Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения плазмафереза в интенсивной терапии акушерского сепсиса

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГУ «НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ»

На правах рукописи

САТАЛКИН Андрей Анатольевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПЛАЗМАФЕРЕЗА В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ АКУШЕРСКОГО СЕПСИСА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00 01. - акушерство и гинекология, 14.00.37. - анестезиология и реаниматология

Москва-2004

Работа выполнена на базе отделения неотложной гематологической помощи гематологического научного центра РАМН, российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ, родильного дома при ГКБ № 36 и родильного дома № 3 г. Москвы.

Научные руководители:

академик РАМН, профессор В.Н. Серов;

доктор медицинских наук, профессор Г.А. Коновалов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.Л. Гуртовой кандидат медицинских наук К.А. Пястунович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится " " 2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета К 001.053.01 ГУ Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Адрес: 117815, Москва, ул. Академика Опарина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦ АГиП РАМН.

Автореферат разослан " " 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

Актуальность проблемы. Проблема сепсиса и септического шока в акушерской практике остается актуальной до настоящего времени. По данным В.Н. Серова (2003) Доля акушерского сепсиса в структуре материнской смертности составляет 37-39%. Причем, около 30% приходится на сепсис, развивающийся после аборта, в остальных случаях это сепсис после оперативного родоразрешения и самопроизвольных родов. Летальность при сепсисе и септическом шоке остается высокой и колеблется в пределах от 40 до 80%, в зависимости от тяжести процесса и сроков начала лечения (Айламазян Э.К., 1995).

Одной из основных причин летальности при септическом синдроме является формирование полиорганной недостаточности, которая развивается вследствие гиповолемии с дефицитом, в основном, объема циркулирующей плазмы, нарушений микроциркуляции и критической гипотензии (Paгillo J.E., 1993).

Септический синдром сопровождается выраженным катаболизмом и тканевой деструкцией вследствие активизации аутокаталитических реакций протеолиза. Известны возникающие при этом гипопротеинемия и сдвиги белковых фракций. Однако, при сепсисе, до сих пор мало изучены изменения в системе: протеиназы и их белки-игибиторы. Физиологическая функция белков-ингибиторов -ограничение нежелательного протеолиза и поддержание динамического равновесия - протеиназно-ингибиторного баланса (ПИБ) (Оглоблина О.Г., 1985). Предыдущими работами установлена высокая клиническая эффективность применения лечебного плазмафереза в интенсивной терапии ранних стадий акушерского сепсиса (Каншина Л.Г., 1998), однако, автор отметила феномен ускользания эффекта плазмафереза

летальности при использовании метода на фоне сформировавшейся полиорганной недостаточности.

Цель и задачи исследования. Клиническое и патогенетическое обоснование применения плазмафереза в интенсивной терапии акушерского сепсиса с учетом изменений показателей системы гемостаза и протеиназно - ингибиторного баланса.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести клинический анализ сроков манифестации, течения и исхода акушерского сепсиса.

2. Выбрать показатели системы гемостаза и протеиназно-ингибиторного баланса, информативные для диагностики сепсиса.

3. Изучить влияние плазмафереза на клиническое течение и исход септического синдрома у родильниц.

4. Определить показатели протеолиза, информативные для оценки эффективности лечения акушерского сепсиса..

5. Обосновать оптимальные сроки начала комплексного лечения с применением плазмафереза у родильниц с сепсисом.

Научная новизна. В результате проведенного клинического анализа показана структура акушерского сепсиса на современном этапе. Определены сроки манифестации сепсиса в акушерской практике. Впервые изучено состояние протеиназно-ингибиторного баланса у здоровых родильниц и у родильниц с сепсисом. Выделены показатели протеиназно-ингибиторной активности плазмы родильниц, информативные для диагностики септического процесса. Исследовано влияние комплексного лечения, с применением плазмафереза, на

течение и исход акушерского сепсиса, а также, на показатели гемодинамики, биохимический статус, состояние систем гемостаза и протеолиза. Выделены показатели протеиназно-ингибиторной активности плазмы информативные для оценки эффективности комплексного лечения.

Практическая значимость. На основании параметров центральной гемодинамики, концентрационных и биохимических параметров крови, коагулогических тестов, определения динамики активности протеолиза, клинического течения септического синдрома, предложено клинико-патогенетическое обоснование применения лечебного плазмафереза в акушерской практике на ранних стадиях септического процесса.

Выделены показатели протеиназно-ингибиторного баланса информативные для диагностики и оценки эффективности лечения акушерского сепсиса.

Проведение лечебного плазмафереза на ранних стадиях патологического процесса приводит к стабилизации гемодинамики, нормализации гемокоагуляции, что позволяет проводить радикальную хирургическую санацию гнойного очага в "комфортных условиях".

Использование лечебного плазмафереза (в режиме плазмообмена) в комплексной терапии акушерского сепсиса нормализует протеиназную и антипротеиназную активность плазмы, устраняет нарушения гемокоагуляции, стабилизирует гемодинамику и является надежным методом профилактики прогрессирования полиорганной недостаточности.

