Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная эффективность различных лекарственных препаратов силимарина в курсовой терапии алкогольной болезни печени.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная эффективность различных лекарственных препаратов силимарина в курсовой терапии алкогольной болезни печени.
На правах рукописи
О 3 СЕН 2009
ХАДЖИЕВА Бэлла Руслановна
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СИЛИМАРИНА В КУРСОВОЙ ТЕРАПИИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидат медицинских наук
МОСКВА - 2009
003476355
Работа выполнена в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Росздравнадзора.
Научные руководители:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор
кандидат медицинских наук
Кукес Владимир Григорьевич Бурдейн Александр Валерьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич доктор медицинских наук, профессор Блинков Иосиф Львович
Ведущая организация:
Московский государственный медико-стоматологический университет.
Защита состоится «_»_2009 г. в_часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГО У ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).
Автореферат разослан_2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н.
Архипов В. В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. По данным ВОЗ [2004] в разных странах 35-90% взрослого населения употребляют алкоголь, а 10-20% им злоупотребляют с развитием зависимости в 5-10% случаев. Хронический алкоголизм вызывает системные и полиорганные изменения с инвалидизацией трудоспособного населения как за счет личностной деградации [Буеверов А.О., 2003; Дунаевский В.В. с соавт. 2001; J.B. Saunders et al., 1993], так и в связи с тяжестью поражения периферической нервной системы, внутренних органов, костного мозга [Абдурахманов Д.Т.,2007; Бабак О.Я., 2005; Мухин A.C. с соавт., 1977; S. Sherlock, J. Doodly, 1999].
Патогенез токсического повреждения тканей алкоголем имеет множество механизмов: от общего дистресса [Билибин Д.П., Дворников В.Е., 1991; Маевская М.В., 2007; Махов В.М., 2006] с изменением соотношения гормонов (пролактин, АКГТ, ФСГ и ЛГ, АДГ, половые гормоны) и медиаторов (катехоламины, серотонин) до нарушения митохондриального дыхания, изменения ПОЛ [Батаков Е.А., 2001; Венгеровский А.И. с соавт., 1996; Гонский Я.И. с соавт, 1996; Шориков Е.И., 1996], извращения липидного обмена [Гейвандова Н.И. с соавт., 2006; C.S. Lieber, 1968, 1975; F. Tabassum et al., 2001; Т. Zima, 2006], аутоиммунного конфликта [Русакова О.С. с соавт., 2006; F. Sticki, Österreicher, 2006], лимфо-гистиоцитарной инфильтрации и прогрессирования фибропластического процесса во всех пораженных органах, и, в особенности, в печени [Павлов Ч.С. с соавт., 2005; Серов В.В., Хазанов А.И., 2005; Шуппан Д., 2001; S. Sherlock, J. Doodley, 1999]. со стеатозом преимущественно печени и последующим развитием цирроза. Одним из проявлений наблюдающихся при этом нарушений функции печени является снижение активности микросомального окисления, в частности, активности важнейшего изофермента CYP3A4 [Y.L. Han et al., 2007].
Для патогенетического лечения алкогольной болезни печени (АБП) широко применяют препараты расторопши пятнистой (карсил, легалон, силимар), [Буеверов А.О., 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В., 2001; Гарник
Т.П. и др., 1996; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Маев И.В., Гуревич К.Г., 2001; Маевская М.В., Буеверов А.О., 2003; Матвеев В.А., Матвеева Т.И., 1997; Минушкин О.Н., 2002; Подымова С.Д., 1996; Харченко Н.В., 2006; Fargali Н. et al., 2000; Flora К. et al, 1998; Pradhan S.C., Girish C., 2006; Sailer R. et al., 2001; Wellington K., Jarvis В., 2001].
Для увеличения эффективности расторопши ее препараты комбинируют с другими средствами, влияющими на метаболизм (витамины, берлитион, эссенциале, гептрал, аспаркам, цитраргинин, орнитин, рибоксин, аминалон, сукцинат) [Блинков И.Л., 2007; Буеверов А.О. с соавт., 2008; Горшков В.А., Ермолаева А.А., 1996; К.-Й. Гундерманн, 2002; Калинин А.В., 1998; Маевская М.В., 1997; Медведев В.Н. с соавт., 2001]. Однако для обеспечения комплаентности терапии целесообразно использовать комбинированные препараты, показавшие свою эффективность. В последнее время появились новые комбинированные препараты расторопши пятнистой бонджигар (смесь измельченных частей лекарственных растений, включая плоды расторопши пятнистой) и фосфонциале (комбинация флаволигнанов расторопши пятнистой и эссенциальных фосфолипидов), требующие клинического изучения.
Цель исследования. Уточнить особенности фармакодинамики новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой бонджигара и фосфонциале для определения их места в терапии алкогольной болезни печени.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику клинико-лабораторных и инструментальных данных (включая динамику концентрации витаминов) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения при курсовом применении новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) в сравнении с используемыми, уже длительное время монопрепаратами из группы гепатопротекторов на основе расторопши (силимар) и эссенциальных фосфолипидов (эссенциале).
2. Сравнить эффективность и особенности действия бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
3. Проанализировать связь эффективности силимарин-содержащих препаратов с влиянием флаволигнанов расторопши пятнистой на активность изофермента СУРЗА4.
4. Оценить безопасность бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Научная новизна.
Впервые проведено сравнение фармакодинамики новых лекарственных препаратов расторопши пятнистой фосфонциале (флаволигнаны расторопши в комбинации с эссенциапьными фосфолипидами) и бонджигара (комплекс измельченных частей лекарственных растений, включая расторопшу) между собой и с эффективностью силимара (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Впервые изучена динамика содержания витаминов Вь В2, В6, С и Е в сыворотке крови при алкогольной болезни печени в стадии обострения под влиянием эссенциале, силимара, бонджигара и фосфонциале.
Впервые показано, что лечебный эффект препаратов расторопши у больных алкогольной болезнью печении в стадии обострения сопряжен с индукцией изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 (СУР ЗА4).
Впервые в России использован метод оценки активности СУРЗА4 по отношению бр-гидроксикортизол/кортизол в утренней порции мочи.
Практическая значимость.
Установлено клиническое преимущество комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) перед монопрепаратами силимаром (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальне фосфолипиды).
Выявлено, что для ускорения реабилитации лиц алкогольной болезнью печени в фазе обострения предпочтительнее проводить курсовое лечение отечественным препаратом фосфонциале, чем зарубежным бонджигаром.
Показано, что у лиц с алкогольной болезнью печени в фазе обострения
для удержания в организме вводимых витаминов необходимо улучшение функционального состояния печени с помощью гепатопротекторов растительного происхождения и в особенности фосфонциале.
Продемонстрирована безопасность применения фосфонциале и бонджигара при обострении алкогольной болезни печени на стадии стеатогепатоза и цирроза печени, причем бонджигар имеет преимущество у больных с болевым синдромом и гипотонией желчного пузыря.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ № 23 г. Москвы, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. Сеченова. Составленные по результатам исследования методические рекомендации используются в работе ГКБ № 36 г. Москвы.
Положения, выносимые на защиту.
1. Обратимость клинико-лабораторных критериев острого алкогольного гепатита (синдромы воспаления, холестаза и цитолиза) зависит от стадии алкогольной болезни печени (стеатогепатоз или цирроз печени) вне связи с вариантом фармакотерапии.
2. Введение в лекарственный препарат дополнительно к флаволигнанам расторопши пятнистой эссенциальных фосфолипидов (фосфонциале) или других лекарственных растений (бонджигар) позволяет ускорить реабилитацию больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
3. Анализ положительных тенденций в динамике патологических признаков при курсовом применении гепатопротекторов выявил преимущества отечественного препарата фосфонциале для использования в длительной терапии алкогольной болезни печени.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международном конгрессе Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований»
«Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008); II Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2008). Официальная апробация работы проведена на заседании Секции №1 Ученого Совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 21 апреля 2009 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы: 2 -в журналах по перечню ВАК Минобразования России и 1 - методические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы включает в себя 96 отечественных и 75 зарубежных источников.
Материалы и методы исследования. В работе сравнивались 4 гепатопротектора - эссенциале, силимар, бонджигар и фосфонциале.
Первым препаратом сравнения служил препарат Эссенциале форте (Санофи Авентис), содержащий 300 мг эссенциальных фосфолипидов в одной капсуле. Он назначался по 2 капсулы 3 раза в день.
В качестве второго препарата сравнения использовался Силимар (ВИЛАР, Россия), являющийся очищенным сухим экстрактом плодов расторопши пятнистой, содержащим флаволигнаны (силимарин и др.), а также другие флавоноиды - 100 мг в одной таблетке. Он назначался по 1 таблетке 3 раза в день.
Другой силимарин-содержащий препарат - Бонджигар (Хербалайдж, Пакистан), помимо 70 мг измельченных высушенных листьев, семян и плодов расторопши пятнистой содержит ингредиенты еще 10 лекарственных растений. Назначался по 1 капсуле 3 раза в день.
