Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей

Заплатников, Андрей Леонидович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Заплатников, Андрей Леонидович Москва 2003 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей

На правах рукописи

ЗЛПЛАТИИКОВ АНДРЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОТЕРАПИИ И ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

14. 00. 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного

образования МЗ РФ

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Коровина Н.А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Самсыгина Г. А. Горелов А.В. Чебуркин А.А.

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится «. » _2003 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д. 208. 071. 01. Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, Москва, ул.Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке РМАПО по адресу: 125445, Москва, ул.Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « АО» января_2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зыков В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Вирусные и бактериальные заболевания занимают ведущее место в структуре общей патологии детей, оставаясь важнейшими причинами смертности, особенно в раннем детском возрасте [В.Ф.Учайкин (1998), Г.Г.Оншценко (2001), L.K.Pickering (2000)].

Особую актуальность в педиатрической практике приобретают внутриутробные инфекции, во многом определяющие уровень мертворождаемости, неонатальной и младенческой смертности, а также играющие сушественную роль в патогенезе многих патологических состояний, формирующихся в последующие периоды жизни и развития детей [А.А.Баранов (1994), Н.Н.Володин и соавт. (1997), Г.А.Самсыгина и соавт. (1997), И.И.Рюмина и соавт. (2001), E.O.Ledbetter et al. (1997)]. Одной из наиболее частых внутриутробных инфекций является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) [С.Г.Чешик и соавт. (1995), А.М.Ожегов (1999), S.Stagno, (1982), W.J.Britt (1996)]. Однако своевременная диагностика и рациональное лечение внутриутробной ЦМВИ до настоящего времени продолжают вызывать трудности, что определяет актуальность разработки современных критериев верификации и патогенетически обоснованных методов терапии данного заболевания.

Отмечено, что внутриутробные инфекции могут приводить к снижению иммунологической реактивности и формированию, у детей повышенной восприимчивости к инфекционным возбудителям [Ю.Е.Вельтищев и соавт. (1996), В.А.Матвеев (1998), B.D.Raynon (1993)]. Нередко это приводит к повышенной заболеваемости детей острыми респираторными инфекциями [Н.А.Коровина и соавт. (1998), А.М.Чередниченко, С.Ю.Захарова (2000), С.В.Мальцев и соавт. (2000)]. Частые респираторные заболевания, в свою очередь, могут оказывать неблагоприятное влияние; на состояние здоровья детей, нарушая их иммунореактивность, физическое и нервно-психическое развитие, а также социальную адаптацию [Ю.Е.Вельтищев (1994),

Н.В.Михайлова и соавт. (1996), В.Н.Касаткин и соавт. (1998), A.L.Mansbach (1994), D.Cappelletty (1997), W.M.Gooch (1998)]. В связи с этим в настоящее время особое внимание уделяют изучению особенностей иммунитета у часто болеющих детей (ЧБД), а также поиску эффективных способов иммунопрофилактики респираторных заболеваний у этой категории пациентов и их иммунореабилитации [И.А.Тузанкина и соавт. (1998), А.В.Караулов и соавт. (1999), М.Р.Богомильский и соавт. (2000), Т.И. Гаращенко и соавт. (2001), Е. Maciorkowska et al. (1995), Е. Serrano et al. (1997)]. В то же время все еще остается предметом дискуссии роль иммунных нарушений в патогенезе частых и рекуррентных респираторных заболеваний у детей и их дифференцированная иммунокоррекция. Не решены также вопросы повышения эффективности активной специфической иммунопрофилактики гриппа у часто болеющих детей, недостаточно изучены возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с различным прививочным анамнезом.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность проведения данного исследования.

Цель: изучить особенности иммунитета при вирусных и бактериальных заболеваниях для их диагностики и патогенетического обоснования иммунотерапии и иммунопрофилактики у детей.

Задачи исследования:

1. Определить частоту внутриутробных и постнатальных вирусных и бактериальных заболеваний в структуре причин летальных исходов у детей первого года жизни.

2. Исследовать значимость определения специфических антител к вирусу цитомегалии (анти-ЦМВ) и их авидности, а также молекулярных методов исследования (полимеразная цепная реакция) для верификации внутриутробной цитомегаловирусной инфекции и разработки алгоритма ее диагностики и этиотропной иммунотерапии у новорожденных и детей первых месяцев жизни.

3. Определить факторы риска частых респираторных заболеваний у -детей дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы.-------------

4. Изучить особенности врожденного и адаптивного иммунитета, а также механизмы межклеточного взаимодейстяия и молекулярной интеграции иммунокомпетентных клеток у детей, часто болеющих респираторными

заболеваниями.

5. Исследовать, клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), синтетического аналога мурамилдипептида (ликопид) и рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (виферон) у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.. .

6. Изучить состояние противогриппозного иммунитета в предэпидемический период у детей дошкольного и школьного возраста.

7. Исследовать возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с различным прививочным анамнезом.

8. Изучить иммунологическую и эпидемиологическую эффективность инактивированной гриппозной сплит вакцины ваксигрип у детей дошкольного и школьного возраста.

Научная новизна.

обоснованием применения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения - цитотекта. У 40,5% пациентов с достоверно установленной врожденной ЦМВИ в дальнейшем отмечался высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями, тогда как среди исследованной популяции детей ЧБД составляли 18%. Впервые у ЧБД в период клинического благополучия установлены иммунный дисбаланс и особенности цитокинового статуса, характеризующиеся спонтанной гиперпродукцией и повышенным содержанием в сыворотке крови интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые сопровождаются существенной активацией антителообразования и повышением сывороточной концентрации IgM. Одновременно отмечено снижение клеток CD8+DR+, CD54+, CDIIL+, CD20+ и повышение количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95). Новыми являются данные, свидетельствующие о снижении у ЧБД индуцированной продукции регуляторных пептидов межклеточного взаимодействия (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), а также альфа- и гамма-интерферона при повышении уровня экспрессии рецепторов к интерферону (ИФН-рецепторы) и мембраносвязанных интерферонов. Показано, что у детей с частыми вирусными и бактериальными респираторными заболеваниями в период клинического благополучия отмечается нарушение фагоцитоза, характеризующееся уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CD54, CD lib), при одновременном повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8, стимулирующего хемотаксис нейтрофилов. Выявленные иммунные нарушения у ЧБД являются основанием для дифференцированного выбора иммуномодуляторов (рибомунил, виферон, ликопид, ирс-19), применение которых сопровождается клинико-иммунологической эффективностью и снижением частоты респираторных заболеваний у детей.

Проведенные в предэпидемический период исследования выявили низкий уровень иммунологической защищенности против эпидемически значимых

вирусов гриппа у детей дошкольного возраста, тогда как у большинства детей _ школьного - возраста определяли защитные титры специфических антйтёлГ Показана высокая профилактическая и иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у детей с разным уровнем здоровья. Впервые установлено, что иммунизация ваксигрипом детей разного возраста сопровождается формированием защитных титров антител не только к гемагглютининам, но и к нейраминидазам вакцинных вирусов гриппа, что способствует снижению риска инфицирования и развития манифестных форм гриппозной инфекции у привитых. Установлено, что повторная вакцинация против гриппа в последующие эпидемические сезоны ранее привитых детей сопровождается формированием эффективного поствакцинального иммунитета и снижением заболеваемости гриппом. Отмечено повышение эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей после предварительного курсового применения иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19).

Практическая значимость.

Результаты исследования позволили установить, что среди врожденных инфекций у детей, закончившихся летально на первом году жизни, наиболее частыми являются ЦМВИ и Коксаки-вирусная инфекция. Разработанный и внедренный в практику алгоритм диагностики и этиотропной иммунотерапии врожденной ЦМВИ у новорожденных и детей первых месяцев жизни, предусматривает использование современных методов верификации этиологии и периода активности заболевания для обоснования специфической иммунотерапии цитотектом. Установлено, что врожденная ЦМВИ является одним из факторов риска развития частых респираторных заболеваний у детей в последующие возрастные периоды.

возможностей иммунной системы у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями. Выявленные существенные нарушения в системе иммунитета у часто болеющих детей обосновывают дифференцированный подход к выбору рациональной иммуномодулирующей терапии рибомунилом, вифероном, ликопидом, ирс-19, которые способствуют снижению заболеваемости ОРЗ и улучшению клинико-иммунологических показателей. Использование рибомунила у ЧБД сопровождается уменьшением частоты респираторных заболеваний, более легким их течением и снижением риска развития бактериальных осложнений.

Установленные особенности состояния иммунологической защиты против эпидемически значимых вирусов гриппа, а также возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета обосновывают необходимость ежегодной вакцинации детей, особенно раннего возраста. Показана целесообразность проведения курсовой терапии иммуномодуляторами бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19) ЧБД перед вакцинацией против гриппа, способствующей повышению ее эффективности. Установлено, что,вакцинация против гриппа детей с разным уровнем здоровья способствует созданию в коллективе высокого уровня иммунной прослойки, что определяет снижение заболеваемости гриппом не только среди привитых, но и среди невакцинированных детей.

Внедрение результатов.

Результаты диссертации внедрены в практику работы Тушинской детской городской больницы г. Москвы, детского пульмонологического санатория «Кратово» МЗ РФ, поликлиники пос. Новый Сергиево-Посадского района Московской обл. и педагогический процесс кафедры педиатрии РМАПО. Основные результаты исследований были представлены в докладах на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1997, 1999, 2000, 2002), конгрессах педиатров России (1997, 1999, 2000, 2001, 2002), съездах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2000, 2002), I Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции (2000),

Российском национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001), Международном конгрессе педиатров СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования» (2001), секционных и пленарных заседаниях Московского общества детских врачей (2001, 2002). общебольничных научно-практических конференциях в ТДГБ г. Москвы (19962002).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 18 статей, 2 руководства для врачей, 1 пособие для врачей. Оформлено рационализаторское предложение «Способ иммунопрофилактики гриппа и ОРЗ у часто болеющих детей» (Авторское свидетельство № 18/01, утв. 18.12.2001).

Структура и объем диссертационной работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и библиогрифического указателя, включающего ¿¡л источников литературы, в том числе ¡лн зарубежных. Диссертация изложена на¿7^страницах машинописного текста и иллюстрирована ¿^таблицами и ¿- ¿рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ. Исследования проводили на базе Тушинской детской городской больницы г. Москвы, детского пульмонологического санатория «Кратово» МЗ РФ и в детских организованных коллективах пос. Новый Сергиево-Посадского района Московской обл.

В основу работы положены материалы комплексного клинико-иммунологического обследования и катамнестического наблюдения в течение 2-7 лет за 976 детьми и подростками в возрасте от 0 до 16 лет. На момент включения в исследование возрастные группы наблюдения составили - в возрасте от 0 до 3 месяцев - 93 ребенка (из них - 37 детей с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, 41 ребенок группы сравнения и 15 — из

контрольной группы), в возрасте от 1 до 6 лет - 237 детей (из них часто болеющих - 71 ребенок и эпизодически болеющих - 166 детей) и в возрасте 716 лет - 646 детей и подростков (из них часто болеющих - 86 и эпизодически болеющих - 560 детей и подростков). Объем обследования включал общепринятые анамнестические, клинико-лабораторные, инструментальные, а также специальные методы исследования (табл. 1).

Для изучения причин летальных исходов в период младенчества были ретроспективно проанализированы, совместно с Л.ПКатасоновой и М.И.Дубровской, 328 историй болезни и протоколов вскрытий детей в возрасте от 0 до 11 месяцев 29 дней, находившихся на лечении в Тушинской детской городской больнице г. Москвы (ТДГБ) за период 1987-1997 гг.

Для разработки алгоритма диагностики внутриутробной цитомегаловирусной инфекции определяли диагностические критерии данного заболевания на основании изучения верифицирующей ценности различных анамнестических, клинических и лабораторных признаков при обследовании 78 пар «мать-ребенок». Из них - 37 пар основной группы (новорожденные и дети первых месяцев жизни с верифицированной внутриутробной ЦМВИ), 41 пара группы сравнения (новорожденные и дети первых 3 месяцев жизни, внутриутробно не инфицированные ЦМВ). В контрольную группу вошли 15 пар «мать-ребенок» (здоровые новорожденные и их матери). Клиническое обследование, лечение и катамнестическое наблюдение за детьми, больными внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, осуществляли в отделениях ТДГБ г. Москвы (гл. врач. - к.м.н. В.Ф. Смирнов). Исследование гуморального антицитомегаловирусного иммунитета у детей и их матерей проводили в лаборатории диагностики вирусных инфекций НИИ вирусных препаратов РАМН им. О.Г.Анджапаридзе (зав. лаб. - |проф. Н.Н. Мальцева!) на основании выявления специфических антител классов и 1§М к вирусу цитомегалии и определения их авидности. Антитела к вирусу цитомегалии (анти-ЦМВ; определяли в «парных сыворотках» методом ИФА с использованием «Иммуноферментных тест-систем для выявления антител к цитомегаловирусу>:

(ЗАО «Биосервис»). Авидность анти-ЦМВ исследовали на основании определения индекса авидности с использованием «Тест-систем для выявления низкоавидных антител к цитомегаловирусу» (ЗАО «Биосервис»).

Таблица i.

Объем специальных исследований _

Методы исследований Количество исследований

1. Определение ДНК вируса цитомегалии в биологических жидкостях организма (кровь, моча, слюна) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) 348

2. Определение анти-ЦМВ IgG и IgM в сыворотке крови методом ИФА 352

3. Определение индекса авидности анти-ЦМВ IgG 352

4. Исследование состояния гуморального иммунитета с определением IgA, IgG и IgM в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле 56

5. Исследование состояния клеточного иммунитета с определением количественных показателей лимфоцитов и их основных популяций ■ (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+) методом проточной цитофлюорнметрии с использованием моноклональных антител 40 i

б. Определение активированных клеток (CD8+DR+, HLA-DR+, CD25+, CD71+), натуральных киллеров (CD 16), клеток, экспрессируюших молекулы адгезии (CD54, CD1 lb) к апоптоза (CD95) методом проточной цитофлюорнметрии с использованием моноклональных антител (МКАТ) 40

7. Исследование цитокинового статуса с определением спонтанной и стимулированной продукции моконуклеарами ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-б, ИЛ-8 и ИФН-гамма, а также их концентрации в сыворотке крови методом ИФА 40

8. Исследование интерферонового статуса с определением сывороточного ИФН, ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, стимулированных вирусом-индуктором и митогеном с использованием биологического метода, экспрессии ИФН-рецепторов и мембраносвязанных ИФН с использованием МКАТ к ИНФ-альфа и ИНФ-гамма и моноклональных анти-ИД-ИФН-альфа и анти-ИД-ИФН-гамма 52

9. Определение анти-ГА к ГА вирусов гриппа А/Иоганесбург/82/96(НШ1), A/HaH4aHr/933/95(H3N2), В/Пекин/184/93 метолом РТГА 555

10. Определение анти-ГА и анти-НА к ГА и НА вирусов гриппа А/Новая Каледония/20/99 (H1N1), А/Москва/10/99 (H3N2), В/Яманаши/166/98 методом РТГА и в лектин-тесте 2106

11. Определение анти-ГА и анти-НА к ГА и НА вирусов гриппа. А/Новая--Капедония/20/99 (H1N1), А/Москва/10/99 (H3N2), В/Сычуань/379/99 методом РТГА и в лектин-тесте 1164

Идентификацию генома вируса цитомегалии (ЦМВ) в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в Центральном НИИ эпидемиологии МЗ РФ (зав. лаб. - к.м.н. Г.АШипулин) с использованием тест-систем «Амплисенс ЦМВ 500/800-ВКС)» и в городском центре ДНК-исследований г. Москвы (дир. - к.б.н. В.Б.Макаров) с использованием «Набора реактивов для выявления нуклеотидной последовательности ЦМВ методом полимеразной цепной реакции».

Анализ состояния здоровья и оценка факторов риска частых ОРЗ были проведены у 109 ЧБД и 144 эпизодически болеющих детей (ЭБД) возрасте 1,5-7 лет. Для обоснования показаний и дифференцированного выбора иммуномодулирующей терапии у ЧБД изучали, совместно с И.В.Леписевой, особенности состояния иммунной системы на основании динамического клинико-иммунологического обследования 56 пациентов в возрасте 4-6 лет, находившихся в детском пульмонологическом санатории «Кратово» МЗ РФ (гл. врач - к.м.н. Н.В.Шарапов). Иммунологические исследования, проведенные в секторе иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (зав. сектора - проф. В.С.Сускова), включали определение концентрации ^А, в сыворотке крови методом радиальной

иммунодиффузии в геле [С.МапсЫш еЬ а1. (1965)], количества лимфоцитов (СОЗ+) и их основных популяций - клеток СВ4+, СБ8+, СБ20+, активированных клеток С08+БК+, Ш,А-БК+, СБ25+, СБ71+, натуральных киллеров (СО 16) и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (СБ54, С011Ь) и апоптоза (СБ95), методом проточной цитофлюориметрии с использованием наборов моноклональных антител (МКАТ) НПЦ «МедБиоСпектр» и «Сорбент». Фагоцитоз исследовали на основании определения фагоцитарной активности нейтрофилов с подсчетом фагоцитарного индекса (ФИ), фагоцитарного числа (ФЧ) и теста с нитросиним тетразолием (НСТ). Исследование цитокинового статуса включало определение спонтанной и индуцированной продукции мононуклеарами интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4),. интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8),

интерферона-гамма (ИФН-гамма), а также их сывороточных концентраций методом ИФА с использованием тест-систем производства ООО «Цитокин»- и «Протеиновый контур». Исследование интерферонового статуса проводили совместно с к.и.к. Е.П.Барковой б лзооратории гибридных клеточных культур НИИ вирусных препаратов РАМН им. О.Г.Анджапаридзе (зав. лаб. - д.м.н. Ф.Г.Нагиева), определяя биологическим методом активность интерферона (ИФН) в сыворотке крови, а также продукцию интерферона-альфа (ИФН-альфа) и интерферона-гамма (ИФН-гамма) стимулированными лейкоцитами [В.Д.Соловьев (1981)]. Экспрессию рецепторов к ИФН (ИФН-рецепторы) и мембраносвязанные ИФН-альфа и ИФН-гамма определяли с помощью моноклональных антиидиотипических антител с «внутренним образом» человеческих ИФН-альфа и ИФН-гамма и МКАТ к ИФН-альфа и ИФН-гамма [Ф.Г.Нагиева, Е.ПБаркова, О.Г.Анджапаридзе(1991)].