Внедрение результатов исследования. Методика включения двухэтапного плазмафереза в интенсивную комплексную терапию акушерского сепсиса и основные рекомендации применяются в работе

родильного дома № 3, родильного дома при ГКБ № 36 г. Москвы и выездной реанимационной бригады отделения неотложной гематологической помощи ГНЦ РАМН г. Москвы. Материалы диссертации изложены в Методических указаниях «Принципы инфузионно-трансфузионной терапии и экстракорпоральной детоксикации при сепсисе и септическом шоке в акушерстве» (Москва, 2002), доложены на ГУ-й и У-й конференциях московского общества гемафереза (Москва, 1996,1997); на У-м Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов (Москва, 1996); на ]Х-м Европейском Конгрессе по интенсивной терапии (Глазго, Великобритания, 1996); на пленуме Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов (Москва, 2000); на ХГУ-м Европейском Конгрессе по интенсивной терапии (Женева, Швейцария, 2001); на Российском семинаре "Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии" (Москва, 2002); на международной конференции "Методы экстракорпоральной гемокоррекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии" (Украина, Донецк, 2004).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции (2004г.) и на заседании апробационной комиссии (2004г.) ГУ НЦ АГиП РАМН. Публикации. По результатам исследований опубликовано 11 работ в отечественной и 3 в зарубежной литературе.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам, результатам собственных исследований, главы, посвященной их обсуждению, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописи,

содержит 10 таблицей 18 рисунков. Библиография включает 132 литературных источника, в том числе 84 отечественных и 48 зарубежных авторов. Положения, выносимые на защиту.

1. Акушерский сепсис характеризуется быстрым формированием полиорганной недостаточности, сопровождающейся значительной активацией протеолиза, глубокими нарушениями гемокоагуляции и истощением фибринолиза, что является основной причиной высокой летальности.

2. Акушерский сепсис сопровождается нарушением протеиназно - ингибиторного баланса. Его показатели: концентрация плазминогена, химотрипсиноподобная активность и активность кислотостабильных ингибиторов плазмы родильниц могут использоваться как дополнительные критерии в комплексной диагностике акушерского сепсиса.

3. Комплексное лечение с применением плазмафереза в раннюю каскадную фазу сепсиса позволяет быстро стабилизировать гемодинамику, нормализовать систему гемостаза, устранить нарушения протеиназно - ингибиторного баланса, что дает возможность своевременно выполнить санирующее оперативное вмешательство и предотвратить развитие у пациенток полиорганного повреждения. Динамика показателей протеиназно - ингибиторного баланса информативна для оценки эффективности лечения акушерского сепсиса.

СОДЕРЖАНИЕРАБОТЫ.

Материалы и методы.

Группы исследования. Для выполнения поставленных задач на базе родильного дома при ГКБ № 36 г. Москвы, родильного дома N3 г. Москвы и отделения неотложной гематологической помощи ГНЦ РАМН всего было обследовано 130 женщин в послеродовом периоде. Родильницы были распределены по следующим группам:

Группа родильниц с сепсисом - 48 пациенток с послеродовым сепсисом, из которых 20 (42%) находились в состоянии септического шока, сопровождавшегося нестабильной гемодинамикой, потребовавшей инотропной поддержки, дыхательной недостаточностью (19 больных находились на искусственной вентиляции легких (39,5%)) и нарушением сознания. В этой группе проведено всестороннее клиническое обследование родильниц, сравнительное изучение показателей лабораторного обследования женщин, которым проводилось интенсивное комплексное лечение: антибактериальная терапия; инфузионно-трансфузионная терапия, включающая свежезамороженную плазму и растворы гидроксиэтилированного крахмала; ликвидация очага инфекции (экстирпация матки); двухэтапный лечебный плазмаферез в предоперационном и раннем послеоперационном периоде. У 30-ти родильниц лечение было начато на ранних стадиях (в каскадной фазе) сепсиса, до 2-х суток с момента манифестации. У 18-ти родильниц лечение начато в более поздние сроки на фоне полиорганной недостаточности. У 20-ти родильниц в этой группе исследованы показатели протеиназно-ингибиторного баланса.

Группа сравнения - представлена 52 родильницами с сепсисом, (у 33% имелся синдром полиорганной недостаточности), терапия

которым проводилась по общепринятой схеме, включающей антибактериальную терапию, санацию очага инфекции, инфузионно-трансфузионную терапию с использованием плазмозаменителей декстранового ряда. Из них 19 женщин (36,5%) были в состоянии септического шока и находились на ИВЛ.

Группа здоровых родильниц - 30 женщин после своевременных самопроизвольных неосложненных родов, которым проводились клиническое обследование, исследование системы гемостаза, а так же было изучено состояние протеиназно-ингибиторного баланса плазмы.

В группу родильниц с сепсисом - были отобраны женщины с послеродовым сепсисом, к которым выезжала реанимационная бригада ГНЦ РАМН г. Москвы. В группе сравнения - использовались данные архивных историй болезни родильного дома при ГКБ N36 г. Москвы. Эти выделенные группы были идентичны по возрасту и паритету. В группу здоровых родильниц - на базе родильного дома N3 г. Москвы были отобраны родильницы с неосложненным течением послеродового периода.

