Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в комплексной терапии острых вирусных гепатитов

На правах рукописи

РГ5 ОД

ПОПОВА ЛАРИСА ЛЕОНИДОВНА

1 8 ФЕБ 2002

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

А

ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПЛОДОВ РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЦПАТИТОВ.

14.00.10-инфекционные болезни

15.00.01-технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат

диссертации на.соискание уненой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2001 г

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор СУЗДАЛЫДЕВ A.A. доктор фармацевтических наук, профессор КУР КИП В.А.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор КОШИЛЪ О.И.

доктор фармацевтических наук, профессор САКАНЯН Е.И.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Российский Университет Дружбы народов

V 6 PJ >

,V/> -¿У/ 20(Жг/

Защита диссертации состоится

в асов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 в

Военно-медицинской академии( 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

£р А у Автореферат разослан 2001 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА

доктор медицинских наук профессор ЛЯШЕНК0 Ю.И.

S6 - е)

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Актуальность исследования патогенеза вирусных гепатитов, являющихся основной причиной формирования хронических заболеваний гепато-билиарной системы, в настоящее время не вызывает сомнений (Покровский В.И., 1996; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Лучшее В.И. и соавт., 2000). Согласно расчётным данным ВОЗ в разных странах мира вирусными гепатитами инфицировано более одного млрд. человек (Ghendon Y.Z., 1993). На современном этапе сохраняется высокий эпидемический потенциал всех известных вирусных гепатитов А, В, С, D, Е. Неблагополучная эпидситуация в отношении вирусных гепатитов сложилась и в России (Рахманова А.Г. и соавт., 1997; Соринсон С.Н., 1998). Отражением общей ситуации по стране является положение в Самарской области, которая по уровню инфицированности и заболеваемости вирусным гепатитом В и С превышает общероссийские средние показатели в 3 раза.

Отдельные механизмы патогенеза вирусного гепатита недостаточно изучены. В частности, значительное внимание уделяется изучению липидного обмена у больных диффузными заболеваниями печени (Блюгер А.Ф. с соавт., 1988; Журкин А.Т. с соавт., 1989; Никитин И.Г. 2000; Manzini P. et al., 1998). Активно исследуется структурно-функциональное состояние клеточных мембран (перекисное окисление липидов) при вирусных гепатитах (Журавлёв А. И., 1982; Владимиров Ю.А., 1989; Сафонов А.Д. с соавт., 1998; Sokol R.J. et al., 1995; Basaga H. et al., 1997; Halim A.B. et al., 1997). Интенсивно образующиеся в ходе активации липопереокисления продукты метаболизма радикальных реакций, активно растворяясь в желчи, оказывают альтерирующее действие на слизистую оболочку желчных протоков и желчного пузыря (Маянская К.А., 1970; Бачманова Г.И., 1983; Комаров Ф.И. с соавт., 1983). У 81,2 % переболевших вирусными гепатитами развивается дискинезия желчевыводящих путей и желчного пузыря, что создаёт предпосылки для формирования хронических воспалительных заболеваний панкреато-дуоденальной зоны (Подлевский А.Ф., 1988).

Целесообразным представляется получение лекарственных препаратов с антиоксидантным действием, способных предотвращать гиперлипопероксидацию, деструкцию мембранных структур клеток и, одновременно, повышающих естественные возможности антиоксидантных систем защиты организма. Наиболее выраженным это свойство проявляется у флавоноидов (Гордиенко А.Д., 1990; Николаев С.М., 1992; Аммосов A.C. с соавт., 1995; Harborne J.B. 1982; Simons J.M. 1990; Baer-Dubowska W. 1998). Флаволигнаны — редкий класс флавоноидов, который содержится в расторопше пятнистой и придаёт ей уникальные гепатопротективные свойства (Куркин В.А. с соавт., 1996; Vogel G. 1982, 1984; Wagner H. 1986; Deak G. 1990; De La Puerta R. et al 1996; Dehmlow C. 1996). Скудный ассортимент на сегодняшний день отечественных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой («Силимар») и высокая стоимость импортных лекарственных средств («Карсил», «Легалон», «Силибор», «Гепабене», «Гепатофальк планта») не позволяют удовлетворить острую потребность населения в полном объёме. В Самарской области создана мощная промышленная и сырьевая база для производства препаратов на основе плодов расторопши пятнистой. Изучение и внедрение в медицинскую практику отечественных гепатопротективных, в т.ч. галеновых препаратов на местном сырье расторопши пятнистой («Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол») - весьма актуальное и перспективное направление.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

На основании клинико-биохимического изучения липидного обмена у больных острым вирусным гепатитом разработать и обосновать эффективность применения новых отечественных гепатопротективных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой (местного сырья).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Исследовать в динамике липидный спектр сыворотки крови у больных вирусным гепатитом различной этиологии. 2. Разработать новые

лекарственные препараты на основе плодов расторопши пятнистой для лечения острого вирусного гепатита. 3. Оценить эффективность новых лекарственных средств «Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол». 4. Изучить влияние препарата «Силибохол» на динамику показателей лиггадного спектра у больных ОВГ. 5. Разработать методологические подходы к тактике лечения этими препаратами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Комплексное изучение липидного спектра сыворотки крови в динамике у больных вирусными гепатитами позволило установить значительные нарушения в зависимости от тяжести течения и периода заболевания. Впервые созданы новые лекарственные препараты на основе плодов расторопши пятнистой на местном сырье для лечения больных ОВГ. Впервые проведена оценка эффективности отечественных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в сравнении с зарубежными аналогами. Обоснована необходимость и разработана тактика назначения препаратов на основе плодов расторопши пятнистой в зависимости от периода и формы заболевания печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Установлена патогенетическая и диагностическая значимость нарушений показателей липидного обмена при острых и хронических гепатитах. Разработаны и внедрены в производство новые лекарственные препараты на основе плодов расторопши пятнистой («Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол»), культивируемой промышленным способом в Самарской области. Показана терапевтическая эффективность препаратов расторопши пятнистой при острых вирусных гепатитах. Определены показания и разработана тактика назначения препаратов расторопши при острых вирусных гепатитах.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Нарушения показателей липидного обмена при вирусных гепатитах связаны со степенью тяжести, формой и периодом болезни.