У 26 ЧБД в возрасте 3-6 лет проведено открытое сравнительное рандомизированное изучение клинико-иммунологической эффективности ирс-19 и ликопида. У 35 ЧБД в возрасте 3-6 лет в открытом рандомизированном контролируемом исследовании изучали клинико-эпидемиологическую эффективность рибомунила. Слепое " рандомизированное плацебо-контролируемое исследование клинико-иммунологической эффективности виферона было выполнено у 20 ЧБД в возрасте 6 лет. Исследования проводили в соответствии с этическими нормами "Хельсинкской декларации" (WMA, 1964) и "Декларации о политике в области обеспечения прав пациента в Европе" (WHO/EURO, 1994).

С целью оптимизации в педиатрической практике вакцинации против гриппа и повышения ее эффективности у детей разного возраста и с различным уровнем здоровья изучали особенности формирования гуморального иммунитета к поверхностным антигенам вакцинных вирусов гриппа. Состояние гуморального специфического иммунитета~1Г~актуальньш вирусам гриппа в предэпидемический период сезонов 2000-2001 гг. и 2001-2002 гг. исследовали у 273 детей. У 292 детей изучали состояние прививочного гуморального

иммунитета против гриппа через 1-3 года после проведенной вакцинации. Изучение эффективности вакцинации против гриппа исследовали при проведении плановой иммунизации детей и подростков, посещающих организованные коллективы в пос. Новый Сергиево-Посадского района Московской области (гл. врач - В.И.Далечин). В эпидемический сезон 19971998 гг. проводили сравнительное исследование профилактической эффективности ваксигрипа (909 детей) и неспецифической иммунопрофилактики гриппа дибазолом (1222 ребенка) у детей в возрасте от 2 до 15 лет. В эпидемические сезоны 2000-2001 гг. и 2001-2002 гг. проводили открытое рандомизированное контролируемое исследование профилактической (у 1407 детей) и иммунологической (у 194 детей) эффективности вакцинации против гриппа. Профилактическую эффективность вакцинации оценивали на основании сравнительного изучения заболеваемости гриппом в исследуемых группах с вычислением коэффициента и индекса эпидемиологической эффективности [Р.Флетчер и соавт. (1998)]. Отдельно анализировали особенности клинического течения гриппа у иммунизированных и непривитых детей.

Состояние противогриппозного гуморального иммунитета изучали совместно с сотрудниками лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН к.м.н. Е,И.Бурцевой и к.м.н. Л.Н.Власовой (зав. лаб. - проф. А.Н.Слепушкин) на основании выявления антител к поверхностным антигенам вирусов гриппа. Антитела к гемагглютининам (анти-ГА) вирусов гриппа определяли в стандартной реакции торможения гемагглютинирующей активности (РТГА). Антитела к нейраминидазам вирусов гриппа (анти-НА) выявляли в лектин-тесте [В.Т.Иванова и соавт. (1991)]. Иммуногенность вакцины ваксигрип определяли на основании кратности приростов титров специфических антител к вакцинным штаммам вирусов гриппа, соответствующим определенным эпидемическим сезонам (табл. 1). Кроме этого определяли процент детей, у которых после вакцинации отмечали защитные титры (1:40 и выше) анти-ГА и анти-НА.

Инфицированность гриппом верифицировали на основании выявления сероконверсии в 4 раза и более при титровании парных сывороток в РТГАс-антигенами вирусов гриппа А и В, имевших эпидемическую активность в период наблюдения. Для уточнения этиологии гриппа также проводили вирусологическое исследование носоглоточных смывов с последующим заражением культуры клеток MDCK [H. W. Davis (1978)].

Полученные результаты исследований обрабатывали с помощью методов вариационной статистики с определением критерия достоверности Стьюдента t. Все вычисления проводились на персональном компьютере при использовании программы Microsoft Excel 7.0.

Результаты исследования и их обсуяедение.

На основании проведенного нами ретроспективного анализа протоколов вскрытий и результатов гистологического исследования секционного материала

328 детей первого года жизни было установлено, что наиболее частыми в течение десятилетия (1987-1997 гг.) причинами летальных исходов являлись инфекционно-воспалительные заболевания (59,3%) и врожденные пороки развития (26,5%). При этом 20,7% всех летальных случаев были обусловлены внутриутробными инфекциями (ВУИ). Детальном анализ историй болезни детей, умерших от врожденных инфекций, показал, что в 35,3% имела место прижизненная недооценка клинико-анамнестических данных и/или некорректная трактовка результатов специальных лабораторных исследований, повлекших за собой диагностические ошибки.

Принимая во внимание выявленный нами высокий процент диагностических ошибок при обследовании детей на ВУИ, было проведено исследование с целью определения клинико-лабораторных критериев внутриутробной ЦМВИ, как наиболее частой (25,0%) среди всех верифицированных врожденных инфекций, и разработку алгоритмов диагностики и лечения инфекций. Для этого из 342 детей первого года жизни, находившихся в Тушинской детской больнице, были отобраны 78 пациентов (дети первой недели жизни составили 17,9%, 2-4 недели жизни - 46,2% и дети в

возрасте 1-3 мес. - 35,9%) с сочетанными поражениями ЦНС, заболеваниями органов дыхания, кроветворения, пищеварения и трофическими нарушениями, в генезе которых подозревалась ВУИ. При этом наиболее часто - в 92,3% -выявлялись различные варианты перинатального поражения ЦНС (гипоксически-ишемические нарушения в 87,2%, гемато-ликворные нарушения в 41,1%, внутричерепные кровоизлияния в 26,9%, судорожный синдром в 5,1% случаев). У 32,1% детей выявлялась затяжная желтуха разной степени выраженности. Синдром задержки развития плода встречался у 21,8% обследованных детей. Развитие пневмонии в ранний неонатальный период было отмечено в 24,4%.

Обнаружение ДНК ЦМВ методом ПЦР в биологических жидкостях организма, свидетельствующее о ЦМВ-инфицировании, было отмечено у 47,4% наблюдаемых детей (р<0,05). При этом выявление ДНК вируса цитомегалии в образцах крови, являющееся достоверным признаком активной репликации ЦМВ [абелла ел а1. (1991), Т.Н.ТЪе е! а1. (1992)], было отмечено лишь у 6,4% пациентов. У 5,1% исследуемых детей определяли анти-ЦМВ 1§М. Выявление у новорожденных и детей первых месяцев жизни анти-ЦМВ ^М коррелировало с детекцией ДНК вируса цитомегалии в пробах крови (г=0,81; р<0,05) и также свидетельствовало об активном периоде врожденной ЦМВИ. В то же время анти-ЦМВ ^О обнаруживали в 100% случаев как у детей из основной группы, так и в группах сравнения и контроля (табл. 2). Изолированное выявление анти-ЦМВ ^О, даже в высоких титрах, учитывая физиологический трансплацентарный переход от матери к плоду (Р.У/.ВготЬе1, 1970), не позволяло однозначно трактовать полученные результаты, т.к. обнаруженные у детей антитела могли быть как «собственными», свидетельствующими о внутриутробной ЦМВИ, так и являться материнскими, переданными ребенку в фетальный период. Результаты исследования особенностей гуморального иммунитета против ЦМВ у новорожденных и детей первых месяцев жизни позволили уточнить значение индекса авидности анти-ЦМВ для

верификации врожденной ЦМВИ.

Таблица 2

Результаты серологического и молекулярного обследования новорожденных и детей первых 3 месяцев жизни на маркеры ЦМВИ

Исследуемые показатели Основная группа (п=37) Группа спавнения ' (п=41) Контрольная туппа (п=15)

Абс % Абс % Абс %

Обнаружение ДНК ЦМВ в пробах мочи, слюны 37 100±9,7* 0 0 0 0

Обнаружение ДНК ЦМВ в пробах крови 5 13,5+5,6* 0 0 0 0

Обнаружение анти-ЦМВ 1§М 4 10,8±5,1* 0 0 0 0

Обнаружение анти-ЦМВ 37 100±9,7 41 100±8,9 15 100121,1

% детей с низкоавидными анти-ЦМВ 8 21,6±б,7* 1 2,4±2,3 0 0

% детей с высокоавидными анти-ЦМВ 29 78,4±6,8 40 97,6+2,4 15 100+21,1

Примечания: * - р<0,05 - по сравнению с группой сравнения и контролем

Установлено, что у детей, внутриутробно инфицированных вирусом цитомегалии, низкоавидные анти-ЦМВ выявляли в 2,1 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,05). В то же время у детей не имеющих иммунологических и молекулярных маркеров врожденной ЦМВИ в подавляющем большинстве (97,6-100%) определяли высокоавидные анти-ЦМВ 1§0 (р<0,05). При этом индекс авидности анти-ЦМВ у детей с

внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией был достоверно ниже, чем у детей из групп сравнения и контроля. Гуморальный иммунитет к ЦМВ у здоровых новорожденных и их матерей в 100% случаев характеризовался наличием анти-ЦМВ при отсутствии анти-ЦМВ Отмечено также, что анти-ЦМВ при этом проявляли высокую степенью авидности к антигенам ЦМВ (р<0,05). Особенности гуморального иммунитета к ЦМВ, выявленные у родильниц, наряду с отсутствием у них молекулярных маркеров репликации вируса цитомегалии, свидетельствовали о латентном течение ЦМВИ. При этом ни в одном случае не было выявлено внутриутробное инфицирование, т.к. у новорожденных отсутствовали геном ЦМВ и анти-ЦМВ 1§М, а анти-ЦМВ

характеризовались высокой степенью авидности. Сопоставление особенностей гуморального иммунитета к ЦМВ у родильниц и их новорожденных детей показало высокую степень корреляции исследуемых показателей (г=0,87; р<0,05). Выявление анти-ЦМВ ^ у новорожденных детей в концентрациях, сопоставимых с материнскими значениями, снижение их титров в динамике, а также существенное сходство значений индекса авидности данных антител позволяло думать о материнском их происхождении.

Результаты проведенного исследования показали, что основными лабораторными критериями верификации врожденной ЦМВИ у новорожденных и детей первых месяцев является детекция ДНК вируса цитомегалии, анти-ЦМВ 1§М и низкоавидных анти-ЦМВ При этом

основным критерием диагностики врожденной ЦМВИ следует считать обнаружение генома ЦМВ в биологических жидкостях организма, т.к. определенная инертность иммунного ответа в этот возрастной период может обуславливать отсутствие адекватного синтеза специфических антител, в том числе и ^М [Е. Д. БиеЬт, V. А. Би^тй (1973)], что определяет возможность диагностических ошибок из-за ложнонегативных результатов серологического исследования. Выявление у детей данного возраста анти-ЦМВ без уточнения их авидности и без сопоставления с материнскими анти-ЦМВ не может являться надежным критерием диагностики внутриутробной ЦМВИ. Установлено, что обнаружение ДНК ЦМВ в крови, свидетельствующее о интенсивной репликации вируса в организме, а также анти-ЦМВ IgM и низкоавидные анти-ЦМВ титры которых нарастают в парных сыворотках, являются убедительными маркерами текущей ЦМВИ. На основании полученных результатов нами был разработан и внедрен в практику алгоритм диагностики внутриутробной ЦМВИ, в соответствии с которым не только проводится верификация этиологии внутриутробной инфекции, но и уточняется активность инфекционного процесса и определяются показания для специфической иммунотерапии (схема 1).

Схема

Алгоритм диагностики и тактика этиотропной иммунотерапии при врожденной ЦМВИ у новорожденных и детей первых месяцев жизни

Положительная проба

Отрицательная проба

Анти-ЦМВ Ребенок Мать

ДО + высоко авидные + высоко авидные

- -

Лабораторных признаков ЦМВИ нет. Назначение этиотропной анти-ЦМВ терапии не требуется.

Анти- Ребенок Мать

ЦМВ

ДО + +

низко- низко- •4—

авидные авидные

1рМ + -/+

Анти- Ребенок Мать

ЦМВ

ДО + +

низко- высоко- —

авидные авидные

1яМ +/- -

Абсолютное показание для назначения специфической иммунотерапии цитотектом - внутривенным гипериммунным антицитомегаловирусным иммуноглобулином

Учитывая, что в патогенезе ЦМВИ важное значение играют нарушения иммунологического контроля за активностью процессов репликации

возбудителя [С.Оегта ее а1. (1991), М.Р.ЬапсПт е1 а1. (1991)], нами в активный период врожденной ЦМВИ в комплексное лечение включался внутривенный анти-ЦМВ иммуноглобулин цитотект, что способствовало снижению интенсивности репликации ЦМВ, уменьшению выраженности клинических симптомов и улучшению прогноза заболевания (р<0,05).

Установлено, что у 40,5% пациентов с достоверно верифицированной врожденной ЦМВИ в дальнейшем отмечался высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями. Поэтому второй этап исследования включал выяснение факторов риска частых ОРЗ у детей и уточнения характера иммунных. нарушений в патогенезе этих состояний, а также дифференцированного выбора методов их иммунопрофилактики и иммунотерапии. С этой целью в течение 1996-2001 гг. проведено комплексное динамическое изучение состояния здоровья у 791 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет. Отмечено, что в структуре заболеваемости детей наибольший удельный вес имели болезни органов дыхания (63,8%), среди которых преобладали ОРЗ и грипп (61,7%). При этом 64,9% всех случаев . ОРЗ было обусловлено повторными респираторными инфекциями у ЧБД, которые составили 18,0% от всего контингента обследованных. Наиболее высокий удельный вес ЧБД был отмечен среди дошкольников - 30,5% (р<0,05), у которых отмечен и самый высокий уровень заболеваемости ОРЗ среди исследуемой детской популяции -2443%о (р<0,05). При этом 34,9% всех случаев респираторных инфекций приходился на детей первых 3 лет жизни, среди которых отмечался и наиболее высокий уровень часто болеющих - 42,1% (р<0,05).

Динамическое клиническое наблюдение за ЧБД в возрасте 1,5-6 лет показало, что их физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрастным нормам. Сопутствующая патология была выявлена у 35,4% детей и характеризовалась гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки (16,9%), функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы (7,7%), атопическим дерматитом (6,2%), инфекцией мочевой системы (4,6%). Частые респираторные заболевания у 32,3% детей отмечались еще до поступления в

детский сад, но в большинстве случаев (67,7%) были индуцированы началом посещения детских дошкольных учреждений (ДЦУ).__________________________________________

При сравнительном изучении причин и факторов риска повышенной заболеваемости ОРЗ, проведенном у часто и эпизодически болеющих детей в возрасте 1,5-6 лет установлено, что в группе ЧБД достоверно чаще встречались внутриутробное инфицирование (28,1% и 14,3%, р<0,05), патологическое течение беременности у матерей (31,4% и 18,8% соответственно, р<0,05), хронические и рецидивирующие заболевания органов дыхания в семейном анамнезе (24,6% и 5,6%, р<0,05), раннее начало посещения ДДУ (57,8% и 23,9%, р<0,05), а также пассивное курение в семье (68,5 % и 33,3%, р<0,05).

Рисунок 1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у ЧБД

300

— 250 л ! 2 а. о

: § 200 £ 5

ш 150

г-

ез п ш

I 8

' к 100

53 т я

с5 50

.......... Нормальные значения показателей

Проведенное нами исследование показателей иммунной системы у часто болеющих детей в возрасте 4-6 лет в период клинического благополучия,

Рисунок 2. Состояние цитокинового статуса у ЧБД (п=20)

Ь I Нормальные значения показателей йкттт Значения показателей у ЧБД (в % от нормы)

2.1. Спонтанная продукция цитокинов МНК.

2.2. Индуцированная продукция цитокинов МНК.

ИП-2

2.3. Содержание цитокинов в сыворотке крови.

позволило выявить особенности функционального состояния гуморального" и клеточного "иммунит~ёт^"фаШцйтоза,""а^гакжё цитокинового и интерферонового статуса (рис. 1-2). Отмечено, что у ЧБД при нормальном содержание 1§А и в сыворотке крови определялась повышенная

концентрация (2,45±0,39, р<0,05). У подавляющего большинства

обследованных детей в период отсутствия ОРЗ имело место нормальное количество клеток СБЗ+ (62,9+5,7%), С04+ (35,4±3,2%) и СЭ8+ (24,8±2,2%) и значительное уменьшение клеток С020+ (б,3±1,5%) (р<0,05). Иммунорегуляторный индекс (С04+/СБ8+) составлял 1,5±0,4.

При исследовании цитокинового статуса нами было установлено, что у ЧБД, даже в период клинического благополучия, имела место спонтанная гиперпродукция мононуклеарами (МНК) таких регуляторных пептидов межклеточного взаимодействия как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8 (рис. 2). Выявленное одновременное повышение спонтанной продукции цитокинов, усиливающих дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (ИЛ-2 -12,4±2,1 МЕ/мл, ИЛ-4 - 82,0+10,3 пг/мл, ИЛ-6 - 254,4±34,9 пг/мл) и стимулирующих хемотаксические свойства нейтрофилов (ИЛ-8 - 120,2±13,3 пг/мл), свидетельствовало об активизации процессов межклеточного взаимодействия и сохраняющемся напряжении большинства механизмов иммунной защиты. Обнаружение повышения более чем в 2 раза спонтанной продукции ИЛ-2 при снижении количества активированных Т-лимфоцитов с цитотоксическими/супрессорными функциями (клетки С08+0Я+), нормальном количестве клеток, экспрессирующих на поверхности антиген С025, и ранних предшественников Т-лимфоцитов (СБ71+) отражало выраженную дисфункцию межклеточной кооперации, приводящую к усилению активности гуморального звена иммунитета. В пользу этого свидетельствовали также выявленная спонтанная гиперпродукция ИЛ-4, индуцирующего переключение иммунного ответа по Т-х-2-типу с усилением антителообразования, и значительное увеличение спонтанной продукции ИЛ-6, стимулирующего дифференцировку

В-лимфодитов с трансформацией их в плазмоциты. Установленные нами особенности цитокинового статуса у ЧБД (высокий уровень спонтанной продукции ИЛ-2, ИЛ-4, и ИЛ-6) достоверно коррелировал с выявленными изменениями в гуморальном звене иммунитета (повышение уровня IgM, г=0,78, р<0,05) и отражали существенную активацию процессов антителообразования. В тоже время отмеченные особенности в клеточном звене иммунитета (достоверное снижение количества зрелых В-лимфоцитов (CD20+), клеток CD8+DR+ и повышение количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95)), свидетельствовали о дисбалансе и неадекватности межклеточного взаимодействия, что возможно могло отражать напряженность адаптационных механизмов, направленных на снижение антителообразования за счет включения процессов запрограммированной гибели клеток, элиминируя В-лимфоциты с низкоавидными рецепторами к IgG.