Третий силимарин-содержащий препарат - Фосфонциале (Канонфарма Продакшн, Россия) содержит в каждой капсуле 70 мг флаволигнанов
расторопши и 200 мг эссенциальных фосфолипидов. Назначался по 2 капсулы 3 раза в день.
Под наблюдением находились 197 пациентов (135 мужчин и 62 женщины) в возрасте от 18 до 65 лет, поступивших в стационар по поводу острого алкогольного гепатита (ОАлГ) на фоне алкогольного цирроза печени (АлЦП) - 57 человек или алкогольного жирового гепатоза (АлЖГ). Исследования проводились в ГКБ № 23 г. Москвы, МУЗ «Городская Больница № 1» г. Королева и ЛИМУ «Центральная городская больница» г. Королева Московской области.
Обострение заболевания у всех пациентов наступало закономерно после 2-3-недельного алкогольного эксцесса. Все больные систематически злоупотребляли алкоголем (более 60 г этанола на прием более трех раз в неделю) в течение более чем 5 лет. Средняя продолжительность алкогольного анамнеза у больных, получавших эссенциале, составила 6,8±3,2 года, получавших силимар - 7,5±4,1 года, получавших бонджигар - 6,9±3,7 года и получавших фосфонциале - 7,2±3,1 года. 29 человек (14,7%) наблюдались в наркологическом диспансере.
Из наблюдавшегося контингента были сформированы две основные и одна дополнительная группы. В I основную группу вошли 57 пациентов с АлЦП; во II основную группу - 120 больных АлЖГ; III дополнительную группу, сформированную для изучения влияния препаратов расторопши на активность изофермента CYP3A4 при АБП, составили 20 лиц с АлЖГ. В исследование включались больные с положительными социально-психологическими тестами на алкоголизм, гепатомегалией, признаками цитолиза и холестаза, признаками АлЦП латентной, 1 и 2 стадий в фазе умеренного обострения за счет ОАлГ легкого и среднетяжелого течения. В исследование не включались пациенты с тяжелым течением ОАлГ и с АлЦП класса С (по Child-Pugh), осложненным печеночной энцефалопатией 3-4 стадии, гепаторенальным синдромом, полиорганной недостаточностью.
Лечение гепатопротекторами больных I основной группы проводилось в
стационаре 24 дня, II основной - 21 день в стационаре и 21 день амбулаторно, а III дополнительной группы - 21 день в стационаре.
Больные I основной группы были рандомизированы на 3 подгруппы; первую составили 18 человек (они получали эссенциале), вторую составили 17 человек (они получали бонджигар), в третью вошли 18 человек (они получали фосфонциале). Подгруппы были сопоставимы по составу (табл. 1).
Таблица 1
Возрастно-половой состав, алкогольный анамнез и клинические характеристики трех подгрупп больных острым алкогольным гепатитом _на фоне алкогольного цирроза печени (I основная группа)_
Подгруппы
Характеристики и критерии I (п=18) (эссенциале) I (п=18) (эссенциале) I (п=18) (эссенциале)
Пол: м/ж (чел.) 12/6 17/5 16/6
(%) (66,7/33,3) (70,6/29,4) (72,7/27,3)
Возраст (лет) 44,6± 11,5' 44,8±9,0 46,3±10,6
Длительность алкогольного анамнеза
<5 лет 3 чел. (16,7%) 2 чел. (11,8%) 3 чел. (13,6%)
5-10 лет 12 чел. (66,7%) 12 чел. (70,6%) 16 чел. (72,7%)
>10 лет 3 чел. (16,7%) 3 чел. (17,7%) 3 чел. (13,6%)
Желтуха 10 чел. (55,6%) 10 чел. (58,8%) 13 чел. (59,1%)
Геморрагический синдром 5 чел. (27,3%) 4 чел. (23,5%) 6 чел. (27,3%)
Спленомегалия 3 чел. (16,7%) 2 чел. (11,8%) 3 чел. (13,6%)
Асцитит 7 чел. (38,9%) 4 чел. (23,5%) 6 чел. (27,3%)
Портальная гипертензия2 9 чел. (50,0%) 6 чел. (35,3%) 9 чел. (40,9%)
Индекс массы тела по Adolphe Quetelet" (кг/м2)
< 19 6 чел. (33,3%) 7; 41,18 9; 40,91
25-24 10 чел. (55,6%) 10 чел. (58,8%) 10 чел. (45,5%)
>24 2 чел. (11,%)1 - 3 чел. (13,6%)
Энцефалопатия 16 чел. (88,9%) 15 чел. (88,2%) 19 чел. (86,4%)
s латентная 4 чел. (22,2%) 4 чел. (23,5%) 3 чел. (13,6%)
I I 8 чел. (44,4%) 7 чел. (41,2%) 11 чел. (50,0%)
о II 4 чел. (22,2%) 4 чел. (23,5%) 5 чел. (22,7%)
Лабораторный индекс 221,5±25,1 221,9±24,6 222,5±25,7
Средний балл по шкале СЫИ-РияЬ 8,18±1,40 7,91±1,26 8,37±1,31
Средний балл по МИШОП 11,36±1,21 11,89±1,34 11,54±1,17
1 Здесь и далее - М±т
2 Портальная гипертензия диагностирована на основании данных ЭГДС о варикозном расширении вен пищевода и кардиального отдела желудка, допплеровской ультрасонофлебографии портальной и селезеночной вен, а также наличия спленомегалии без признаков гиперспленизма.
Возраст больных этой группы колебался от 30 до 66 лет. Мужчин было 40 (70,2%), женщин - 17 (29,8%). Большая часть больных имели сопутствующие заболевания и множество симптомов, говорящих о системности поражения.
Больные II основной группы были рандомизированы на 4 подгруппы по 30 человек (они получали эссенциале, силимар, бонджигар, фосфонциале). Возрастно-половой состав этих подгрупп и распределение больных по основным клиническим синдромам представлены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2.
Возрастно-половой состав четырех подгрупп больных острым алкогольным
гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза (II основная группа)
Подгруппы и препараты Пол Возраст Всего
18-34 35-51 52-65 чел. %
I (эссенциале) п=30 м/ж 3/3 7/3 10/4 20/10 66,7/33,3
11 (силимар) п=30 м/ж 5/3 7/5 6/4 18/12 60,0/40,0
III (бонджигар) п=30 м/ж 4/3 8/6 5/4 17/13 56,7/23,3
IV (фосфонциале) п=30 м/ж 5/1 7/3 8/6 20/10 66,7/33,3
Мужчин было 75 (62,5%), женщин - 45 (37,5%); лиц в возрасте от 18 до 34 лет - 27 (17 мужчин и 10 женщин) - 22,5%; в возрасте 35-51 год - 46 (29 мужчин и 17 женщин) - 38,3%; в возрасте 52-65 лет - 47 (29 мужчин и 18 женщин) - 39,2%.
Таблица 3.
Клиническая характеристика четырех подгрупп больных острым алкогольным _гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза (II основная группа)_
Синдромы и симптомы Подгруппы и препараты
I (эссенциале) п=30 II (силимар) п=30 III (бонджигар) п=30 IV (фосфонциал е) п=30
Астенический3 (баллы) 2,4±0,3 2,5±0,3 2,6±0,3 2,7±0,4
Нарушения сна (баллы) 1,8±0,18 1,8±0,19 1,9±0,2 1,9±0,19
Тошнота (баллы) 2,2±0,21 2,3±0,19 2,1±0,15 2,1±0,22
Болевой4 (баллы) 2,0±0,2 1,9±0,21 2,1±0,25 2,1 ±0,2
Размер печени5 (см) 15,0±1,5 14,9±1,3 15,1±1,1 15,2±1,5
3 Общая слабость, утомляемость, потеря трудоспособности.
4 Боли в правом подреберье.
5 По правой среднеключичной линии.
По возрастно-половому составу и распределению исходных клинических данных подгруппы были равноценны. У большинства больных имелись сопутствующие заболевания.
Диагноз АлЖГ наряду с положительными социально-психологическими тестами на алкоголизм верифицировался по наличию отчетливых признаков поражения печени в виде гепатомегалии, цитолиза, холестаза при отсутствии клинико-лабораторных и инструментальных данных за сформировавшегося цирроз печени.
В III дополнительную группу были отобраны пациенты мужского пола с ОАлГ на фоне АлЖГ, средний возраст которых составил 45,5±2,3 года. Пациентов рандомизировали на 2 подгруппы по 10 человек (они получали фосфонциале или эссенциале). Подгруппы были сопоставимы по возрасту (средний возраст пациентов составил соответственно 44,6±3,6 и 46,3±3,4 года). По распределению исходных клинико-лабораторных данных подгруппы также были равнозначны.
