Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Лечение овариальной дисфункции у девушек-подростков с избыточной массой тела

На правах рукописи

ШАБАНОВА Л АЛА ЮРЬЕВНА

ЛЕЧЕНИЕ ОВАРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-2009

003477709

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научные руководители:

доктор медицинских наук

Андреева Вера Олеговна

доктор медицинских наук, профессор

Воробьев Сергей Владиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Федорович Олег Казимирович

кандидат медицинских наук

Лебеденко Елизавета Юрьевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится «^"С 2009г. в/^^часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Неблагоприятная демографическая ситуация, сложившаяся в последние годы в нашей стране, в немалой степени обусловлена ростом гинекологической заболеваемости среди детей и подростков. Пятая часть женского населения страны представлена девочками от 0 до 18 лет, которые являются нашим репродуктивным потенциалом. Из них 9,2% - девочки-подростки в возрасте от 10 до 15 лет, сохранение здоровья которых, является первостепенной задачей (Уварова Е.В., 2005). Многие нарушения функции эндокринной системы с периода полового созревания и до менопаузы тесно связаны с ожирением: послеродовой нейро-обменно-эндокринный синдром; нейроэндокринный синдром периода полового созревания; синдром поликистозных яичников (СПКЯ); аменорея, вызванная ожирением, климактерический синдром и, в частности, развивающийся на его фоне постменопаузальный метаболический синдром.

По данным эпидемиологических исследований в США затраты государства на лечение ожирения и ассоциированных с ним заболеваний составляют 5,7% или 51,6 миллиарда долларов (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004).

Ожирение - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме и ведущее к развитию комплекса метаболических расстройств, которые, в свою очередь, могут приводить к нарушениям функций репродуктивной системы или усугублять их (Дедов И.И., Мельниченко Г.А, 2004). Частота нарушений менструальной функции у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая ги-перандрогения, часто приводящая к формированию синдрома поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения - к гиперпластическим процессам эндометрия (Топольская И.В., 2002). В литературе описаны множественные медикаментозные подходы к лечению ожирения и восстановлению фертильности у пациенток репродуктивного возраста, но четкие рекомендации по лечению девушек-подростков в зависимости от выраженности нейро-эндокринно-метаболических нарушений в современной научной литературе представлены крайне малочисленно.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании изучения нейро-эндокринно-метаболических нарушений у девушек-подростков с избыточной массой тела патогенетически обосновать целесообразность использования комбинированных оральных контрацептивов и препаратов, повышающих чувствительность к инсулину в лечении овариальной дисфункции.

\

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести сравнительную оценку состояния центральных и периферических звеньев эндокринной системы по концентрации тропных гормонов гипофиза, половых, тиреоидных, надпочечниковых гормонов и секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) в сыворотке крови у девушек-подростков с избыточной массой тела при овариальной дисфункции и без расстройств менструальной функции.

2. Изучить состояние углеводного обмена по уровню иммунореактивно-го инсулина (ИРИ) и результатам стандартного перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) у обследуемого контингента больных.

3. Исследовать уровни лептина, грелина в сыворотке крови и их корреляции с показателями гонадотропинов, половых стероидов, инсулина, СССГ, андрогенов и индексом массы тела у обследуемых больных.

4. Разработать оптимальную тактику лечения девушек-подростков с избыточной массой тела и овариальной дисфункцией в зависимости от выраженности нейро-эндокринно-метаболических расстройств.

5. Оценить эффективность комплексной терапии с использованием гормонотерапии и препаратов, повышающих чувствительности к инсулину, на фоне редукционной диеты по срокам снижения массы тела и восстановления менструальной функции, а также по изменению исследуемых показателей концентрации гонадотропных и яичниковых гормонов через 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые:

- исследовано функционирование оси лептин-грелин у девушек во 2 фазе физиологического пубертатного периода, у подростков с олигоменоре-ей и избыточной массой тела и у пациенток с избыточной массой тела и сохраненным менструальным циклом;

- установлено, что у пациенток с избыточной массой тела и олигоме-нореей уровень грелина выше, чем у девушек с сохраненным менструальным циклом и аналогичным индексом массы тела (ИМТ). Это указывает на наличие грелинрезистентности, что при доказанной инсулинрезистентности и лептинрезистентности свидетельствует о формировании «порочного круга», в который с увеличением продолжительности заболевания вовлекаются новые составляющие;

- проведен сравнительный анализ эффективности применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с дроспериноном и сенситай-зеров инсулина по срокам снижения массы тела, восстановления менструальной функции и нормализации уровней лептина, инсулина, гонадотропных, яичниковых гормонов и СССГ, что позволило статистически обоснованно доказать различия данных показателей в двух исследуемых подгруппах и установить целесообразность ограничения сроков приема КОК у девушек с избыточной массой тела до 3 месяцев;

- на основании проведенного анализа исследуемых показателей в двух группах пациенток с избыточной массой тела и выявленных корреляционных зависимостей установлено наличие прямого или опосредованного участия грелина как в регуляции менструальной функции, так и в патогенезе овари-альной дисфункции у подростков.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

- Установленный диагностический порог для уровня лептина - 32,52 нг/мл дает возможность прогнозировать нарушение менструальной функции у девушек с ожирением в пубертатном периоде жизни и определить дальнейшую тактику ведения данной пациентки;

- на основании ретроспективно проведенного анализа динамики показателей углеводного и липидного обмена на фоне б месячного приема КОК с дроспериноном (Ярина) и в течение б месяцев после отмены данного препарата, позволило статистически обоснованно доказать целесообразность ограничения сроков приема КОК у девушек с избыточной массой тела до 3 месяцев;

- на основании проведенного сравнительного анализа эффективности применения КОК с дроспериноном и сенситайзеров инсулина статистически обоснованно доказано, что коррекцию нарушений менструальной функции у пациенток с избыточной массой тела следует проводить патогенетически, а именно, добиваясь снижения резистентности к инсулину, нормализации количества и сигнальной функции жировой ткани в организме.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У пациенток с избыточной массой тела и олигоменореей относительная гипергрелинемия, несмотря на гиперлептинемию, указывает на наличие грелинрезистентности, что при доказанной инсулинрезистентности (ИР) и лептинрезистентности свидетельствует о формировании «порочного круга», в который с увеличением продолжительности заболевания вовлекаются новые составляющие.

2. При избыточной массе тела у девушек-подростков с сохраненным менструальным циклом нейро-эндокринно-метаболические нарушения включают: относительную гиперинсулинемию (ГИ) и ИР; гипосоматотропизм, гиперлептинемию и гипогрелинемию, что наряду со сниженной выработкой СССГ и повышенным плазменным уровнем 17-гидроксипрогестерона (17ГОП), позволяет расценить данное состояние как формирующийся синдром овариальной гиперандрогении. Избыточная масса тела у подростков, даже без нарушений овариально-менструального цикла и липидного обмена, является состоянием временным, нестабильным, угрожаемым по развитию данных осложнений.