Установлено, что спонтанная гиперпродукция МНК ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-8 сопровождалась одновременным повышением в 1,6-2,3 раза их концентрации в сыворотке крови (ИЛ-2 - 11,6+1,9 пг/мл, ИЛ-6 - 84,4±8,9 пг/мл и ИЛ-8 -84,5±8,6 пг/мл) (рис. 1) (р<0,05). В то же время отмечено, что содержание ИЛ-4 в сыворотке крови (55,7±6,3 пг/мл) было на уровне верхней границы нормы или незначительно превышало ее. Одновременно отмечали повышение сывороточной концентрации ИФН-гамма (116,3±12,8 пг/мл), что могло быть связано с компенсаторными механизмами, направленными на уменьшение стимулирующего воздействия ИЛ-4 на В-лимфоциты и переключение иммунного ответа по T-x-1-типу. Исследование у ЧБД спонтанной и индуцированной продукции цитокинов показало снижение in vitro выработки стимулированными МНК ИЛ-2 - в 1,76 раз (р<0,05), ИЛ-4 - в 14,3 раза (р<0,001), ИЛ-6 - в 1,67 раз (р<0,05) и ИЛ-8 - в 9,17 раз (р<0,005). Уменьшение индуцированной продукции вышеперечисленных регуляторных пептидов межклеточного взаимодействия, наряду с их спонтанной гиперпродукцией (рис. 1) свидетельствует о нарушении в МНК механизмов «индукция-продукция», возможно за счет истощения резервов синтеза цитокинов в

результате длительного антигенного воздействия. В то же время была отмечена

индуцированная ""гиперпродукция"" МНК ИНФ-гамма (р<0,05),— отражавшая-------

сохранявшиеся резервы выработки и выделения данного цитокина МНК (рис. 2). Можно предположить, что усиленно индуцироваппои продукции ИФН-гамма свидетельствует о включении механизмов саморегуляции, направленных на сдерживание тех иммунных процессов (в первую очередь антителообразования), которые были избыточно активированы ИЛ-4 и ИЛ-6.

Исследование состояния системы ИФН у 26 ЧБД в возрасте 3,5-5 лет показало, что у подавляющего большинства обследованных имели место различные изменения интерферонового статуса. Установлено, что при нормальном содержании ИФН в сыворотке индуцированная продукция ИНФ-альфа была снижена у 34,4% и ИНФ-гамма - у 73,1% детей (р<0,05). Исследование уровня экспрессии ИФН-рецепторов и детекция мембраносвязанных ИФН на иммунокомпетентных клетках позволило выявить выраженный дисбаланс и напряжение функционального состояния в системе интерферона. Установлено, что у 53,8% обследованных детей обнаруживали экспрессию ИНФ-рецепторов при титрах сывороточного ИФН ниже 4 ЕД/мл. Рецепторы к ИНФ-альфа выявляли у 26,9% и к ИФН-гамма - у 19,4% детей. В 7,7% случаев обнаруживали одновременную экспрессию рецепторов к ИНФ-альфа и ИНФ-гамма. Отмечено, что у 34,6% детей экспрессию ИФН-рецепторов выявляли одновременно с мембраносзязанными интерферонамн. Кроме этого у 38,5% детей на МНК обнаруживали изолированное наличие мембраносвязанных ИФН. Изменения в ИФН статусе, выявленные у ЧБД при отсутствии клинических проявлений респираторных заболеваний, могли свидетельствовать о продолжающихся воспалительных процессах в организме часто болеющих детей, даже в период клинического благополучия. Исследование функциональной активности нейтрофилов позволило выявить нарушения фагоцитоза у большинства (81,3%) обследованных пациентов. Нарушения функционального состояния фагоцитоза выражались уменьшением количества'фагоцитирующих нейтрофилов (снижение ФИ в 1',52±0,13 раза

(р<0,05)), при незначительном уменьшении ФЧ (3,2210,32).. Наряду с этим было отмечено снижение количества клеток, экспрессирующих молекулы адгезии CD54 и CD lib, при одновременном повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8 и неадекватно высоком уровне спонтанной и индуцированной продукции активных форм кислорода (АФК) - 234,5129,7 и 202,2132,3, соответственно (р<0,05) (рис. 1-2).

Выявленные особенности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также дисбаланс в цитокиновом и интерфероновом статусе и разнонаправленные сдвиги в системе фагоцитоза свидетельствовали о том, что в организме ЧБД, несмотря на клинического благополучие, происходят воспалительные реакции, приводящие к напряженному функционированию и возможному истощению резервов противоинфекционной резистентности. Продолжающееся при этом антигенное воздействие на организм, по всей видимости, обусловлено инфекционными агентами, находящимися в очагах хронического воспаления верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, аденоидит,- синуит и др.) и/или продуктами их жизнедеятельности. Выявленные нами сдвиги в иммунной системе у ЧБД свидетельствуют об их важной роли в механизмах развития рекуррентных респираторных заболеваний и обосновывают необходимость дифференцированного выбора иммуномодулирующей терапии, направленной на нормализацию функциональной активности фагоцитоза, интерферонового и цитокинового. статуса.

Проведенное сравнительное исследование клинико-эпидемиологической эффективности 3-месячного курса терапии рибомунилом у 35 ЧБД, получавших плановое оздоровительное лечение, показало, что включение в реабилитационные. комплексы рибосомальной вакцины, модулирующей активность натуральных киллеров и оказывающей позитивное влияние на продукцию ИФН-альфа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также повышающей экспрессию рецепторов адгезии и эффективность фагоцитоза в целом [U.Ramstadt et al. (1985), P.Allavena et al. (1989), L.Hbabi et al. (1993)], сопровождалось

снижением частоты ОРЗ (на 45,3% и 55,4% соответственно в первый и во второй годы наблюдения) и более легким их течением (р<0,05). Анализ___________

сезонный заболеваемости ОРЗ свидетельствовал, что эффект рибомунила проявился уже в первые 3 месяца терапии и в дальнейшем сохранялся на протяжении 1,5-2 лет (рис. 3).

Рисунок 3.

Профилактическая эффективность рибомуннла (3-летний мониторинг заболеваемости ОРЗ у ЧБД)

Установлено, что в результате снижения заболеваемости ОРЗ и более легкого их течения у детей, получавших рибомунил, было отмечено сокращение продолжительности пропусков детского сада из-за ОРЗ, как по отношению к исходным значениям, так и в сравнении с группой контроля - на 38,6% (р<0,05) и 31,7% (р>0,05), соответственно. Коэффициент эпидемиологической эффективности рибомунила в период сезонного повышения заболеваемости респираторными инфекциями в первый год наблюдения составил 43,3%, а индекс эпидемиологической эффективности -1,8 (р<0,05). При этом максимальный профилактически эффект рибомунила

отмечался в течение первых 6-9 месяцев от начала терапии (коэффициент и индекс эффективности - 53,8% и 2,2, соответственно) (р<0,05). К концу второго года наблюдения профилактический эффект рибомунила снижался -коэффициент эффективности в этот период составил 30,2%, а индекс эффективности - 1,4 (р>0,05). Отмечено, что применение рибомунила способствовало снижению развития бактериальных осложнений при ОРВИ и сокращению использования антибактериальных препаратов на 42,7% и 51,3% от исходных уровней и на 43,3% и 61,5% от уровней группы контроля в течение 1 и 2 годов наблюдения соответственно (р<0,05). Проведенное в условиях организованного коллектива комплексное и планомерное оздоровление ЧБД позволило значительно снизить заболеваемость респираторными инфекциями как в основной группе, так и в контрольной группе (рис. 3). При этом включение рибомунила в реабилитационные комплексы сопровождалось более быстрыми темпами оздоровления, опережая данные показатели группы контроля на 1-1,5 года (р<0,05).

Использование у ЧБД дошкольного возраста .виферона показало его высокую клинико-иммунологическую эффективность. Отмечено положительное модулирующее влияние виферона на показатели системы иммунитета у ЧБД, выразившееся достоверным снижением количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (СБ95) - с 32,3% до 19,2% (р<0,05) и тенденцией к уменьшению концентрации 1§М в сыворотке крови - с 2,1 г/л до 1,8 г/л (р>0,05). Установлено, что иммунотерапия вифероном сопровождалась нормализацией фагоцитарной активности нейтрофилов. К моменту окончанию курса лечения вифероном ФИ увеличивался в 1,6 раза и достигал 74,1+3,9% (р<0,05). Одновременно отмечали нормализацию спонтанной и индуцированной продукции АФК. При этом уровень снижения спонтанной продукции АФК составил 2,4 раза, а индуцированная продукция АФК по сравнению с исходными значениями уменьшалась в 2,1 раза (р<0,05). Установлено, что нормализация фагоцитоза, отмеченная при использовании виферона, способствовало снижению частоты респираторных инфекций у ЧБД.

При исследовании клинико-иммунологической эффективности

иммуномодулятора_ _ __ бактериального_____происхождения_ __ для____топического_________

применения ирс-19 и ликопида - синтетического аналога мурамилдипептида -установлено их позитивное влияние на частоту ОРЗ у ЧБД, а также отмечена нормализация показателей интерферонового статуса. Показано, что курсовое применение ликопида и ирс-19 сопровождалось достоверным снижением уровня экспрессии ИФН-рецепторов к ИФН-апьфа и ИФН-гамма у 96,2% наблюдаемых детей. Одновременно отмечали снижение количества мембраносвязанных ИФН-альфа и ИФН-гамма при нормальном уровне сывороточного ИФН. На фоне лечения и через 14 дней после окончания терапии ликопидом и ирс-19 у ЧБД отмечали нормализацию процессов индуцированной продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма. Установлено, что использование ирс-19 сопровождалось адекватным синтезом ИФН-альфа в 83,3%, а ИНФ-гамма - в 66,7%. Иммунотерапия ЧБД ликопидом также способствовала нормализации процессов индуцированной продукции ИФН-альфа у 92,3% детей, В то же время восстановление адекватного уровня синтеза ИНФ-гамма отмечалось только у 50% пациентов, пролеченных ликопидом. Катамнестнческое наблюдение за ЧБД, получавшими ирс-19, показало, что в течение первого года после проведенной терапии заболеваемость ОРЗ снижалась у 42,6% детей (р<0,05). Отмечено также более легкое течение респираторных инфекций и снижение риска развития бактериальных осложнений у ЧБД, получавших ирс-19 (р<0,05). Однако установлено, что продолжительность терапевтического эффекта ирс-19, в отличие от рибомунила, была менее выраженной и не превышала одного года.

Учитывая высокий удельный вес гриппа в структуре острых респираторных заболеваний у детей, потенциальный риск развития при этом осложнений и существенный экономический ущерб, наносимый данной инфекцией, нами, совместно с сотрудниками лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (проф. А.Н.Слепушкин, к.м.н. Е.И.Бурцева и к.м.н. Л.Н.Власова), в 1997-2002 гг. было

проведено изучение возрастных особенностей формирования гуморального иммунитета к вирусу гриппа у детей в организованных коллективах, а также исследована эффективность различных способов профилактики гриппа в условиях современного эпидемического процесса. Последний в указанные эпидсезоны характеризовался практически ежегодной активностью вирусов гриппа А(НЗИ2) и В, а также периодами активизации вирусов гриппа А(НШ1) (1997-1998 гг. и 2000-2001 гг.). При этом подъемы заболеваемости были обусловлены одновременной или последовательной циркуляцией 2-3 вирусов гриппа в пределах одного сезона, что, видимо, наряду с сохранением активности некоторых штаммов возбудителя в течение 2-3 сезонов (например, таких как А/Новая Каледония/20/99(НШ1) и А/Москва/10/99/(НЗ№) - в 20002002 гг. и В/Яманаши/166/98 - в 1999-2001 гг.), обуславливало «растянутость» и невысокий уровень эпидемий.

Установлено, что в эпидемическом сезоне 2000-2001 гг. в наблюдаемых детских коллективах более активно циркулировал вирус гриппа В/Яманаши/166/98, удельный вес которого в этиологической структуре гриппа составил 75,0%. В 20,8% случаев гриппозной инфекции выявлялся вирус гриппа А/Новая Каледония/20/99(Н 1N1) и в 4,2% - отмечалось микст-инфицирование вирусами грийпа В/Яманаши/166/98 и А/Новая Каледония/20/99(НШ1). Отмечена смена возбудителей в течение эпидсезона - в декабре 2000 г. - январе 2001 г. наибольшее эпидемическое значение имел вирус гриппа А(НШ1) с последующим повышением активности вируса гриппа В и его преобладанием в марте-апреле 2001 г. Выявлено, что в течение мая-сентября 2001 гг. отмечались спорадические случаи гриппозной инфекции, обусловленные вирусами гриппа А/Новая Капедония/20/99 (НШ1) и А/Москва/10/99/(НЗ N2), что подтверждало циркуляцию данных возбудителей в межэпидемический период.

В эпидемическом сезоне 2001-2002 гг. в исследуемых "детских коллективах выявляли циркуляцию вирусов гриппа А/Москва/10/99/(НЗ^) и В/Сычуань/379/99. Наибольшую эпидемическую активность имел вирус гриппа

А(НЗЫ2), который выявляли в 76,2% всех случаев верифицированной гриппозной-инфекции.-При- этом в большинстве случаев- (61,9%) отмечали-изолированное инфицирование вирусом гриппа А(НЗЫ2) (р<0,05). Реже - в 23,8% - выявляли инфицирование вирусом гриппа В. Микст-инфекция (вирусы гриппа А(НЗК2) и вирус гриппа В) имела место в 14,3% случаях.

Анализ состояния противогриппозного иммунитета накануне подъема заболеваемости респираторными инфекциями в сезонах 2000-2001 гг. и 20012002 гг. показал достоверные различия в иммунологической защищенности против эпидемических вирусов гриппа у организованных детей разного возраста. Установлено, что у большинства детей 7 лет и старше определялись защитные титры антител к ГА и НА актуальных вирусов гриппа, в то время как у детей дошкольного возраста эффективный противогриппозный иммунитет выявляли значительно реже (р<0,05). При этом отмечено, что иммунологически наименее защищенными были дети раннего возраста - только 5,0-8,4% из них имели защитные титры антител к ГА и НА вируса гриппа А(НШ1), 18,2-13,5% - к ГА и НА вируса гриппа А(НЗШ) и 21,8-18,9% - к ГА и НА вируса гриппа В. Кроме этого у детей раннего возраста гуморальный иммунитет к актуальным вирусам гриппа характеризовался также и значительно меньшей напряженностью - среднегеометрические титры (СГТ) анти-ГА к вирусу А(НШ1) у них были в 2,0 (р<0,001), к вирусу А(НЗН2) - в 1,5 (р<0,05) и к вирусу В - в 1,9 (р<0,001) раза ниже, чем у школьников. СГТ антител к НА эпидемических вирусов гриппа А(НШ1), А(НЗ№) и В у детей первых 4 лет жизни также были существенно ниже, чем аналогичных показатели у детей школьного возраста, - соответственно, в 2,0 (р<0,001), 2,1 (р<0,001) и 1,9 (рх0,001) раз. В целом, в предэпидемический период эффективную иммунологическую защиту против актуальных вирусов гриппа у школьников выявляли в 4,7 раза чаще, чем, у детей раннего возраста, что обуславливало повышенную восприимчивость последних к возбудителям данной инфекции и определяло потенциально высокий риск их заболевания гриппом. Высокий уровень иммунологической защиты против гриппа у детей школьного возраста,

мог быть обусловлен как большим числом контактов с данными возбудителями в предшествующие эпидсезоны, так и более длительным сохранением прививочного иммунитета, сформированного в результате предыдущих вакцинаций.

При сравнительном исследовании эффективности активно® противогриппозной иммунизации (ваксигрип) и неспецифическо? иммунопрофилактики (дибазол), проведенном в эпидемический сезон 19971998 гг. у 2131 детей и подростков, посещающих организованные коллективь (детские сады, школы), установлено, что заболеваемость гриппом сред» привитых была значительно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). При это»* уровень заболеваемости гриппом у детей, получавших дибазол, не отличался от значений региональных показателей. Отмечено, что достоверное снижен» заболеваемости гриппом в результате иммунизации ваксигрипом былс достигнуто как среди школьников (в 4,3 раза, р<0,01), так и у дете* дошкольного возраста (в 2,4 раза, р<0,05). В. целом коэффициент и индек< эпидемиологической эффективности иммунизации ваксигрипом составши 75,6% и 4,1, соответственно (р<0,05). Особо было отмечено, что грипп ; привитых детей протекал более легко и, в отличие от детей группы сравнения не сопровождался развитием осложнений (р<0,05). У 68,7% привитых дете) имелись различные функциональные нарушения и/или хронически заболевания. При этом вакцинация у детей с хроническими заболеваниями н сопровождалась ухудшением состояния здоровья, развитием поствакцинальны: осложнений, обострением основного заболевания и была также эффективнг как и у здоровых детей.

Случаи гриппа у привитых отмечались преимущественно среди детей с сниженной резистентностью к респираторным инфекциям (табл. 3). При это! установлено, что хотя профилактический эффект вакцинации у ЧБД бы выражен менее отчетливо, чем у ЭБД, но, в целом, активная противогриппозна иммунизация у них также приводила к достоверному сниженш заболеваемости гриппом. С целью повышения эффективности активно

иммунизации против гриппа у ЧБД использовали рибосомальную вакцину рибомунил и комплекс лизатов бактерий для топического применения ирс-19. •-----

Установлено, что если прививка против гриппа у ЧБД проводилась после предварительного курсового применения иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ИРС-19), то профилактическая эффективность вакцинации повышалась в 1,5 раза (р<0,05).

Таблица 3

Профилактическая эффективность иммунизации вакснгрипом

часто болеющих и эпизодически болеющих детей _(эпидемический сезон 1997-1998 гг.)_

Привитые против гриппа Непривитые

Группы наблюдения Часто болеющие дети (п=157) Эпизодически болеющие дети (п=752) против гриппа (и=1222)

Кол-во детей Заболев-ть гриппом (%) Кол-во детей Заболев-ть гриппом (%) Кол-во детей Заболев-ть гриппом (%)

Дошкольники 71 9,86±3,54 166 3,01 + 1,32** 252 13,8912,18

Школьники 86 3,49±1,98* 586 1,88±0,56** 970 11,13±1,01

Всего 157 6,37+1,95* 752 2,13±0,59** 1222 11,70±0,91

Примечания:

* - р<0,05 - по сравнению с непривитыми; **- р<0,01 - по сравнению с непривитыми.