Всем больным всех трех групп гепатопротекторы назначались на фоне базисной терапии, которая проводилась в течение трех недель и включала в себя:
- полиглюсоль или лактасоль внутривенно капельно до 1 л в день с добавлением раствора аскорбиновой кислоты 10% - 5,0 мл,
- растворы витаминов Bi 5% по 1,0 мл, Вб 5% по 1,0 мл внутримышечно через день,
- декамевит по 2 таблетки 3 раза в день,
- панангин и рибоксин по 1 таблетке 3 раза в день. Кроме того пациенты с АлЦП получали:
- 1% раствор викасола по 4,0 мл внутримышечно ежедневно на фоне лазикса в дозе 40 мг внутривенно болюсно и верошпирона 0,15 г в сутки (при наличии асцита),
- дюфалак по 30 мл 2 раза в день при задержке стула,
- витамин В]2 по 500 мкг внутримышечно 2 раза в неделю.
После стационарного лечения больные II основной группы наблюдались еще три недели амбулаторно с еженедельным клинико-лабораторным контролем. Во время амбулаторного наблюдения 80 % (96 человек) нарушали режим воздержания, употребляя небольшие дозы алкоголя по выходным дням.
В целях скрининга АБП и для дальнейшего контроля динамики патологических симптомов в первую очередь применялось анкетирование больных (специальные опросники-анкеты) и расспрос родственников с выяснением суточной дозы алкоголя, частоты приема напитков.
Применялись общеклинические методы физикального обследования с учетом внешних маркеров систематического употребления алкоголя.
Всем пациентам выполняли ультразвуковое исследование органов брюшной полости, а также ультразвуковую допплерографию сосудов брюшной полости с помощью аппарата «Ultrasonic FH35» исходно и в динамике на 22-24 сутки стационарного лечения. Проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) («Olympus» GIF PG-30, Япония) с оценкой состояния вен пищевода и кардиального отдела желудка с целью диагностики портальной гипертензии, статическую гепатосцинтиграфию с 99Тс. Для исключения вирусной этиологии заболевании печени исследовали все основные маркеры вирусов гепатита «В», «С», «D», а для исключения системного аутоиммунного заболевания -иммуноглобулины А, М, G, антинуклеарный фактор, антитела к митохондриям и гладкомышечным волокнам.
Степень энцефалопатии определяли по общепринятым критериям и, в частности, по времени, затраченному на проведение теста на «соединение чисел» (N=30,2±3,0 с).
Индекс массы тела определялся по формуле I=m/h2; где m - масса тела в кг, h - рост в метрах (N=20-24 кг/м2).
Изучали протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПИ) (п=90-105%), протромбиновое отношение (ПО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (N<35c), международный индекс чувствительности (МИЧ), международное нормированное отношение (MHO)
(N=2.0-3.0).
В динамике изучались ACT (N=5-38 Ед./л), АЛТ (N=8-30 Ед./л), отношение АСТ/АЛТ (N=1,0), ЛДГ (N=140-280 Ед./л), общий белок (N=60-83 г/л), альбумин (N=32-55 г/л), билирубин общий (N=3-21 мкмоль/л), билирубин прямой (N<3,4 мкмоль/л), ЩФ (N=33-92 Ед./л), ГГТП (N<96 Ед./л), холестерин общий (N=3,2-7,8 ммоль/л), триглицериды (N=0,5-3,3 ммоль/л), холестерин ЛПВП (N=0,78-2,35 ммоль/л), холестерин ЛПНП (N=1,48-5,80 ммоль/л); коэффициент атерогенности, рассчитывающийся по формуле ИА = (холестерин общий - холестерин ЛПВП)/холестерин ЛПВП (N=1,98-2,51); глюкоза (N=4,1-6,4 ммоль/л), мочевина (N=2,1-7,1 ммоль/л), креатинин (N=50-115 мкмоль/л), сывороточное железо (N=9-31 мкмоль/л).
В исходном состоянии и после окончания курса терапии исследовались показатели общеклинического анализа крови: гемоглобин (N=117-170г/л), эритроциты (N=(3,8-5,7)xl012 клеток/л), цветовой показатель (N=0,9-1,1), лейкоциты (N=(4,5-11,0)х109 клеток/л), п/я нейтрофилы (N=2-4%), сегментоядерные нейтрофилы (N=47-67%), эозинофилы (N=0,3-7%), базофилы (N=0,3-2,0%), лимфоциты (N=19-37%), моноциты (N=3-11%), СОЭ (Ы<20мм/час), тромбоциты (N=(150-400)xl09клеток/л).
До, через 10-14 дней после начала терапии и в конце курса лечения определялись интегральные показатели: балльная оценка по минимальной индексной шкале оценки функций печени (МИШОП) и лабораторный индекс (ЛИ).
Также до лечения, через 10-14 дней и в конце курсовой терапии определялось содержание в плазме крови витаминов Bi (N=22-44 нг/мл), В2 (N=40-240 нг/мл), Вб (N=5-30 нг/мл), С (N=4-25 мкг/мл), Е (N=5-20 мкг/мл). Кроме того, определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА) (N=2,5-6,0 мкмоль/мл).
Содержание витамина Е в плазме крови исследовали методой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в изократическом режиме со спектрофотометрическим детектором на жидкостном хроматографе.
Использовалась обращенно-фазная аналитическая колонка Диасорб С16Т, 150*4 мм, 7 мкм (Россия).
Количественное определение витаминов В|, В2 и В6 в плазме крови проводилось методом ВЭЖХ, позволяющим одновременно разделять, идентифицировать и количественно определять несколько водорастворимых витаминов одновременно.
Витамин С определяли методом визуального титрования, используя окислительно-восстановительную реакцию с 2,6-дихлорфенолиндофенолятом натрия (реактивом Тильманса).
МДА определялся спектрометрическим методом с тиобарбитуровой кислотой.
Активность CYP3A4 оценивалась по соотношению концентраций 60-гидроксикортизола (образуется из кортизола исключительно под действием CYP3A4) и кортизола (бр-гидроксикортизол/кортизол) [D.M. Roberts et al., 2007], концентрации которых в утренней порции мочи определяются методом хромато-масс-спектрометрического анализа на ВЭЖХ. Низкие значения отношения 6(3-гидроксикортизол/кортизол соответствуют низкой активности CYP3A4, а высокие - высокой.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере Pentium IV с применением программ «Биостат», используемой в медико-биологической статистике, «STATISTICA» версии 6,0, Microsoft Office 2006 Professional (Excel 2006). В качестве средних величин использовались средняя арифметическая М и стандартная ошибка средней арифметической ±ш. Для оценки статистической достоверности различий сравниваемых средних величин применили критерий t Стьюдента для независимых (М±т) и попарно связанных величин (Д±т). Критерий t рассчитывался при сравнении с величиной показателя до лечения; Д% рассчитывалась по отношению к исходной величине.
Различия средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05, если t>l,96.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ I. Эффективность фосфопциале, бонджигара и эссенциале при остром алкогольным гепатите на фоне сформировавшегося цирроза печени (рис. 1)
Как показали исследования, во всех трех подгруппах наблюдалось улучшение в клинической картине, причем частота купирования клинических симптомов не зависела от используемого гепатопротектора и определялась прекращением токсического влияния алкоголя и проведением базовой дезинтоксикации, хотя и ограничивалась грубыми структурными изменениями ткани печени. Регресс энцефалопатии зависел только от индивидуальных особенностей личности, а не от стадии цирроза и варианта терапии.
Показатели липидограммы, фибриногена, тромбоцитов, АЧТВ, общего белка и альбумина колебались в пределах нормы. При любом варианте курсового лечения только показатели общего билирубина и количества лейкоцитов пришли к нормальному уровню. Отчетливое уменьшение СОЭ, хотя и подтверждалось статистически, не привело к ее нормализации.
По сравнению с исходными величинами отчетливая тенденция к нормализации наблюдалась по уровню АЛТ, ACT, (активность цитолиза), в то время как ГГТП и ЩФ изменились относительно незначительно (отражение сохраняющегося внутрипеченочного холестаза, часто несвязанного с желтухой). Уровень МДА также оставался резко измененным, как и интегральные лабораторные показатели структурно-функционального состояния печени.
Наблюдаемые положительные сдвиги в лабораторных показателях при сравнении между группами больных с различной терапией и внутри групп статистически не подтверждались, за исключением внутригрупповой динамики ACT и МИШОП на фоне фосфонциале. Все же по Д% более заметная динамика отмечается на фоне бонджигара, а более быстрая (по показателям ЩФ, ЛДГ, общего и прямого билирубина, витамина В6 и С) - на фоне фосфонциале.
Рис. 1. Влияние курсовой терапии различными гепатопротекторами на лабораторные показатели больных ОАлГ на фоне:
Таким образом, у больных активным (за счет ОАлГ) АлЦП обратное развитие синдромов цитолиза, воспаления, холестаза под влиянием силимарина в сочетании с эссенциальными фосфолипидами (фосфонциале) или ингредиентами других лекарственных растений (бонджигар) весьма скромно, но отличается от динамики, наблюдаемой при применении эссенциале.
Фосфонциале демонстрирует лучшую тенденцию к нормализации лабораторных показателей состояния больных активным АлЦП.
Применяемые дозы эссенциале, бонджигара и фосфонциале хорошо переносятся и не вызывают нежелательных реакций.