2. Созданные новые отечественные лекарственные средства на основе плодов расторопши пятнистой: «Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол» отвечают современным требованиям фармакоэкономики.

3. Комплексное лечение вирусных гепатитов с применением препаратов на основе плодов расторопши пятнистой оказывает положительный эффект на клиническое течение и улучшает биохимические показатели у больных острым вирусным гепатитом.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены на заседаниях областного научного общества инфекционистов Самарской области (1994, 1997, 1999, 2000), научно-практической конференции фармацевтического факультета Тюменского Медицинского Института (1994), 1У-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1997), У1-м Международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (1999), юбилейной научно-практической конференции Самарского Государственного Медицинского Университета (1999), У-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (2000), Х1-й международной сессии «Новый век гепатологии» (2000), У1-Й Российской конференции «Гепатология сегодня» (2001).

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЯ.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, получен патент № 2139722 от 20.10.99г. на изобретение: «Средство «Силибохол» для лечения гепатитов и способ его получения» и приоритетная справка № 2000101445(001148) от 27.01.00г. на изобретение: «Способ лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей». Препарат «Экстракт

расторопши жидкий» внедрён в производство на фармацевтической фабрике города Самара.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 206 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 253 источника, в т.ч. 149 зарубежных и 3 приложения. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 42 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы, методы и объект исследования Клиническая часть работы состояла в динамическом наблюдении, обследовании и лечении 322 пациентов с диффузными заболеваниями печени, преимущественно вирусной этиологии (90%). Все пациенты были распределены на 2 группы: больные острым вирусным гепатитом (ОВГ) — 205 (140 мужчин и 65 женщин в возрасте 15-53 лет) и больные хроническими гепатитами (ХГ) - вирусной и невирусной этиологии - 117 (95 мужчин и 22 женщины в возрасте 15-64 лет). По этиологии больные ОВГ составили следующие группы: ВГА - 51 чел./24 %, ВГВ - 126 чел./61 %, ВГС - 14 чел./8 %, микст-формы - 15 чел./7 % (в т.ч. ВГА+ВГВ - 3 чел. - 2 %, ВГВ+ВГС - 8 чел./4 %, ВГВ+ВГО - 3 чел./2%). Лёгкая форма болезни наблюдалась у 11% пациентов (ВГА - 10; ВГВ - 2; ВГС - 8; ВГ-микст - 2), среднетяжёлая форма у 55% (ВГА - 36; ВГВ - 70; ВГС - 6; ВГ-микст - 3), тяжёлая форма у 27% (ВГА - 5; ВГВ - 42; ВГ-микст - 8), комагенная форма у 7% (ВГВ - 13; ВГ-микст-2).

Диагностика заболевания проводилась на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных в соответствии с общепринятыми критериями. Серологическая расшифровка диагноза проводилась методом иммуноферментного анализа (0^оИег5,1975), с помощью тест-систем НПО «Диагностические системы» г. Н.Новгород, НПО «Вектор-Бест» г. Новосибирск, мультисканом МХ «ЬаЬкуз1ет$»

о

(Финляндия). Методом полимеразной цепной реакции (Mullís К., Smith М., 1993), на амплификаторе «PERKELMER» (США) и «ДНК-технология», тест-системами фирмы Хофман Ля Рощ и НИАР-медик. С целью изучения размеров, морфологической структуры печени и селезенки, диаметра сосудов и желчных протоков, а также для уточнения сопутствующей патологии, больным проводили ультразвуковое исследование брюшной полости. Печеночный кровоток и выраженность явлений портальной гипертензии оценивали по сцинтиграфии печени и селезенки с коллоидом (99м-Тс). Исследования проводились в лаборатории радиоизотопной диагностики СамГМУ. У 42/36% больных стадия и степень активности процесса при хронических гепатитах оценивалась гистологически методом пункционной биопсии печени по степени некрозо-воспалительного процесса в биоптатах печени. При этом использовался полуколичественный гистологический индекс активности, известный как индекс Кноделя. (Серов В.В. и др., 1996, Desmet V.J.,et al. 1994).

Комплексное обследование 129 больных ОВГ и 117 больных ХГ, кроме рутинного, включало изучение липидного спектра (ЛС) в динамике (489 исследований). В качестве контроля исследовались, сыворотки 20 здоровых доноров. Липидный спектр сыворотки крови определялся набором реактивов серии "Ольвакс Европа", скомпонованным в соответствии с международными требованиями (энзиматический колориметрический метод). Набор предназначен для определения концентрации общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови человека. Гемолиз и высокий билирубин не влияют на правильность определения. Правильность определения концентрации показателей JIC проверена и подтверждена при помощи контрольных сывороток "Precinorm L " & "Precipath L", (Boeliringer Mannhaim, Germany). H.Wieland and D. Seidel, J. Liquid Res. 24, 904 (1983); G. Assmann, Internist 20, 559 (1979).

Статистическую обработку цифрового материала проводили, рассчитывая среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней арифметической (±ш). При сравнении средних величин совокупностей применяли критерий Стьюдента, позволяющий выявить достоверность различий (р). Для установления характера взаимосвязи изучаемых лабораторных показателей применялась методика расчёта коэффициента линейной корреляции по Спирмену (г). Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследования ЛС у больных острым вирусным гепатитом были выявлены нарушения липидного обмена. Для статистического анализа группы формировались с учётом степени тяжести и формы (циклическая, холестатическая, комагенная) болезни.