Установлено, что повторная вакцинация против гриппа в последующие эпидемические сезоны у ранее привитых детей и подростков характеризовалась адекватным иммунным ответом и сопровождалась формированием протективного прививочного иммунитета. Отмечено, что проведенная з 2000 г. активная иммунизация против гриппа у 494 детей школьного возраста, ранее (в 1997 г.) привитых ваксигриппом, хорошо переносилась и приводила к развитию выраженного профилактического эффекта (р<0,05). При этом коэффициент и

индекс эпидемиологической эффективности вакцинации против грипп составили, соответственно, 90,4% и 10,4 (р<0,05). Следует отметить, чт создание в коллективе высокого уровня иммунной прослойки (процен привитости - 81,5%) способствовало значительному снижению заболеваемост гриппом не только среди привитых, но и среди невакцинированных детей подростков, обучающихся в данной школе (рис. 4).

Рисунок

Профилактическая эффективность противогриппозной вакцинации у детей школьного возраста, ранее привитых против гриппа

(Эпидемический сезон 2000-2001 гг.)

Привиты; (п=494) Непривигье Нелримлъевнеш внкошр. (п=112) котр. (п=801)

Вакцинация детей и подростков накануне эпидемического сезона 200 2001 гг. достоверно стимулировала выработку специфических антител ко вс< трем вакцинным вирусам гриппа, при большей выраженности иммунно ответа к вирусу гриппа A(H1N1). Кратность приростов СГТ антител результате иммунизации составила 2,0 - к ГА вируса гриппа А(НINI), 1,8 -ГА вируса гриппа A(H3N2) и 1,4 - к ГА вируса гриппа В (р<0,001). Кратное приростов СГТ анти-НА в результате вакцинации несколько уступг активности выработки анти-ГА и составила - 1,7 для вируса гриппа A(H1N1 1,4 - для вирусов гриппа A(H3N2) и В (р<0,001). Вакцинация обеспечу

выработку в защитных титрах анти-ГА у 96,9-98,5% и анти-НА у 98,4-100% привитых детей (р<0,05). Выявлено, что одновременная продукция-анти-ГА-и анти-НА в защитных титрах к поверхностным антигенам вируса гриппа А(Н1М1) наблюдалась у 95,3% привитых детей, вируса гриппа А (НЗМ2) - у 85,7% и вируса гриппа В - у 85,7% (табл. 4).

Таблица 4

Особенности формирования гуморального иммунитета к антигенам ГА и НА вакцинных штаммов вируса гриппа у школьников при иммунизации инактивированной сплит вакциной вакснгрип

Вакцинные штаммы вирусов гриппа Период исследования Одновременное наличие анти-ГА и анти-НА в защитных титрах

Основная группа(п=64) Контрольная группа (п=44)

Абс % Абс %

А/Новая Каледония/20/99 (НШ1) До прививки Ч/з 1 мес после прививки 37 60 57,8±6,2 95,3±2,7** 27 28 61,4±7,3 63,6±7,3

А/Панама/ 2007/99(НЗМ2) (подобный А/Москва/10/99/ (Н31Ч2)) До прививки Ч/з 1 мес после прививки 26 54 40,6±6,1 85,7±4,4** 18 19 40,9+7,4 43,2±7,5

В/Яманаши/ До прививки 51 79,7±5,0 33 75,0+6,5

166/98

Ч/з 1 мес после 54 29

прививки 85;7±4,4* 65,9+7,2

Примечания:

* - Р<0,05 по сравнению с контрольной группой **- Р<0,001 по сравнению с контрольной группой

В целом у 73,4% вакцинированных детей и подростков отмечалась одновременная сероконверсия к антигенам ГА и НА всех вакцинных штаммов вируса гриппа, что обеспечило высокую степень иммунологической

защищенности и позволило значительно снизить заболеваемость гриппом (р<0,05). Отмечено также, что у вакцинированных значительно реже, чем в контрольной группе выявляли инфицирование вирусами гриппа, соответственно - в 11,9?/о и 26,7% (р<0,05). При этом, в подавляющем большинстве случаев, инфицирование вирусами гриппа у привитых, в отличие от детей из группы контроля, не сопровождалось клинической манифестацией заболевания (р<0,05). В результате исследования обнаружено, что у детей и подростков с бессимптомными и стертыми формами гриппозной инфекции чаще выявлялись более высокие титры анти-НА, по сравнению с пациентами, переносившими заболевание с типичными клиническими проявлениями (р<0,05). У привитых детей и подростков с высокий уровнем напряженности иммунитета против эпидемических вирусов гриппа не было отмечено ни одного случая тяжелого и осложненного течения гриппозной инфекции (р<0,05).

Отмечено, что при иммунизации ваксигрипом эффективная иммунологическая защита формировалась даже в тех случаях, когда прививка проводилась в период подъема заболеваемости гриппом (р<0,05). Вакцинация детей раннего возраста в начальный период эпидемии 2001-2002 гг. характеризовалась хорошей переносимостью и сопровождалась формированием защитных титров анти-ГА и анти-НА к ГА и НА вируса гриппе A(H1N1), соответственно, у 82,5-95,0% (р<0,001), к ГА и НА вируса грипга A(H3N2) - у 40,0-60,0% (р<0,05) и к ГА и НА вируса гриппа В - у 85,0-57,5°/ (р<0,001). Кратность прироста СТГ анти-ГА после вакцинации у дете? составила 2,3 (р<0,05) к ГА вируса гриппа A(H1N1), 1,6 (р<0,05) - к ГА вирус; гриппа A(H3N2) и 3,2 (р<0,05) - к ГА вируса гриппа В. Одновременно былс выявлено и возрастание СТГ Анти-НА к НА вируса гриппа A(H1N1) в 2,4 раз. (р<0,05), к НА вируса гриппа A(H3N2) - в 1,7 раз (р<0,05), и к НА вирус; гриппа В - в 1,8 раз (р<0,05). Установлено, что у 86,8% детей в результат« вакцинации сформировался эффективный комплексный иммунитет к 4-1 поверхностным антигенам вакцинных штаммов вируса гриппа, что обусловил«

значительное снижение уровня инфицированности и заболеваемости гриппом у

привитых (индекс эпидемиологической эффективности ___4,3- (р<0,001),__________

коэффициент эффективности - 76,4% (р<0,05)), а также предотвратило развитие у них тяжелых и осложненных форм гриппозной инфекции (р<0,05). Значительно реже (в 13,2% случаев) вакцинация сопровождалась развитием иммунного ответа только к 1-2 антигенам ГА и НА (р<0,001). Следует отметить, что частота острых респираторных заболеваний в течение поствакцинального периода у привитых детей была в 3,8 раза ниже, чем в контрольной группе (р<0,05).

При изучении длительности поствакцинального противогриппозного гуморального иммунитета у 265 детей школьного возраста отмечено, что у значительной части исследуемых выявляли специфические антитела в защитных титрах к поверхностным антигенам вакцинных штаммов вируса гриппа на протяжении 1-3 лет после прививки (р<0,05). Через 1 год после применения ваксигрипа защитные титры анти-ГА к вирусу гриппа A(H1N1) обнаруживали у 78,8%, к вирусу гриппа A(H3N2) - у 76,3% и к вирусу гриппа В - у 81,2% вакцинированных детей и подростков (р<0,05). Установлено, что даже через 3 года после иммунизации заксигрнпом выявляли защитные титры антител к гемагглютининам вирусов гриппа A(H1N1), A(H3N2) и В, входивших в состав вакцины сезона 1997-1998 гг., соответственно, у 58,7%, 88,3% и 33,3% привитых детей и подростков.

В тоже время было установлено, что у детей раннего возраста поствакцинальный иммунитет значительно менее продолжителен - уже через 4 месяца после прививки число детей с защитными титрами анти-ГА снижалось ia 28,7% и на 25,1% уменьшалось число лиц с защитными титрами анти-НА. }ерез 1 год после вакцинации защитные титры антител к гемагглютининам и {ейраминидазам вакцинных вирусов гриппа выявляли соответственно только у i,7-29,6% привитых детей раннего-возраста.

Установлено, что повторная противогриппозная вакцинация у детей и юдростков не приводит к угнетению анамнестического (поствакцинального

или постинфекционного) иммунитета и сопровождается адекватным иммунньи ответом на антигены вакцинных штаммов вирусов гриппа (р<0,05). Степен интенсивности антителообразования в результате прививки зависела от уровн исходных титров - большую кратность прироста СГТ антител выявляли пр исходной серонегативности или минимальной серопозитивности (1:10 и менее Отмечено также, что повторная вакцинация сопровождалась достоверны увеличением напряженности анамнестического противогриппозног иммунитета, сформированного в результате предыдущей прививки.

Результаты проведенного исследования позволили установить, чт высокий уровень профилактической эффективности ваксигрипа, при ег использовании у детей и подростков с различным прививочным анамнезог обусловлен формированием напряженного комплексного иммунитета антигенам гемагтлютинина и нейраминидазы всех вирусов гриппа, входящих состав вакцины.

Выводы.

1. Ведущими причинами летальных исходов у детей первого го> жизни, по данным крупной многопрофильной больницы, являют инфекционно-воспалительные заболевания (59,3%), при этом удельный в врожденных инфекций составляет 20,7%. Среди последних наиболее час встречаются ЦМВИ (25,0%) и Коксаки-вирусная инфекция (16,2%).

2. Основным критерием диагностики врожденной ЦМВИ новорожденных и детей первых месяцев жизни является обнаружение гено! ЦМВ в биологических жидкостях организма (кровь, слюна, моча). Выявлен ДНК вируса цитомегалии в крови, обнаружение анти-ЦМВ 1дМ и/и низкоавидных анти-ЦМВ свидетельствующих об активно текущей ЦМВ обосновывает проведение этиотропной иммунотерапии цитотектс приводящей к снижению интенсивности репликации ЦМВ, уменьшен! выраженности клинических симптомов и улучшению прогноза заболевания.

3. Факторами риска частых респираторных заболеваний у дет дошкольного возраста являются внутриутробные инфекции, отягощен»

семейный анамнез по хроническим заболеваниям респираторного тракта, раннее начало посещения организованных детских коллективов и пассивное

курение.

4. У большинства часто болеющих детей (82,5%) в период клинического благополучия имеют место иммунные дисфункции, характеризующиеся высоким уровнем спонтанной гиперпродукции и концентрации в сыворотке крови ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и существенным повышением содержания 1зМ при одновременном уменьшен™ количества активированных клеток (С08+0К.+, С025+, СБ71+) и В-лимфоцитов (С020+), а также повышении количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (С095).

5. Изменения адаптационных и резервных возможностей иммунитета, выявленные у часто болеющих детей в период клинического благополучия,

характеризуются снижением индуцированной продукции ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-альфа, ИФК-гамма, уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (СЭ54, СОНЬ), при одновременном увеличении уровня экспрессии рецепторов к интерферону, а также повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8,

6. Дифференцированное применение у часто болеющих детей иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), синтетического аналога мурамилдипептида (ликопид) и рекомбинантного альфа-2Ь интерферона (виферон) способствует улучшению клинико-иммунологических показателей и снижению заболеваемости респираторными инфекциями. Использование рибомунила сопровождается существенным снижением частоты респираторных заболеваний, более легким их течением и уменьшением риска развития бактериальных осложнений.

возбудителям гриппа и определяет потенциально высокий риск заболевани данной инфекцией.

8. Иммунизация ваксигрипом детей дошкольного и школьног возраста сопровождается у подавляющего большинства привиты формированием защитных титров антител к гемагглютининам нейраминидазам вакцинных штаммов вируса гриппа, что способствуе снижению риска инфицирования и развития тяжелых форм гриппозно инфекции.

9. Повторная иммунизация ваксигрипом в последующа эпидемические сезоны ранее привитых детей приводит к формирована напряженного противогриппозного иммунитета и сопровождаете значительным снижением заболеваемости гриппом.

10. Вакцинация против гриппа организованных детей с разным уровне здоровья определяет создание-эффективного коллективного иммунитета, чт способствует достоверному снижению заболеваемости гриппом как привитых, но и среди не вакцинированных.

Практические рекомендации.

1. Внедрение в педиатрическую практику современных метода иммунологического (ИФА с определением авидности антител) молекулярного (ПЦР) обследования позволяет не только своевремен] диагностировать врожденную ЦМВИ, но и установить активность заболевай* что предоставляет возможность патогенетически обоснованного выбо иммунотерапии.

2. Диагностическими критериями врожденной ЦМВИ следует счита обнаружение у новорожденных и детей первых месяцев жизни ДНК ЦМВ и/и анти-ЦМВ Выявление анти-ЦМВ требует обязательного определен индекса авидности в парных сыворотках, а также обследования мате{ Разработанный алгоритм диагностики врожденной ЦМВИ предусматривг обследование новорожденных и детей первых месяцев жизни до назначения

гемотрансфузий и введения иммуноглобулинов, плазмы и других препаратов крови.

3. Обнаружение у детей с симптоматикой ТОЯСН-синдрома табораторных маркеров активной репликации ЦМВ (ДНК ЦМВ в крови и/или 1нти-ЦМВ а также нарастание титров низкоавидных анти-ЦМВ в 1арных сыворотках) является абсолютным показанием для проведения зтиотропной иммунотерапии цитотектом.

4. Для уточнения характера иммунных нарушений и патогенетически обоснованного выбора иммунокорригирующей терапии у детей с частыми и рекуррентными респираторными заболеваниями показано, помимо слинического, исследование клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, а также цитокинового и интерферонового статуса.

5. Разработанный дифференцированный подход к иммунотерапии часто юлеющих детей и иммунопрофилактики у них ОРЗ предусматривает, помимо )бщеукрепляющих мероприятий включение в оздоровительные программы сурсовое применение:

иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), нормализующих систему местного иммунитета, а также оказывающих положительное влияние на неспецифические факторы иммунной защиты (ИФН-альфа, натуральные киллеры, цитокины фагоцитоз). Аналогичным эффектом обладает синтетический аналог мурамилдипептида - ликопид, назначение которого может быть оправдано при нарушениях функциональной активности фагоцитов. Специфическое воздействие антигенов пневмотропных возбудителей, содержащихся в рибосомальных фракциях, на иммунекомпетентные клетки способствует формированию системного гуморального иммунного ответа и определяет более выраженный лечебно-профилактический эффект рибомунила.

^ рекомбинатных ИФН-альфа (виферон), активизирующих противовирусные механизмы и способствующих повышению

функциональной активности фагоцитоза, нормализации ИФН-статус< и снижению уровня экспрессии молекул индукции апоптоза, чтс обуславливает не только неспецифическую защиту протш респираторных возбудителей, но и определяет иммуномодулирующИ1 эффект.

6. Частые, практически ежегодные, изменения антигенных свойст] вирусов гриппа определяюгцелесообразность ежегодного проведения активно! специфической иммунопрофилактики гриппа у детей из организованны: коллективов. Особенности противогриппозного иммунитета у детей раннеп возраста (низкий уровень иммунологической защищенности и бедны: репертуар противогриппозных антител) обуславливают необходимость и обязательной вакцинации против гриппа.

7. Использование инактивированной гриппозной сплит вакцин! ваксигрип приводит к формированию полноценного (ко всем поверхностньн антигенам всех штаммов вирусов гриппа, входящих в вакцину) и напряженног иммунитета у детей разного возраста, что значительно снижает рис заболевания гриппом и препятствует развитию осложнений.

8. Для повышения эффективности вакцинации против гриппа у част болеющих детей, целесообразно предварительное проведение курсовой терапи иммуномодуляторами бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Применение виферона в комплексной терапии внутриутробных инфекций новорожденных и грудных детей. // Материалы Ш Российского национального конгрес «Человек и лекарство» - М., 1996. - С 123. (в соавт. с И.Н. Захаровой, З.Н. Вяхиревой, А. Чебуркиным, С.Н. Щербо).

2. Опыт применения и перспективы использования рибомунила в педиатричесю практике. // Опыт применения рибомунила в России. - М., 1996. - С. 30-33. (в соавт. с Н.. Коровиной, И.Н. Захаровой, Г.И. Смирновой, Э.Б. Мумладзе).

3. Опыт использования рибомунила у детей. // Лечение соматических заболеваний у детей (педиатрический семинар). - М. - 1996. - С.210-213. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой; Н.Г.Кангиной, Н.Н.Селиверстозой).-------------------------------------------------------------

4. Применение рибомунила для профилактики острых респираторных инфекций. // Опыт применения рибомунила в России. -М., 1996. - С. 41-44. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Н.Г.Кангиной, Н.Н.Селиверстовой).

5. Опыт использования рибомунила у часто болеющих детей. >7 Педиатрия. - 1997. -№ 1. - С. 49-52. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Н.Г. Кангиной, H.H. Селиверстовой).

6. Дифференцированный подход к выбору иммунокорригирующей терапии у часто и длительно болеющих детей из районов экологического контроля. // Материалы IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 1997. - С 161. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Г.И. Смирновой, Н.Г. Кангиной, H.H. Селиверстовой).

7. Рибомунил в педиатрической практике: клинический опыт и новые аспекты применения. // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - № 1. - С. 23 - 25. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Г.И. Смирновой, Э.Б. Мумладзе).

8. Эффективность применения рибомунила в системе оздоровления часто и длительно болеющих детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 6. - С. 49. (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Н.Г.Кангиной, Н.Н.Селиверстовой).

9. Диагностика внутриутробных инфекций методом полимеразной цепной реакции. // Мат. II Всероссийской конференции «Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний». - М., 1998 - С. 43. (в соавт. с H.A. Федюшкиной, О.Д. Видудой, С.Н. Щербо).

10. Анализ эффективности специфической и неспепифической профилактики гриппа у детей. // Материалы V Конгресса педиатров России. - М.,1999. - С.206 (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, A.A. Суздаленковым).

11. Цитотект в комплексной терапии генерализованной цитомегаловирусной инфекции у детей. // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 1999. - С.295 (в соавт. с З.Н. Вихиревой, И.Н. Захаровой, В.Н. Подкопаевым, М.Ю. Сидоровой, М.И. Дубровской)

12. Клиническая эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения в терапии тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей. // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 1999. -С.295 (в соавт. с З.Н. Вихиревой, В.Н. Подкопаевым, Л.Н. Карасевой, Ё.Б. Бесчетновой, М.Ю. Сидоровой).

13. Рибосомальная профилактика респираторных инфекций у часто и длительн болеющих. // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» М., 1999. - 304 (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Н.В. Шараповым, В./ Ивановым, Т.В. Ивановой).

14. Эффективность специфической профилактики гриппа у детей вакциной ваксигрш // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 1999. С. 304 (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захаровой, Н.Г.Кангиной, H.H. Селиверстовой, AJ Суздаленковым).

15. Патогенетическое обоснование рационального выбора иммуноглобулинов дг внутривенного введения в педиатрической практике. // Новое в трансфузиологии. - 199' вып. 24. - С. 76-82. (в соавт. с H.A. Коровиной, М.Ю. Сидоровой).