II. Эффективность фосфонциале, бонджигара, силимара и эссенциале при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольного жирового гепатоза (рис. 1).
При оценке динамики показателей клинико-лабораторных и инструментальных тестов под влиянием разных гепатопротекторов выявлено, что из всех симптомов наиболее стабильны размеры печени, хотя тенденция к их нормализации отчетливо прослеживается независимо от вида фармакотерапии.
Хорошо и статистически достоверно купируются астенический синдром, бессонница, тошнота, боли в правом подреберье, нарушения самочувствия, активности и настроения. При этом прослеживающиеся тенденции показывают преимущество фосфонциале по динамике астении, бессонницы, тошноты и преимущество бонджигара по регрессу болей в правом подреберье.
В результате всего курса терапии нормального уровня достигли показатели прямого билирубина, ГГТП, СОЭ, палочкоядерных нейтрофилов независимо от вида терапии, а на фоне лечения фосфонциале - общий билирубин, ACT, ЩФ. Оставались выше нормы AJTT, ЛДГ, триглицериды независимо от вида терапии, а при лечении бонджигаром, силимаром и эссенциале - общий билирубин, ACT, ЩФ.
В пределах нормы колебались и количественно мало изменялись независимо от вида терапии - общий белок, альбумин, холестерин, глюкоза,
мочевина, креатинин, Hb, сывороточное железо, эритроциты, цветной показатель, тромбоциты, протромбиновый индекс.
Уровень витамина С превысил в конце курса верхнюю границу нормы во всех четырех группах, но лишь для фосфонциале эти данные были статистически достоверными. Уровень витаминов Е, Вь В2, В6, хотя демонстративно повышался, но не достиг верхней границы нормы во всех четырех группах.
Уровень МДА имел выраженную тенденцию к нормализации, хотя нормальной величины достиг лишь при лечении фосфонциале (но даже в этом случае результат статистически не подтверждался).
Интегральные показатели состояния больных по лабораторному индексу и МИШОП показали значительное и достоверное улучшение во всех группах к окончанию курса по сравнению с исходным состоянием.
Статистически достоверного преимущества какого-либо препарата (фосфонциале, бонджигар, силимар) перед другими не доказано, по-видимому из-за большого индивидуального разброса исходных величин показателей и существенного влияния самопроизвольной реабилитации на фоне прекращения приема алкоголя, характерной для алкогольной этиологии.
Однако при оценке динамики состояния больных в А% обнаружена тенденция более эффективного влияния фосфонциале уже с конца первой недели курсовой терапии по тестам: степень астении, нарушения сна и самочувствия, тошнота, билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза, ГГТП, AJ1T, ACT, ЛДГ, креатинин, эндогенная концентрация витаминов С, Вь В2, В6, Е, а к концу курса - альбумин, эритроциты периферической крови и ЛА, а также МДА.
Бонджигар имел преимущество по уменьшению выраженности болей в правом подреберье и восстановлению сократимости желчного пузыря, а также по амплитуде динамики некоторых показателей, выраженной в Д%.
Наименьшей эффективностью обладает эссенциале; силимар находится между ним и комбинированными препаратами силимарина.
Фосфонциале, бонджигар, силимар и эссенциале у больных ОАлГ на фоне АлЖГ хорошо переносятся.
Если учесть, что эссенциале обычно вводится в комплекс базисной фармакотерапии АБП, то в сравнении с ним препараты силимарина per se (силимар) или в сочетании с эссенциальными фосфолипидами (фосфонциале), ингредиентами других лекарственных растений (бонджигар) усиливают тенденцию (при условии прекращения приема алкоголя) к самостоятельному выздоровлению, известную у больных АБП без тяжелых структурно-функциональных изменений.
Ускорение реконвалесценции наблюдается преимущественно под влиянием нового отечественного препарата фосфонциале. III. Связь влияния силимарин-содержащих препаратов на течение алкогольной болезни печени с воздействием флаволигнанов расторопши на CYP ЗА4
Поскольку схожесть и различия в эффективности силимарин-содержащих препаратов естественно было объяснить схожестью и различиями их состава, возник вопрос, можно ли их положительные свойства связать с влиянием флаволигнанов расторопши пятнистой на активность изофермента CYP3A4.
Уже указывалось, что при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями функции печени, активность CYP3A4 снижается [Y.L. Han et al.,
2007]. Учитывая противоречивые литературные данные [Кукес В.Г. с соавт,
2008] о влиянии препаратов расторопши пятнистой на активность изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 (индукция/ингибиция), что зависит от количества и соотношения отделных флаволигнанов, было проведено дополнительное исследование по сравнению влияния на активность изофермента CYP3A4 фосфонциале (комбинированный препарат расторопши пятнистой и эссенциальных фосфолипидов) с воздействием монопрепарата эссенциальных фосфолипидов (эссенциале). Результаты исследования, проведенного у пациентов III дополнительной группы, представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Динасмка отношения бр-гидроксикортизола/кортизол в моче больных острым алкогольным гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза при применении _фосфонцнале и эссенциале (111 дополнительная группа)_
Основная подгруппа Подгруппа сравнения
(фосфонциале) (эссенциале)
№ ДО после № ДО после
больного лечения лечения больного лечения лечения
1 0,46 0,53 1 0,41 0,45
2 0,51 0,66 2 0,53 0,59
3 0,59 0,72 3 0,59 0,55
4 0,4 0,59 4 0,4 0,42
5 0,52 0,59 5 0,39 0,38
6 0,68 0,81 6 0,55 0,58
7 0,51 0,55 7 0,6 0,63
8 0,45 0,49 8 0,31 0,35
9 0,48 0,61 9 0,62 0,6
10 0,57 0,66 10 0,66 0,72
М±ш 0,52±0,025 0,62±0,028 М±ш 0,51 ±0,03 8 0,53±0,038
Р <0,05 Р >0,1
Данные таблицы 4 отражают динамику активности СУРЗА4, которая оценивается по отношению 6|3-гидроксикортизол/кортизол в утренней порции мочи, позволяют сделать три весьма важных для практики заключения. Во-первых, количества и соотношения флаволигнанов расторопши пятнистой, входящих в состав фосфонциале не только не ингибируют СУРЗА4 у пациентов с ОАлГ на фоне АлЖГ, но и явно вызывают их индукцию. Во-вторых, весьма вероятно, что именно индукция изофермента СУРЗА4 у этих больных обусловливает более высокую эффективность силимара, бонджигара и фосфонциале, чем эссенциале. И, в-третьих, опасения небезопасности этих препаратов у данной группы больных оказались необоснованными.
выводы
1. Применение гепатопротекторов при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольных стеатогепатоза или цирроза печени вызывает невыраженное обратное развитие синдромов цитолиза, воспаления и холестаза, однако различия динамики, наблюдаемой при использовании отдельных препаратов, позволяют говорить об эффективности изучавшихся лекарственных средств.
2. При алкогольной болезни печени препараты, содержащие флаволигнаны расторопши пятнистой (силимар, бонджигар и фосфонциале), в целом более эффективны, чем эссенциальные фосфолипиды (эссенциале), причем эффективность флаволигнанов расторопши увеличивается при их комбинации с ингредиентами других лекарственных растений (бонджигар) и еще более возрастает при комбинации с эссенциальными фосфолипидами (фосфонциале).
3. Более высокая эффективность силимара, бонджигара и фосфонциале обусловлена индукцией флаволигнанами расторопши пятнистой изофермента CYP3A4, а различия в эффективности этих препаратов определяются различиями в их составе.
4. Из всех изучавшихся при острым алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза препаратов, содержащих флаволигнаны расторопши пятнистой, раньше всех тенденцию к положительной динамике показателей общего состояния пациентов (степень астении, нарушения сна и самочувствия, тошнота), синдрома холестаза (билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза), синдрома цитолиза (AJIT, ACT, ЛДГ, ГГТП) и содержания витаминов (Вь В2, В6, С и Е) в плазме крови демонстрирует фосфонциале.
5. У больных острым алкогольным гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза бонджигар имеет преимущество по динамике выраженности болей в правом подреберье и сократимости желчного пузыря.
6. Применение бонджигара и фосфонциале при обострении алкогольной болезни печени на стадии жирового гепатоза и цирроза печени безопасно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для ускорения реабилитации при обострении алкогольной болезни печени базовую дезинтоксикационную терапию рекомендуется дополнять препаратом, содержащим флаволигнаны расторопши пятнистой и эссенциальные фосфолипиды (фосфонциале).
2. В случае преобладания болевого синдрома в правом подреберье и гипотонии желчного пузыря при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза рекомендуется комбинированный препарат ряда лекарственных растений, включая расторопшу пятнистую (бонджигар).
3. Учитывая положительные тенденции в плане реконвалесценции больных алкогольной болезнью печени при лечении стандартными дозами фосфонциале и его безопасность при сохранной белковосинтетической функции печени, рекомендуется персонализированное повышение суточной и курсовой доз этого препарата.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Кукес В., Сычев Д., Раменская Г., Савченко А.. Семенов А., Чилова Р., Родченков Г., Апполонова С., Хаджиева Б. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (СУРЗА4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии//Врач -2008- №3-С. 13-19.