3. Инсулинорезистентность на фоне приема КОК обусловлена влиянием экзогенных половых гормонов на углеводный обмен, что следует учиты-

вать при назначении данного вида лечения или контрацепции у пациенток с риском декомпенсации углеводного обмена.

4. Коррекцию нарушений менструальной функции у пациенток с избыточной массой тела следует проводить патогенетически, а именно, добиваясь снижения резистентности к инсулину, нормализации количества и сигнальной функции жировой ткани в организме.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты внедрены в работу консультативной поликлиники, детского эндокринологического и гинекологического отделения ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

АПРОБАЦИЯ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Апробация работы проведена на совместном заседании акушерско-гинекологического отдела и заседании Ученого Совета ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Материалы диссертации представлены на: XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», (г. Ростов-на-Дону, 2006 г.), научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007 г.), 9-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» ( Москва, 2007 г.), 4-ом съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008 г.), научно-практической городской конференции акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2007, 2008 г.г.), на семинарах врачей Южного федерального округа (2007, 2008 г.г.). Результаты работы доложены на заседаниях проблемной комиссии ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (2007,2008 г.г.).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 2 статьи.

Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 3 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 94 отечественных и 82 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 23 таблицы и 13 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика обследованных больных

Для уточнения патогенеза овариальной дисфункции у пациенток с избыточной массой тела нами проведено исследование гормонального статуса, углеводного, липидного обмена, а также оценка функционирования оси леп-тин-грелин в двух группах пациенток, общим симптомом для которых явилась избыточная масса тела. Первую (основную) группу составили 43 девушки-подростка с нарушением менструального цикла. Во вторую группу (сравнения) включена 31 пациентка без нарушения менструального цикла. Группы были полностью сопоставимы по возрасту и ИМТ. Полученные результаты сравнивались с показателями группы контроля, состоящей из 20 здоровых девушек-подростков с нормальным ИМТ без нарушений менструального цикла.

Для решения поставленных задач были использованы клинические и инструментальные методы исследования. При общем осмотре рассчитывался ИМТ, оценивалось состояние кожи, характер и степень оволосения, развитие подкожно-жировой клетчатки, степень развития вторичных половых признаков. Оценка гинекологического статуса проводилась на основании ректо-абдоминального исследования и обязательной вагиноскопии. Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних половых органов производилось в гинекологическом отделении ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» при помощи УЗ аппарата "Combison"320-5 (Австрия). Для оценки функции гипота-ламо-гипофизарно-яичниковой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осей методом ИФА с использованием иммуноферментных тест-систем Déifia (Wallac Оу, Turku, Finland) проведено исследование плазменных концентраций тропных гормонов гипофиза - лю-теинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), адренокортико-тропного (АКТГ), тиреотропного (ТТГ), половых гормонов - эстрадиола (Э2), прогестерона (Pg), тестостерона (Ts), 17 ГОП, свободных форм трийод-тиронина (ТЗсв) и тироксина (Т4св), а также кортизола, соматотропного гормона (СТГ) и пролактина. Забор крови для исследования производился у всех пациенток 1 и 2 групп на 2 день госпитализации - утром (в 7-00), натощак. В дальнейшем, изучаемые показатели исследовались только в основной группе в динамике лечения и после восстановления менструального цикла (трижды с интервалом в 3 месяца). В контрольной группе данное исследование производилось однократно, утром, натощак в интервале с 5 по 9 день менструального цикла одновременно с забором крови для анализов, необходимых для оформления личной медицинской книжки. У пациенток основной группы после восстановления менструального цикла забор крови производился в те же временные интервалы, что и в контрольной группе.

Кроме исследования гормональных показателей методом ИФА определялось содержание лептина наборами фирмы ДВС (Канада), грелина - DSL (США), СССГ - ДВС (Канада).

Уровень ИРИ плазмы определялся натощак радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих наборов фирмы "Cisbio international" (Франция). Единицы измерения - мкЕд/мл.

Математические и статистические методы, использованные при обработке данных

Файл данных формировался в среде Excel 2003 с разделением по анализируемым группам. Анализ вида распределения данных показал, что он отличен от Гауссова. Это означает, что общая статистика могла быть оценена с применением следующего формата результатов - медиана, интерквартиль-ный размах (Me, Kv 75%, Kv 25%) (Реброва О.Ю., 2006). Этот расчет проводился с использованием возможностей Excel.

Исследование статистически значимых отличий данных для различных (несвязанных) групп пациенток проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, а для зависимых (связанных) групп с использованием критерия Вилкоксона. Эти исследования проводились с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для оценки связи между исследуемыми параметрами на первом этапе использовался корреляционный анализ по Спирмэну. С допустимой ошибкой р<0,05. Изучение динамики средних значений лептина и лептин/ИМТ проводилось при помощи динамических рядов с временным интервалом 3 месяца (Елисеева И.И., Юзбашев М.М., 2004).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ полученных результатов исследования, показал, что гормональный статус девушек-подростков с избыточной массой тела и НМЦ характеризуется, во-первых, повышением значений соотношения ЛГ/ФСГ на 30%, по сравнению с контролем (р<0,05), и на 50% относительно группы сравнения (р<0,05), что обусловлено повышением уровня ЛГ при нормальном и/или сниженном содержании ФСГ и свидетельствует об относительной недостаточности ФСГ; во-вторых, повышением уровня Ts в 1,9 раза относительно контроля (р<0,05) и в 1,4 раза относительно группы сравнения (р<0,05); в-третьих, низкими показателями СТТ и СССГ относительно группы сравнения (р<0,05) и контроля (р<0,05).

Уровень СССГ у пациенток 1 группы был на 20% ниже, чем в контроле (р<0,05) и статистически обосновано не различался с показателями 2 группы. Значения 2 группы были ниже средних контрольных на 19,6% (р<0,05). При уменьшении содержания СССГ повышается уровень свободного Ts (Уварова Е.В., 2006).

В-четвертых, в гормональном статусе выявлено повышение показателей АКТГ, кортизола и 17-ГОП. Уровень АКТГ у пациенток 1 группы был в 1,8 раза выше, чем в группе сравнения (р<0,05), в 2,4 раза выше, чем в кон-

троле (р<0,05) и превышал верхнюю границу нормативов (8,3 - 57 нг/л). Показатели кортизола в 1 группе превышали значения группы сравнения в 1,8 раза (р<0,05), группы контроля - в 1,7 раза (р<0,05) и верхнюю границу нормативов (150 - 660 нмоль/л). Уровень 17-ГОП в 1 и 2 клинических группах превышал нормативные границы (0,4 - 1,02 нг/мл) и показатели контрольной группы: в 1 группе - в 3,8 раза (р<0,05), во второй - в 2,4 раза (р<0,05). Данный показатель 1 группы был выше, чем во второй в 1,6 раза (р<0,05).