16. Сравнительная эффективность вакцины ваксигрип и средств неспецифическс профилактики гриппа. // Terra Medica nova. - 1999. - 2(15). - С. 20-21. (в соавт. с Н./ Коровиной, И.Н. Захаровой, A.A. Суздаленковым).

17. Клинический мониторинг состояния здоровья и изучение эффективное! рибомунила у часто и длительно болеющих детей. // International Journal (

' lmmunorehaVilitation. - 1999. - №12.'- C.17L (в соавт. с H.A. Коровиной, И.Н. Захарово A.B. Суздаленковым, H.H. Селиверстовой)

18. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста. - Владимир: Поса 1999. - 63 с. (в соавт. с H.A. Коровиной, A.B. Чебуркиным, И.Н. Захаровой).

19. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения п] инфекционных и неинфекционных заболеваниях у детей раннего возраста. // Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2000. - С.347 (в соавт. З.Н.Вихиревой, В.Н.Подкопаевым, Л.Н.Карасевой, Е.Б.Бесчетновой, М.Ю.Корневой).

20. Современные подходы к диагностике и этиотропной терапии внутриутроб» цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни. // Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2000. - С.347-348 соавт. с З.Н.Вихиревой, М.Ю Корневой, С.Н. Старостенковой, И.ВЛеписевой).

21. Критерии выбора иммуноглобулинов для внутривенного введения в терап: тяжелых инфекционно-воспалительных и неинфекционных заболеваний у новорожденш и детей раннего возраста. // Материалы VI Конгресса педиатров России. - М., 2000. - С.' (в соавт. с Н.А.Коровиной, З.Н.Вихиревой, В.Н.Подкопаевым, Л.Н.Карасевс Е.Б.Бесчетновой, М.Ю.Корневой, Е.В.Глазуновой).

22. Руководство по использованию иммуноглобулинов для внутривенного введения в педиатрической практике. - Владимир: Посал, 2000. - 57 с. (в соавт. с H.A. Коровиной. В.А. Анохиным)----------------------------------------------------------

23. Алгоритм диагностики и выбора этиотропной терапии тяжелых форм внутриутробной шггомегаловирусной инфекции у новорожденных и детей первых месяцев жизни. // Материалы VI Конгресса педиатров России. - М. 2000. - С.97. (в соавт. с H.A. Коровиной. М.Ю. Корневой. З.Н. Вяхиревой, JI.H. Карасевой, Е.Б. Бесчетновой, С.Н. Щербо).

24. The efficacy of vaxigrip and nonspecific influenza prevention in children. // 9lh

International Congress on Infection Diseases/ Abstract Book. - Buenos Aires, 2000. - №2 i 34 (N. A. Korovina, I.N. Zaharova, A.V. Suzdalenkov).

25. Внутриутробные инфекции в структуре госпитальной летальности детей первого года жизни. // I Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» - Саратов, 2000. - С.61-62. (в соавт. с М.ИДубровской, Л.П. Катасоновой, Н.А Коровиной).

26. Внутриутробная цитомегалсвирусная инфекция: принципы диагностики и этиотро пное лечение Í Всероссийская междисциплинарная научно-практическая конференция «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» - Саратов, 2000. - С. 71-73. (в соавт. с H.A. Коровиной, М.Ю. Корневой, З.Н.Вихиревой).

27. Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции у новорожденных и детей раннего возраста. // Материалы Ш съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М., 2000. - С.96-97. (в соавт. с М.Ю. Корневой).

28. К вопросу о трактовке лабораторных показателей при диагностике врожденных инфекций у новорожденных и детей первых месяцев жизни//' Материалы Ш съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. - М., 2000. - С. 104-105. (в соавт. с Н.А.Коровиной).

29. Применение отечественных интерферонов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей. // Международный журнал медицинской практики. -2000. - № 6. - С. 71-73. (з соавт. с В.В. Малиновской, И.Н. Захаровой, H.A. Коровиной, И.В. Леписевой).

30. Часто болеющие дети: сосшхние проблемы и современные возможности иммунореабилитации. // Международный конгресс педиатров «Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования». - Киев, 2001. - С. 83-84.

31. Иммуноглобулины для внутривенного введения в практике педиатра: критерии выбора и показания к применению. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2001.-№4.-С. 47-52.

32. Эффективность вакцины ваксигрип у детей школьного возраста. // Вакцинация. -2001. - №5 (17). - С.8-10. Бурцева Е.И. (в соавт. с H.A. Коровиной, Л.Н. Е.И.Бурцевой, Власовой, В.Т. Ивановой, В.И. Далечиным, Г.А. Мингалимовой, А.Н. Слепушкиным).

33. Специфическая профилактика гриппа в организованных детских коллективах с помощью вакцины ваксигрип. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2001.-№6.-С. 36-40.

34. Особенности формирования поствакцинального гуморального иммунитета к поверхностным антигенам вируса гриппа у детей и подростков. // Иммунология. - 2001. -№6. - С. 46-49. (в соавт. с H.A. Коровиной, Л.Н. Власовой, В.Т. Ивановой, В.И. Далечиным, Г.А. Мингалимовой, А.Н. Слепушкиным).

35. Рибомуннл: механизм действия и клинико-иммунологическая эффективность. // Опыт применения рибомунила в Российской педиатрической практике/ Пособие для педиатра/ Под. ред. проф. H.A. Коровиной. -М., 2002. - С. 21-34.

36. Профилактическая эффективность активной специфической иммунизации против гриппа и состояние поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей. // Успехи теоретической и клинической медицины: Материалы научных исследований Российской медицинской академии последипломного образования. - М.: РМАПО, 2001. - Вып.4. - С 341-342 (в соавт. с H.A. Коровиной, Е.И. Бурцевой, A.B. Суздаленковым, А.Н Слепушкиным).

37. Иммунопрофилактика респираторных инфекций у детей в организованны? коллективах. // Успехи теоретической и клинической медицины: Материалы научны; исследований Российской медицинской академии последипломного образования. - М РМАПО, 2001. - Вып.4. - С.342-343. (в соавт. с A.B. Суздаленковым, Н.В Шараповым, В.А Ивановым, И.В. Леписевой)

38. Часто и длительно болеющие дети: современные возможносп иммунореабилитации - М.: Контимед, 2001. - 68 с. (в соавт. с H.A. Коровиной, А.В Чебуркиным, И.Н. Захаровой).

39. Иммунокорректоры бактериального происхождения в профилактике и лечени респираторных инфекций у детей. // Российский педиатрический журнал. - 2002. - Kai. - С 45-48.

40. Патогенетические основы применения и эффективность рибомунила у детей. -Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т. I. - №2. - С. 19-24. (в соавт. с H.A. Коровиной)

41. Иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у ранее привитых детей и подростков. // Российский педиатрический журнал. - 2002. - №4. - С. 31-35. (в соавт. с Е.И. Бурцевой, Л.Н. Власовой, В.Т. Ивановой, В.И. Далечиным, Г.А. Мингалимовой, Н.А. Коровиной, А.Н. Слепушкиным).

42. Efficacy of immunotherapy with ribomunyl in children with recurrent respiratory infections: results of 3-year prospective study. // European Respiratory Society, Annual Congress. -2002, September 14-! 8, Stockholm, abstract № 841. (в соавт. с N.A. Korovina, A.V. Suzdalcnkov)

43. Postvaccinal anti-haemagglutinine and anti-neuraminidaze humoral immune response in children previously immunized against influenza. // European Respiratory Society, Annual Congress. - 2002, September 14-18, Stockholm, abstract N° 2681. (в соавт. с N.A. Korovina, E.I. Bourtseva, L.N. Vlasova,V.T. Ivanova, A.N. Slepushkin).

44. Оценка эффективности вакцины ваксигрип у школьников в период одного прививочного сезона. // Вакцинация. - 2002. - № 4 (22). - С. 8 -10. (в соавт. с Н.А. Коровиной, Е.И. Бурцевой, Л.Н. Власовой, В.Т. Ивановой, В.И. Далечиным, Г.А. Мингалимовой, А.Н. Слепушкиным).

¿5. Laboratory approaches for evaluation of influenza split vaccine efficacy in high risk groups. // The First European Influenza Congress, The European Scientific Group on influenza, St.-Julians, Malta, 2002, 20-23 October, Abstract: P-S4-6. (E.I. Bourtseva, A.L. Zaplatnikov, L.N. Vlassova, V.T. Ivanova, N.A. Korovina, A.N. Slepushkin).

46. Опыт применения рибомунила в профилактике сезонных острых респираторных заболеваний в организованных детских коллективах г. Москвы. // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - ТА. - №5. - С. 68-73. (в соавт. с В.А. Пропжным, Л.И. Куликовой, Д.Г. Солдатовым, А.Б. Элкониным).

Список сокращений анти-ИД-ИФН-альфа - антиидиотипические антитела к альфа-интерферону анти-ИД-ИФН-гамма - антиидиотипические антитела к гамма-интерферону анти-ЦМВ - антитела к вирусу цитомегалии ВУИ - внутриутробные инфекции ДДУ — детские дошкольные учреждения ИЛ-2 - интерлейкин 2 ИЛ-4 - интерлейкин 4 ИЛ-6 - интерлейкин 6 ИЛ-8 - интерлейкин 8 ИФА - иммуноферментный анализ ИФН - интерферон ИФН-альфа - альфа интерферон ИФН-гамма - гамма интерферон ИФН-рецепторы - рецепторы к интерферону МКАТ - моноклональные антитела МНК - мононуклеары ОРЗ - острые респираторные заболевания СГТ - сренегеометрический титр Т-Л - Т-лимфоциты

Т-х-1-тшт -. Т-лшмфоциты-хелперы 1 типа

Т-х-2-типа - Т-лимфоциты-хелперы 2 типа

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЧБД - часто болеющие дети

ЭБД - эпизодически болеющие дети

- иммуноглобулины класса О ^М - иммуноглобулины класса М

Оглавление диссертации Заплатников, Андрей Леонидович :: 2003 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Вирусные и бактериальные инфекции в структуре общей патологии у детей.

1.2. Состояние здоровья и особенности иммунитета у детей с частыми респираторными инфекциями.

1.3. Специфическая и неспецифическая иммунопрофилактика респираторных инфекций у часто болеющих детей.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика, критерии диагностики и этиотропная иммунотерапия врожденной цитомегаловирусной инфекции.

3.1. Врожденная цитомегаловирусная инфекция в структуре причин летальных исходов у детей первого года жизни

3.2. Клиническая характеристика и молекулярно-иммунологические критерии диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции.

3.3. Этиотропная иммунотерапия врожденной цитомегаловирусной инфекции.

Глава 4. Состояние здоровья и особенности иммунитета у детей с частыми респираторными заболеваниями.

4.1. Состояние здоровья у часто болеющих детей.

4.2. Особенности иммунитета у часто болеющих детей.

Глава 5. Иммунопрофилактика респираторных заболеваний у часто болеющих детей

5.1. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.

5.1.1. Эффективность рибомунила у часто болеющих детей.

5.1.2. Эффективность ирс-19 у часто болеющих детей.

5.1.3. Эффективность ликопида у часто болеющих детей.

5.2. Эффективность виферона у часто болеющих детей

Глева 6. Возрастные особенности противогриппозного иммунитета и эффективность вакцинопрофилактики гриппа у детей.

6.1. Особенности противогриппозного иммунитета у детей дошкольного и школьного возраста.

6.2. Иммунологическая и противоэпидемическая эффективность активной специфической иммунизации против гриппа у детей с разным прививочным анамнезом

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Заплатников, Андрей Леонидович, автореферат

Актуальность проблемы.

Вирусные и бактериальные заболевания занимают ведущее место в структуре общей патологии детей, оставаясь важнейшими причинами смертности, особенно в раннем детском возрасте [54, 112, 136, 139, 157, 172, 181, 186, 193,229-231,279, 325].

Особую актуальность в педиатрической практике приобретают внутриутробные инфекции, во многом определяющие уровень мертворождаемости, неонатальной и младенческой смертности, а также играющие существенную роль в патогенезе многих патологических состояний, формирующихся в последующие периоды жизни и развития детей [37, 53, 55, 127-129, 134, 148, 154, 161, 167, 207-209, 218]. Одной из наиболее частых внутриутробных инфекций является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) [132, 166, 180, 249, 296, 299, 339, 349]. Однако до настоящего времени своевременная диагностика и рациональное лечение внутриутробной ЦМВИ продолжают вызывать трудности, что определяет актуальность разработки современных критериев верификации и патогенетически обоснованных методов терапии данного заболевания [94, 148,217,332, 340].

Отмечено, что внутриутробные инфекции могут приводить к снижению иммунологической реактивности и формированию у детей повышенной восприимчивости к инфекционным возбудителям [116, 148, 213, 296]. Нередко это приводит к повышенной заболеваемости детей острыми респираторными инфекциями [93, 95, 116, 134, 212]. Частые респираторные заболевания, в свою очередь, могут оказывать неблагоприятное влияние на состояние здоровья детей, нарушая их иммунореактивность, нейро-эндокринный гомеостаз, физическое и нервно-психическое развитие, а также социальную адаптацию [6, 9, 86, 87, 120, 121, 269]. В связи с этим в настоящее время особое внимание уделяют изучению особенностей иммунитета у часто болеющих детей (ЧБД), а также поиску эффективных способов иммунопрофилактики респираторных заболеваний у этой категории пациентов и их иммунореабилитации [9, 16, 24, 39, 71, 78, 82, 89, 115, 1 53, 1 87-189, 199, 235-238, 261, 350]. В то же время все еще остается предметом дискуссии роль иммунных нарушений в патогенезе частых и рекуррентных респираторных заболеваний у детей и их дифференцированная иммунокоррекция. Не решены также вопросы повышения эффективности активной специфической иммунопрофилактики гриппа у часто болеющих детей, недостаточно изучены возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с различным прививочным анамнезом.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность проведения данного исследования.

Цель работы.

Изучить особенности иммунитета при вирусных и бактериальных заболеваниях для их диагностики и патогенетического обоснования иммунотерапии и иммунопрофилактики у детей.

Основные задачи исследования.

2. Исследовать значимость определения специфических антител к вирусу цитомегалии (анти-ЦМВ) и их авидности, а также молекулярных методов исследования (полимеразная цепная реакция) для верификации внутриутробной цитомегаловирусной инфекции, разработки алгоритма ее диагностики и этиотропной иммунотерапии у новорожденных и детей первых месяцев жизни.

3. Определить факторы риска частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы.

4. Изучить особенности врожденного и адаптивного иммунитета, а также механизмы межклеточного взаимодействия и молекулярной интеграции иммунокомпетентных клеток у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.

5. Исследовать клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), синтетического аналога мурамилдипептида (ликопид) и рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (виферон) у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.

Научная новизна работы.

На основании проведенных исследований показано, что факторами риска повышенной заболеваемости респираторными инфекциями у детей являются отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям респираторного тракта, начало посещения организованных детских коллективов в раннем возрасте, пассивное курение и внутриутробные инфекции, среди которых наиболее часто встречались ЦМВИ и Коксаки-вирусная инфекция. Разработанный нами алгоритм верификации активно текущей врожденной ЦМВИ предусматривает определение ДНК ЦМВ в крови и/или анти-ЦМВ IgM, а также низкоавидных анти-ЦМВ IgG, что является патогенетическим обоснованием применения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения -цитотекта. У 40,5% пациентов с достоверно установленной врожденной ЦМВИ в дальнейшем отмечался высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями, тогда как среди исследованной популяции детей ЧБД составляли 18%. Впервые у ЧБД в период клинического благополучия установлены иммунный дисбаланс и особенности цитокинового статуса, характеризующиеся спонтанной гиперпродукцией и повышенным содержанием в сыворотке крови интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые сопровождаются существенной активацией антителообразования и повышением сывороточной концентрации IgM. Одновременно отмечено снижение клеток CD8+DR+, CD20+, CD54+, CDllb+ и повышение количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95). Новыми являются данные, свидетельствующие о снижении у ЧБД индуцированной продукции регуляторных пептидов межклеточного взаимодействия (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), а также альфа- и гамма-интерферона при повышении уровня экспрессии рецепторов к интерферону (ИФН-рецепторы) и мембраносвязанных интерферонов. Показано, что у детей с частыми вирусными и бактериальными респираторными заболеваниями в период клинического благополучия отмечается нарушение фагоцитоза, характеризующееся уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CD54, CD lib), при одновременном повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8, стимулирующего хемотаксис нейтрофилов. Выявленные иммунные нарушения у ЧБД являются основанием для дифференцированного выбора иммуномодуляторов (рибомунил, виферон, ликопид, ирс-19), применение которых сопровождается клиникоиммунологической эффективностью и снижением частоты респираторных заболеваний у детей.

Проведенные в предэпидемический период исследования выявили низкий уровень иммунологической защищенности против эпидемически значимых вирусов гриппа у детей дошкольного возраста, тогда как у большинства детей школьного возраста определяли защитные титры специфических антител. Показана высокая профилактическая и иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у детей с разным уровнем здоровья. Впервые установлено, что иммунизация ваксигрипом детей разного возраста сопровождается формированием защитных титров антител не только к гемагглютининам, но и к нейраминидазам вакцинных вирусов гриппа, что способствует снижению риска инфицирования и развития манифестных форм гриппозной инфекции у привитых. Установлено, что повторная вакцинация против гриппа в последующие эпидемические сезоны ранее привитых детей сопровождается формированием эффективного поствакцинального иммунитета и снижением заболеваемости гриппом. Отмечено повышение эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей после предварительного курсового применения иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19).

Практическая значимость работы.

ЦМВИ является одним из факторов риска развития частых респираторных заболеваний у детей в последующие возрастные периоды.

Показана диагностическая значимость и высокая информативность комплексного исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового и цитокинового статуса, а также фагоцитоза для оценки характера иммунных нарушений и анализа адаптационных и резервных возможностей иммунной системы у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями. Выявленные существенные нарушения в системе иммунитета у часто болеющих детей обосновывают дифференцированный подход к выбору рациональной иммуномодулирующей терапии рибомунилом, вифероном, ликопидом, ирс-19, которые способствуют снижению заболеваемости ОРЗ и улучшению клинико-иммунологических показателей. Использование рибомунила у ЧБД сопровождается уменьшением частоты респираторных заболеваний, более легким их течением и снижением риска развития бактериальных осложнений.

Установленные особенности состояния иммунологической защиты против эпидемически значимых вирусов гриппа, а также возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета обосновывают необходимость ежегодной вакцинации детей, особенно раннего возраста. Показана целесообразность проведения курсовой терапии иммуномодуляторами бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19) ЧБД перед вакцинацией против гриппа, способствующей повышению ее эффективности. Установлено, что вакцинация против гриппа детей с разным состоянием здоровья способствует созданию в коллективе высокого уровня иммунной прослойки, что определяет снижение заболеваемости гриппом не только среди привитых, но и среди невакцинированных детей.