2. Катикова О.Ю., Ших Е.В., Раменская Г.В., Хаджиева Б.Р., Красных Л.М. Нарушение витаминного статуса и терапевтические возможности гепатопротектора фосфонциале при хроническом алкогольном гепатите на фоне цирроза печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии -2009-№3-С. 13-21.
3. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Шиллер Л.В., Хаджиева Б.Р. Применение новых гепатопротекторов на основе расторопши пятнистой - бонджигара и фосфонциале при алкогольной болезни печени /Методические рекомендации /Под ред. акад. В.Г. Кукеса. М. - 2009 - 16 с.
Заказ № 17-а/08/09 Подписано в печать 7.08.2009 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1
,<:Р> .. ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 www.cfr.m; e-mail:info@cfr.ru
Оглавление диссертации Хаджиева, Бэлла Руслановна :: 2009 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Интоксикация алкоголем как системное заболевание (биохимические, патофизиологические, клинические аспекты.'.
1.2. Алкогольная болезнь печени (классификация, морфология, патогенез, клиника, диагностика).
1.3. Силимарин-содержащие препараты и их применение при алкогольной болезни печени.
Глава 2. Материалы и методы.
2.1. Характеристика обследованных больных.
2.2. Использованные методы исследования.
2.3. Организация исследования (дизайн).
2.4. Расчет производных данных и статистичнская обработка.
Глава 3. Эффективность различных гепатопротекторов при остром алкогольном гепатите.
3.1. Сравнение эффективности фосфонциале, бонджигара и эссенциале у больных острым алкогольным гепатитом на фоне сформировавшегося цирроза печени.
3.2. Сравнение эффективности фосфонциале, бонджигара, силимара и эссенциале у больных острым алкогольным гепатитом на фоне жирового гепатоза.
Глава 4. Связь влияния препаратов расторопши пятнистой на течение алкогольной болезни печени с воздействием содержащегося в них силимарина на CYP ЗА4.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Хаджиева, Бэлла Руслановна, автореферат
По данным ВОЗ [167; 168; 169] в разных странах 35-90% взрослого населения употребляют алкоголь, а 10-20% им злоупотребляют с развитием зависимости в 5-10% случаев. Хронический алкоголизм вызывает системные и полиорганные изменения с инвалидизацией трудоспособного населения как за счет личностной деградации [11; 26; 34; 41; 55; 148], так и в связи с тяжестью поражения периферической нервной системы, внутренних органов, костного мозга [1; 2; 5; 62; 151].
Патогенез токсического повреждения тканей алкоголем имеет множество механизмов: от общего дистресса [5; 47; 52] с изменением соотношения гормонов (пролактин, АКГТ, ФСГ и ЛГ, АДГ, половые гормоны) и медиаторов (катехоламины, серотонин) до нарушения митохондриального дыхания, изменения ПОЛ [3; 17; 21; 33; 43; 93], извращения липидного обмена [20; 128; 119; 157; 171], аутоиммунного конфликта [75; 154], лимфо-гистиоцитарной инфильтрации и прогрессирования фибропластического процесса во всех пораженных органах и, в особенности, в печени [65; 76; 85; 151], со стеатозом преимущественно печени и последующим развитием цирроза. Одним из проявлений наблюдающихся при этом нарушений функции печени является снижение активности микросомального окисления, в частности, активности важнейшего изофермента CYP3A4 [116; 127].
Для патогенетического лечения алкогольной болезни печени (АБП) широко применяют препараты расторопши пятнистой (карсил, легалон, силимар) [3; 9; 13; 18; 19; 30; 44; 48; 51; 57; 64; 67; 69; 89; 111; 112; 126; 138; 140; 146; 165].
Для увеличения эффективности расторопши ее препараты комбинируют с другими средствами, влияющими на метаболизм (витамины, берлитион, эссенциале, гептрал, аспаркам, цитраргинин, орнитин, рибоксин, аминалон, сукцинат) [6; 12; 22; 23; 32; 45; 53]. Однако для обеспечения комплаентности терапии целесообразно использовать комбинированные препараты, показавшие свою эффективность. В последнее время появились новые комбинированные препараты расторопши пятнистой: бонджигар (смесь измельченных частей лекарственных растений, включая плоды расторопши пятнистой) и фосфонциале (комбинация флаволигнанов расторопши пятнистой и эссенциальных фосфолипидов), требующие клинического изучения.
Цель исследования. Уточнить особенности фармакодинамики новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой бонджигара и фосфонциале для определения их места в терапии алкогольной болезни печени.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику клинико-лабораторных и инструментальных данных (включая динамику концентрации витаминов) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения при курсовом применении новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) в сравнении с используемыми уже длительное время монопрепаратами из группы гепатопротекторов на основе расторопши (силимар) и эссенциальных фосфолипидов (эссенциале).
2. Сравнить эффективность и особенности действия бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
3. Проанализировать связь эффективности силимарин-содержащих препаратов с влиянием флаволигнанов расторопши пятнистой на активность изофермента CYP3A4.
4. Оценить безопасность бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Для решения поставленных задач кроме рутинных клинических, лабораторных (включая определение плазменных концентраций витаминов) и инструментальных методов исследования была использована методика оценки активности изофермента Р-450 ЗА4 по сооотношению концентраций 6(3-гидроксикортизола и кортизола в утренней порции мочи [109].
Научная новизна.
Впервые проведено сравнение фармакодинамики новых лекарственных препаратов расторопши пятнистой фосфонциале (флаволигнаны расторопши в комбинации с эссенциальными фосфолипидами) и бонджигара (комплекс измельченных частей-лекарственных растений, включая расторопшу) между собой и с эффективностью силимара (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Впервые изучена динамика содержания-витаминов Вь Вг, Bg, G и Е в сыворотке крови при алкогольной болезни печени в стадии обострения под влиянием эссенциале, силимара, бонджигара и фосфонциале.
Впервые показано, что лечебный эффект препаратов расторопши у больных алкогольной болезнью печени в стадии обострения сопряжен с индукцией изо фермента CYP3A4.
Впервые в России использован метод оценки активности CYP3A4 по отношению бр-гидроксикортизол/кортизол в утренней порции мочи.
Практическая значимость.
Установлено клиническое преимущество комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) перед монопрепаратами силимаром (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды).
Выявлено, что для ускорения реабилитации лиц алкогольной болезнью печени в фазе обострения предпочтительнее проводить курсовое лечение отечественным препаратом фосфонциале, чем зарубежным бонджигаром.
Показано, что у лиц с алкогольной болезнью печени в фазе обострения для удержания в организме вводимых витаминов необходимо улучшение функционального состояния печени с помощью гепатопротекторов растительного происхождения и в особенности фосфонциале.
Продемонстрирована безопасность применения фосфонциале и бонджигара при обострении алкогольной болезни печени на стадии стеатогепатоза и цирроза печени, причем бонджигар имеет преимущество у больных с болевым синдромом и гипотонией желчного пузыря.
Положения, выносимые на защиту.
1. Обратимость клинико-лабораторных критериев острого алкогольного гепатита (синдромы воспаления, холестаза и цитолиза) зависит от стадии алкогольной болезни печени (стеатогепатоз или цирроз печени) вне связи с вариантом фармакотерапии.
2. Введение в лекарственный препарат дополнительно к флаволигнанам расторопши пятнистой эссенциальных фосфолипидов (фосфонциале) или других лекарственных растений (бонджигар) позволяет ускорить реабилитацию больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
3. Анализ положительных тенденций в динамике патологических признаков при курсовом применении гепатопротекторов выявил преимущества отечественного препарата фосфонциале для использования в длительной терапии алкогольной болезни печени.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная эффективность различных лекарственных препаратов силимарина в курсовой терапии алкогольной болезни печени."
-118 -ВЫВОДЫ
1. Применение гепатопротекторов при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольных стеатогепатоза или цирроза печени вызывает невыраженное обратное развитие синдромов цитолиза, воспаления и холестаза, однако различия динамики, наблюдаемой при использовании отдельных препаратов, позволяют говорить об эффективности изучавшихся лекарственных средств.
2. При алкогольной болезни печени препараты, содержащие флаволигнаны расторопши пятнистой (силимар, бонджигар и фосфонциале), в целом более эффективны, чем эссенциальные фосфолипиды (эссенциале), причем эффективность флаволигнанов расторопши увеличивается при их комбинации с ингредиентами других лекарственных растений (бонджигар) и еще более возрастает при комбинации с эссенциальными фосфолипидами (фосфонциале).
3. Более высокая» эффективность силимара, бонджигара и фосфонциале обусловлена индукцией флаволигнанами расторопши пятнистой изофермента CYP3A4, а различия в эффективности этих препаратов определяются различиями в их составе.