Обследование пациенток с сепсисом проводилось до, и после операции плазмафереза и санирующего оперативного вмешательства, на 3-й, 5-е сутки после лечения. В группе сравнения проанализированы данные архивных карт стационарного наблюдения. В группе здоровых родильниц - обследование проводилось на 1-е, 3-й и 5-е сутки неосложненнного послеродового периода. Клинические методы исследования. Клинические методы исследования включали результаты изучения анамнеза: перенесенные заболевания (детские и другие инфекции), перенесенные оперативные вмешательства, гемотрансфузии, травмы, наследственность, аллергические реакции на различные препараты и продукты, условия

труда и быта; экстрагенитальную патологию (сопутствующую сердечно-сосудистую и легочную патологию, указание на наличие хронической инфекции, эндокринные заболевания, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния), гинекологический и акушерский анамнез (анализ менструальной функции, длительность и характер гинекологических заболеваний, указание на бесплодие, использование внутриматочных контрацептивов). При изучении генеративной функции уточняли число беременностей, самопроизвольных выкидышей, абортов, особенностей предыдущих родов (гестоз, течение родов, операции кесарево сечение и т.д.). Изучалось течение и исход настоящей беременности: наличие острых воспалительных заболеваний во время беременности, инфицирование во время родов (затяжные роды, длительный безводный промежуток, задержка частей последа в матке и т.п.). При оперативных родах: показания к кесареву сечению, в плановом или экстренном порядке выполнялась операция, в какие сроки после оперативного вмешательства развился сепсис. В случаях прерывания беременности: на каком сроке беременности произошел самопроизвольный выкидыш, по какой причине проводилось искусственное прерывание беременности и каким способом.

Бактериологические и бактериоскопические методы исследования. Бактериологическое и бактериоскопическое исследование крови, мочи, отделяемого дыхательных путей, выделений половых органов, раневого отделяемого. Посев крови проводили на питательные среды: для определения общей микрофлоры - на мясопептонный агар; для изучения гемолитических свойств микроорганизмов - на кровяной агар; для выращивания анаэробов - на предварительно регенерированную среду Тароцци. Одновременно из остатка

посевного материала делали мазки на стеклах, которые окрашивали по Граму.

Исследование гемостаза. Система гемостаза исследовалась до начала применения плазмафереза, непосредственно после проведения процедуры, на 1-е, 3-й, 5-е сутки после применения ПА, а также на 1-е,3-и, 5-е сутки неосложненного послеродового периода с помощью следующих методик:

а) определение времени свертывания крови по методу Ли-Уайта;

б) оценка первичного (тромбоцитарного) гемостаза проводилась по подсчету количества тромбоцитов в камере Горяева и оценка агрегации тромбоцитов фотометрическим методом Borne с использованием в качестве стимуляторов агрегации растворов аденозиндифосфата в концентрации 1x10-3 и в реакции коллаген-агрегации;

в) определение тромбинового времени по методу Сирмаи;

г) определение концентрации фибриногена по Рутберг;

д) определение активности факторов протромбинового комплекса по методу Квика;

е) определение фибринолитической активности крови по методу Ковальского, Копека, Ниверского;

ж) в качестве маркеров внутрисосудистого тромбообразования проводили исследование содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена с помощью теста ингибиции гемагтлютинации и полуколичественным методом (латекс -тест);

з) исследование ингибиторов свертывания крови проводилось по определению концентрации антитромбина-Ш методом радиальной иммунодиффузии на пластинках Nor-Partigen (по Манчини).

Биохимические методы исследования. По стандартным методикам на автоанализаторе фирмы 'Техникон" (США) проводились исследования показателей, характеризующих белковый, липидный, углеводный, пигментный, водно-солевой обмен: общий белок, билирубин, активность АлАТ, АсАТ, ЩФ, мочевина, креатинин, глюкоза, калий, натрий, кальций, холестерин.

Методы исследования показателей протеиназно-ингибиторного баланса. Для определения протеиназной и антипротеиназной активности плазмы крови в работе использовались следующие препараты и реактивы: этиловый эфир N- бензоил- L- аргинина, ацетонитрил фирмы "Реахим" (Россия); этиловый эфир N- бензоил-L- тирозина, трис (гидроксиметил)- аминометан, нитросиний тетразолий, трипановый синий фирмы "Serva" (Германия); трипсин, р-нитрофениловый эфир N - третбутилоксикарбонил - L- аланина фирмы "Spofa" (Чехия); ингибитор трипсина из соевых бобов фирмы "Reanal" (Венгрия); химотрипсин быка производства Ленинградского мясокомбината (Россия); коммерческий набор для определения плазминогена фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия).

Спектрофотометрические исследования проводились в спектрофотометре марки Спектроник-2000 фирмы "Bausch&Lomb" (США).

Определение концентрации плазминогена (ПГ) в плазме крови проводились на автоанализаторе FP-910 (Финляндия) с использованием коммерческого набора фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия).

Определение трипсиноподобной активности плазмы (ТПА) проводилось спектрофотометрическим методом при длине волны 253 нм. и 25°С по активности гидролизованного субстрата BzArgOEt.

Антитриптическую активность плазмы (АТА) крови человека определяли по ингибированию BzArgOEt - эстеразной активности трипсина спектрофотометрически и выражали в ИЕ, отнесенных к 1 мл белка плазмы.