Из показателей ЛС наиболее часто в 93-96% случаев регистрировались изменения показателей ЛПВП и ТГ. Уровень ЛПВП снижался при всех формах ОВГ. Самые низкие показатели регистрировались в периоде разгара желтухи при комагенной (0,50±0,01 ммоль/л) и тяжёлой циклической (0,52±0,02 ммоль/л) формах (р<0,001). При среднстяжёлой и лёгкой формах ОВГ в период разгара желтухи значения ЛПВП были снижены в меньшей степени, составляя (0,62±0,02 ммоль/л и 0,68±0,01 ммоль/л соответственно), что достоверно отличалось ог группы контроля (р <0,05). При циклической форме заболевания степень снижения уровня ЛПВП была большей, чем при холестатической. В периоде спада желтухи при любой степени тяжести и форме болезни значение ЛПВП были ниже чем в периоде разгара заболевания, но оставались достоверно повышенными (р<0,05), по сравнению с данными группы контроля. В периоде реконвалесценции у больных со среднетяжелой циклической, тяжёлой и комагенной формами вирусного гепатита значения ЛПВП были достоверно ниже нормы (р<0,05), составляя соответственно 0,76±0,02 ммоль/л, 0,74±0,05 ммоль/л и 0,65±0,04 ммоль/л.

Показатели ТГ в периоде разгара желтухи были повышены при всех формах ОВГ. Максимальные значения регистрировались при тяжёлой циклической и холестатической формах, составляя 2,9±0,1 Оммоль/л и 3,2±0,08ммоль/л соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля (р <0,001). В периоде спада желтухи уровень ТГ снижался, причём при холестатической форме динамика была более медленной, чем при циклической. К периоду реконвалесценции значения ТГ составили: при циклической форме 1,8±0,07ммоль/л, при комагенной - 2,2±0,05ммоль/л, при холестатической - 3,5±0,08 ммоль/л, достоверно превышая значения контрольной группы (р<0,05).

Показатели ЛПНП в периоде разгара заболевания были ниже, чем в группе контроля, составляя у больных с тяжёлым течением ОВГ при циклической форме 1,0±0,01 ммоль/л, при комагенной - 0,7±0,02 ммоль/л (р<0,001). В последней подгруппе у 2-х больных значения ЛПНП в этом периоде не определялись. У больных с холестатической формой заболевания значения ЛПНП в периоде разгара желтухи значительно превышали показатели контрольной группы, составляя 8,3±0,10 ммоль/л (р<0,001). В периоде спада желтухи, по сравнению с периодом разгара, уровень ЛПНП повышался при циклической и комагенной форме, составляя 3,5±0,03 ммоль/л и 3,0±0,01 ммоль/л, соответственно. При холестатической форме значения ЛПНП несколько снижались (9,2±0,10 ммоль/л). Все показатели достоверно отличались от контрольных (р<0,05). В периоде реконвалесценции значения ЛПНП оставались достоверно повышенными у больных с тяжёлым течением ОВГ, составляя в группах с комагенной, ■ циклической и холестатической формами заболевания 3,2±0,05ммоль/л, 2,8±0,03ммоль/л и б,6±0,8ммоль/л соответственно (р<0,05). У пациентов со среднетяжёлым течением показатели ЛПНП при циклической форме заболевания равнялись 3,4±0,01 ммоль/л, при холестатической - 6,0±0,02 ммоль/л (р<0,05) При лёгком течении вирусного гепатита показатели ЛПНП от нормы достоверно не отличались.

Динамика показателей ХС соответствовала характеру изменений уровня ЛПНП. В периоде разгара желтухи значения ХС при циклической (2,6±0,08ммоль/л) и комагенной форме заболевания (2,4±0,05ммоль/л) были минимальными (р<0,05), а при холестатической форме - максимальными (8,8±0,09ммоль/л) (р<0,001). В периоде спада желтухи значения ХС выравнивались (при циклической форме повышаясь, при холестатической -несколько снижаясь), но достоверно отличались от группы контроля (р<0,05). В периоде реконвалесценции показатели ХС при тяжёлом течении ОВГ оставались повышенными (р<0,05). При этом их значения равнялись: при циклической форме 5,2±0,03ммоль/л, при комагенной 3,8±0,08ммоль/л и при холестатической 7,1±0,10ммоль/л. При среднетяжёлом течении уровень ХС оставался повышенным только при холестатической форме вирусного гепатита 6,8±0,05ммоль/л (р<0,05). При лёгком течении, значения ХС в периоде реконвалесценции от уровня контрольной группы достоверно не отличались (р>0,05).

В результате исследования характера взаимосвязей между отдельными биохимическими показателями и параметрами ЛС методом корреляционного анализа в нашей работе были получены следующие результаты. При циклических формах ОВГ выявлена положительная корреляционная связь ТГ с показателями АЛАТ (г==+0,627) и тимоловой пробой (г=+0,462) и отрицательная корреляционная связь с ПТИ (г=-0,324) и ЛПВП (г=-0,612). При холестатической форме имеется сильная положительная корреляционная связь ЛПНП и ХС с показателями билирубина (г=+0,734 и г=+0,686 соответственно). При циголитической форме обнаружена обратная корреляционная связь билирубина с показателями ЛПНП (г=-0,327) и ХС (г=-0,218). При тяжёлых и, особенно, комагенных цитолитических формах ОВГ сильная отрицательная корреляция показателей ПТИ и ЛПНП (г=-0,872).

Для уточнения особенностей обмена липопротеидов рассчитывался индекс атерогенности - Катр, (по A.M. Климову). При циклической форме

ОВГ в разгаре заболевания при лёгкой степени тяжести, Катр 4,7±0,8, при

s

средней степени Катр 5,2±0,1 при тяжёлой - Катр 3,5±0,02 (р<0,05). В периоде спада желтухи, за счёт умеренного повышения значения числителя (ЛПНП) и снижения знаменателя (ЛПВП) Катр имеет тенденцию к нарастанию. В периоде реконвалесценции он нормализуется. При наличии холестатического синдрома Кагр повышен значительно, преимущественно за счёт более высоких значений ЛПНП и к периоду реконвалесценции, в отличие от циклических форм, Ка1р сохраняется умеренно повышенным (р<0,05). Изменения Катр при комагенных формах имеют характерные отличия: в периоде разгара желтухи он не повышается, а имеет меньшие значения - 1,5±0,01 (р<0,05), чем в группе контроля, что связано со снижением как ЛПВП так и (в большей степени) ЛПНП. При спаде желтухи показатели ЛПНП - повышаются, что приводит к нарастанию значений Катр (5,4±0,03), в периоде реконвалесценции его значения нормализуются. Поскольку показатели ЛПВП и ЛПНП при невысокой степени цитолиза изменяются незначительно, но разнонаправлено, то вычисление коэффициента Катер делает более наглядными нарушения в обмене ЛП, даже если каждый показатель в отдельности укладывается в границы нормы. То есть, Кагер выявляет даже начальные признаки нарушения обмена ЛП.