У пациенток 2 группы показатели гонадотропинов и их соотношение, средние значения АКТГ, кортизола и Ts соответствовали нормативам и статистически обоснованно не различались с показателями контроля. При этом значения СССГ были ниже, чем в контроле и не различались с показателями основной группы, что в сочетании с повышенными значениями 17-ГОП указывало на угрожаемость пациенток группы сравнения по развитию гиперанд-рогенной дисфункции яичников.

Таким образом, наиболее высокие значения АКТГ, кортизола и 17 ГОП выявлены у пациенток 1 группы, что указывало на активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в сочетании с олигоменореей свидетельствовало о наличии гиперандрогенной дисфункции яичников.

Центральная регуляция репродуктивной функции человека осуществляется не только гонадотропинами, но и другими пептидными гормонами, в число которых входит СТГ. Низкие значения этого показателя характерны как для больных с ожирением, так и с СПКЯ, что может быть следствием ГИ и избыточного уровня свободных жирных кислот, оказывающих тормозящее влияние на продукцию СТГ (Сметник В.П., Чернуха Г.Е., Валуева Л.Г., 2002). Так, в 1 группе средние значения СТГ были меньше, чем в группе сравнения в 2,7 раза и меньше показателей контроля - в 2,3 раза. Показатели группы сравнения не имели статистически обоснованных различий с показателями контрольной группы.

Исследование углеводного обмена, проведенное во всех группах, выявило принципиальные различия между пациентками с избыточной массой тела и здоровыми девушками. На основании сниженных значений индекса Каро и повышенных значений индекса ИРЙ/глюкоза в процессе проведения ПТТГ мы доказали наличие ИР у пациенток 1 и 2 групп. Имелись межгрупповые различия: в основной группе значения индекса Каро были ниже, а показатель ИРИ/глюкоза - выше, чем в группе сравнения, что в сочетании с достоверным превышением диагностического порога значений ИРИ - 28 мкед/мл на 120 минуте, позволяет с уверенностью считать, что у пациенток с ожирением и нарушением менструального цикла ИР была более выражена.

Исследование показателей липидного спектра крови у пациенток основной группы выявило достоверное повышение уровней триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеи-дов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициента атерогенности и ß-липопротеидов (ß-ЛП), что свидетельствовало о наличии дислипидемии II b по классификации гиперлипопротеинемий D. Fredrickson (ВОЗ, 1970). Во 2

группе грубых нарушений липидного обмена, несмотря на повышенный ИМТ, мы не выявили.

Одну из главных ролей в обеспечении энергетического гомеостаза и гипоталамического контроля над репродуктивной функцией играет лептин. Лептин регулирует энергетический гомеостаз организма, воздействуя главным образом на липидный обмен (Панков Ю.А., 2000), влияет на репродуктивную функцию (Messinis I. Е., 2000; Moran L.J., 2007) и участвует в регуляции пищевого поведения (Moran L.J., 2003; Kettyle W.M., 2007). Увеличение секреции лептина сопровождается повышением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма (Панков Ю.А., 2000). Вероятно, именно нарушенной секрецией лептина можно объяснить наличие ГИ с ИР при андроидном типе ожирения (Светлаков A.B. и соавт., 2001). В то же время патология обмена липидов, в частности гипертриглицеридемия, является независимым фактором развития ИР вследствие ее "выраженного влияния на активность ферментов метаболизма глюкозы (Бутрова С.А., 2001).

Грелин и лептин находятся в реципрокных взаимоотношениях на уровне нейронов гипоталамуса, имеющих специфические рецепторы к каждому из этих пептидов (Edward Е., Mason M.D., 2002). Основным фактором, регулирующим продукцию грелина, является поступление с пищей легкоусвояемых углеводов. При поступлении большого количества углеводов происходит снижение уровня постпрандиального грелина, что, возможно, и определяет увеличение выработки ИРИ (Артымук Н.В. и соавт., 2005).

Для изучения роли лептина и грелина в развитии нейроэндокринных нарушений при избыточной массе тела, мы исследовали их уровни и корреляции с показателями гонадотропинов, половых стероидов и ИМТ (табл. 1). При сопоставлении показателей лептина и грелина здоровых девушек-подростков и пациенток с ожирением, но без расстройств менструальной функции, выявлено, что показатели лептина у здоровых девушек ниже, а уровень грелина выше, чем в группе сравнения. Повышение индекса леп-тин/грелин у пациенток с ожирением без НМЦ по сравнению с группой контроля было обусловлено как гиперлептинемией, так и более низким уровнем грелина и соответствовало нормальным физиологическим механизмам регуляции массы тела. На взаимосвязь гипогрелинемии с гиперлептинемией указывает установленная нами прямая тесная корреляционная связь между уровнями лептина и грелина в группе сравнения (р=0,66 при р<0,05). В современной литературе отсутствуют сведения о взаимодействии грелина с гормонами репродуктивной системы, однако, являясь отчасти гипоталамиче-ским гормоном, оказывая стимулирующее действие на выработку сомато-тропного гормона (Kojima M. et al., 1999), грелин, возможно, влияет и на секрецию гонадотропных гормонов. Подтверждением стимулирующего влияния грелина на выработку СТГ явилась установленная нами прямая умеренная корреляционная связь между соотношением лептин/грелин и уровнем СТГ в группе сравнения (р=0,6 при р<0,05). Кроме того, обратная тесная корреля-

ционная связь между показателями ФСГ и лептина (р= -0,7 при р<0,05), а также ФСГ и грелина (р=-0,72 при р<0,05) указывает на «угрожаемость» пациенток с ожирением, гиперлептинемией и гипогрелинемией по нарушению центральной регуляции функции яичников.

Таблица 1

Сывороточные концентрации лептина, грелина и индекс массы тела в _ группах обследованных больных'__

Группы ИМТ (кг/м2) Лептин (нг/мл) л/имт Грелин (нг/мл) Лептин/ Грелин

Группа 1 (п=43) 28,58 (31,46; 25,56) • • 48,4 (77,3; 39) •♦■ 1,84 (2,3; 1,24) •• 0,065 (0,141; 0,0165) 481,21 (1624,81; 199,3)

Группа 2 .. (»=31) 25,51 (27,82; 24,2) •• 35,9 (45,37; 16,27) 1,19 (1,72; 0,67) •• 0,008 (0,097; 0,006) • 2179,76 (4930,36; 477,29) •

Контрольная группа (п=25) 20,1 (21,19; 19,61) 16,63 (27,45; 14,27) 0,75 (1,38; 0,63) • 0,71 (1,04; 0,13) 31,38 (155,4; 23,3)

Контроль2 (женщины) (п=20) 20,3 (24,9; 18,5) 9,8 (12,25; 7,35) 0,48 (0,55; 0,39) - -

1 Данные в исследуемых группах даны в формате: Ме (Ку 75%, Ку 25%).