Определение активности химотрипсиновых протеиназ плазмы (ХТПА) проводилось спектрофотометрическим методом. Измерение оптической плотности выполняли при длине волны 256 нм., и 25° С. Активность фермента выражали в мкмоль гидролизованного субстрата Bz TyrOEt.

Определение антихимотриптической активности плазмы (АХТА) проводили по ингибированию гидролизованного субстрата Bz Туг Oet спектрофотометрически.

Определение активности кислотостабильного ингибитора (КСИ) проводили на автоанализаторе крови FP-910 по методике Беловой Л.А. и соавторов.

Состояние центральной и периферической гемодинамики определяли при помощи полифункционального неинвазивного монитора "Dinascop" фирмы "Fukuda". Оценивались показатели систолического, диастолического и среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, стандартных отведений ЭКГ, насыщения крови кислородом, центрального венозного давления.

Статистические методы исследования. Все полученные результаты обработаны на персональном компьютере класса IBM PC с использованием статистического пакета прикладных программ SPSS 9.0. Для определения достоверности различий между выборками применялся параметрический критерий Стьюдента и непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Для

графической обработки результатов использовался пакет прикладных программ Microsoft Excel.

МЕТОДИКА ИНТЕНСИВНОГО КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ АКУШЕРСКОГО СЕПСИСА С ПРИМЕНЕНИЕМ ПЛАЗМАФЕРЕЗА

Предложенное нами интенсивное комплексное лечение включало следующие этапы:

I.Верификация диагноза

Проводилась согласно критериям, предложенным R.C. Bone в 1994г.

Диагноз сепсиса устанавливается, если у родильниц имеют место как минимум 3 из 5-ти клинико-лабораторных признаков: гипертермия (t > 38°С) или гипотермия (t < 36°С); тахикардия (ЧСС > 100 / мин); тахипноэ (ЧД > 20 / мин); лейкоцитоз (>15 х 109/ л) или лейкопения (<3,5 х 109/ л); тромбоцитопения (< 150 000 / мл).

Дополнительными критериями являлись: - наличие раны или очага инфекции; - необходимость инотропной поддержки гемодинамики, при снижении систолического АД менее 90 мм.рт.ст.

II. Предоперационная подготовка

Подключение неинвазивного гемодинамического мониторинга, обязательная катетеризация центральной вены, измерение центрального венозного давления, катетеризация мочевого пузыря, оценка темпа мочеотделения и жидкостного баланса. Лабораторная диагностика, включающая клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмму и контроль кислотно-щелочного состояния крови. Далее проводилась комплексная коррекция гиповолемии, диспротеинемии и системы гемостаза с применением 6% раствора оксиэтилированного крахмала, донорской

свежезамороженной плазмы, растворов электролитов.

Сеансы плазмафереза выполнялись в прерывистом режиме. В качестве предоперационной подготовки плазмаферез проводился с удалением не менее 50% объема циркулирующей плазмы. При наличии у больных исходной гиповолемии (ЦВД менее +40 мм вод. ст.) перед началом процедуры проводили восполнение сосудистого русла растворами 6% (10%) инфукола ГЭК (ЫЕ8 200/05) в объеме 7-10 мл на кг массы тела и свежезамороженной плазмой.

Эксфузированную кровь помещали в стерильные пластикатные контейнеры "Гемакон 500/300", "Вах1ег-Репша1" с антикоагулянтом -консервантом глюгицир. Так как существенной особенностью проведения плазмафереза у родильниц с сепсисом является нестабильность гемодинамики, то процесс взятия крови осуществлялся медленно и небольшими порциями (300-400 мл) с целью исключения гемодинамических нарушений. После тщательного перемешивания кровь помещалась в переносную нерефрижераторную центрифугу ЦЛП-3-3,5 или же в стационарную рефрижераторную центрифугу К-70Б и центрифугировалась со скоростью 2800 оборотов в минуту в течение 12 минут. Плазму, отделившуюся от клеточной массы, удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Оставшиеся клетки крови ресуспензировали в 50-100 мл физиологического раствора и реинфузировали больным. Удаляемую плазму замещали растворами свежезамороженной плазмы, 6% или 10% раствором инфукола ГЭК (ЫЕ8 200/05), кристаллоидами. При выполнении плазмафереза скорость удаления и замещения плазмы регулировалась таким образом, чтобы сумма жидкостей, замещающих плазму, равнялась или несколько (на 15-20%) превышала количество

удаляемой плазмы, а соотношение свежезамороженной плазмы и небелковых сред определялось степенью гипопротеинемии.

III. Санирующее оперативное вмешательство

Проведение лапаротомии, экстирпации матки, дренирования

брюшной полости. Для достижения надежного хирургического гемостаза, необходима перевязка внутренних подвздошных артерий непосредственно перед экстирпацией матки. Интраоперационная кровопотеря возмещалась 6% раствором оксиэтилированного крахмала и донорской свежезамороженной плазмой в соотношении 1:1.

