77%) вегето-сосудистых и психоэмоциональных нарушений у 62% обследованных при использовании нагрузочных тестов выявляется ГИ и у 66,6%-повышение атерогенной фракции липидов- ЛПНП.

• с третьего года после операции наблюдаются заметное увеличение ИМТ (на 8,49%) , тенденция к повышению САД (на 5,52%) и ДАД (на 2,7%).

• к пятому году после удаления матки без придатков происходит поэтапное формирование симптоматики, характерной для классического варианта МС: ожирение, тенденция к развитию АГ, ИР/ГИ, дислипидемия; причем выраженность этих изменений у женщин после ГЭ тесно связана с длительностью после операционного периода.

4. Назначение препарата «Климодиен» в послеоперационном периоде оказывает в 89% положительный клинический эффект, снижает вероятность развития (прогрессирования) метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Женщины перименопаузального возраста, перенесшие ГЭ с сохранением придатков, составляют группу риска по развитию (прогрессированию) метаболических нарушений и нуждаются в диспансерном наблюдении врачей акушеров-гинекологов и терапевтов.

2. С целью уменьшения риска развития (прогрессирования) метаболических нарушений у женщин, перенесших ГЭ, необходим ежегодный динамический контроль массы тела, уровней САД и ДАД, показателей жирового (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) и углеводного (ИРИ или С-пептид).

3. Для выявления доклинических признаков МС в течение первых 6-ти месяцев после ГЭ следует определять показатели углеводного обмена с проведением стандартного глюкозотолерантного теста.

4. Появление в послеоперационном периоде психоэмоциональных и вегето-сосудистых нарушений, а также усугубление дислипидемии и инсулинорезистентности, является основанием для проведения восстановительной, в том числе и гормональной терапии. При выявлении противопоказаний к ЗГТ целесообразно провести альтернативное профилактическое лечение с учетом преобладающей симптоматики МС (статины, гипотензивная терапия и др.).

5. Женщинам, не имеющим метаболических нарушений, применение гормонотерапии на протяжении первых пяти лет после ГЭ целесообразно при появлении на фоне роста уровней гонадотропнов умеренной или выраженной вазомоторной и психоэмоциональной симптоматики.

6. В группе женщин с клиническими проявлениями МС может применяться «Климодиен» ввиду его положительного действия на жировой обмен и отсутствия негативного влияния на углеводный обмен.