2 По данным Зинкиной Е.В. (2002)

Условное обозначение статистически обоснованных различий:

• с показателями контрольной группы девушек-подростков

• с показателями группы сравнения

• с показателями контрольной группы здоровых женщин репродуктивного возраста

Наиболее важным моментом нашего исследования мы считаем установленную прямую тесную корреляционную взаимосвязь между уровнем СССГ и грелина в контрольной группе (р=0,9 при р<0,05), отсутствие корреляций в группе сравнения (р= -0,4 при р>0,05, что можно расценить как тенденцию к появлению обратной корреляционной связи) и наличие тесной обратной корреляционной связи между данными показателями в основной группе (р= -0,9 при р<0,05). Этот фрагмент исследования доказывает участие грелина как в регуляции менструальной функции, так и в патогенезе овари-альной дисфункции у подростков. Кроме этого, утрата прямой корреляционной связи и тенденция к появлению обратной корреляционной связи в группе сравнения указывает на то, что избыточная масса тела у подростков, даже без нарушений овариально-менструального цикла и липидного обмена, является состоянием временным, нестабильным, угрожаемым по развитию данных осложнений.

У пациенток 1 группы показатели лептина до начала лечения превышали не только значения контрольной группы, но и группы сравнения. Напротив, уровень грелина не имел статистически обоснованных различий ни с показателями пациенток из группы сравнения, ни с показателями нормального

контроля. При высоком уровне лептина значения грелина должны быть ниже, чем у пациенток с нормолептинемией и нормальным ИМТ. Отсутствие статистически значимых различий между основной и контрольной группами в уровне грелина свидетельствует о наличии грелинрезистентности, то есть, несмотря на высокий уровень лептина, снижение выработки орексигенного грелина не происходило. Если в группе сравнения нами была установлена корреляционная зависимость между показателями лептина и грелина, то в основной группе данные корреляционные взаимоотношения отсутствовали, что указывало на несоответствие вырабатываемого грелина уровню лептина, то есть свидетельствовало о грелинрезистентности при установленной гипер-лептинемии.

По мнению Caprio R. М. (2001), ИМТ является предиктором изменений уровня лептина. Lee Н., Reed D.R. (2001) предложили использовать индекс лептин/ИМТ в качестве показателя лептинрезистентности, в связи с чем, на-'ми было исследовано данное соотношение во всех обследованных группах. Наибольшие значения соотношения лептин/ИМТ были в основной группе и тесно коррелировали с уровнем лептина (р=0,94 при р<0,05). Напротив, индекс лептин/грелин имел наибольшие показатели в группе сравнения, что свидетельствовало, во-первых, о сохранности механизма обратной связи в функционировании оси лептин-грелин, а во-вторых, о гиперлептинемии.

Исследования ряда авторов указывают на отсутствие чувствительности рецепторов гипоталамуса к воздействию лептина у больных с ожирением (лептинорезистентность) (Давыдов А.И. и соавт., 2004), поэтому при высокой продукции лептина у пациенток с ожирением отсутствует адекватное изменение выработки нейропептидов, что приводит к образованию «порочного круга»: не происходит перераспределения энергосубстратов, сохраняется чувство голода, триглицериды продолжают поступать с пищей, не изменяется выработка гонадолиберинов (Артымук Н.В., 2003). На несоответствие уровня вырабатываемого грелина соотношению лептин/грелин указывает установленная в основной группе обратная тесная корреляционная связь между данными показателями (р=-0,914 при р<0,05), также имела место отрицательная зависимость между уровнем триглицеридов и значениями индекса Каро (р= -0,4 при р<0,05).

По данным многочисленных исследований, гиперинсулинемия приводит к избыточной стимуляции выработки яичниковых андрогенов, снижает выработку СССГ в печени, приводит к ускорению атрезии фолликулов, дистрофии клеток гранулезы, гиперплазии текаклеток, то есть к формированию поликистозных яичников (Андреева Е. Н., Карпова Е. А., 2005). Наиболее интересным моментом, указывающим на регулирующее участие грелина в овариально-менструальном цикле, является установленная тесная обратная корреляционная зависимость между СССГ и грелином (р= -0,9 при р<0,05). Влияние ГИ и ИР на выработку гонадотропинов подтверждается установленными корреляционными связями показателей ФСГ с ИРИ (р= 0,5 при р<0,05) и ФСГ с индексом Каро (р= -0,5 при р<0,05). Выявленные корреляционные

зависимости указывают на наличие прямого или опосредованного влияния грелина на гормональную регуляцию функции репродуктивной системы у девушек-подростков с избыточной массой тела.

Поиск всех статистически значимых различий между исследуемыми показателями основной группы и группы сравнения, выявил, что они различаются по уровню лептина (р<0,05), СТГ (р<0,05), АКТГ (р<0,05), прогестерона (р<0,05), триглицеридов (р<0,05), ЛПВП (р<0,05), ЛПНП (р<0,05), ЛПОНП (р<0,05), Р-ЛП (р<0,05). Также обращали на себя внимание более высокие показатели ИРИ у пациенток основной группы через 60 минут после нагрузки глюкозой в процессе проведения стандартного ПТТГ. У пациенток основной группы данный показатель превышал показатели группы сравнения в 2,2 раза (р<0,05).

По данным параметрам мы разработали алгоритм ведения девушек-подростков, при помощи которого можно прогнозировать нарушение/восстановление менструальной функции у пациентки с избыточной массой тела. С целью классификации данных и создания модели, при помощи которой можно прогнозировать нарушение/восстановление менструальной функции у пациентки с избыточной массой тела, мы использовали дихотомическую классификационную модель, называемую «дерево решений». Для построения бинарного дерева решений применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree). Для построения классификатора мы использовали один из параметров - уровень лептина, по которому две исследуемые группы имели статистически обоснованные различия и, тем самым, могли влиять на принятие решения о том, к какому классу (1-нарушение менструального цикла; 2-без нарушения менструального цикла) принадлежит пациентка. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина, протеинового гормона, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Исходя из этого, мы пришли к заключению, что должен существовать «критический» уровень лептина, при превышении которого снижается активность клеток гранулезы. Экспериментальные исследования показывают, что на клетках гранулезы имеются специфические места связывания для лептина и что высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении. При показателях лептина более 32,52 нг/мл - можно прогнозировать нарушение менструальной функции, значения менее 32,52 нг/мл свидетельствуют об эффективности лечения и благоприятном прогнозе для восстановления менструального цикла. Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 70%, чувствительность - 83,3%, специфичность - 60% (рис. 1).