Больные с хроническим диффузным поражением печени (ХГ), были разделены на 2 подгруппы: I — больные хроническим гепатитом вирусной этиологии (85 чел.) - хронический гепатит В (39%), хронический гепатит С (24%), хронический гепатит-микст В+С (7%), хронический гепатит-микст ВШ (2%); II - больные хроническим гепатитом и ЦП невирусной этиологии (32 чел.) - аутоиммунный гепатит (2%), алкогольная болезнь печени (12%), первичный билиарный цирроз печени (4%), хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или аутоиммунный, с холестатическим синдромом (10%).

Частота выявленных изменений показателей ЛС зависела от этиологии возбудителя и степени активности процесса. У больных ХВГВ при высокой и умеренной степени активности значения ЛПНП (1,8±0,01 ммоль/л) и ХС

(3,2±0,03 ммоль/л) снижены (р<0,05), уровень ЛПВП (0,65±0,02 ммоль/л) значительно снижен (р<0,001), а показатели ТГ (3,3±0,03 ммоль/л) повышены (р<0,05). При умеренной степени активности показатели ЛПНП (2,9±0,02 ммоль/л) и ТГ (2,2±0,01 ммоль/л) - умеренно повышены (р<0,05), ЛПВП (0,7±0,05 ммоль/л) и ХС (3,6*0,02 ммоль/л) - умеренно снижены (р<0,05), ТГ (2,2±0,01 ммоль/л) - повышены достоверно, но менее значительно, чем при высокой степени активности (р<0,05). При малой активности процесса достоверно изменены были только показатели ЛПНП - 2,6±0,01 ммоль/л (р<0,05). Все остальные показатели ЛПНП, ЛПВП и ТГ не отличались от нормы. В нашем исследовании среди больных ХВГС не было пациентов с высокой степенью активности процесса, преобладали формы с малой активностью. При умеренной степени активности процесса значения ЛПНП (2,7±0,01 ммоль/л) и ХС (5,8±0,03 ммоль/л) были повышены (р<0,05). Более значительно изменены показатели ЛПВП - 0,68±0,01 ммоль/л и ТГ - 3,8±0,02 ммоль/л (р<0,001). У больных ХВГС с малой степенью активности показатели ЛПНП и ТГ - умеренно повышены (р<0,05), ЛПВП - снижены (р<0,05). При исследовании ЛС у больных хроническим гепатитом невирусной этиологии регистрировалась малая и умеренная степени активности процесса. У больных с умеренной степенью активности показатели ЛПВП (0,88±0,02 ммоль/л) были снижены (р<0,05), а ЛПНП (3,8±0,02 ммоль/л), ХС (6,8±0,2 ммоль/л) и ТГ (3,0±0,01 ммоль/л) -повышены (р<0,05). У больных с малой степенью активности уровень ЛПНП (4,2±0,05 ммоль/л) - повышен более значительно, чем в предыдущей подгруппе (р<0,001), ХС (5,5±0,01 ммоль/л) и ТГ (2,3±0,01 ммоль/л) -достоверно повышены по сравнению с группой контроля (р<0,05). Значения ЛПВП не отличались от нормы.

При исследовании корреляционных связей между основными биохимическими параметрами функции печени (билирубин, АЛАТ, тимоловая, сулемовая, ПТИ, белковые фракции) и показателями ЛС была выявлена положительная связь значений билирубина с параметрами ЛПНП,

ТГ и отрицательная с ЛПВП (г=+0,661, г-=+0,832 и г=-0,892 соответственно); положительная связь значений АЛАТ с показателями ТГ и отрицательная с уровнем ЛПВП (г=+0,564 и г=-0,527). Все показатели ЛС были прямо пропорционально связаны с (3-глобулинами (от г=+0,582 до г=+0,736) и обратно пропорционально с а2-глобулинами (от г=-0,608 до г=+0,827).

При планировании экспериментальной части работы по целенаправленному созданию новых отечественных гепатопротективных фитопрепаратов («Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий» и «Силибохол») определяющими явились следующие предпосылки: использовать антиоксидантный (мембраностабилизирующий) эффект флаволигнанов расторопши пятнистой в качестве основного гепатопротективного средства, расширить спектр биологической активности препаратов на основе плодов расторопши пятнистой за счёт включения в пропись дополнительных лекарственных растений с иммунокорригирующим и противовоспалительным действием (солодка голая, череда трёхраздельная), ангиопротективным (берёза бородавчатая, спорыш), бактериостатическим (календула лекарственная, тысячелистник обыкновенный, кориандр посевной), гемостатическим (крапива двудомная), спазмолитическим и седативным действием (мелисса лекарственная, ромашка аптечная). Уточнить характер липотропного действия расторопши и солодки, описанный в работах Мизиновой Т.Д., 1983; Кгеешап V а1 а!., 1998. С этой целью изучить динамику ЛС у больных ОВГ в комплексной терапии которых использовался комбинированный препарат «Силибохол».

Основные этапы экспериментального раздела работы по созданию новых гепатопротективных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой на местном сырье были следующими. Изучение влияния на полноту извлечения действующих веществ степени измельченное™ лекарственного растительного сырья, концентрации экстрагента, соотношения: сырье/экстрагент, времени настаивания (мацерационная пауза) и температурного режима. Изучалось оптимальное соотношение

составляющих в комплексном препарате «Силибохол» («Просилибохола-1» -экстракт расторопши жидкий и «Просилибохола-2» - экстракт из других видов ЛР), позволяющее получить высокоэффективную и стабильную лекарственную форму. В результате проведенных исследований была отработана оптимальная схема технологического процесса, имеющего следующие преимущества: количество операций сокращается с 18 (аналог) до 4 операций (новый способ); продолжительность технологического процесса уменьшается в 3 раза по сравнению с прототипом; стоимость целевого продукта удешевляется минимум в 3-4 раза; в данном способе не используются такие токсичные растворители, как четыреххлористый углерод и хлороформ, представляющие опасность для здоровья людей и для окружающей среды в целом. Произведено испытание полученных препаратов на микробиологическую чистоту содержание тяжёлых металлов, радионуклидов, соответствие требованиям ВФС. После чего полученные лекарственные средства были переданы для клинического испытания в клинику инфекционных болезней.