Внедрение результатов.

Результаты диссертации внедрены в практику работы Тушинской детской городской больницы г. Москвы (ТДГБ), детского пульмонологического санатория «Кратово» МЗ РФ, поликлиники пос. Новый Сергиево-Посадского района Московской обл. и педагогический процесс кафедры педиатрии РМАПО. Основные результаты исследований были представлены в докладах на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1997, 1999, 2000, 2002), конгрессах педиатров России (1997, 1999, 2000, 2001, 2002), съездах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2000, 2002), I Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции (2000), Российском национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001), Международном конгрессе педиатров СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования» (2001), секционных и пленарных заседаниях Московского общества детских врачей (2001, 2002), общебольничных научно-практических конференциях в ТДГБ г. Москвы (1996-2002).

Публикации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей"

Выводы.

1. Ведущими причинами летальных исходов у детей первого года жизни, по данным крупной многопрофильной больницы, являются инфекционно-воспалительные заболевания (59,3%), при этом удельный вес врожденных инфекций составляет 20,7%). Среди последних наиболее часто встречаются ЦМВИ (25,0%) и Коксаки-вирусная инфекция (16,2%).

2. Основным критерием диагностики врожденной ЦМВИ у новорожденных и детей первых месяцев жизни является обнаружение генома ЦМВ в биологических жидкостях организма (кровь, слюна, моча). Выявление ДНК вируса цитомегалии в крови, обнаружение анти-ЦМВ IgM и/или низкоавидных анти-ЦМВ IgG, свидетельствующих об активно текущей ЦМВИ, обосновывает проведение этиотропной иммунотерапии цитотектом, приводящей к снижению интенсивности репликации ЦМВ, уменьшению выраженности клинических симптомов и улучшению прогноза заболевания.

3. Факторами риска частых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста являются внутриутробные инфекции, отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям респираторного тракта, раннее начало посещения организованных детских коллективов и пассивное курение.

4. У большинства часто болеющих детей (82,5%) в период клинического благополучия имеют место иммунные дисфункции, характеризующиеся высоким уровнем спонтанной гиперпродукции и концентрации в сыворотке крови ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и существенным повышением содержания IgM при одновременном уменьшении количества активированных CD8+DR+ клеток и В-лимфоцитов (CD20+), а также повышении количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95).

5. Изменения адаптационных и резервных возможностей иммунитета, выявленные у часто болеющих детей в период клинического благополучия, характеризуются снижением индуцированной продукции ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН и уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CD54, CDllb), при одновременном увеличении уровня экспрессии рецепторов к интерферону, а также повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8.

7. Низкий уровень напряженности иммунитета против эпидемически значимых вирусов гриппа у организованных детей раннего возраста в предэпидемический период обуславливает их повышенную восприимчивость к возбудителям гриппа и определяет потенциально высокий риск заболевания данной инфекцией.

8. Иммунизация ваксигрипом детей дошкольного и школьного возраста сопровождается у подавляющего большинства привитых формированием защитных титров антител к гемагглютининам и нейраминидазам вакцинных штаммов вируса гриппа, что способствует снижению риска инфицирования и развития тяжелых форм гриппозной инфекции.

9. Повторная иммунизация ваксигрипом в последующие эпидемические сезоны ранее привитых детей приводит к формированию напряженного противогриппозного иммунитета и сопровождается значительным снижением заболеваемости гриппом.

10. Вакцинация против гриппа организованных детей с разным уровнем здоровья определяет создание эффективного коллективного иммунитета, что способствует достоверному снижению заболеваемости гриппом как у привитых, так и среди не вакцинированных.

Практические рекомендации.

1. Внедрение в педиатрическую практику современных методов иммунологического (ИФА с определением авидности антител) и молекулярного (ПЦР) обследования позволяет не только своевременно диагностировать врожденную ЦМВИ, но и установить активность заболевания, что предоставляет возможность патогенетически обоснованного выбора иммунотерапии.

2. Диагностическими критериями врожденной ЦМВИ следует считать обнаружение у новорожденных и детей первых месяцев жизни ДНК ЦМВ и/или анти-ЦМВ IgM. Выявление анти-ЦМВ IgG требует обязательного определения индекса авидности в парных сыворотках, а также обследования матери. Разработанный алгоритм диагностики врожденной ЦМВИ предусматривает обследование новорожденных и детей первых месяцев жизни до назначения им гемотрансфузий и введения иммуноглобулинов, плазмы и других препаратов крови.

3. Обнаружение у детей с симптоматикой TORCH-синдрома лабораторных маркеров активной репликации ЦМВ (ДНК ЦМВ в крови и/или анти-ЦМВ IgM, а также нарастание титров низкоавидных анти-ЦМВ IgG в парных сыворотках) является показанием для проведения этиотропной иммунотерапии цитотектом.

4. Для уточнения характера иммунных нарушений и патогенетически обоснованного выбора иммунокорригирующей терапии у детей с частыми и рекуррентными респираторными заболеваниями показано, помимо клинического, исследование клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, а также цитокинового и интерферонового статуса.

5. Разработанный дифференцированный подход к иммунотерапии часто болеющих детей и иммунопрофилактики у них ОРЗ предусматривает, помимо общеукрепляющих мероприятий включение в оздоровительные программы курсовое применение:

S иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), нормализующих систему местного иммунитета, а также оказывающих положительное влияние на неспецифические факторы иммунной защиты (ИФН-альфа, натуральные киллеры, цитокины, фагоцитоз). Аналогичным эффектом обладает синтетический аналог мурамилдипептида - ликопид, назначение которого может быть оправдано при функциональных нарушениях факторов неспецифической защиты. Формирование местного и системного гуморального иммунитета в ответ на антигены пневмотропных возбудителей, содержащихся в рибосомальных фракциях рибомунила, определяет его более выраженный лечебно-профилактический эффект.

S рекомбинатных ИФН-альфа (виферон), активизирующих противовирусные механизмы и способствующих повышению функциональной активности фагоцитоза и снижению уровня экспрессии молекул индукци i апоптоза, что обуславливает не только неспецифическую защиту против респираторных возбудителей, но и определяет иммуномодулирующий эффект.

6. Частые, практически ежегодные, изменения антигенных свойств вирусов гриппа определяют целесообразность ежегодного проведения активной специфической иммунопрофилактики гриппа у детей из организованных коллективов. Особенности противогриппозного иммунитета у детей раннего возраста (низкий уровень иммунологической защищенности и бедный репертуар противогриппозных антител) обуславливают необходимость их обязательной вакцинации против гриппа.

7. Использование инактивированной гриппозной сплит вакцины ваксигрип приводит к формированию полноценного (ко всем поверхностным антигенам всех штаммов вирусов гриппа, входящих в вакцину) и напряженного иммунитета у детей разного возраста, что значительно снижает риск заболевания гриппом и препятствует развитию осложнений.

8. Для повышения эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей, целесообразно предварительное проведение курсовой терапии иммуномодуляторами бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Заплатников, Андрей Леонидович

1. Албегова Д.В., Амбалова С.С. Оздоровление часто болеющих детей, посещающих дошкольные учреждения // Материалы пленума Всероссийского научного общества детских врачей. Петрозаводск, 1992. -С. 36.

2. Алексина С.Г., Дорохова Н.Ф., Извольская З.А. и др. Опыт применения вакцины "Ваксигрип" у детского и взрослого населения г. Москвы // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информационный бюллетень. М., 1999. - № 5. - С. 10.

3. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1986.- 183 с.

4. Альбицкий В.Ю, Баранов А.А. Организационные, профилактические и лечебные принципы оздоровления часто болеющих детей. М.: Медицина, 1986.

5. Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Иммуномодулятор ликопид: современный подход к лечению заболеваний инфекционной природы.// Медицинская картотека. 1999. - № 1. - С. 23.

6. Бадья JI.H. Клинико-иммунологическая характеристика часто болеющих детей в условиях дошкольного учреждения и обоснование индивидуализированных мероприятий по снижению заболеваемости: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1987. - 24 с.

7. Базаламах А.Г., Серебур Ф.Е. // Репродуктивное здоровье. Редкие инфекции / Под ред. Л.Г.Кейта, Г.С.Бергера, Д.А.Эдельмана. М., 1988. - С. 251-262.

8. Балаболкин И.И., Намазова Л.С., Ревякина В. А. и др. Применение рибомунила в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // Опыт применения рибомунила в России: Сборник научных трудов / Под ред. проф. Н.А.Коровиной. Ковров: БЭСТ-В, 1996. - С. 48-51.

9. Баранов А.А. Состояние здоровья детей и подростков в современных условиях, пути решения // Российский педиатрический журнал. 1998. -№1. - С. 5-8.

10. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Яковлева Т.В., Глушаков А.И. Региональные особенности смертности детского населения России // Вопросы современной педиатрии. 2002. - № 5. - С. 8-10.

11. Баранова И.Д., Молотилов В.Ф. Оценка эффективности лечения рибомунилом часто болеющих детей // Иммунология. М., 1998. - №2. - С. 58.

12. Баркова Е.П., Нагиева Ф.Г. Экспрессия рецепторов для человеческих альфа- и гамма-интерферонов на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови при вирусных инфекциях // Вопр. вирусол. -1999.-№4.- С. 16-18.

13. Бейсембаев Е.А. Клинические аспекты иммунореабилитации часто и/или длительно болеющих респираторными инфекциями. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Алма-Ата, 1992. - 48 с.

14. Березенцева Е.В., Боровкова М.Г., Краснов М.В. Оздоровление часто болеющих детей в условиях детской поликлиники // Диагностика и лечение. 1995. - т. 3. - № 9-10. - С. 76-78.

15. Бинц X., Перрюшо A.M. Иммуностимуляторы микробного происхождения: Пер. с фр. // Опыт применения рибомунила в российской педиатрической практике. Сборник научных трудов. М., 2002 - С. 17-20.

16. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И., Радциг Е.Ю. и др. Опыт применения препарата ИРС 19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей // Детский доктор. 2000. - № 2. - С. 10-13.

17. Борисов Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология М., 1994.

18. Бурцева Е.И. Свойства вирусов гриппа А и В, выделенных на куриных эмбрионах и культуре клеток МДСК // Вопр. вирусол.- 2001 № 1.-С. 29-33.

19. Бурцева Е.И., Шамшева О.В., Слепушкин А.Н. и др. Применение вакцины «ваксигрип» у детей с патологией // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информационный бюллетень. 1999. - № 6. - С. 1011.

20. Бычкова Н.Г. Марушенко Ю.В. Бычкова С.А. Сезонные колебания иммунологической реактивности у часто болеющих детей.// Lik Sprava. 1996. - № 5-6. - С. 113-116.

21. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / Под ред. Б.Ф.Семенова, А.А.Баранова.- М.: ИнформПресс, 2001. 338 с.

22. Вельтищев Ю.Е. Критические периоды развития ребенка и профилактика донозологических состояний. М., 1989. - 192 с.

23. Вельтищев Ю.Е. Концепция риска болезни и безопасности здоровья ребенка II Приложение к журналу: Российский вестник перинатологии и педиатрии: Лекция №2. М., 1994. - 84 с.

24. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, патология и превентивная терапия |/ Приложение к журналу: Российский вестник перинатологии и педиатрии: Лекция №12. М., 1994. - 80 с.

25. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей, иммунная недостаточность. Иммунодиатезы // Приложение к журналу Российский вестник перинатологии и педиатрии. Лекция для врачей №21. -М., 1998.-79 с.

26. Вельтищев Ю.Е., Фокеева В.В. Экология и здоровье детей. Химическая экопатология // Приложение к журналу: Российский вестник перинатологии и педиатрии. М., 1996. - 57 с.

27. Вирусные респираторные заболевания. Доклад научной группы ВОЗ.-Женева, 1981.

28. Вирусы гриппа и грипп. Пер. с англ. / Под ред. Э.Д.Кильбурна. -М.: Медицина, 1978. С. 416 - 437.

29. Временные методические указания к работе опорных баз Всесоюзного Центра по грипьу и ОРЗ. JL, 1979.

30. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции: Пер. с англ. / Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд. — М.: Медицина, 2000. — 288 с.

31. Гагаринова В.М., Корчанова H.JI. Неспецифические средства и методы профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний. Ленинград, 1986.

32. Гаращенко Т.Н., Балаболкин И.И., Булгакова В.А. и др. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей // Детский доктор. -2001 № 1.-С. 24-28.

33. Гендон Ю.З. Вакцина Ваксигрип для профилактики гриппа (обзор) // Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики. Информ. Бюл.- 2000 -№5.- С. 2-11.

34. Гендон Ю.З. Стратегия борьбы с гриппом с помощью вакцин // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информационный бюллетень. -1999. -№ 5. -С.З.

35. Гендон Ю.З. Можно ли прогнозировать гриппозные эпидемии и пандемии // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информационный бюллетень. -2002. № 4. - С.4-5.

36. Горбунов С.А., Горелов В.А., Таточенко В.К. Этиология острых респираторных заболеваний // Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. -М., 2002. С. 10-15.

37. Горбунов С.А., Горелов В.А., Таточенко В.К. и др. Профилактика острых респираторных заболеваний // Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2002. - С. 56-60.

38. Гордиенко С.М., Ласица О.И., Мишарина Ж.А., Федорчук А.Г. Коррекция иммунной системы с помощью иммуномодулятора рибомунила у больных с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта // Терапевтический архив. 1995. - № 6. - С. 32-38.

39. Государственный реестр лекарственных средств: МЗ РФ.- 2000.

40. Граблис Р.И. Оздоровление часто болеющих детей в детских дошкольных учреждениях // Проблемы перинатологии и реабилитации часто и длительно болеющих детей: Сборник научных трудов. Минск. - 1989. -С. 30-33.

41. Грачева А.Г. Охрана здоровья детей дело первостепенной важности // Здравоохранение Российской Федерации. - 1986. - № 6. - С. 3-6.

42. Григорян С.С., Бршов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса // Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996. - С. 147-155.

43. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.: Медицина, 1989. - 320 с.

44. Дегтярев Д.Н., Дегтярева М.В., Ковтун И.Ю., Шаламова Л.В. Принципы диагностики внутриутробных вирусных инфекций у новорожденных и тактика ведения детей группы риска // Перинатология сегодня. 1997.- №3. - С. 18-24.

45. Детская смертность (тенденции, причины и пути снижения) / Под ред. А.А. Баранова, В.Ю. Альбицкого. М., 2001. - 256 с.

46. Диагностика и лечение внутриутробных инфекций // Метод, рекомендации для врачей-неонатологов / Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н. Ахмина Н.И. и др. М., 1998. - 23 с.

47. Дюто Г. Рецидивирующие респираторные инфекции детского возраста: клинические аспекты и профилактика. Пер. с фр.// Опыт применения рибомунила в России: Сборник научных трудов / Под ред. проф. Н.А.Коровиной. Ковров: БЭСТ-В, 1996. - С. 26-30.

48. Ермольева З.В. Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды. М.: Медицина, 1968.

49. Ермольева З.В., Вайсберг Г.Е. Стимуляция неспецифической резистентности организма и бактериальные полисахариды. М., Медицина. -1976.- 184 с.

50. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996.- 239 с.

51. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: Медицина. - 1999.

52. Журков Е.Г. Опыт работы по оздоровлению часто и длительно болеющих детей в условиях дошкольного санатория // Вопросы охраны материнства. 1990. - №2. - С. 72.

53. Журков Е.Г. Заболеваемость детей в дошкольных учреждениях и пути ее снижения // Здравоохранение Российской Федерации. 1990. - № 11. -С. 14-17.

54. Запруднов A.M. Клинико-патогенетические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. Ковров: БЭСТ-В, 1996. - 48 с.

55. Зелинская Д.И. О состоянии здоровья детей России // Школа здоровья. 1995. - № 2. - С.5-12.

56. Зелинская Д.И. Задачи органов здравоохранения по снижению заболеваемости и смертности при бронхолегочной патологии в детском возрасте // Педиатрия. 2000. - № 1. - С. 22-25.

57. Змановский Ю.Ф., Кузнецова М.Н., Лукоянов Ю.Е. Эффективное закаливание в дошкольных учреждениях // Педиатрия. 1989. - № 4. - С. 7479.

58. Иванова В.В. Состояние иммунитета и резистентность детей, больных ОРВИ, и методы корригирующей терапии. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1986. - 48 с.

59. Иванова В.Т. Выявление антинейраминидазных антител в сыворотках вакцинированных с использованием лектин-теста // Вопр. вирусол. 1991. - № 6. - С. 469-471.

60. Иванова С.А., Шадрин А.С., Шварцман Я.С. и др. Влияние ежегодной многократной иммунизации взрослых на показатели гуморального иммунитета и защищенности от гриппа А // Журн. микробиол. 1986. - №4.-С. 109-110.

61. Ивановская Т.Е., Леонова Л.В. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка. М.: Медицина, 1989.

62. Иммунокоррекция в педиатрии (практическое руководство для врачей) / Под ред. М.П.Костинова. 2-е изд., доп. М., 2001 - 240 с.

63. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 20002001 гг. Информационный сборник статистических и аналитических материалов. Федеральный центр Государственного санитарно-эпидемиологического надзора МЗ РФ. М., 2002.

64. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2001 года / Министерство здравоохранения Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. - С. 64.

65. Инфекционные заболевания в России (1913-1996 гг.) / Федеральный центр ГСЭН МЗ РФ. М., 1997.

66. Исаева Е.И., Колобухина JI.B., Ровнова З.И. и др. Клинико-иммунологическая характеристика больных гриппом в сезон 1996-1997 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 6. - С. 10-15.

67. Исаков В.А., Борисова В.В. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций // Неизвестная эпидемия: герпес / Под ред. Ф.И.Абазовой, Л.Н. Хахалина. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - С. 20 - 31.

68. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Вельтищев Ю.Е. Нарушения иммунитета и острые респираторные заболевания // Иммунология и иммунопатология детского возраста /' Под ред. Д.В.Стефани, Ю.Е.Вельтищева. М.: Медицина, 1996. - С. 201-209

69. Казберюк Н.А., Замотин Б.А. Факторы риска и их влияние на состояние здоровья детей // Российский медико-биологический вестник. -1996.- № 1-2. С.70-72.

70. Каражас Н.В. Цитомегаловирусная инфекция — типичный представитель оппортунистических инфекций // Российские медицинские вести.-1997.-№ 2- С. 35-38.

71. Караулов А.В., Климов Э.В. Комбинированная иммунотерапия бактериальными иммуномодуляторами рецидивирующих респираторных заболеваний детского возраста// Medical Market.- 1999 № 1 (31). - С. 10-13.

72. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний.// Иммунопатология. 2000. - №1. - С. 71-73.

73. Карпухин Г.И. Профилактика и лечение гриппа. Л.: Медицина, 1991.- 192 с.

74. Каспарова Т.Ю. Использование статистических методов в эпидемиологическом анализе. М.: Изд-во ЦОЛИУВ, 1988. - 44 с.

75. Келина Т.И. Роль факторов предрасположения, иммунных и нейро-эндокринных реакций в обосновании дифференцированной тактики оздоровления часто и длительно болеющих детей. Авторефер. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1993.

76. Келина Т.И. Роль нейро-эндокринных взаимоотношений в формировании иммунологической реактивности у часто и длительно болеющих детей // Педиатрия. 1995. - № 6. - С. 38-41.

77. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии в педиатрии // Практикующий врач. 1998. - 23 (1).- С .9-12.

78. Климова С.В., Пинегин Б.В., Кулаков А.В., Комарова И.А. Особенности гуморального иммунитета у часто и длительно болеющих людей // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 50-52.

79. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Е.И.Соколова.- М.: Медицина 1998, 272 с.

80. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Д.Альтмана Пер.с англ. М.: Практика, 2000.

81. Ковалева Т.П., Корчанова H.JL, Камфорин JI.E., Сиротенко Е.А. Клиника, лечение и профилактика острых респираторных вирусных заболеваний у детей (обзорная информация). М.: ВНИИМИ, 1986. - 75 с.

82. Коровина Н.А. Часто и длительно болеющие дети: терминология, патофизиология, терапевтические подходы // Опыт применения рибомунила в Российской педиатрической практике. М., 2002. - С. 7-16.

83. Костинов М.П. Вакцинация детей с отклонениями в состоянии здоровья. М.: Медицина. - 1996.

84. Коченгина С.А. Клинико-иммунологические особенности активной цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 1999. - 24 с.

85. Краснов М.В., Таточенко В.К. Диагностика и лечение острой респираторной патологии у детей: Конспект лекций. Чебоксары, 1994.

86. Крук Н.Н. Неспецифическая профилактика гриппа и других острых респираторных заболеваний в детских дошкольных учреждениях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1998.

87. Кузнецова М.Н., Марченко Т.К., Пинелис В.Г. Организация оздоровительной работы с детьми в дошкольных учреждениях // Здравоохранение Российской Федерации. 1997. - № 2. - С. 21-23.

88. Лаврова Д.Б., Самсыгина Г.А., Михайлов А.В. Этиология и показатели высокого риска инфицирования плода // Педиатрия. 1998. - № З.-С. 95.

89. Лакоткина Е.А., Костинов М.П., Харит С.М. и др. Вакцинация детей, часто болеющих респираторно-вирусными инфекциями // Вакцинация детей с нарушениями здоровья / Под ред. М.П. Костинова. М., 2000 - С. 7275.

90. Лешкевич И.А. Перспективные направления организации охраны здоровья детей и подростков. М., 1998.

91. Лисицын Ю.П., Полунина Н.В. Образ жизни и здоровье детей // Педиатрия. 1990. - № 7. -С.61-69.

92. Лыткина И.Н., Серженко С.В. Опыт работы по профилактике острых респираторных вирусных инфекций в Москве // Детский доктор. -1999.-№ 1.-С. 35-36.

93. Макарова З.С., Черток Т.Я., Тонкова-Ямпольская Р.В. Характеристика групп часто болеющих детей в зависимости от этиологической направленности и генетической предрасположенности // Педиатрия. 1990. - № 2. - С. 102.

94. Макарова Н.Е., Кущ А. А., Иванова Л. А. Получение моноклональных антител к сверхранним белкам цитомегаловируса человека и их применение для выявления инфицированных клеток // Вопр. вирусол. -1996. -№ 1.-С. 28-32.

95. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике // Int J Immunorehabil. 1998. - № 10. - С.76-84.

96. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе // Система интерферона в норме и патологии / Под ред. Ф.И.Ершова-М.: Медицина, 1996.- С. 117-135.

97. Мандров С.И. Прогнозирование частой заболеваемости среди детей дошкольного возраста // Состояние здоровья и профилактика заболеваний детей в организованных коллективах: Республиканский сборник научных работ. Горький, 1989. - с. 118-123.

98. Маринич И.Г., Болдасов В.К., Игнатьева Г.С. и др. Характеристика эпидемии гриппа в мире, России и странах СНГ в сезон 1997-1998 гг. // Журн. микробиол. 1999. - № 6. - С. 3 8-42.

99. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. -Л.: Медицина, 1987.- 179 с.

100. Марушков В.И. Клинико-иммунологические показания к иммунореабилитации и оценке ее эффективности у детей с инфекционно-воспалитепьными заболеваниями органов дыхания: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 30 с.

101. Матвеев В. А. Цитомегаловирусная инфекция как фактор иммуносупрессии для детей первого года жизни // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 6. - С. 34-36.

102. Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок. Государственная система санитарно-эпидемиологического нормирования РФ. 3.1. Профилактика инфекционных болезней. МУК 3.1. МЗ РФ. Москва, 2001.

103. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции / Покровский В. В., Федоров Н. А., Шипулин Г. А. и др. М., 1995.

104. Мешкова Р.Я., Андреева И.В., Андреева Е.М. и др. Снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ у детей, привитых вакциной ваксигрип // Вакцинопрофилактика гриппа: Информационный сборник. М., 1998. - С. 50-54.

105. Михайлова Н.В., Касаткин В.Н. Катамнез часто болеющих детей к школьному возрасту // Школа здоровья. 1996. - № 4. - С. 76-78.

106. Мусина Б.К. Патогенетические основы врачебной тактики оздоровления очень часто болеющих детей, посещающих дошкольные учреждения. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988.

107. Найхин А.Н., Царицына И.М., Сыроедова Е.В. и др. Антинейраминидазные сывороточные антитела при естественном инфицировании гриппом А и иммунизации гриппозными вакцинами // Вопр. вирусол. 1983. - № 2. - С. 154-159.

108. Найхин А.Н., Царицына И.М., Олейникова Е.В. и др. Формирование и защитные функции антител к нейраминидазе вируса гриппа А // Вопр. вирусол. 1985. - № 1. - С. 35-39.

109. Намазова JI.C. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. -2000.

110. Нагиева Ф.Г., Баркова Е.П., Анджапаридзе О.Г. Моноклональные антитела к природному человеческому интерферону типа гамма.// Вопр. вирусол. 1991. - № 4. - С. 306-309.

111. Нагиева Ф.Г., Баркова Е.П., Никулина В.Г. Анджапаридзе О.Г. Моноклональные антиидиотипические антитела, имитирующие биологические эффекты человеческих интерферонов альфа. // Вопр. вирусол. -1991.-№5.-С. 402-406.

112. Нисевич JI. Л., Талалаев А. Г., Каск Л.Н. и др. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти // Педиатрия. 1999 - № 1. - С. 4-10.

113. Нисевич Л. Л., Талалаев А. Г., Каск Л.Н. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети // Вопросы современной педиатрии. -2002.-№4.-С. 9-13.

114. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Инфекционные болезни у детей. М.: Медицина, 1985.- 296 с.

115. Об усилении мероприятий по профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Приказ МЗ РФ №25 от 27.01.1998.-М., 1998.

116. Ожегов A.M. Роль цитомегаловирусной и смешанной с ней инфекции в формировании состояния здоровья детей раннего и дошкольного возраста: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Москва, 1999. - 44 с.

117. Ожегов A.M., Мальцев С.В., Шакирова Э.М. К вопросу о классификации цитомегаловирусной и других перинатальных инфекций у детей. // Педиатрия. 2000. - №1. - С. 82-83.

118. О национальном календаре профилактических прививок и календаре прививок по эпидемическим показаниям: Приказ МЗ РФ №229 от 27.06.2001.-М., 2001.

119. Онищенко Г.Г. О состоянии инфекционной заболеваемости в Российской Федерации в 2000 г. // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. М., 2002. - С. 1832.

120. Онищенко Г.Г. Государственная политика в области иммунопрофилактики инфекционных болезней (итоги, проблемы, правовые основы) // Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья / Под ред. Б.Ф. Семенова, А.А. Баранова М., 2001. - С. 56-80.

121. Островская Г. А. Клинико-иммунологическое обоснование мероприятий по снижению заболеваемости детей раннего возраста, посещающих детское дошкольное учреждение: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1988.

122. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика // Научно-практическая программа Союза педиатров России. -М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.

123. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 416 с.

124. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамил-дипептидового ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения // Int. J. Immunorehabil. - 1997. - № 6. - С.27-34.

125. Покровский В.И. Инфекционная патология: вчера, сегодня, завтра // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. М., 2002. - С. 7-17.

126. Покровский В.И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 1200 с.

127. Полеско И.В., Бурцева Е.И., Шамшева О.В. и др. Вакцинопрофилактика гриппа у детей // Педиатрия. 1998. - № 6. - С. 92-95.

128. Полиомиелит. Начало конца. ВОЗ, Женева. - 1998.

129. Попова J1.A. Острые респираторные заболевания в детских учреждениях // Острые заболевания органов дыхания у детей / Под ред.

130. B.К.Таточенко, С.В.Раччнского, О.А.Спорова.- М.: Медицина, 1981.

131. Приймяги JT.C., Кремерман И.Б., Сидоренко Л.Г. Неспецифические средства профилактики острых респираторных вирусных инфекций у детей // Профилактика гриппа и других ОРЗ у детей. Л., 1984.1. C. 86-92.

132. Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного: Материалы III съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 352 с.

133. Прозоровский С.В. Инфекционные заболевания // Региональные проблемы здоровья населения России. -М.: ВИНИТИ, 1993. С.258-267.

134. Пуртов И.И. Пути оптимизации здоровья детей в раннем и дошкольном возрасте. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1994.

135. Рачинский С.В., Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей. Руководство для врачей М.: Медицина. - 1987.

136. Римарчук Г.В., Шеер С.А., Маянская И.В., Орадовская И.Д. Иммунологическая недостаточность у детей промышленного города // Экология и здоровье ребенка: Сборник научных трудов. М., 1995. - С. 100107.

137. Ритова В.В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека. М.: Медицина, 1976. - 256 с.

138. Родионова И.Е. Эффективность оздоровления детей в дошкольных учреждениях на основе индивидуального прогноза заболеваемости. Автореферат дис. к.м.н. М., 1995.

139. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000. - 592 с.

140. Российский статистический ежегодник // Госкомстат России. -М., 1998.

141. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней: В 2 т. / Под ред. В.И.Покровского. М.: Медицина, 1993.

142. Русанова Н.Н., Коченгина С.А., Теплова С.Н. Клинические особенности цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни // Педиатрия.- 2000. № 1. - С. 26-29.

143. Рыжакова Н.А. Оздоровление часто болеющих детей в детских дошкольных учреждениях факторами коррекции местного иммунитета: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1990.

144. Самохин П. А. Цитомегаловирусная инфекция у детей (клинико-морфологические аспекты). -М.: Медицина, 1987. 160 с.

145. Самсыгина Г.А. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрии. Лечащий врач. - 2002. - № 9. - С. 14-18.

146. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Монхе П.С., Непокульчицкая Н.В. Гематологические и иммунологические показатели при внутриутробных инфекциях // Педиатрия. 1997. - № 4. - С. 59-62.

147. Сарычева А.В. Клинико-иммунологические особенности часто болеющих детей и методы иммунореабилитации: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2000.

148. Сидоренко С.В. Человек микроб - антибиотик // Consilium medicum. - 1999. - № 1. - С. 38-43.

149. Сидорова И. С., Черниенко И.Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998 . - № 3. - С. 7 -13.

150. Сидорова И. С., Черниенко И. Н., Сидоров А. А. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицировании плода // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. -№ 4. - С. 13- 18.

151. Слепушкин А.Н. Вакцинопрофилактика гриппа и ее перспективы // Вакцинопрофилактика гриппа. М., 1998. - С. 17-20.

152. Слепушкин А.Н. Эпидемиологические особенности гриппа последних лет // Вопр. вирусол.-1998. N2. - С. 52-56.

153. Слепушкин А.Н. Всемирная программа действий ВОЗ по эпиднадзору и борьбе с гриппом // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информационный бюллетень. М., 2002. - № 4. -С.З.

154. Слободенюк А.В. Вакцинация, иммунокоррекция, экстренная и сезонная неспецифическая профилактика в системе защиты населения от гриппа и других ОРЗ: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1992.

155. Смертность населения Российской Федерации в 1995 г. // Стат. материалы МЗ РФ. М., 1997.

156. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Л., 1984.

157. Солнцев А.А. Возрастные особенности приспособительных реакций у детей в условиях детского коллективного учреждения // Онтогенетические особенности адаптации у детей: Сборник научных трудов. -М., 1985. С.16-25.

158. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерферон в теории и практике медицины. М.- Медицина. - 1970.

159. Сперанский Г.Н. Закаливание детского организма. М.: Медгиз,1934.

160. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

161. Таболин В. А., Володин Н.Н., Гераськина В. П. и др. Диагностика, клиника и лечение цитомегаловирусной инфекции у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. - № 3. - С. 16 - 18.

162. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. -М., 2001.

163. Таточенко В.К. Хроническая патология и управляемые инфекции // Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья/ Под ред. Б.Ф.Семенова, А.А.Баранова. М.: ИнформПресс, 2001. - С. 27-43.

164. Таточенко В.К., Дорохова Н.Ф., Шмакова С.Г. Экологические факторы и болезни органов дыхания у детей // Экология и здоровье детей / Под ред. М.Я.СтуДеникина, А.А.Ефимова. М.: Медицина.- 1998.- С. 247273.

165. Таточенко В.К., Ефимова А. А., Шмакова С.Г. и др. Эпидемиологические аспекты рецидивирующих бронхолегочных заболеваний у детей // Экология и здоровье ребенка: Сборник трудов. М., 1995.-С. 67-73.

166. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А. Иммунопрофилактика -2001. М.: Остоженка Инвест, 2001. - 171 с.

167. Таточенко В.К., Рачинский С.В., Споров О.А. Острые заболевания органов дыхания у детей. М., Медицина, 1981.

168. Титов JI. П., Кирильчик Е. Ю. Особенности иммунного статуса у часто и длительно болеющих детей с сопутствующей аллергической патологией // Иммунология. 1999. - № 3. - С. 29-33.

169. Тузанкина И. А. Клинико-иммунологические подходы к формированию групп часто болеющих детей и эффективность иммуномодулирующей терапии в комплексе группоспецифических реабилитационных мероприятий. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Екатеринбург, 1992.

170. Тузанкина И. А., Синявская О. А., Шершнев В.Н. Иммунопатологические состояния ч педиатрической практике. -Екатеринбург, 1998. 135 с.

171. Усанова Е.П., Шарова Н.Н. Современные подходы к формированию здоровья детей в образовательных учреждениях // Школа здоровья. 1998.- №3-4.- С. 81-87.

172. Усанова Е.П. Состояние здоровья школьников, новые формы организации медицинской помощи, профилактической и оздоровительной работы в школе: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Н.-Новгород, 1997.

173. Учайкин В.Ф., Полеско И.В., Слепушкин А.Н. и др. Вакцинопрофилактика гриппа у детей с соматической патологией // Вакцинопрофилактика гриппа: Информационный сборник. М., 1998. - С. 43-49.

174. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: ГЭОТАР Медицина. 1998. - 809 с.

175. Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Балаболкин И.И. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей. РМЖ. - 2001. - № 19. - С. 5-7.

176. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика и протокол лечения гриппа у детей //Вакцинопрофилактика гриппа. М, 1998. - С.20-27.

177. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В., Новикова И.Н., Арзамасцева Е.Ю. Использование рибомунила в комбинированной профилактике гриппа и острых респираторных заболеваний у детей // Педиатрия. 2000 - № 6. - С. 50-52.

178. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск II. - М.: Эхо, 2001.

179. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины.: Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998. -352 с.

180. Хабаров А.С. Дифференцированная комбинированная иммунокорригирующая терапия в комплексе лечения часто болеющих детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 1995.

181. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Лечащий врач. 1998. - № 4. - С. 46-51.

182. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления о вторичных иммунодефицитных состояниях // Medical Market. 1999. - № 1 - С. 10-13.

183. Хахалин JI.H. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных // Неизвестная инфекция: Герпес / Под ред. Ф.И.Абазовой, Л.Н.Хахалина. Смоленск: Фармаграфикс, 1997. - С.93-99.

184. Хахалин Л.Н. Патогенетические обоснования и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций/ Неизвестная инфекция: Герпес / Под ред. Ф.И.Абазовой, Л.Н.Хахалина- Смоленск: Фармаграфикс, 1997. -С.32-57.

185. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M. Клеточные рецепторы для интерферонов // Система интерферона в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Ершова. М.: Медицина, 1996. С. 39-52.

186. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации // Рос. вестн. перинатол. и педиат. 2001. - № 2. - С. 4-7.

187. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. Спб.: Сотис, 1993. - 363 с.

188. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений. Руководство для врачей. СПб.: Элби-СПб, 2002.-352 с.

189. Чабаидзе Ж.Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика герпесвирусной инфекции и ее влияние на состояние антиэндотоксического иммунитета у новорожденных детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999.-22 с.

190. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова JI.A. Применение Виферона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Детский доктор. 2000. - № 5. - С. 16-18.

191. Чебуркин А.В., Чебуркин А.А. Причины и профилактика частых инфекций у детей раннего возраста: Учебная лекция. М., 1994. - 34 с.

192. Чебуркин А.В., Чебуркин А. А. Перинатальная инфекция. Пособие для врачей. М., 1999. - 49 с.

193. Черток Е.Д. Диспансеризация и этапная реабилитация часто болеющих детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Воронеж, 1992.

194. Черток Т.Я., Макарова З.С., Кузнецова М.Н. Характеристика острой заболеваемости и ее профилактика у детей в разные периоды пребывания в яслях // Онтогенетические особенности адаптации детей. Сборник научных трудов. М., 1985.

195. Чешик С.Г., Лаврухина Л.А., Иванова, Ершов Ф.И. Динамика образования интерферона при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Педиатрия. 1988. - № 9. - С. 10-15.

196. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000. - № 1. - С. 87-91.

197. Шабалов Н.П. Неонатология: В 2 т. СПб: Специальная литература, 1995.

198. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Иммунотерапия и иммунопрофилактика в периоде новорожденности // Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб: Сотис, 1993. - С. 133-146.

199. Шарипова И.С., Фельдблюм И.В., Ромашова Л.В. и др. Оценка иммунологической эффективности вакцины Ваксигрип французской фирмы Пастер Мерье Коннот // Medical Market. 1998. - № 3. - С. 30 - 32.