Classification Tree for KOD Number of splits - 1; Number of terminal nodes - 2

EJ нмц

fcxii 6ej ИРЛЦ

Рис. 1. Диагностический порог уровня лептина для прогнозирования расстройств менструального цикла у пациенток с избыточной массой тела.

Исходя из современной концепции о ведущей роли гиперандрогении и ИР в патогенезе нарушений менструального цикла при ожирении, первостепенной задачей терапии мы считаем снижение веса при помощи диетотерапии и адекватных физических нагрузок. Для устранения основного патогенетического звена СПКЯ - ИР - с середины 1990 годов применяются препараты из группы бигуанидов, наиболее распространенным из которых в нашей стране считается метформин (Глюкофаж). Для устранения второго основного патогенетического звена - гиперандрогении мы использовали для лечения 2 подгруппы пациенток основной группы препарат Ярина, который является комбинированным оральным контрацептивом. Он содержит 30 мкг этинил-эстрадиола и 3 мг дроспиренона, что обуславливает его антиминералокорти-коидное и антиандрогенное действие.

Для оценки эффективности лечебного воздействия данных препаратов, нами проведен сравнительный анализ изменения уровня всех исследуемых параметров в двух подгруппах основной группы: в начале курации, затем, 4 раза с интервалом в 3 месяца. Следует отметить, что ни по одному из параметров обе подгруппы при первом визите не имели статистически обоснованных различий.

У пациенток 2 подгруппы на фоне 3 месячного приема препарата Ярина сохранялись все критерии инсулинорезистентности - низкий индекс Каро (ниже диагностического порога 0,33 моль/л/мкед/мл и ниже показателей группы контроля и сравнения), высокий уровень ИРИ через 120 минут после

нагрузки глюкозой, превышающий показатели группы сравнения и диагностический порог 28 мкед/мл, высокое соотношение ИРИ/глюкоза, превышающее показатели группы контроля и диагностический порог 3 мкед/мл/моль/л. При этом, отмечалось увеличение уровня СССГ и связанное с ним уменьшение показателей Ts. Снизилась функциональная активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, о чем свидетельствовала нормализация значений АКТГ и кортизола, а также значительное снижение уровня 17-ГОП. Наиболее значимым эффектом лечения мы считаем нормализацию уровня СТГ и снижение значений лептина по сравнению с 1 визитом, несмотря на наличие ИР и отсутствие изменений в липидном спектре крови.

Эффективность приема метформина доказана достоверным уменьшением показателей ИР и нормализацией липидного спектра крови, а также повышением уровня СТГ и СССГ. Сохранялась активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и отсутствовала динамика уровня лептина.

Следовательно, при доказанной ИР целесообразно начинать лечение пациентки препаратами сенситайзерами к инсулину. Но при уровне лептина выше 32,52 нг/мл, значениях ИРИ на 120 минуте ниже 28 мкед/мл, индекса Каро - выше 0,33 моль/л/мкед/мл и соотношении ИРИ/глюкоза ниже 3 мкед/мл/моль/л - допустимо назначение Ярины, так как высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию ИР при ожирении.

После 6 месяцев приема препарата Ярина у пациенток отмечена нормализация следующих показателей углеводного обмена - повышение индекса Каро, снижение ИРИ на 120 минуте ПТТГ до верхней границы нормативных значений, что в сочетании с уменьшением ИМТ на 3,3 единицы по сравнению с 1 визитом (р<0,05) также, как и в подгруппе, свидетельствует об эффективности лечения. При этом показатели липидного обмена достоверно ухудшились - повысился уровень общего холестерина, ЛПНП, увеличился коэффициент атерогенности, уровень триглицеридов остался по-прежнему повышенным. Данные показатели превышали не только аналогичные значения при предыдущих визитах, но и результаты обследования у пациенток, получавших лечение метформином, а также показатели группы контроля и сравнения.

Сопоставление эффективности сравниваемых препаратов по уменьшению ИР, выявило достоверные различия в значениях индекса Каро и соотношении ИРИ/глюкоза - более высокие показатели индекса Каро и более низкие значения ИРИ/глюкоза выявлены у пациенток, получавших метформин. По данным Duijkers I., Killick S. (2004), совместное применение эстрогенов и прогестинов в составе низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов, а также парентеральных форм несколько повышает инсулино-вый ответ на нагрузку глюкозой. Этот ответ не является клинически значимым у здоровых пациенток, но при избыточной массе тела в сочетании с нарушением менструального цикла, ГИ может быть более выраженной. Именно влиянием экзогенных половых гормонов на углеводный обмен, можно объ-

яснить более выраженную ИР у пациенток 2 подгруппы при 2 и 3 визитах. Данные результаты расходятся с мнением о нейтральности препарата Ярина в отношении углеводного обмена (КгаНептасЬег Я., 2000). Возможно, что это мнение справедливо в отношении здоровых пациенток репродуктивного возраста, а в контингенте подростков с избыточной массой тела, при наличии, в некоторых случаях, пубертатной ИР, действие дроспиренона может усугубить ИР и прогестеронзависимые изменения метаболизма.

Если через 3 месяца от начала приема препарата Ярина изменений в липидном спектре мы не выявили (за исключением положительной динамики - снижения уровня ЛПОНП), то через 6 месяцев показатели липидного обмена достоверно ухудшились - повысился уровень общего холестерина, ЛПНП, увеличился коэффициент атерогенности, а уровень триглицеридов остался по-прежнему повышенным.

Данный фрагмент исследования еще раз указывает на целесообраз-"Ность ограничения длительности приема КОК у данной категории пациенток до 3-х месяцев.

После 6 месяцев лечения на фоне приема Ярины было зарегистрировано снижение ИМТ на 3,3 единицы, увеличение содержания лептина в 1,1 раза и соотношения лептин/ИМТ в 1,3 раза выше первоначальных значений (р<0,05). Лечение метформином привело к снижению ИМТ на 2,9 единицы, увеличению уровня лептина в 1,1 раза и соотношения лептин/ИМТ в 1,3 раза. Таким образом, по эффективности влияния на динамику ИМТ и уровень лептина в течение 6 месячного приема данные препараты не различались.