4. Из всех изучавшихся при острым алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза препаратов, содержащих флаволигнаны расторопши пятнистой, раньше всех тенденцию к положительной динамике показателей общего состояния пациентов (степень астении, нарушения сна и самочувствия, тошнота), синдрома холестаза (билирубин общий и прямой, щелочная фосфатаза), синдрома цитолиза (AJIT, ACT, ЛДГ, ГГТП) и содержания витаминов (Вь В2, Вб, С и Е) в плазме крови демонстрирует фосфонциале.
5. У больных острым алкогольным гепатитом на фоне алкогольного стеатогепатоза бонджигар имеет преимущество по динамике выраженности болей в правом подреберье и сократимости желчного пузыря.
-1196. Применение бонджигара и фосфонциале при обострении алкогольной болезни печени на стадии жирового гепатоза и цирроза печени безопасно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для ускорения реабилитации при обострении алкогольной болезни печени базовую дезинтоксикационную терапию рекомендуется дополнять препаратом, содержащим флаволигнаны расторопши пятнистой и эссенциальные фосфолипиды (фосфонциале).
2. В случае преобладания болевого синдрома в правом подреберье и гипотонии желчного пузыря при остром алкогольном гепатите на фоне алкогольного стеатогепатоза рекомендуется комбинированный препарат ряда лекарственных растений, включая расторопшу пятнистую (бонджигар).
3. Учитывая положительные тенденции в плане реконвалесценции больных алкогольной болезнью печени при лечении стандартными дозами фосфонциале и его безопасность при сохранной белковосинтетической функции печени, рекомендуется персонализированное повышение суточной и курсовой доз этого препарата.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Хаджиева, Бэлла Руслановна
1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии.- 2007.- № 6- С. 410.
2. Бабак О.Я. Алкогольная болезнь печени: научные достижения и клинические перспективы// Современная гастроэнтерология.- 2005.- № 6-С. 4-9.
3. Батаков Е.А. Влияние масла расторопши и легалона на перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы печени крыс при отравлении черыреххлористым углеродом// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2001.- Т. 64.- № 4.- С. 53-55.
4. Бехтель Э.Е. Донозологические формы злоупотребеления алкоголем М.: Медицина, 1986.- 272 с.
5. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркомании.- М.: Издательство УДН, 1991- 104 с.
6. Блинков И.Л. Биологические основы клинико фармакологической регуляции адаптивных реакций жизнедеятельности - М.: Пульс, 2007.- 608 с.
7. Блюгер Л.Ф., Максимова Л.А. и др. Исследование механизма влияния алкоголя на печень на примере острого алкогольного гепатита// Успехи гепатологии/В кн. 7.- Рига, 1978.- С. 202-221.
8. Бобров А.Е., Шурвигин, А.Н. Алкогольный скрининг тест: его валидность и структура// Психологическая диагностика при нервно -психических и психосоматических заболеваниях/- Л., 1985 — С. 33-36.
9. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени// Болезни органов пищеварения.- 2001— Т. 3.- № 1- С. 16-18.
10. Ю.Буеверов А.О. Жирная печень, причины и следствия// Практикующий врач.- 2002.- № 1.- С. 36-38.
11. П.Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия: клинические варианты и терапевтические возможности// РЖГГК- 2003.- № 5 С. 46-52.
12. Буеверов A.OI, Ешану B.C., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии^ стеатогепатита смешанного генеза// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2008.- № 1.-С. 17-22.
13. Буеверов А.О., Маевская М.В. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени// Болезни органов пищеварения.- 2001.- № 3(1).- С. 16-18.
14. Буеверов А.О., Маевская М. В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени// Болезни органов пищеварения 2001.- № 1.- С. 16-25.
15. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени// РЖГГК.- 2005.- № 5-С. 4-9.
16. Василенко И.В., Зубов А.Д. Роль пункционных биопсий печени в диагностике диффузных и очаговых поражений печени// Доктор 2004.-№3.-С. 12-16.
17. Венгеровский А.Н., Батурина Н.О. и др. Роль перекисного окисления липидов в механизме пролиферации фиброзной ткани печени при экспериментальном хроническом гепатите// Патологическая физиология.-1996.-№2.- С. 37-39.
18. Венгеровский А.Н., Саратиков А.С. Механизмы действия гепатопротекторов при токсическом поражении печени // Фармакология и токсикология 1988 - №1 - с. 89 - 93.
19. Гарник Т.П., Анохина Г.А. и др. Фитопрепараты в лечении больных хроническими гепатитами// РЖГГК.- 1996.- № 4.- С. 171-175.
20. Гейвандова Н.И., Ягода А.В., Малыхина Л.И. и др. Сывороточные фосфолипиды и механизмы повреждения при алкогольной болезни печени// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2006.-№6.-С. 1-5.
21. Гонский Я.И., Кора М.М. и др. Роль антиоксидантов системы в патогенезе токсического гепатита// Патологическая физиология.- 1996.- № 2.- С. 4345.
22. Горшков В.А., Ермолаева А.А. Оценка эффективности эссенциале в лечении и предупреждении алкогольных поражений печени// РЖГГК.-1996.-№4.- С. 259-263.
23. Гундерман К.-И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2002.- № 3 С. 21-24.
24. Дергачева А.В. Особенности течения и варианты лечения хронического алкогольного гепатита/ Дисс. канд. мед. наук. Харьков., 2001.
25. Детлеф Шуппан. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение// РЖГГК.- 2001.- № 4.- С. 72-74.
26. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра// РЖГГК.- 2002.- № 1.- С. 4-9.
27. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени.-М.: Литерра, 2007.- 160 с.
28. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Буеверов А.О., Богомолов П.О. Рациональная фармакотерапия в гепатологии.- М.: Литерра, 2009.- 296 с.
29. Ильченко Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение// Лечащий врач.- 2007.- № 6. С. 43-49.
30. Калинин А.В. Достижения в лечении хронических болезней печени с применением эссенциальных фосфолипидов// РЖГГК— 1998.- № 2.- С. 89-92.
31. Копылова Н.Г. Майоре А.Я. Роль процессов пероксидации в патогенезе заболевания печени// Липиды, структура, биосинтез, превращения и функции/ М.: Медицина, 1997.
32. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе// Психиатрия и психофармакология/ 2001- Т.- 3.- № 3.
33. Критерии оценки тяжести и принципы лечения печеночной энцефалопатии при острых эндотоксикозах. Информационное письмо. Министерство Здравоохранения и Социального развития РФ.- М., 2004.
34. Кукес В.Г. ( Под. ред.) Клиническая фармакология.- М.: ГЭОТАР-Медиа.-1991-1999-2004.
35. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины.- М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2008.-304 С.
36. Лебедев С.П. Морфология и морфогенез алкогольного поражения печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 1976.
37. Леонтьев С.И. Использование дискриминантной счетной, шкалы для оценки фиброза у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 2006.
38. Лисицын Ю.П., Сидоров П.И. Алкоголизм. Медико социальные аспекты: Руководство для врачей - М.: Медицина, 1990- 528 с.
39. Логинов А.С., Ардин Л.И. Клиническая* морфология печени— М.: Медицина, 1985 240с.
40. Логинов А.С., Матюшин Б.Н., Джалалов К.Д. Активность перекисного окисления липидов крови при алкогольном поражении печени// Клиническая медицина 1986.- N° 2.- С. 114 - 118.
41. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами// РЖГГК- 2001.- № 4.— С. 41 45.
42. Маевская М.В. Эссенциальные фосфолипиды в лечении алкогольной болезни печени// РЖГГК.- Т.-7.- 1997.- № 5.- С. 36-41.
43. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени// Consilium Medicum.- 2001.-T.-3.-№6.- С. 26-30.
44. Маевская М.В. Клиническая особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени// РЖГГК.- 2007.- (17).- С. 6.-10
45. Маевская М.В., Буеверов А.О. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени// РЖГГК,- 2003.- № 6,- С. 65 68.
46. Мансуров Х.Х. Гепато целлюлярный гиалин и его клиническое значение. Терапевтический архив.- 1976.- № 3.- С. 48 - 56.
47. Мансуров Х.Х. Алкоголь и поражения печени В кн. Успехи гепатологии.
48. Вып. 7.Рига.- 1978.- С. 179 189.
49. Матвеев В.М., Матвеева Т.И. Применение легалона при хронических заболеваниях печени// Биоантиоксидант.- 1997.— С. 188-191.
50. Махов В.М. Системная патология органов пищеварения алкогольного генеза// Российский медицинский журнал,- Приложение «Болезни органов пищеварения».- 2006.- № 1.- С. 5 13.
51. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. и др. Острый алкогольный гепатит: прогноз и подходы к терапии// РЖГГК.- 2008.- Т.- 18.- № 6.
52. Минко А.И., Михайлов Б.В., Мусенко F.A., Сердюк А.А. Психологические методы диагностики алкоголизма// Украинский медицинский альманах.-2000.- Т.- 3.- № 2.- С. 96 100.
53. Минушкин О.Н. Лечение основных проявлений болезней печениII Клиническая фармакология и терапия.- 1996.- № 1.- С. 4 8.
54. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени// Лечащий врач.- 2002.- № 6.- С. 55 58.
55. Минушкин О.Н., Леонтьев С.И., Масловский Л.В., Зверков И.В. Применение дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброзообразования в печени у больных с хроническими гепатитами различной этиологии// РЖГГК.- 2005.- Т.- 1.- № 1.- С. 61 64.
56. Мухин А.С. Этиологическая идентификация алкогольных циррозов печени Клиническая медицина.- 1978.- № 3.- С. 108 - 112.• ' 127
57. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Докторская диссертация. Москва, 1980.
58. Мухин А. С., Виноградова JI. Г., Блинков И. JI. Диагностика острого алкогольного гепатита Клиническая медицина, 1978, № 4, с. 113 - 116.
59. Мухин А. С., Лебедев С. П., Лопаткина Т. Н. Клинические маски алкогольных циррозов печени Терапевтический архив, 1977, №2, с.69 -74.
60. Мухин А. С., Семендяева М. Е., Виноградова Л.Г., Блинков И. Л. О дифференциальной диагностике алкогольных и вирусных поражений печени Советская медицина, 1977, №5, с. 7 - 10.
61. Некрасова О. В. Клиническая фармакология препарата Зиксорин. Кандидатская диссертация медицинская. Москва, 1987.
62. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т., Шульпегова Ю. О. Золотарева В. Б. Современные преставления о патогенезе, диагностике и лечении фибоза печени // РЖГГК, 2005, том 15, № 2, с. В 20.
63. Парнес Е. Я. Цирроз печени // Русский медицинский журнал 1999 - №1- с. 45 52.
64. Пасишвили Л. М., Хименко П. Л., Дьяконова И. Г. Опыт применения новой лекарственной формы препарата Карсил при хронических заболеваниях печени // Сб. науч. труд. «Актуальные проблемы гепатологии» Харьков — 1989 с. 35 - 38.
65. Петухова С. В. Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных алкогольным циррозом печени. Дисс. канд. мед наук. Москва., 2006.
66. Полунина; Т.Е., Маев И.В. Алкогольная болезнь печени// Consilium medicum.-2005.-№ 1.-С. 38-42.
67. Раменская Г.В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450// Химико-фармацевтический журнал: научно-технический и производственный журнал.- 2005.- Т.- 39.- № 2.- С. 53 56
68. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы М.: Издательство «Алев В», 2003;
69. Русакова О.С., Гармаш И.В, Гущин А.Е. и др. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкогольдегидрогеназы (АДГ 2) и ангиотензиногена (Т 174 М, М 235 Т)// Клиническая фармакология и терапия.- 2006.- № 5.- С. 31 33.
70. Серов В.В., Лапши К. (ред.) Морфологическая диагностика заболеваний печени М:: Медицина, 1989.- 336 с.
71. Серов В.В., Лебедев С.П. Клинико морфологические варианты алкогольного гепатита// Успехи гепатологии - Рига: РМИ.- 1980.- вып.- 8,-С.-164-171.
72. Серов В.В., Лебедев С.П., Мухин А.С. Динамика морфологических изменений печени при хроническом алкоголизме. Труды 4 Всероссийского съезда терапевтов. Л., 1979.- С. 65 71.
73. Степанов Ю.М. Новые аспекты применения биофлавоноидов при заболеваниях печени// Здоровье Украины.- 2007.- № 7.- 69 с.
74. Степанов Ю.М., Залевский В.И. Легалон в терапии хроническихзаболеваний печени// Современная гастроэнтерология.- 2007.- № 6.- С. 14 -21.
75. Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени// Consilium medicum.- 2003.-Т.-5.-№3. С. 26-27.
76. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и соавт. Клиническая фармакогенетика /Под редакцией В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова/ М.: Гэотар-Медиа, 2007.- 248 с.
77. Тутельян В.А. (ред) Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии.- М., Палея М.- 2001.- 560 с.
78. Хазанов А.И. Важная проблема современности алкогольная болезнь печени// РЖГГК.- 2003.- № 3.- С. 13 - 20.
79. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени// РЖГГК.- 2005.- № 2.- С. 26 32.
80. Хазанов А.И., Плюснин С.В. и др. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996 2005): распространенность и исходы// РЖГГК.- 2007.- № 2.- С. 19 - 27.
81. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А. и др. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени// РЖГГК.- 2009.- Т.- 19.- № 1.- С. 20-22.
82. Харкевич Н.В. Фармакология: М.: ГЭОТАР.- 1999.- 664 с.
83. Харченко Н.В. Расторопша в лечении хронических заболеваний печени// Здоровье Украины.- 2006.- № 23.- С. 24-37.
84. Шапошников А.В; Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени// РЖГГК:- 2005.- № 4.- G. 88 92.
85. ШЙХ Е.В. Особенности витаминного статуса и пути его корреляции// , Consiliumsmedicum.- 2007.- № 4.- Т.- 5.- С 2 i—18i
86. Шориков Е.И. Содержание манолового диальдегида в крови больных хроническим активным гепатитом в период лечения// Тёз. стенд, доклад конференции «Новые направления в гепатологии» Спб.-1996.- 452 с.
87. Энциклопедический словарь медицинских терминов: М., Т.- 2;-, 1983.
88. Ahmed В., А1 Howiriny Т. A., Siddigni А.В; Antigepatotoxic activity of seld of Cichorium intybus// F.Ethnopharmacol.- 2003.- Aug.: 87 (2 - 3): 237 - 40;
89. Batna A.R., Mishra S.H. Immunomodulatory activity of petroleum ether extract; of flower heads of sphaeranthus endicus Linn// F; Herb Pharmacother.- 2007.7.- (1).- P. 25 37.
90. Bataller R. North K., Brenner D. Genetic polymorphism and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal// Hepatol.- 2003;- 37 (3).-P. 493 503.
91. Beckett A.C., Livingstone A.V., Hill K.K. Acute alcoholic hepatitis.- Brit. Med. F., 1961.- V.- 2/- P. 1113 1119.
92. Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., et al. Inhibitory effects of silibinin on cytochrome P-450 enzymes in human liver microsomes//
93. Pharmacol/Toxicol.- 2000.- 86(6).- P. 250-256.
94. Boerth J:, Strong K.M. The clinical utility of milk thistle (Silybum marianum) in cirrhosis of the liver// Journal of Herbal Pharmacotherapy.-2002.- 2:11-7.
95. Bonachini M., Hadi G. et. al. Utility of a discriminant score for diagnosing-advanced or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C// Amer. F. Gastroenterol.- 1997.- V.- 99.- № 4.-P. 1302 1304.
96. Brunt F.W., Kew N.C., Scheuer P.F., Sherlak S. Studies in alcoholic liver diseas in Britain.- gut.- 1974,- V.-15.- P. 52 58.
97. Bush В., Shaw S. et. al. Screening for alcogol abuse using the CAGE questionnaire// American F. of Medicine.- 1987.- V.- 82.- № 2.- P. 231 235.
98. Garini, R., Comoglio A., et al. (1992). Lipid' peroxidation and irreversible damage in the rat hepatocyte model: Protection by the silybin-phospholipid complexTdB 1016//Biochemical Pharmacology.- 43(10): 2111-2115.
99. Chaturvedi P., George S., Machacha C.N., Protectiv role of Raphanus sativus root extract on paracetamol — induced hepatotoxicety in allino rats// Int. F. Vitam. Nutr. Res. 2007.- Jan.- 77 (1): P. 41 5.
100. De Wildt S.N., Berns M.J., van den Anker J.N. 13C-erythromycin breath test as a noninvasive measure of CYP3A activity in newborn infants: a pilot study// Ther Drug Monit.- 2007/- apr.- 29 (2): P. 225-230.
101. Ersoz G., Gunsar F. et al. Management of fatty liver disease with vitamin E and С compared to ursodeoxycholic acid treatment// J. Gastroenterology.- 2005.-V. 116.- № 3.- P. 124-128.
102. Fargali H., Kamenikova L. et. al. Silymarin effects on intercellular calcium and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury// Pharmacol Res. 2000.- Feb.- 41(2).- P. 231 237.
103. Flora K., Hahn M. et. al. Milk thistle (Silybum marianum) for the therapy of Liver disease// Am. F. Gastroenterol.-1998.- Feb.- 93(2).- P. 139 43.
104. Galambos F.T. Alcohol and liver disease.- Am. F. Dig. Dis.- 1969.- V.-14.- P. 477-490.
105. Galambos F.T. Alcoholic hepatitis. In: The Liver and its Disease, eds F. Schaffner, S. Sherlock, C.M. Leevy.- 197.- 4.- 255 p.
106. Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug'induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals// Eur. J. Clim Pharmacol".- 2003.- dec.- 59(10).- P. 713733.
107. Harburg E., Gunn R. Gleiberman L. et. al. Using the short Michigan alcoholism screening test to study social drinkers: Tecumseh, Michigan// F. of Studies on Alcohol.- 1988.- V.- 49.- № 6.- P. 522 531.