Для клинического испытания эффективности препаратов на основе плодов расторопши пятнистой из 168 больных ОВГ А, В, С средней и тяжёлой формой методом случайного подбора было сформировано 7 клинических групп. Больные были сопоставимы по возрасту, удельному весу различных форм болезни и сопутствующим заболеваниям. Наряду с обычной патогенетической терапией в первой группе (п=22) пациентов применялся «Порошок плодов расторопши пятнистой», во второй группе (п=26) -«Экстракт расторопши жидкий», в третьей группе (п=30) - «Силибохол». Четвёртую группу (п=20) составили больные, в лечении которых, патогенетическая терапия сочеталась с препаратом «Карсил». В пятую группу вошли больные, получающие наряду с патогенетической терапией -плацебо-1 (п=20), В шестую группу вошли больные, получающие наряду с патогенетической терапией - плацебо-2 (п=20). В. седьмую группу (п=30) вошли пациенты, получающие только патогенетическую терапию.

Исследуемые препараты назначались больным ОВГ после пигментного криза в периоде спада желтухи в течение 2-х недель. Оценка клинической эффективности фитопрепаратов осуществлялась по следующим показателям: длительности основных клинических синдромов - желтухи, астено-вегетативного, диспепсического, увеличения печени; динамике основных функциональных проб печени - билирубина, АЛАТ, тимоловой пробы, протромбинового индекса, Р-липопротеидов, ЛС сыворотки крови (ЛПНП, ЛГТВП, ХС, ТГ).

Динамическое клиническое наблюдение за больными ОВГ, их тщательное лабораторное обследование при введении в комплексную патогенетическую терапию новых препаратов расторопши («Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол») привело к следующим клиническим и биохимическим результатам. При исследовании эффективности монопрепаратов расторопши длительность периода желтухи в 1-й и 2-й группах исследования составили 15,2±1,8 и 14,4±1,2 дней соответственно. Этот показатель был достоверно короче (р<0,05) только для больных, получавших «Экстракт расторопши жидкий» по сравнению с данными группы контроля (20,6±2,2 дня) и плацебо 2 (22,8±1,8 дня). Астено-вегетативный синдром у больных ОВГ, получающих обычную патогенетическую терапию, составил 27,5±2,2 дней. При назначении монопрепаратов расторопши длительность астеновегетативного синдрома сократилась почти на неделю и составила - в 1-й группе 17,3±2,1 дней, во 2-й - 15,7±1,1 дней, что статистически достоверно отличается от групп сравнения (р<0,05). Длительность диспепсического синдрома в группах контроля и с использованием плацебо равнялась 11,5±1,5 дням; 11,7±1,8 дням и 11,8±1,2 дням соответственно (р>0,05). При введении в патогенетическую терапию монопрепаратов расторопши пятнистой, она сократилась в первой группе до 8,8±1,3 дней; второй - до 5,8±1,2 дней, но статистического подтверждения это наблюдение не получило (р>0,05).

Динамика функциональных проб печени в группах сравнения представлена в табл. 1.

Таблица 1

Динамика биохимических показателей у больных ОВГ при комплексном лечении с применением препаратов «Порошок плодов расторопши пятнистой» и «Экстракт расторопши жидкий» (М±ш)

Препараты сравнения Биохимические показатели

Билирубин м км оль/л АЛАТ Ммоль/(ч • л) Тимоловая проба, ед пти % Р-липопротеиды г/л

А Б А Б А Б А Б А Б

Расторо- пша (порошок) п=22 140±12,1 р > 0,05 р, > 0,05 Рз< 20,1±2,3 р > 0,05 з, >0,05 0,05 33,7±3,8 р > 0.05 о, > 0,05 Рз< 2,1±0,3 р < 0,05 э, < 0,05 0,05 8,8±1,8 р > 0,05 з, > 0,05 рз> 6,7±1,4 р>0,05 -1, > 0,05 0,05 56,7±2,4 р > 0,05 1, > 0,05 Рз> 81,3±2,8 р> 0,05 Р\ > 0,05 0,05 9,4±1,4 р > 0,05 э, > 0,05 Рз> 6,5±0,8 р > 0,05 з, >0,05 0,05

Расторо-пша (экстракт) п<26 138,8±7,8 р > 0,05 р, > 0,05 Рз< 17,б±2,1 р < 0,05 р;< 0,05 0,05 37,1±5,1 р > 0,05 рг > 0,05 Рз< 1,5±0,2 р < 0,05 Рг < 0,05 0,05 10,5±2,7 р > 0,05 Рг > 0,05 Рз> б,5±1,5 р > 0,05 р, > 0,05 0,05 66,1 ±2,2 р > 0,05 Рг > 0,05 Рз> 84,5±2,5 р > 0,05 Рг > 0,05 0,05 9,0± 1,5 р > 0,05 Рг > 0,05 Рэ> 5,8±0,5 р > 0,05 Рг > 0,05 0,05

Плацебо-! п=20 147±10,6 р > 0,05 Рз< 24,1 ±3,2 р > 0,05 0,05 34,1±б,6 р > 0,05 Рз< 3,6±1,8 р> 0,05 0,05 10,2±2,1 р > 0.05 Рз> 7,2±1,5 р > 0,05 0,05 67,1±3,3 р > 0,05 Рз> 79,б±3,8 р > 0,05 0,05 10,1 ±2,8 р> 0,05 Рз> 8,2±1,2 р > 0,05 0,05

Плацебо-2 п=20 142±10,7 р > 0,05 Рз< 25,7±2,8 р > 0.05 0,05 35,7.+6,1 р > 0,05 Рз< 4,1 ±0,5 р > 0,05 0,05 8,4±2,5 р > 0,05 Рз> 7,1±1,1 р > 0,05 0,05 65,2±4,1 р > 0,05 Рз> 80,5±5,8 р > 0,05 0,05 9,2±1,1 р> 0,05 Рз> 7,1 ±0,8 р > 0,05 0,05

Контроль п=30 136±9,2 26,8±2,7 32,6±7,2 3,7±1,1 9,5±1,2 6,6±0,5 64,8±4,2 76,4±4,8 9,7±1,8 7,9±0,9

Примечание: р - достоверность различий по сравнению с показателями у контрольных групп.