Через 6 месяцев от начала лечения метформином уровень вырабатываемого грелина повысился в 4,8 раза и превысил значения у пациенток 2 подгруппы в 2 раза, но был ниже, чем в контрольной группе в 3 раза. Значения индекса лептин/грелин при этом снизились и были меньше, чем во второй подгруппе в 2,4 раза. Анализ данного показателя в динамике лечения у пациенток 2 подгруппы показал, что его максимальный уровень был зарегистрирован при 3 визите, что превышало уровень контрольной группы в 43 раза. Такие высокие значения рассматриваемого индекса могли быть обусловлены наиболее высоким уровнем лептина у пациенток, получавших лечение Яриной в течение 6 месяцев. У пациенток 2 подгруппы уровень лептина был максимальным именно после 6 месяцев приема Ярины и достигал, в среднем, 52,9 нг/мл, что статистически обоснованно превышало показатели 1 подгруппы в 1,2 раза (р<0,05). Известно, что при высокой продукции лептина у пациенток с ожирением отсутствует адекватное изменение выработки ней-ропептидов. Это приводит к образованию «порочного круга»: не происходит перераспределения энергосубстратов, сохраняется чувство голода, триглице-риды продолжают поступать с пищей, не изменяется выработка гонадолибе-ринов (Давыдов А.И. и соавт., 2004).

Следовательно, назначению КОК, даже 4 поколения, у подростков с избыточной массой тела, должно предшествовать тщательное исследование не только показателей углеводного, но и жирового обмена. Выявленные из-

менения в липидном спектре могут быть обусловлены ИР, низкой чувствительностью висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина. Это активирует липолиз, большое количество свободных жирных кислот поступает в портальный кровоток, и в сочетании с ГИ повышается синтез триглицеридов и ЛПОНП в печени, что, в свою, очередь усугубляет гиперлептинемию, лептинрезистентность и грелинрезистентность. Данный этап исследования косвенно указывает на необходимость сокращения курса приема КОК у девушек-подростков до 3 месяцев. Подтверждением данного вывода является отсутствие статистически значимых различий в исследуемых параметрах между 2 и 5 визитами пациенток из 2 подгруппы.

При исследовании гормональных показателей через 9 месяцев от начала исследования, то есть через 3 месяца после отмены терапии, выявлено, что подгруппы статистически обоснованно различались по уровням ФСГ, СССГ, СТГ, Э2, Pg, Ts и 17 ГОП. Показатели ФСГ и Pg были выше у пациенток, поручивших лечение КОК, а уровень Э2 - в 1 подгруппе после лечения мет-формином. Гипоэстрогения у пациенток 2 подгруппы в данном периоде исследования была обусловлена гиперандрогенией и сниженными значениями СССГ, что подтверждается установленной корреляционной связью между уровнями Э2 и СССГ (р=0,4 при р<0,05). Несмотря на уменьшение ИР, во 2 подгруппе уровень СССГ снизился на 29,5% (р<0,05).

Именно в этом временном интервале во 2 подгруппе значения Ts и 17 ГОП превышали не только показатели 1 подгруппы и контроля, но и верхнюю границу нормативов. Выявленная взаимосвязь обусловлена тем, что ан-дрогены путем паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а, следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстро-генного состояния. Гиперандрогения и наиболее низкие показатели СССГ, по-видимому, были обусловлены ГИ, что подтверждается установленной обратной корреляционной взаимосвязью между СССГ и ИРИ (р=-0,4 при р<0,05).

Результаты исследуемых показателей у пациенток 1 подгруппы во время 4 визита, на фоне 3-х месячного перерыва в лечении метформином, свидетельствующие об увеличении ИР, несмотря на достоверное снижение ИМТ, можно связать с увеличением продукции эндогенного Э2 и нормализацией менструального цикла, наступившей у 76% пациенток. Так, уровень Э2 при 4 визите был выше предыдущих значений в 1,3 раза (р<0,05), а концентрация Ts уменьшилась в 1,5 раза (р<0,05). Известно, что влияние эндогенных половых гормонов на углеводный обмен реализуется, главным образом, через инсулин (Кузнецова И.В., 2005). В свою очередь инсулин, непосредственно или опосредованно, влияет на биосинтез стероидов в яичниках и надпочечниках, а также на биологическую активность эстрогенов и андрогенов через регуляцию синтеза СССГ печенью. В этой сложной взаимосвязи наиболее принципиальным является то, что эндогенные и экзогенные половые гормоны изменяют чувствительность периферических тканей к инсулину (Кузнецова И.В., 2005). В работах Yen S.S.C. (1998) доказано влияние эстро-

генов на секрецию инсулина: рецепторы эстрогенов обнаружены в Р-клегках поджелудочной железы, при увеличении уровня эстрогенов повышается индуцированная Э2 секреция инсулина, что может повлечь за собой гиперинсу-линовую ИР (Кузнецова И.В., 2005). Известно, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов тека- тканью яичников in vitro. На фоне применения метформина в нашем исследовании снижение уровня андрогенов, улучшающих периферическую чувствительность к инсулину, подтверждает это положение и согласуется с данными Carmina Е. (2006), Мкртумян A.M., Чагай Н.Б. (2005). В исследованиях у женщин с СПКЯ после приема препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, отмечено повышение уровня СССГ, что ведет к снижению содержания свободных гормонов в плазме крови, включая свободный Ts (Glintborg D., 2006). В нашем исследовании уровень СССГ при 4 визите был достоверно - на 7,5% - выше по сравнению с 3 визитом (р<0,05) и на 13,6% по сравнению с первоначальным уровнем (р<0,05). Кроме этого, причиной ГИ и ИР при 4 визите могла быть повышенная секреция кортизола, контринсулярное действие которого давно и бесспорно доказано.

Таким образом, выявленная нами при 4 визите пациенток 1 подгруппы ИР, обусловлена нормализацией функции яичников - повышением выработки эндогенного Э2 и снижением уровня Ts, что было связано с повышением продукции СССГ. ИР 4 визита мы расценили как воспроизведение модели пубертатной ИР, что наряду с восстановлением «менструальной» массы тела привело к возобновлению менструальной функции.

У пациенток 2 подгруппы исследование углеводного обмена выявило более низкие значения ИРИ на 120 минуте и более низкие значения соотношения ИРИ/глюкоза по сравнению с 1 подгруппой, что свидетельствовало об эффективности проводимого лечения. Как следствие уменьшения инсулино-резистентности, отмечено снижение средних значений лептина в 1,3 раза относительно предыдущих величин (р<0,05). Данный показатель был статистически обоснованно ниже значений у пациенток 1 подгруппы, принимавших метформин (р<0,05). Уровень грелина у пациенток 2 подгруппы был максимальным через 9 месяцев от начала курации, что также могло быть связано с уменьшением инсулинорезистентности. Но необходимо отметить, что данный показатель был ниже, чем в 1 подгруппе в 1,9 раза (р<0,05).