IV. Ранняя послеоперационная коррекция гомеостаза

В раннем послеоперационном периоде проводилась повторная оценка состояния пациенток, с контролем показателей искусственной вентиляции легких и гемодинамики, уровня гиповолемии, темпа мочеотделения, клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы. При необходимости, проводилась коррекция этих показателей, затем, мы выполняли второй этап плазмафереза (в объеме 70% ОЦП), при котором вся эксфузированная плазма полностью замещалась донорской свежезамороженной плазмой, т.е. процедура проводилась в режиме плазмообмена.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты клинического анализа продемонстрировали, что в структуре акушерского сепсиса первое место занимает сепсис после аборта - 40% наблюдений, который манифестирует в течение 1-х суток и сопровождается самой высокой летальностью -53%. Далее по частоте встречаемости следует сепсис после родов -32% наблюдений с летальностью - 47% и сепсис после абдоминального родоразрешения -

28% случаев, летальность при котором составила 39%. Послеродовый сепсис и сепсис после кесарева сечения манифестируют, как правило, на 3-й сутки. Признаки полиорганного повреждения появляются в интервале от 2-х до 4-х суток с момента манифестации септического процесса, в среднем на 3,2±0,9 сутки.

Сравнение обследованных групп по клиническим проявлениям сепсиса показало, что в основной группе 20 родильниц (41%) находились в состоянии септического шока и у 18-ти (38%) имелись признаки полиорганной недостаточности с поражением 2-х и более органов.

В группе сравнения 19 пациенток (36%) были в состоянии септического шока и у 17 родильниц (33%) имелась полиорганная недостаточность с поражением 2-х и более органов. Обследованные группы были идентичны по возрасту и тяжести состояния.

Для определения степени нарушений в системе гемостаза при акушерском сепсисе нами был проведен сравнительный анализ ее

Посгабортн' 40%

(легальность 53%) ,

Послеродовый 32%

(летальность 47%)

После кесарева сечения

28% (летальность 39%)

Рисунок 1. Структура акушерского сепсиса.

исходного состояния, который выявил существенные различия в изученных группах (рисунок 2):

ЛЧТВ(ок)

ТВ (еж)

7»

И

»

40

30 20 10 О

гттие*) ,*г(г/'°

1» 102Л417 "М**

шм±

п

0 Неберемвниые женщины (п»150) 2 Здоровые родильницы (п=30) В Родильницы с сепсисом (п=48)

Рисунок 2 Исходные показатели гемостаза в обследованных группах родильниц.

У здоровых родильниц отмечалась гиперкоагуляция (укорочение АЧТВ на 10%) и умеренная гиперфибриногенемия (4,7±0,4 г/л), что согласуется с данными литературы.

Напротив, у родильниц с сепсисом выявлена гипокоагуляция, по данным АЧТВ (63,3± 15 сек) и тромбинового времени (28,9±4,4 сек), снижение протромбинового индекса (75,2±16%) и концентрации фибриногена (2,4± 1,3 г/л).

У всех обследованных родильниц с сепсисом также отмечалась тромбоцитопения, в среднем 103,9±24, 3х109/л, были положительными маркеры диссеминированного внутрисосудистого свертывания (паракоагуляционные тесты - этаноловый и ортофенантролиновый) и

отмечалось угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза, который составил, в среднем, 127±24 мин (норма 9± 3 мин).

Эти изменения в системе гемостаза свидетельствуют о выраженной коагулопатии потребления и гипокоагуляционной стадии ДВС-синдрома с истощением фибринолиза сопровождающей септический синдром.

Учитывая тесную физиологическую взаимосвязь систем свертывания и протеолиза, нами впервые были изучены показатели протеиназно - ингибиторного баланса у здоровых родильниц и у родильниц с септическим синдромом, а также оценена диагностическая и прогностическая значимость. Были исследованы: концентрация плазминогена, а также показатели протеиназной и ингибиторной активности плазмы (трипсиноподобная активность плазмы - ТПА, антитриптическая активность плазмы - АТА, химотрипсиноподобная активность плазмы - ХТПА, антихимотриптическая активность плазмы -АХТА, активность кислотостабильных ингибиторов - КСИ, активность а-2-макроглобулина - а-2-М).

У родильниц с неосложненным течением послеродового периода на протяжении 5-ти суток отмечается повышенная вдвое (215,5±38%) от нормы (112,5±37,5%) концентрация циркулирующего плазминогена. Также в 1-е сутки после родов отмечается повышение ингибиторной активности плазмы родильниц: антитриптической до 20,2±1,6 ИЕ/мл (норма 11,1+0,3 ИЕ/мл); антихимотриптической до 88,2±15,2 Е/мл (норма 56,9±1,4 Е/мл); активности кислотостабильных ингибиторов до 52,9±26,5 мИЕ/мл (норма 10,3±0,8 мИЕ/мл). К 5-м суткам неосложненного послеродового периода показатели

ингибиторной активности плазмы постепенно нормализуются (таблица 1).

Таблица 1.

Показатели протеиназно-ингибиторного баланса плазмы здоровых родильниц в течение неосложненного послеродового периода (п=30).