Р1 — достоверность различий по сравнению с показателями групп плацебо 1. рг - достоверность различий по сравнению с показателями групп плацебо 2. Рз- достоверность различия исследуемых показателей до (А) и после (В) лечения.

Результаты полученные при исследовании эффективности препарата «Силибохол» были следующими. Продолжительность периода желтухи, (13,8±1,1 дня), была достоверно короче, чем в контрольной группе (р < 0,05) и в группе плацебо 2 (р]< 0,05). Астено-вегетативный синдром у больных

ОВГ составил 16,5±1,7 дня, т.е. он также был достоверно короче (р < 0,05; р! < 0,05), чем у больных, получающих обычную патогенетическую терапию и плацебо 2. Диспепсический синдром в 3-й группе равнялся 5,2±0,9 дням. В группах сравнения он регистрировался достоверно (р < 0,05; р! < 0,05) дольше и составил в 6-й - 27,3±2,1 дня; в 7-й 27,5±2,2 дня. Длительность периода увеличения печени составила: 14,2±1,7 дня; в группах сравнения этот показатель равнялся в 7-й - 23,2±2,1 дням; в 6-й - 22,7±2,0 дням, что достоверно отличалось от показателей 3-й группы (р < 0,05).

Динамика функциональных проб печени при лечении препаратом «Силибохол» в группах сравнения представлена в табл. 2.

Таблица 2

Динамика биохимических показателей у больных ОВГ при комплексном лечении с применением препарата «Силибохол» (М±т)

]репа-раты сравнения Биохимические показатели

Билирубин мкмоль/л АЛАТ ммоль/(ч • л) Тимоловая проба, ед ПТИ, % Р-лниопротеиды г/л

А Б А Б А Б А Б А Б

Гилнбо-хол п=20 145±11,1 р> 0,05 Р1>0,05 Р2< 17,2±2,2 р < 0,05 р,<0,05 0,05 34,8±5,8 р> 0,05 р,>0,05 р2<0 1,2±0,4 р< 0,05 Р.<0,05 ,05 8,1±1,9 р > 0,05 Р1>0,05 Р!> 5,4±0,9 р > 0,05 р,>0,05 0,05 65,7±3,4 р > 0,05 Р1>0,05 Р2< 84,7x2,3 р > 0,05 Р|>0,05 0,05 8,1±0,6 р > 0,05 Р|>0,05 Р2< 4,510,7 р < 0,05 р,<0,05 0,05

Плацебо-2 п-20 142±10,7 р > 0,05 Р2< 25,7±3,8 р > 0,05 0,05 35,7±6,1 р > 0,05 р2<0 4,1 ±0,5 р > 0,05 ,05 8,4±2,5 р > 0,05 Р2> 7,1±1,1 р > 0,05 0,05 65,2±4,1 р > 0,05 Ра> 80,5±5,8 р > 0,05 0,05 9,2±1,1 р > 0,05 Р2> 7,НО,8 р > 0,05 0,05

Контроль п=30 136,8±9,2 26,8±2,7 32,6*7,2 3,7±1,1 9,5±1,2 6,6±0,5 64,8±4,2 76,4±4,8 9,7±1,8 7,9±0,9

Примечание: р - достоверность различий по сравнению с показателями у контрольных групп.

Р]-достоверность различий по сравнению с показателями у группы плацебо 2. р2- достоверность различия исследуемых показателей до (А) и после (В) лечения.

Для уточнения характера воздействия нового гепатопротективного препарата «Силибохол» на липидный обмен у больных 3-ей группы был исследован ЛС. У больных с циклической формой ОВГ

дисбаланс ЛПНП, проявляющийся в значительном снижении его значений в период разгара заболевания и повышении в период спада желтухи, был менее выраженным. При холестатической форме нормализация повышенных значений ЛПНП, ХС и ТГ происходила быстрее. Действие препарата на уровень показателей ЛС оказалось статистически достоверным для значений ЛПНП и ТГ при циклической и при холестатической форме ОВГ. Оба показателя к концу периода исследования имели значения близкие к нормальным, тогда как в 6-й и 7-й группах (плацебо-2 и контроль) их значения достоверно отличались от группы контроля (р<0,05). Отмеченное увеличение уровня ЛПВП достоверное подтверждение получило только для циклических форм (р<0,05).

Заключительным этапом работы явилось сравнительное исследование новых отечественных фитопрепаратов на основе плодов расторопши пятнистой между собой и зарубежным препаратом «Карсил», в качестве препарата сравнения. При анализе полученных результатов учитывались следующие показатели: клиническая эффективность, органолептические свойства, удобство лекарственной формы, экономические затраты.

Длительность периода желтухи у больных, получающих различные препараты расторопши, была наименее продолжительной в 3-й группе (16,2±1,7 дня), хотя достоверно от группы сравнения (18,7±2,2 дня) не отличалось (р>0,05). Астеновегетативный синдром, который составил в среднем от 15,1±0,8 до 19,1±1,2 дня, был наиболее коротким при использовании в лечении жидких фитопрепаратов: «Экстракт расторопши жидкий» - 15,7±1,1 дня, «Силибохол» - 15,1±0,8 дня (р<0,05). Длительность диспепсического синдрома у больных, получающих «Силибохол», была достоверно ниже (р<0,05), составляя в среднем - 5,2±0,8 дня, чем в 4-й группе, при использовании препарата «Карсил» - 9,3±1,1 дня. Увеличение размеров печени было более продолжительном в группах с применением препарата «Карсил» (20,7±1,8 дня) и «Порошок расторопши пятнистой» (19,2 дня±2,2), чем в группе с применением жидких лекарственных форм на 4-5

дней, статистически подтверждено для препарата «Силибохол» (р<0,05).