Несмотря на нормализацию показателей углеводного обмена, липид-ный спектр характеризовался дальнейшим повышением уровня холестерина -на 19,7% по сравнению с предыдущим визитом (р<0,05) и на 30% по сравнению с первичным исследованием. Данный показатель превышал значения у пациенток 1 подгруппы на 40% (р<0,05), группы контроля - на 37,2% (р<0,05) и группы сравнения - на 35,8% (р<0,05). Уровень ЛПВП был выше значений предыдущего визита на 47% (р<0,05), выше, чем при первичном обращении на 17,7% (р<0,05), выше показателей в 1 подгруппе на 5,9% (р<0,05) и выше значений группы контроля - на 29,4% (р<0,05). Уровень ЛПНП также превышал показатели предыдущего и первого визита на 19% и

34,7% соответственно (р<0,05), был выше значений 1 подгруппы, показателей контроля и группы сравнения на 46,9% (р<0,05). Аналогичные изменения выявлены для значений ß-ЛП, превышавших показатели контроля и группы сравнения - на 25,7% и 28,6% (р<0,05), значения предыдущего и первого визита на 14,3% и 20% соответственно (р<0,05), а также выше значений в 1 подгруппе - на 32,14% (р<0,05).

Сравнительный анализ данных показателей был бы не полным без последнего этапа исследования, который для пациенток 2 подгруппы характеризовался увеличением и нормализацией уровней СССГ и Э2, достоверным снижением 17-ГОП, так и не достигшего нормативов, отсутствием динамики показателей Ts, уровень которого находился на верхней границе нормативов и статистически обоснованно превышал значения как подгруппы сравнения, так и группы контроля.

То есть у пациенток 2 подгруппы через 12 месяцев от начала курации была констатирована гиперандрогения. Несмотря на нормализацию ИМТ, уровней гонадотропинов, значений СТГ, Э2 и СССГ, пациентки оставались угрожаемыми по андрогенной дисфункции яичников.

У пациенток 1 подгруппы уровень СССГ остался без изменений по сравнению с предыдущими значениями (р>0,05), но на 13,6% выше своего первоначального уровня и не различался с показателями контрольной группы. Так и не достигли нормативов уровни 17ГОП и кортизола, значения которых не имели статистически обоснованных различий с показателями в предыдущие этапы исследования и во 2 подгруппе. Тем не менее, стойкое снижение и нормализация ИМТ, показателей гонадотропинов, яичниковых гормонов, Ts и СТГ косвенно указывает на адекватность коррекции ГИ и ИР.

Последний - 5 визит (через 12 месяцев от начала курации) у пациенток 1 подгруппы показал дальнейшее улучшение параметров углеводного обмена, характеризующееся повышением тканевой чувствительности к инсулину, нормализацию и стабильность параметров липидного спектра крови (за исключением повышения значений коэффициента атерогенности по сравнению с предыдущим визитом). Все указанные показатели соответствовали значениям нормативного коридора и статистически обоснованно не различались с показателями группы контроля. ИМТ за весь период курации снизился на 7,7 единиц.

Пациентки 2 подгруппы основной группы были обследованы в том же временном интервале, через 12 месяцев от начала курации и через 6 месяцев после окончания приема препарата Ярина. Наиболее значимыми мы считали следующие изменения в динамике исследуемых показателей: уменьшение индекса Каро ниже нормативов - до уровня первоначальных значений, снижение показателя ИРИ/глюкоза до нормативных значений и повышение уровня ИРИ на 120 минуте ПТТГ в 1,5 раза по сравнению с уровнем во время 4 визита (р<0,05). Следует отметить, что, несмотря на увеличение данного показателя, его значения не выходили за нормативные границы и составляли 25,6 мкед/мл, что превышало уровень 1 подгруппы в 1,8 раза (р<0,05). ИМТ

за весь период курации уменьшился на 3 единицы, что было меньше, чем в группе сравнения в 2,5 раза; показатели ИМТ во 2 подгруппе были выше значений 1 подгруппе на 2 единицы (р<0,05).

Показатели липидного обмена характеризовались снижением уровня триглицеридов на 50% по сравнению с предыдущим визитом (р<0,05) и на 40% по сравнению с 1 визитом (р<0,05), а также были ниже показателей 1 подгруппы на 14,3% (р<0,05). Данный показатель статистически обоснованно не различался с показателями групп контроля и сравнения. Уровень холестерина нормализовался - снизился по сравнению с предыдущим визитом на 37% (р<0,05) и при этом, не отличался от базисного уровня (р>0,05). Значения холестерина статистически обоснованно не различались с таковыми в группах контроля и сравнения (р>0,05), но были выше показателей 1 подгруппы на 11,6% (р<0,05). Негативное влияние на липидный обмен, констатированное при предыдущих визитах, было нивелировано, показатели ли-Ьидного спектра нормализовались через 6 месяцев после отмены препарата Ярина. Выявленные изменения в липидном спектре могут быть обусловлены ИР, низкой чувствительностью висцеральной жировой ткани к антилиполи-тическому действию инсулина. Это активирует липолиз, большое количество свободных жирных кислот поступает в портальный кровоток и, в сочетании с ГИ, повышает синтез триглицеридов и ЛПОНП печенью, что, в свою, очередь усугубляет гиперлептинемию, лептинрезистентность и грелинрези-стентность. Данный этап исследования косвенно указывает на необходимость сокращения курса приема КОК у девушек-подростков до 3 месяцев.

Динамика индекса лептин/грелин у пациенток из 1 подгруппы, получавших метформин, характеризуется прогрессирующим снижением его уровней. Так, в конце исследования значения рассматриваемого индекса составляли 12,2% от исходного уровня и не отличались от значений группы контроля как через 9, так и через 12 месяцев от начала исследования. Напротив, во второй подгруппе в конце исследования индекс лептин/грелин был выше, чем в контрольной группе в 20,3 раза, выше, чем в 1 подгруппе в 7,7 раза и не имел статистически обоснованных различий с показателями 2 группы (сравнения).

Таким образом, изучив динамику лептина и индекса лептин/ИМТ в двух исследуемых подгруппах в течение 12 месяцев, мы статистически обоснованно доказали большую эффективность препарата Ярина. Изучение динамики показателей углеводного обмена, ИМТ, грелина и индекса лептин/грелин - наглядно продемонстрировало бесспорную эффективность мет-формина в лечении девушек-подростков с избыточной массой тела и нарушением менструальной функции. В результате проведенного лечения препаратом Ярина удалось достичь нормализации ИМТ и уменьшения ИР. Однако, учитывая, что данные показатели находились на верхней границе нормативов, а значения индекса Каро выходили за границы нормы, пациенток данной подгруппы мы считали «угрожаемыми» по возобновлению расстройств менструальной функции и впоследствии - репродуктивных расстройств. Назна-

чению КОК, даже 4 поколения, у подростков с избыточной массой тела, должно предшествовать тщательное исследование не только показателей углеводного, но и жирового обмена.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с нарушением менструальной функции и избыточной массой тела в гормональном статусе превалируют признаки активации гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что в сочетании с относительной недостаточностью ФСГ, низкими показателями прогестерона и СССГ свидетельствует о наличии гиперандрогенной дисфункции яичников.