Здоровые небеременные женщины (n=150) 1 сутки 3 сутки 5 сутки

ПГ

(112,5+37,5%) 217,1+38* 202,7+28,7* 226,8+44,6*

ТПА

(340+20 МЕ/мл) 507,8+65,7* 380,3+120,1 529,6+130,2

АТА

(11,1+0,3 ИЕ/мл) 20,2+1,6* 19,7+1,9* 15,б+3,1*

ХТПА

(0,44+ 0,04 Е/мл) 0,43+0,2 0,35+0,19 0,43+0,1

АХТА

(56,9 + 1,4 Е/мл) 88,2+15,2* 86,2+16,6* 61,6+19,7*

КСИ

(10,3+0,8мИЕ/мл) 52,9+26,5* 42,2+26,8* 32,2+10,1*

а-2-М (4,9 + 0,12 ИЕ/мл) 5,41+1,7 4,8+1,2 4,6+1,18

(* - достоверность различий от лабораторной нормы при р<0,05)

У пациенток с сепсисом отмечено многократное снижение концентрации плазминогена 59,9± 19% (норма 112,5+37%) , резкое увеличение химотрипсиноподобной активности 1,15+0,1 Е/мл (норма 0,40 + 0,09 Е/мл) и увеличение активности кислотостабильных ингибиторов плазмы 66,9 + 13,5 мИЕ/мл (норма 10,3+0,8 мИЕ/мл). Эти изменения свидетельствуют об истощении системы плазминоген-плазмин вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания и о повышении активности бактериальных и нейтрофильных протеиназ при септическом синдроме. Эти показатели

признаны нами информативными для диагностики акушерского сепсиса (рисунок 3).

Рисунок 3. Показатели протеолиза, информативные для диагностики акушерского сепсиса.

Далее было проведено исследование влияния лечебного плазмафереза на гемодинамику, биохимические показатели, систему гемостаза и протеиназно - ингибиторный баланс, которое показало различную эффективность предложенного лечения в зависимости от срока с момента манифестации сепсиса.

На фоне лечения с применением плазмафереза уже в предоперационном периоде зарегистрировано повышение уровня среднего артериального (с 33,6+5,4 до 82,7±4,7 мм.рт.ст.) и центрального венозного давления (с 18,3±9,1 мм.вод.ст. до 37,4+8,5 мм вод.ст.) нормализация частоты сердечных сокращений и восстановление темпа диуреза. В последующем гемодинамические показатели, как правило, оставались стабильными, и использования вазопрессоров не требовалось. У больных в группе сравнения отмечено снижение среднего артериального давления и нарастание

тахикардии, не смотря на продолжающуюся инотропную поддержку гемодинамики, что, безусловно, осложняло выполнение радикального оперативного вмешательства.

Динамика изменения количества тромбоцитов под воздействием лечебного плазмафереза показала, что исходно во всех обследованных группах родильниц наблюдалась тромбоцитопения, около 100±12 х109/л. При использовании плазмафереза в ранние сроки септического синдрома отмечался достоверный прирост количества тромбоцитов в течение 5-ти суток наблюдения, в среднем до 135±11х109/л. Проведение плазмафереза в более поздние сроки не приводило к приросту количества тромбоцитов. Также как и в группе сравнения, где плазмаферез не использовался, количество тромбоцитов оставалось монотонно низким, либо постепенно снижалось.

При анализе динамики хронометрических показателей гемокоагуляции на примере АЧТВ также наблюдалось отчетливое положительное влияние плазмафереза применяемого на ранних сроках патологического процесса с последующей нормализацией показателя по суткам наблюдения. При использовании плазмафереза на фоне полиорганной недостаточности непосредственно после сеанса АЧТВ нормализовалось, однако затем вновь нарастала гипокоагуляция. В группе сравнения также сохранялась гипокоагуляция.

Анализ влияния лечебного плазмафереза на протеиназно -ингибиторный баланс позволил определить критерии оценки эффективности проводимого комплексного лечения: -постепенное повышение концентрации плазминогена с в процессе выздоровления; -снижение активности кислотостабильных ингибиторов и химотрипсиноподобной активности плазмы при благоприятном

течении сепсиса. При летальном исходе концентрация плазминогена была монотонно низкой, а ингибиторная активность плазмы повторно нарастала по данным кислотостабильных ингибиторов, либо оставалась очень высокой, как химотрипсиноподобная активность плазмы.

Анализ клинической эффективности предложенного интенсивного комплексного лечения показал, что использование лечебного плазмафереза в 1-2-е сутки с момента клинической манифестации сепсиса позволяет существенно снизить летальность с 64% в группе сравнения до 16,6%.

Проведение лечебного плазмафереза в более поздние сроки акушерского сепсиса (3-й сутки и далее), на фоне выраженной полиорганной недостаточности, увеличивает летальность до 83,3% и должно быть противопоказано (рисунок 4).

Рисунок 4. Летальность в обследованных группах родильниц

90 80 70 «0 50 40 30 20 10 0

83,3 «/о

ВПГртЛКр*ВММ«(па5г) ОЛА 1-1суТКИ (П*30) ■ ЛАЗ сутки И боле« (Пж1Я)

выводы

1. В структуре акушерского сепсиса первое место занимает постабортный сепсис - 40% наблюдений, который манифестирует в течение 1-х суток и сопровождается самой высокой летальностью -53%. Далее по частоте встречаемости следует послеродовый сепсис -32% наблюдений с летальностью 47%, и сепсис после абдоминального родоразрешения (28% случаев), летальность при котором составила 39%. Послеродовый сепсис и сепсис после кесарева сечения манифестируют, как правило, на 3-й сутки. Признаки полиорганного повреждения появляются в интервале от 2-х до 4-х суток с момента манифестации септического процесса, в среднем на 3,2±0,9 сутки.