Результаты сравнения динамики основных клинических синдромов

представлены на рисунке 1. дни

С-м желтухи Аст.вег.с-м Диспепсич.с-м Увелич.Печени

□ Порошок ■Экстракт ЕО Силибохол ЕКарсил ■ Контроль

Рис 1 Длительность основных клинических синдромов у больных ОВГ при различных методах патогенетической терапии

Полученные данные по динамике основных функциональных проб печени, при использовании различных фитопрепаратов представлены в таблице 4.

Сравнивая эффективность различных лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой, мы видим сопоставимость клинического эффекта зарубежной таблетированной формы («Карсил») с отечественным препаратом «Порошок плодов расторопши пятнистой». Зарегистрирован лучший эффект жидких лекарственных форм «Экстракт расторопши жидкий» и «Силибохол» в динамике астено-вегетативного синдрома и значений АЛАТ по сравнению с использованием порошка и таблетированных формам (р< 0,05). Кроме того, для препарата «Силибохол»

выявлено достоверное сокращение длительности диспепсического синдрома и более быстрая нормализация значений р-ЛП и ТГ (р< 0,05).

Таблица 3

Сравнительная характеристика биохимических показателей у больных ОВГ при комплексном лечении с применением различных фитопрепаратов на основе плодов расторопши пятнистой

Трепа-раты сравнения Биохимические показатели.

Билирубин мкм оль/л М±т ЛЛАТ ммоль/(ч • л) М+т Тимоловая проба, ед М+т ПТИ % М±ш Р-липопротеиды г/л М±т

Л Б А Б А Б А Б А Б

Расторо- пша (порошок) п=22 |40±12,1 р > 0,05 Р|<0, 20,1 ±2,3 р > 0,05 05 33,713,8 р > 0,05 р,<С 2,1 ±0,3 р > 0,05 ,05 8,8±1,8 р > 0,05 Р| >0, 6,7±!,4 р > 0,05 )5 66,7±2,4 р > 0,05 р,>С 81,312,8 р > 0,05 ,05 9,4± 1,4 р > 0,05 р,>С 6,510,8 р > 0,05 ,05

Расторо- пша (экстракт) п-26 138±7,8 р > 0,05 Р.<0, 18,2±2,1 р > 0,05 05 37,1±5,1 11,510,2 р > 0,05 р < 0,05 р, < 0,05 0,512,7 р > 0,05 Р|>0, 6,511,5 р > 0,05 )5 66,1 ±2,2 р > 0,05 р,>0 84,5±2,5 р > 0,05 ,05 9,011,5 р > 0,05 Р, >С 5,8±0,5 р > 0,05 ,05

«Силибохол» п=20 145111,1 117,612,2 р > 0,05 р > 0.05 р, < 0,05 34,815,8 р > 0,05 р, < ( 1,210,4 р <0,05 ,05 8,1±1,9 р > 0,05 Р|>0, 5,410,9 р > 0,05 )5 65,713,4 р > 0,05 Р. <0 84,712,3 р> 0,05 ,05 8,110,6 р > 0,05 р, <0 4,5Ю,7 р< 0,05 ,05

«Карсил п=20 136±9,8 22.2±1,9 35,2±4,5 2,7±0,7 9,8±3,8 6,812,2 67,8±3,2 76,113,6 9,811,7 7,7±0,8

Примечание: р - достоверность различий по сравнению с показателями у группы сравнения («Карсил»).

Р1 - достоверность различия исследуемых показателей до (А) и после (В) лечения.

Органолептические свойства и удобство лекарственной формы -оценивались методом устного опроса равного количества больных (п=20) по каждому исследуемому препарату с помощью анкеты по 4-х бальной шкале. Наилучшими по органолептическим свойствам и наиболее удобными в применении признаны препараты «Силибохол» (151 балл), и «Экстракт расторопши жидкий» (148 балл).

Фармакоэкономика. Калькуляция себестоимости препаратов, представленная ЗАО «Самарская фармацевтическая фабрика», составила 5-8

рублей за 1 упаковку (флакон). Стоимость курсового лечения сравнивалась в пересчёте разовой дозы каждого препарата по содержанию силибина. Зная количество суточных доз в одной упаковке (флаконе) препарата, исходя из 30-ти дневного курса лечения мы рассчитали курсовую стоимость различными препаратами расторопши. В результате этих расчётов были получены следующие результаты: курсовая стоимость отечественных лекарств составила для препаратов «Порошок плодов расторопши пятнистой» 16 рублей и «Экстракт расторопши жидкий» 27 рублей, что в 2-3 раза ниже стоимости зарубежных аналогов («Карсил» - 50 рублей). Комплексный зарубежный препарат «Hepatofalk Planta», который имеет меньший спектр биологического действия (в составе 3 компонента) по сравнению с разработанным нами препаратом «Силибохол», стоит до 700 рублей на курс лечения. Стоимость «Силибохола» на курс лечения - 36 рублей.

ВЫВОДЫ

1. У больных ОВГ установлена закономерность изменения ряда показателей JIC в зависимости от периода, формы и степени тяжести заболевания: выявлена высокая чувствительность показателей ТГ и ЛПВП независимо от формы болезни; динамика ЛПНП и ХС носит двухфазный характер при цитолитической форме ОВГ: снижение показателей в периоде разгара заболевания и их повышение в периоде спада желтухи; выраженность изменения показателей ЛС отражает степень тяжести ОВГ.

2. При ХГ вирусной этиологии значения ЛПВП снижены пропорционально степени активности процесса.

3. Разработаны новые отечественные лекарственные средства на основе плодов расторопши пятнистой, «Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол».

4. Эффективным средством патогенетической терапии при заболеваниях печени являются препараты расторопши пятнистой. Назначение этих препаратов способствует уменьшению выраженности и длительности основных клинических синдромов: астено-вегетативного - при приёме каждого из препаратов на основе расторопши, а желтухи и диспепсического - при использовании препарата «Силибохол».

5. Доказано положительное влияние всех препаратов расторопши на синдром цитолиза (снижение уровня АЛАТ), для препарата «Силибохол» - на динамику показателей АЛАТ, билирубина, ЛПНП, ЛПВП, ТГ.