108. Helman K.A., Temko H.M., Nye S.W., Alcoholic hepatitis: natural history and evaluation of prednisolone therapy.- Am. Int. Med., 1971.- V.- 74.- № 3.-P. 311-321.
109. Hodek P., Trefil P., Stiborova M. Flavonoids-potent and versatile biologically active compounds interacting with cytochromes P450// Chem Biol Interact.- 2002.- V.-139(1).- P. 1-21.
110. Koch H.P., Bachner J., Loffler E. Silymarin: potent inhibitor of cyclic AMF phosphodiesterase// Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol.- 1985.- 7.- P. 409-413.
111. Kolwankar D., Vuppalanchi R., Ethell B. et al. Association between nonalcoholic hepatic steatosis and hepatic cytochrome Р-450 ЗА activity// Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2007.- mar.- V.- 5(3).- P. 388-393.
112. Kuntz E., Kuntz H D. Hepatology, Principles and practice: history, morfology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy. Berlin Heidelberg New York Springer. Verlag, 2000.
113. Leevy E.M., Patrylo I., Doody W. Hepatitis abnormalition in alcoholics with delirium tremens.- Guart. I. Stud. Alcohol.- 1953.- V.- 14.- P. 568 577.
114. Lelbach W.K. Cirrhosis in the alcoholic and its relation to the volum of alcohol abuse. Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1975.- V.- 256.- P. 85 - 105.
115. Liangpunsakul S., Kolwankar D., Pinto A. et al. Activity of CYP2E1 and CYP3A enzymes in adults with moderate alcohol consumption: a comparison with nonalcoholics // Hepatology.- 2005.- may.- 41(5).- P.- 1144-1150.
116. Liber C.S., Metabolic effects produced by alcohol in the liver and other tissues. Advanced intern. Med.- 1968.- V.- 14.- P. 151 - 199.
117. Liber C.S. Liver disease and alcohol: fatty liver, alcoholic hepatitis, cirrhosis and their interrelationships. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1975.- V.- 256.-P. 63 - 84.
118. Liber C. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new treatments. F. Hepatol.- 2000.- 32.- P. 113 128.
119. Lin H.M., Tseng H.E. et. al. Hepatoprotective effects of Solanum nigrum Linn. Extract against CC14 induced oxidative damage in rats// Chem. Biol. Interact. 2008.- Feb.- 15.-171 (3).- P. 283-293.
120. Luper S. Areview of plants used in the treatment of Liver disease: part III Altera. Med. Rev.- 1998.- Dec.- V.- 3(6).- P. 410 21.
121. Luper S. Areview of plants used in the treatment of Liver disease: part two// Alterm Med. Rev.- 1999.- Jim.- 4(3).- P. 178 88.
122. Menghini G. L'aspect morpho bioptique du feie de l'alcoholique (non cirrhotique) et non evolution - Bull, Schweir. Akad. Med. Wess.- I960.- V.-16.-№42.- P. 36-52.
123. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature// DNA.- 1987.- V.- 6.- P. 1-11.
124. Parasassi Т., Martellueci A et. al. Drug membrane interaction: silymarin, silybum and microsomal membranes// Cell Biochem. Function.- 1984.- № 2.- P. 85 - 88.
125. Pequignot G. Les problemes nutritionnele de la nociete in dustrielle -Via med. Canadl Frans.- 1974.- V.- 3.- P. 216 - 227.
126. Pradhan S.C., Girish C., Hepatoprotective herbae drag, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine// Indian I. Med. Res.- 2006.-Nov.- V. 124(5).- P. 491 504.
127. Puscoe G. A., Reed D.I. Cell calcium, vitamin E and thiol redox system in cytotoxicity// Free Radic. Biol. Med.- 1989.- V.- 6.- № 2.- P. 209 224.
128. Roberts D.M., Buckley N.A. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology: clinical applications// Clin. Pharmacokinet.- 2007.- V. 46(11).- P. 897-939.
129. Rubin E., Lieber C.S. Relation of alcoholic liver injury to cirrhosis Clin.-135
130. Sailer R., Meier R., Brigndi R., The use of silymarine in the treatment of liver diseases// Drugs.- 2001.- V.- 61(14).- P. 235 263.
131. Sathes M.A., Pari L. Antioxidan effect of Boerhavia diffusa L. in tissues of alloxan induced diabetic rets// Indian I Exp. Biol.- 2004.- oct.- V.- 42(10).-P. 989-92.
132. Saunders I.B., Aasland O.G. et.al. Development of the Alcohol use disorders identification of persons with harmpul alcohol consumption 2// Addiction.- 1993.- V.- 88.(6).- P. 791 804.
133. Sehrawat A., Sultana S. Tamarix gallica ameliorates thiocetamide -induced hepatic oxidative stress and hyperproliferative respons in Wistar rats// F. Enzyme Inhib. Med. Chem.- 2006.- Apr.- V.- 21(2).-P: 215 219.
134. Selzer M.L., Vinocur A., Van Rooijen L. A self-administered' short Michigan Alcohol Screening Test (SMAST)// F. of studies on Alcohol.- 1975.-V.-3(l).-P. 117-126.
135. Sherlock M.L., Doodly F. Diseas of the liver and Biliary System. Tenth Edition Blackwell science 1997. Перевод на русский M.: ГЭОТАР, Медицина.- 1999.- Р. 129 132.
136. Shirwaikar A., Prablu K.S., Punita I.S. In vitro antioxidant studies of Sphaerantus indicus L.// Indian F. Exp. Biol.- 2006.- Dec.- V. 44(12).-V.- 993 -996.
137. Stein D.G., Worth H. Alcoholism: the keys to the CAGE// Medicine -1993.- V.- 94.-P.- 520-523.
138. Sticki F., Osterreicher C. The role of genetic polymorfizm n alcohol Liver disease// Alohol and Alcoholism.- 2006.- V.- 41(3).-P. 209 222.
139. Sridar C., Goosen Т., Kent U., Williams J., Hollenberg P. Silybininactivates cyrochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucoronosyl transferases// DMD.- 2004.- V. 32.- P. 587—594.
140. Sultana S., Perwaiz S. et.al. Crude extracts of hepatotective plants, Solanum nigrum and Cichorium, intybus inhibit free radical mediated DNA damage// F. Ethnopharmalol.- 1995.- Mar.- V.- 45(3).- P. 189 - 192.
141. Tabassum F., Khurshid R. et. al. Metabolic effets of alcoholism ahd its. relationship with alcoholic liver disease// F. Ayub. Med. Coll. Albottabad — 2001.- V.- 13.- № 3.- P. 19-21.
142. Thaler H Alcohol and LiverschBden Dtch. Med. Wschr.- 1969.- № 94.-P. 12-19.
143. Thyagarajan S., Fayaram S et.al. Herbal medicine for liver diseases in India// gastroenteral. Hepatol.- 2002.- Dec.- 17.- suppl.- V.- 3.- P. 370 376.
144. Tulevski I.G. Michigan alcoholism screening test (MAST) its possibilities and shortcomings as a screening device in a pre - selected non — clinical population// drug and alcohol dependence.- 1989.- V.- 24.- № 3.- P. 155 -260.
145. Visavadiya N.P., Narasimharya A.V. Hypocholesterolaemic and antioxidant affects of glycyrrhiza glabra L. in rans// mol Nuts Fod Ros.-2006.-Nov.- V.- 50(11).- P. 1080 6.
146. Vivehanandan P., Gobianand et.al. Protective effect of picrolic against hydrazine induced hyperlipidemia and hepatic steatosis in rats// Drug Chem Toxicol.- 2007.- V.- 30(3).-P 241 - 252.
147. Wagner H., Geyer B. et.al. Coumestans as the Main Active Principles of the liver drugs Eclipna alba and Wedelia calendulaceal// Planta Med.- 1986.-Oct.- V.- 52(5).- P.- 370 374.
148. Wellington K., Farvis B. Silymarin a reviev of its clinical properties in themanagement of hepatic disorders// Bio drugs.- 2001.- V.- 15(7).- P. 465 489.
149. Williams R., Davis N. Alcoholic liver injury Proc. Roy. Soc. Med.-1977.- V.- 70.- P. 333-337.
150. Global Status: Alcohol and young People (Глобальный доклад: Алкоголь и молодежь). ВОЗ. Женева.- 2001.- 53 с.
151. Global Status Report on Alcohol (Доклад о ситуации в области алкоголя в мире). Всемирная организация здравоохранения.- Женева.- 2004.- 96 с.
152. Global Status Report: Alcohol Policy (Доклад о ситуации в мире: политика в области алкоголя). -ВОЗ.- Женева.- 2004.- 98 с.
153. Yang L.L., Yen K.Y. et.al. Antigepatotoxic action of Formosan plant drugs// F. Ethnopharmacol.- 1987.- Jan.- Feb.- V. 19(1).- V. 103 10.
154. Zim T. Metabolizm and toxic effects of ethanol// Ceska a slovenska gastroenterol. a hepatol.- 2006.- V.- 6(1).-P.- 61-62.