2. Акушерский сепсис сопровождается нарушениями в системе гемостаза, проявляющимися гипокоагуляцией (АЧТВ 63,3± 15 сек, ТВ 28,9+4,4 сек), снижением протромбинового индекса (75,2±16%), угнетением фибринолиза (67,5± 18,5 мин, при норме 9±3 мин.) и тромбоцитопенией (103,9±24, 3х109/л). Эти нарушения прогрессируют с увеличением срока, прошедшего с момента манифестации септического процесса и степени полиорганного повреждения.

3. Исследование состояния протеиназно-ингибиторного баланса у здоровых родильниц показало, что в течение 5-ти суток неосложненного послеродового периода у родильниц регистрируется увеличенная вдвое (215,5±38%) от нормы (112,5±37,5%) концентрация циркулирующего плазминогена. Также в 1-е сутки после родов отмечается повышение ингибиторной активности плазмы родильниц: антитриптической до 20,2±1,6 (норма 11,1±0,3 ИЕ/мл);

антихимотриптической до 88,2+15,2 (норма 56,9±1,4 Е/мл); активности кислотостабильных ингибиторов до 52,9±26,5 (норма 10,3±0,8 мИЕ/мл). К 5-м суткам неосложненного послеродового периода показатели ингибиторной активности плазмы постепенно нормализуются.

4. Исследование состояния протеиназно-ингибиторного баланса у родильниц с сепсисом позволило установить показатели, информативные для диагностики акушерского сепсиса: сниженная концентрация плазминогена (59,9±19%), повышенная активность кислотостабильных ингибиторов плазмы (66,9±14 мИЕ/мл), резко увеличенная химотрипсиноподобная активность плазмы (1,15±0,1Е/мл).

5. Проведение двухэтапного лечебного плазмафсреза на 1-2-е сутки с момента манифестации сепсиса приводит к коррекции гемокоагуляционного потенциала крови (повышение количества тромбоцитов с 102,5±24, 1x10'/л до 170,5±18,4х109/л; нормализация АЧТВ, увеличение ПТИ на 15%), улучшению функции естественных детоксикационных систем организма (снижение концентрации билирубина на 32,4%, мочевины на 7,3%, креатинина на 12%), восстановлению протеиназно-ингибиторного баланса плазмы (повышение концентрации плазминогена с 73,6±13,6 до 118,7±11,5%, снижение химотрипсиноподобной активности плазмы с 1,15±0,1 до 0,37±0,8 Е/мл, снижение активности кислотостабильных ингибиторов плазмы с 59,9± 19 до 22,6±3,8 мИЕ/мл).

6. Использование двухэтапного лечебного плазмафереза в каскадную фазу (1-2-е сутки) акушерского сепсиса позволяет быстро восстановить показатели гемодинамики, устранить нарушения гемокоагуляции, протеиназно-ингибиторного баланса и снизить летальность с 64% до 16,6%. Применение плазмафереза в более поздние сроки на фоне полиорганной недостаточности увеличивает летальность до 83,3% и должно быть противопоказано.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексную интенсивную терапию акушерского сепсиса следует включать двухэтапный лечебный плазмаферез на 1-2е сутки с момента клинической манифестации и верификации сепсиса.

2. При акушерском сепсисе и особенно септическом шоке необходимо тщательное соблюдение этапов проведения интенсивной терапии.

А) ВЕРИФИКАЦИЯ ДИАГНОЗА СЕПСИСА.

Диагноз сепсиса устанавливается, если у родильниц имеют место как минимум 3 из 8-ти клинико-лабораторных признаков: гипертермия (1 > 38°С) или гипотермия (1 < 36°С); тахикардия (ЧСС > 100 / мин); тахипноэ (ЧД > 20 / мин); лейкоцитоз (>15 х 109/ л) или лейкопения (<3,5 х 109/ л); тромбоцитопения (< 150 000 / мл).

Дополнительными критериями являются: - наличие раны или очага инфекции; - необходимость инотропной поддержки при снижении систолического АД менее 90 мм.рт.ст.

Б) ЭТАП ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ

На этом этапе интенсивной терапии крайне важной задачей является комплексная оценка состояния пациентки: анализ

догоспитального и госпитального анамнеза; оценка состояния центральной нервной системы и газообменной функции легких; налаживание неинвазивного гемодинамического мониторинга; обязательная катетеризация двух вен (минимум - центральной и периферической) с измерением центрального венозного давления, оценкой жидкостного баланса и выделительной функции почек; максимально возможный лабораторный мониторинг с обязательным контролем концентрационных показателей крови и гемокоагуляционных параметров (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, уровень фибриногена).

Далее, как правило, необходима комплексная коррекция гиповолемии, и системы гемостаза с применением донорской свежезамороженной плазмы, растворов оксиэтилированного крахмала, растворов электролитов. После устранения гиповолемии, проводится лечебный плазмаферез с замещением 50% объема циркулирующей плазмы раствором оксиэтилированного крахмала и донорской свежезамороженной плазмой.