6. Новые лекарственные средства на основе плодов расторопши пятнистой отвечают современным требованиям фармакоэкономики с точки зрения эффективности, безопасности и стоимости курса лечения, являясь в 15-20 раз дешевле зарубежных аналогов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня показателей липидного спектра у больных вирусным гепатитом в динамике позволяет уточнить состояние функции печени и может быть использовано как дополнительный критерий оценки степени тяжести и полноты выздоровления.

2. Новые отечественные лекарственные препараты на основе плодов расторопши пятнистой: «Порошок плодов расторопши пятнистой», «Экстракт расторопши жидкий», «Силибохол» рекомендуются для применения в комплексном лечении больных острым вирусным гепатитом в периоде спада желтухи. «Экстракт расторопши жидкий» и «Силибохол» принимать внутрь по 20 и 30 кап. соответственно в 14 стакана тёплой воды, «Порошок плодов расторопши пятнистой» по 1 ч. ложке - за 30 минут до еды 3 раз в день. Курс лечения 3-4 недели.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые клинические эффекты лекарственных растений при патологии печени// Актуальные проблемы фармации: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 30-летию фармацевтического факультета. -Тюмень, 1994. - С. 144-145. (соавт. Смольякова И.Б., Куркин В.А., и др.)

2. Геронтологические аспекты ВГВ, его исходов и осложнений: Материалы Всероссийской научной конференции по геронтологии и гериартрии. - Самара,. 1995. - С. 111-113. (соавт. Лазарева И.К., Юрченко Н.Г, и др.)

3. Наркомания при вирусных гепатитах как фактор раннего старения: Материалы Всероссийской научной конференции по геронтологии и гериартрии. - Самара, 1995. - С. 90-91. (соавт. Юрченко Н.Г, Роганова И. В. и ДР-)

4. Применение реальдирона для лечения вирусных гепатитов, осложнённых печёночной недостаточностью: Материалы конференции по вопросам диагностики неотложной помощи в работе врача до госпитального этапа. - Самара, 1995. - С. 41-42. (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г, и ДР-)

5. Лечение реальдироном ХГ и ЦП у лиц старше 50 лет: Материалы Всероссийской научной конференции по геронтологии и гериартрии. -Самара, 1996. - С. 68 (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г, и др.)

6. Исследования по созданию нового гепатопротективного лекарственного средства «Силибохол»// Самарский медицинский архив. -Сборник 5. - Самара, 1997. - С. 40-42. (соавт. Куркин В.А., Загшсочная Г.Г., и др.)

7. Фармакохимические и фитотарепевтические аспекты исследования плодов расторопши пятнистой: Тезисы доклада IV-ro Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 198-199. (соавт. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. и др.)

8. Пути рационального использования плодов расторопши пятнистой, как уникального гепатопротективного средства: Тезисы доклада V-ro Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1998. - С. 341. (соавт. Авдеева Е.В., Куркин В.А. и др.)

9. Технология комплексной переработки плодов расторопши пятнистой: Тезисы доклада VI-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1999. - С. 430-431. (соавт. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. и др.)

10.Эффективность применения Галстены при вирусных гепатитах: Тезисы доклада VI-й Международный конгресс «Экология и здоровье человека». -Самара, 1999. - С. 200 (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г. и др.)

11.Современные аспекты исследований по созданию препаратов на основе плодов расторопши пятнистой: Тезисы доклада VI-й Международный конгресс «Экология и здоровье человека». - Самара., 1999. - С. 123. (соавт. Куркин В.А., Запесочная Г.Г. и др.)

12.Новые биоантиоксидантные препараты на основе плодов расторопши пятнистой.// В сб. «Современные тенденции развития фармации - тезисы доклада научно-практической конференции, посвященной 80-летию фармацефтической службы Самарской области». - Самара, 1999. - С. 30. (соавт. Куркин В.А., Лебедев A.A. и др.)

13.Перспективы использования новых отечественных фитопрепаратов в лечении вирусных гепатитов.// Российский журнал гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - Приложение №6. - Том XI. - 1999. - С. 46. (соавт. Суздальцев A.A., Куркин В.А. и др.)

14. Расторопша пятнистая - уникальный источник гепатопротективных и биоантиоксидантных препаратов: Тезисы доклада юбилейной научно-практической конференции Самарского государственного медицинского университета. - Самара, 1999. - С. 160-161. (соавт. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., и др.)

15. Гепатопротекторы и антиоксиданты плодов расторопши пятнистой: Тезисы доклада VII-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2000. - С. 514. (соавт. Куркин В.А., Лебедев A.A., и др.)

16. Диагностическая значимость отдельных показателей липидного спектра у больных различными видами гепатитов: Тезисы доклада юбилейной научно-практической конференции Казанского государственного медицинского университета. - Казань, 2000. - С. (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г. и др.)

17. Диагностическая значимость отдельных показателей липидного спектра у больных острым вирусным гепатитом// Российский журнал гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - Приложение №1. - Том XI. - 2001. - С. 17. (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г. и др.)

18. Диагностическая значимость исследования триглицеридов сыворотки крови у больных различными видами гепатитов // Актуальные вопросы современной медицины: Самарский Военно-медицинский институт, сборник тезисов и статей XXXIV научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского Военно-медицинского института. -Самара, 2001. - С. 192 (соавт. Суздальцев A.A., Юрченко Н.Г. и др.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВГ - вирусный гепатит

ОВГ - острый вирусный гепатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ВГВ — вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВП) - вирусный гепатит О

НВV - вирус гепатита В

НСУ — вирус гепатита С

ИФА — иммуноферментный анализ

ПНР - полимеразная цепная реакция

АЛАТ - аланинаминотрансфераза

111И - протромбиновый индекс

ЛС - липидный спектр

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЛПВП - липопротеиды высокой оптической плотности

Л11Н11 - липопротеиды низкой оптической плотности Кетр - коэффициент атерогенности

Дополнительные сокращения, используемые в тексте, расшифровываются при первом упоминании.

Подписано к печати 01, Формат 60 х84 У|л_

Типография ВМедА