2. У пациенток с избыточной массой тела и олигоменореей относительная гипергрелинемия, несмотря на гиперлептинемию, указывает на наличие грелинрезистентности, что при доказанной инсулинрезистентности и леп-тинрезистентности свидетельствует о формировании «порочного круга», в который с увеличением продолжительности заболевания вовлекаются новые составляющие.

3. При избыточной массе тела у пациенток с дисфункцией яичников в пубертатном периоде жизни выявлен патологический симптомокомплекс, включающий: инсулинрезистентность, гипосоматотропизм, дислипидемию, гиперлептинемию и лептинрезистентность, гипергрелинемию и грелинрези-стентность, сниженную выработку СССГ.

4. При избыточной массе тела у девушек-подростков с сохраненным менструальным циклом нейро-эндокринно-метаболические нарушения включают: относительную гиперинсулинемию и инсулинрезистентность; гипосоматотропизм, гиперлептинемию и гипогрелинемию, что наряду со сниженной выработкой СССГ и повышенным плазменным уровнем 17-ГОП, позволяет расценить данное состояние как формирующийся синдром овариальной гипе-рандрогении. Избыточная масса тела у подростков, даже без нарушений ова-риально-менструального цикла и липидного обмена, является состоянием временным, нестабильным, угрожаемым по развитию данных осложнений.

5. На основании проведенного корреляционного анализа установлена прямая связь между СССГ и грелином в контрольной группе, отсутствие корреляций в группе сравнения и наличие обратных корреляционных взаимоотношений между данными показателями в основной группе. Данный фрагмент исследования доказывает участие грелина как в регуляции менструальной функции, так и в патогенезе овариальной дисфункции у подростков.

6. Инсулинорезистентность на фоне приема КОК обусловлена влиянием экзогенных половых гормонов на углеводный обмен, что следует учитывать при назначении данного вида лечения или контрацепции у пациенток с риском декомпенсации углеводного обмена.

7. Коррекцию нарушений менструальной функции у пациенток с избыточной массой тела следует производить патогенетически, а именно — добиваясь снижения резистентности к инсулину, нормализации количества и сигнальной функции жировой ткани в организме.

8. Показатели лептина менее установленного «критического» уровня 32,52 нг/мл свидетельствуют об эффективности лечения и благоприятном прогнозе восстановления менструального цикла; при значениях более 32,52 нг/мл возможно прогнозировать нарушение менструальной функции.

9. Динамика показателей углеводного и липидного обмена в течение б месячного приема КОК с дроспериноном (Ярина) и последующих 6 месяцев после отмены данного препарата статистически обосновано доказывает целесообразность сокращения курса приема КОК до 3 месяцев у девушек-подростков с избыточной массой тела.

10. Динамика ИМТ, грелина и ключевого индекса, определяющего состояние метаболического статуса - лептин/грелин - статистически обосновано доказывает эффективность препарата Глюкофаж в восстановлении менструальной функции у девушек-подростков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Коррекцию нарушений менструальной функции у пациенток с избыточной массой тела следует производить патогенетически, а именно, добиваясь снижения резистентности к инсулину, нормализации количества и сигнальной функции жировой ткани в организме.

2. При доказанной инсулинорезистентности целесообразно начинать лечение пациентки препаратами сенситайзерами к инсулину. Но при уровне лептина выше 32,52 нг/мл, значениях ИРИ на 120 минуте ниже 28 мкед/мл, индекса Каро - выше 0,33 моль/л/мкед/мл и соотношении ИРИ/глюкоза ниже 3 мкед/мл/моль/л - допустимо назначение препарата Ярина, так как высокий уровень лептина может снижать чувствительность тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию инсулинорезистентности при ожирении.

3. Назначению КОК, даже 4 поколения, у подростков с избыточным ИМТ, должно предшествовать тщательное исследование не только показателей углеводного, но и липидного обмена.

4. У девушек-подростков с риском декомпенсации углеводного обмена при выборе КОК следует отдавать предпочтение минимальным дозам эстрогенов в сочетании с прогестагеном, обладающим наименьшим спектром дополнительных эффектов.

5. Длительность приема КОК у подростков с избыточной массой тела следует ограничить 3-х месячным курсом, так как на фоне 6 месячного приема возможно усугубление лептинрезистентности и инсулинорезистентности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в следующих работах:

1. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Ермоленко E.H., Зинкина Е.В. Исследование показателей лептина у девушек-подростков с синдромом нервной анорексии. //Тезисы 15 международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» 20 лет ЭКО в России. -Ростов-на-Дону, 7-9 сентября 2006. - С. 25.

2. Андреева В.О., Андреева A.A., Ермоленко E.H., Шабанова Л.Ю., Карпущенко H.A., Московкина A.B. Изменение показателей нейропептида Y и лептина у девушек-подростков в динамике синдрома нервной анорексии. «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщи-йы».- Екатеринбург, 4-5 декабря 2007. - С. 192-194.

3. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Андреева A.A. Эндокринно-метаболические составляющие патогенеза репродуктивных расстройств на аноректическом этапе нервной анорексии. //Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007,- С. 322.

4.Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Зинкина Е.В., Андреева A.A., Ермоленко E.H., Карпущенко H.A., Московкина A.B. Роль нейропептида Y в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией. // Российский вестник акушера-гинеколога. - М., 2008.- №3.- С.20-24.

5. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю. Патогенетически обоснованный способ дифференциальной диагностики расстройств. // Российский вестник акушера-гинеколога.- М., 2008.- №3.- С.62-66.

6. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Машталова A.A., Московкина A.B. Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с нервной анорексией. // Материалы 4-го съезда акушеров-гинекологов России. -М., 2008.-С. 303.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ Адренокортикотропный гормон

ГИ Гиперинсулинемия

КОК Комбинированные оральные контрацептивы

имт Индекс массы тела

ИР Инсулинрезистентность

ИРИ Иммунореактивный инсулин

ИФА Иммуноферментный анализ

Л/ИМТ Лептин/ИМТ

лг Лютеинизирующий гормон

лпвп Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

лпонп Липопротеиды очень низкой плотности

нмц Нарушение менструального цикла

ПРЛ Пролактин

пттг Пероральный тест толерантности к глюкозе

спкя Синдром поликистозных яичников

сссг Сексстероидсвязывающий глобулин

стг Соматотропный гормон

Тз св Свободный трийодтиронин

Т4 св Свободный тироксин

ТБ Тестостерон

ттг Тиреотропный гормон

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

э2 Эстрадиол

17ГОП 17 гидроксипрогестерон

ь-лп Ь-липопротеиды

СоП Кортизол

Ре Прогестерон

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Подписано в печать 11.09.2009г. Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1367. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88