В) САНИРУЮЩЕЕ ОПЕРАТИВНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Проведение по акушерским показаниям лапаротомии, экстирпации матки, дренирования брюшной полости. При наличии у пациенток выраженной гипокоагуляции, для достижения надежного хирургического гемостаза и уменьшения объема кровопотери, рекомендуется перевязка внутренних подвздошных артерий непосредственно перед выполнением экстирпации матки. Интраоперационная кровопотеря возмещается 6% раствором оксиэтилированного крахмала и донорской свежезамороженной плазмой.

Г) РАННЯЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ КОРРЕКЦИЯ ГОМЕОСТАЗА

В раннем послеоперационном периоде проводится повторная оценка состояния пациенток, с контролем показателей искусственной вентиляции легких и гемодинамики, степени гиповолемии, клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы. При необходимости проводится коррекция этих показателей, затем, выполняется повторный лечебный плазмаферез в режиме частичного плазмообмена, при котором удаляется 70% ОЦП со стопроцентным возмещением донорской свежезамороженной плазмой.

3. Акушерский сепсис сопровождается нарушением протеиназно

- ингибиторного баланса. Его показатели: концентрация плазминогена, химотрипсиноподобная активность и активность кислотостабильных ингибиторов плазмы родильниц могут использоваться как дополнительные критерии в комплексной диагностике акушерского сепсиса. Динамика показателей протеиназно

- ингибиторного баланса информативна для оценки эффективности лечения акушерского сепсиса.

4. В качестве плазмозамещающих средств целесообразно использовать донорскую свежезамороженную плазму, раствор 10% альбумина (при уровне общего белка ниже 60 г/л), 6% гидроксиэтилированный крахмал, концентрированные растворы углеводов.

5. Проведение плазмафереза на фоне выраженной полиорганной недостаточности противопоказано, т.к. это приводит к увеличению летальности.

СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПОТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Плазмаферез в комплексной терапии акушерского сепсиса и септического шока // Вестник акушера-гинеколога, 1996, № 3, с. 3-6, в соавт. с Дюгеевым А.Н., Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

2. Двухэтапный дискретный плазмаферез в комплексной терапии гнойно-септических осложнений послеродового периода // Мат. IV конференции московского общества гемафереза, Москва, 1996, с. 77, в соавт. с Дюгеевым А.Н., Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

3. Clinical efficacy of two-stage plasmapheresis in obstetric sepsis. In: Intens. Care Medicine; Monduzzi Ed., Italy, 1996, pp. 371-374, with. Djugehev A.N., Beez M.G., Fomin M.D., Kanshina L.G., Goldina O.G.

4. Clinical efficacy of two-stage plasmaferesis in obstetric sepsis Intens. Care Medicine, 1996, v.22, Sup. 3, p.328 with. Djugehev A.N., Fomin M.D., Sokolov VA.

5. Применение двухэтапного дискретного плазмафереза при лечении гнойно-септических осложнений в акушерстве и гинекологии // Мат. V конференции московского общества гемафереза, Москва, 1997, с. 27, в соавт. с Серовым В.Н., Абубакировой А.М., Дюгеевым А.Н., Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

6. Комплексная интенсивная терапия генерализованных форм гнойно-септических осложнений в акушерстве // Мат. XI Пленума Российской ассоциации анестезиологов-реаниматологов, Омск, 1997, с. 34 в соавт. с Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

7. Современные принципы инфузионно-трансфузионной терапии при сепсисе и септическом шоке в акушерской практике // Материалы конференции "Трансфузиология и служба крови", Москва, 1998, с. 152 в соавт. с Дюгеевым А.Н., Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

8. Клинико-биохимическое прогнозирование течения акушерского сепсиса и септического шока // Сборник научных трудов. V Поволжская научно-практическая конференция. Саратов. 1999. с. 121-122, в соавт. с Оглоблиной О.Г., Беловой Л.А., Дюгеевым А.Н.

9. Сравнительная оценка прогностических критериев акушерского сепсиса и септического шока // Материалы пленума Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов, Москва, 2000, с. 81 в соавт. с Дюгеевым А.Н., Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

10.Proteinase-inhibitor balance in postpartum sepsis and septic shock. Intens. Care Medicine, 2001, v. 27, sup. 2, S 227, abst. №557 with. Djugheev A.N., Ogloblina O.G., Fomin M.D., Kanshina L.G.

11.Влияние комплексной терапии с использованием плазмафереза на систему гемостаза и протеиназно - ингибиторный баланс при акушерском сепсисе и септическом шоке // Материалы Российского семинара "Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии", Москва, 2002, с. 206-207 в соавт. с Фоминым М.Д., Каншиной Л.Г.

12.Принципы инфузионно-трансфузионной терапии и экстракорпоральной детоксикации при сепсисе и септическом шоке в акушерстве// Методические указания, ГУ НЦ АгиП, Москва 2002, в соавт. с В.И.Кулаковым, В.Н.Серовым и др.

13.Дисбаланс протеиназно - ингибиторной системы при акушерском сепсисе и септическом шоке // Клиническая лабораторная диагностика, 2003, № 7, с. 13 - 16 в соавт. с Беловой Л.А., Оглоблиной О.Г.

14. Принципы интенсивной терапии акушерского сепсиса и септического шока // Материалы международной конференции "Методы экстракорпоральной гемокоррекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии", Украина, Донецк, 2004, с.8-9. в соавт. с Каншиной Л.Г.

Типография "НЕОТЕК", 2004 г.

"--74t