200. Шарипова И.С., Фельдблюм И.В., Ромашова Л.В. и др. Эффективность применения вакцины "Ваксигрип" в период эпидемическогоподъема гриппа // Вакцинация: Новости вакцинопрофилактики: Информ. бюллетень. 1999. - № 5. - С.8-9.

201. Шаханина И.Л. Грипп и острые респираторные заболевания -приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения // Вакцинопрофилактика гриппа: Информационный сборник. М., 1998. - С. 10-16.

202. Шаханина И.Д., Осипова Л.А., Радуто О.И. Экономический ущерб, наносимый инфекционными болезнями, в Российской Федерации по состоянию на декабрь 2000 г. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -№6.-С. 58.

203. Швырев А.П., Осипова Е.Ю., Поздняков A.M. и др. Применение вакцины "Ваксигрип" в Воронежской области: эффективность и безопасность // Вакцинопрофилактика гриппа. Информационный сборник. -М., 1998.-С. 55-60.

204. Шипулина О. Ю., Шахгильдян В. И., Шипулин Г. А. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов // Вопр. вирусол. 1998. - № 2. - С. 9195.

205. Шлыкова А. Б. Клиническая и иммунологическая диагностика и терапия цитотектом цитомегаловирусной инфекции у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 1997. - 34 с.

206. Шульман Дж.Л. Иммунология гриппа // Вирусы гриппа и грипп: Пер. с англ. / Под ред. Э.Д.Кильбурна. — М.: Медицина, 1978. — С. 416 — 437.

207. Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций // Перинатология сегодня. 1997.- № 3.-С. 9-12.

208. ACIP: Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices / MMWR, April 30, 1999, Vol. 48, No. RR-4.

209. ACIP: Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices / MMWR, 2000, Vol. 49: 1-38

210. Acute respiratory infections in children. WHO/ Pan American Health Organization. Washington DC. USA. 1982.

211. Ada G.L., Jones P.D. The immuneresponstо influenza infection// Curr. Topics Microbiol. Immun. 1986. - Vol. 128. - P. 1-54.

212. Allavena P, Annalaura E, Pirelli A. Stimulation of cytotoxic and non-cytotoxic functions of natural killer cells by bacterial membrane proteoglycans and ribosomes / /1 nternational Journal on Immunopharmacology. 1989, №11. - P. 29-34.

213. Banz K., Schwicker D., Thomas A.M. Economic evaluation of immunoprophylaxis in children with recurrent ear, nose and throat infections // Pharmacoeconomics. 1994, Nov;6(5). - P. 464-477.

214. Baraldi E., Santuz P.A., Zacchello F. Prophylaxis of recurrent respiratory infections in children with a new immunomodulating agent // Eur. Resp. J. 1991. -4 Suppl. 14.-P. 208.

215. Bellanti J.A. Recurrent respiratory tract infections in paediatric patients // Drugs. 1997; 54 Suppl 1. - P. 1-4.

216. Bellanti J.A; Zeligs B.J. Current concepts of immune interventions in children with respiratory diseases // Respiration. 1994; 61 Suppl 1. - P.3-7.

217. Bene M.C., Faure G.C. From Peyer's patches to tonsils. Specific stimulation with ribosomal immunotherapy. GRIP, Laboratoire d'Immunologie, Faculte de Medecine de Nancy, Universite Henri Poincare, France // Drugs 1997;54 Suppl 1.-P.24-28.

218. Bene M.C., КаЫ L., Perruchet A.M. et al. Bacterial lysates and ribosomes as inducers of spesific immune response: a comparative stady // Scand. J. Immunology. 1993, №38. -P.496-499.

219. Beran J., Prymula R., Chlibek R. Et al. Evaluation of reactogenicity and immunogenicity of two influenza vaccines (vaxigrip and fluarix) in the season 1996-1997 // Cent. Eur. J. Public Health. 1998, Nov;6(4). - P. 269-273.

220. Berdeaux G; Hervie C; Smajda C; Marquis P. Parental quality of life and recurrent ENT infections in their children: development of a questionnaire. Rhinitis Survey Group // Qual-Life-Res. 1998, Aug; 7(6). - P.501-512.

221. Biolchini A., Clerici Scholler M., Carddu P. Clinical experience with biomunyl tablets in children with recurrent respiratory infections // Eur. Resp. J. -1991; 4 Suppl. 14.-P. 207.

222. Blackburn E.L., Besselaar T.G., Schoub B.D., O'Conndl K.F. Differentiation of primary cytomegalovirus infection from reactivation using the urea denaturation test for measuring antibody avidity // J. Med. Virol. 1991; 33 (l).-P. 6-9.

223. Blau E.B., Gross J.R. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection in a mother with a renal transplant // Pediatr Nephrol; 1997; 11 (3).-P. 361-362.

224. Bodeus M., Goubau P. Predictive value of maternal-IgG avidity human cytomegalovirus infection // J Clin Virol. 1999; 12 (1). - P. 3-8.

225. Britt W.J. Human cytomegalovirus infection during pregnancy // Herpes. 1996; 3(2). - P. 37-43.

226. Britt W.J. Cytomegalovirus. New-York: Raven Press, 1996. P. 2493-2523.

227. Brook I. Microbial factors leading to recurrent upper respiratory tract infections // Pediatric Infectious Diseases J. 1998, Aug; 17(8 Suppl). - P.62-67.

228. Burke D.C., Morris A.G. Interferons// Molecular Biology to Clinical Application/ Society for General Microbiology (Symposium 35). Cambridge: Cambridge Press, 1983.

229. Burtin P. Etude prospective des infections des nourrissons en creche. Lyon: These, Universite Claue Bernard, 1991

230. Busse W.W. Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the patogenesis of asthma // J. Allerg. Clin. Immunol. 1990, №85.-P. 671-688.

231. Caers G. Recurrent infections of the upper respiratory tract: their medical treatment // Acta-Otorhinolaryngology-Belgium. 1993; 47 (2). - P. 221229.

232. Cappelletty D. Microbiology of bacterial respiratory infections // Pediatric Infectious Diseases J. 1998; 17 (8 Suppl). - P. 55-61.

233. Castello D., Franchi D., Castello M. A clinico-laboratory evaluation of an immunomodulating drug of bacterial derivation // Minerva-Pediatr. 1996; 48 (1-2).-P. 55-62.

234. Cernelc D., Hofman A., Cernelc S., Wagner H. Local immunomodulation in atopic and nonatopic children with nonspecific respiratory tract diseases // Glas. Srp. Akad. Nauka Med. 1994, №44. - P. 1-12.

235. Chaloupka I., Schuler A., Marschall M., Meier-Ewert H. Comparative analysis of six European influenza vaccines // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1996; 15 (2).-P. 121-127.

236. Chylak J. Bacterial flora of recurrent acute inflammation of upper respiratory tract infections in children // Med. Dosw. Mikrobiol. 1994; 46(1-2). -p.29-33.

237. Collet J.P; Burtin P; Gillet J. et al. Risk of infectious diseases in children attending different types of day-care setting // Respiration. 1994, №61, Suppl l.-P. 16-19.

238. Collet J.P; Ducruet T; Kramer M.S. et al. Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children. The Epicreche Research Group // Pediatr-Infect-Dis-J. 1993; 12(8). - P. 648-652.

239. Dana N., Todd III R.F., Pitt J. et al. Deficiency of a surface membrane glycoprotein (Mol) in man // J Clin Inverst. 1984, 73. - P. 153-159.

240. Davis H. W. The use of continuous cell line for the isolation of influenza viruse // Bui. WHO. 1978. - 56. - P. 1991 - 1993.

241. Davies J.R., Grilli E.A. Natural of vaccine-induced antibody as a predictor immunity in the face of natural challenge with influenza viruses // Epidemiol. Infect. 1989. - Vol. 102. - P. 325-333.

242. De-Mattia D; Decandia P; Ferrante P. Et al. Effectiveness of thymostimulin and study of lymphocyte-dependent antibacterial activity in children with recurrent respiratory infections // Immunopharmacology-Immunotoxicology. 1993; 15(4). - P. 447-459.

243. Dissourd D'Hinterland L., Pinel A.M. Immunological study. Arzneimittelforschung 1980; 30: 132-141

244. Dissourd d'Hinterland L., Serre H., Normier G. Preparation de vaccins a base de fractions ribosomales antigeniques. Brevet Pierre Fabre S. A. Despose le 10.12.1973, No 73-43957.

245. Dowdle W.R. et al. Influenza immunization policies and practices in Japan // J. Infect. Dis. 1980; 141. - P. 258-264.

246. Drummond P.D; Hewson-Bower B. Increased psychosocial stress and decreased mucosal immunity in children with recurrent upper respiratory tract infections // J. Psychosom. Res. 1997; 43(3). - P. 271-278.

247. Evans D., Lion.A. Fatal congenital cytomegalovirus infection acquired by an intra-uterine transfusion // Eur. J. Pediatr. 1991.- Vol. 150. - P. 780-781.

248. Faure G.C. Bene M.C. Simon C. et al. Increase in specific antibody-forming cells in human tonsils after oral stimulation with D-53, a ribosomal vaccine // Int J Immunopharmacol. 1990; 12.- P. 315-320

249. Fontanges R., Robert D., Content Y. et al. Study of immunostimulants ribosomes and ribosomal RNA extracted from K. pneumoniae и S. Pneumoniae // Anzneimittelforschung. 1980.-№30.- P. 142-172.

250. Fowler K.W., Stagno S., Pass R.F. et al. The outcome of congenital cytomegalic virus infection in relation to maternal antibody status // N Engl J Med. 1992; 326 -P. 663-667.

251. Foy H.M. Influenza В in households: virus shedding without symptoms of antibody response // Am. J. Epidem. 1987; 126 (3). - P. 506-515.

252. Garabedian E.N., Dubreuil C., Triglia J.C. Effectiveness and tolerance of Ribomunyl tablets in preventing middle ear infections in children affected by SOM // International Congress on Prevention of Infection. Nice, 1990.

253. Germa G., Baldanti F., Zella D. Detection of human cytomegalovirus DNA: how, when and where // Proc. 5th Intern. Cytomegalovirus Conf., May 2124, 1995, Stockholm, Sweden. 1995. - P. 11-14.

254. Germa G. Revello M.G. Percivalle E. Comparison of different immunostaining techniques and monoclonal antibodies to the lower matrix pp65 for optimal quantification of human cytomegalovirus antigenemia // J. Clin. Microbiol. 1992; 30. - P. 1232-1237.

255. Glezen W.P. Consideration of the risk of influenza in children and indication for prophylaxis // Rev. Inf. Dis. 1980. - №2. - P. 408-420.

256. Glezen W.P. Serious morbidity and mortality associated with influenza epidemics Review. // Epidemiol. Rev. 1982. - №4. - P.25-44.

257. Gooch W.M. 3rd. Potential infectious disease complications of upper respiratory tract infections // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 17 (8 Suppl). - P. 7982.

258. Gruber W. Children as a target for immunization / Textbook of influenza. Blackwell Sci., 1998. - P. 435-444.

259. Gutierrez J., Piedrola G., Maroto M.C. Value of CMV IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection // J. Infect. Dis. 1998, 178 (2). - P. 599-600.

260. Haguenauer J.P. Prevention des episodes recidivants de la sphere ORL par Ribomunyl comprimes chez Г enfant de moins de cing ans // Immunol. Med. 1987; 18-P. 36-39.

261. Hannoun C. Role of international surveillance networks for the surveillance of influenza // European Journal of Epidemiology. 1994; 10. - P. 459-461.

262. Hansen B.W. Acute illnesses in children. A description and analysis of the cumulative incidence proportion // Scand. J. Prim. Health Care. 1993; 11(3).-P. 202-206.

263. Hanshaw J. On d eafness cytomegalovirus and neonatal screening // Am. J. Child. 1982; 136. - P. 886-887.

264. Hbabi L., Roques C., Michel G. et al. In vitro stimulation of polymorphonuclear cell adhesion by ribomunil and antibiotic + ribomunil combinations: effect on CD 18, CD35, CD 16 expression // Int. J. Immunopharmacol. -1993; 15.-P. 163-173.

265. Heikkeinen Т., Ruwskanen O., Waris M. et al. Influenza vaccination in the prevention in the of acute otitis media in children // A. J. D. C. 1991; 45. -P. 445-448.

266. Henderson D.A. Smallpox eradication a cold war victory // World Health Forum. - 1998; 19 (2). - P. 113-119.

267. Hendley J.O. Epidemiology, pathogenenesis and treatment of the common cold // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 1998; 9. - P. 50-55.

268. Herrod H.G. Follow-up of pediatric patients with recurrent infection and mild serologic immune abnormalities // Ann. Allergy Asthma Immunol. -1997; 79 (5).-P. 460-464.

269. Herrod H.G., Blaiss M.S., Valenski W.R., Gross S. Cell-mediated immune status of children with recurrent infection // J. Pediatr. 1995; 126(4). P. 530-536.

270. Hewson-Bower B; Drummond P.D. A increases during relaxation in children with and without recurrent upper respiratory tract infections // J. Dev. Behav. Pediatr. 1996; 17(5).-P. 311-316.

271. Hobson D., Curry R.L., Beare A.S. et al. The role of serum haemagglutination-inhibiting antibody in protection against challenge infection with influenza A2 and В viruses // J. Hyg. 1979. - Vol. 70. - P. 767-777.

272. Huls G., Hirche H., Lindemann H. Klinische Effizienz eines neuen multibacteriellen immunotherapeutikums (Ribomunyl) bei kindern und jugendlichen mit rezidivierenden respiratorischen infekten // Jatros Padiatris. -1991; 7. P. 3-13.

273. Infections Diseases of the Fetus & Newborn (Ed. J.S. Remington, J.O. Klein). W.B.Saunders Company, 1995.

274. Interferons // Series Scient. Com. (Ed. I.Gresser). London: Academic Press, 1983-1987. - Ser.№№ 5-9.

275. Jennings R. Inactivated influenza virus vaccines in man: a comparative study of subunit and split vaccines using two methods for assessment of antibody responses // Vaccine. 1984; 2. - P. 75-79.

276. Jones C.A., Isaacs D. Predicting the outcome of symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. Child. Health 1995; 31 - P. 7071.

277. Keitel W.A., Cate T.R., Couch R.B. Efficacy of sequential annual vaccination with inactivated influenza virus vaccine // Am. J. Epidemiol. 1988. -Vol. 127.-P. 353-364.

278. Klein J.O. Otitis media // Clin. Infect. Dis. 1994; 19(5). - P. 823833.

279. Laver W.G. The haemagglutinin of influenza viruses: structure, immunology and biological function // J. Infect. Dis. 1978. - Vol. 138. - № 1. -P. 105 -109.

280. Luini W., De Rossi M., Licciardello L. et al. Chemotactic cytokin gene expression and production induced in human monocytes by membrane proteoglycans from Klebsiella pneumonia e//. Int. J. Immunopharmacol.- 1991; 13.- P. 631-637.

281. Mach M., Britt W. Immunoprophylaxis of human cytomegalovirus infections // Progress in Cytomegalovirus Research. (Ed. Landini M.P.) 1991 -P. 175-186.

282. Maciorkowska E; Kaczmarski M; Cudowska U al. The assessment of the therapeutic effectiveness of IRS-19 in allergic children with recurrent or chronic respiratory infections // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 1995; 40(3). -P.619-624.

283. Mackin M.L. Respiratory infections in children // Postgrad Med. -1992; 2. P. 235-250.

284. Mansbach A.L. Control of recurrent ENT infections in children // Rev. Med. Brux. 1994; 15 (4). - P. 198-201.

285. Menardo J.L., Perruchet A.M. Epidemiologic and therapeutic survey prevention of respiratory infections among children with respiratory allergy // European Academy of Allergology and Clinical Immunology.- Glasgow, 1990.

286. Michel F.B., Dissourd D'Hinterland L. et al. Immunostimulant by a ribosomal vaccine assotiated with a bacterial cell-wall adjuvant in humans // Infect. Immun. 1978. № 20. - P. 760-769.

287. Michel F.B. Ribomunil. Adis: International Ltd, 1996. - 64 p.

288. Monto A.S., Kendal A.P. Effect of neuraminidase antibody on Hong Kong influenza // Lancet. -1973. Vol 1. - P. 623-625.

289. Moore M, Dawson M.M. Interferons // Nextbook of Immunopharmacology (Ed. M.M.Dale, J.C.Foreman) Blackwel Sci., 1989.

290. Morris D.J., Sims D, Chiswick M. et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection after maternal recurrent infection // Pediatr. Infect. Dis. J.- 1994; 13(1)-P. 61-64.

291. Nafstad P., Hagen J.A., Oie L. et al. Day care centers and respiratory health // Pediatrics. 1999; 103(4 Pt 1). - P. 753-758.

292. Nicholson K.G. Managing influenza in primary care. Blackwell Sci.,1999.

293. Nystad W., Skrondal A., Nja F. et al. Recurrent respiratory tract infections during the first 3 years of life and atopy at school age // Allergy. 1998; 53(12).-P. 1189-1194.

294. Palade G.E. A small particulate component of the cytoplasm // J. Biophys. Biochem. Cytol. 1955; 1 - P. 59.

295. Paupe J. Imnv, nherapy with an oral bacterial extract (OM-85 BV) for upper respiratory infeciu,,, Respiration. 1991. -№58.-P. 150-154.

296. Perruchet / ' utel J .M. Epidemiologic and therapeutic survey: secretory otitis media // Intern. Congress on Prevention of Infection. Nice, 1990.

297. Principles and practice of infections diseases (Ed. G.L.Mandell). 3rd ed. - New York: Churchill Livingstone, 1990,

298. Pujol J.L, Klein B, Godard P, Michel F.B. Bacterial ribosomal immunostimulants prime alveolar macrophages in vivo to produce interleukin 1 in vitro // Chest. 1991; 100. - P. 644-648.

299. Ramstadt U. Stimulation of NK cells using Klebsiella pneumoniae membrane proteoglycans // Maladies Medicaments. 1987. - №3. - P. 25-36.

300. Recommended composition of influenza virus vaccine for use in the 2000-2001 season // WHO WER. 2000. - №8 (75). - P. 61-68.

301. Red Book 2000. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: ed. (Ed. J.S. Abramson, L.K. Pickering). Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2000. - 855 p.

302. Riedler J., Hofstotter H., Huttegger I., Golser A. Secretory immunoglobulin A in childhood: does the saliva value reflect the bronchial value? // Klin. Padiatr. 1993; 205(2). - P. 92-98.

303. Roberts R.B. The synthesis of ribosomal protein // J. Theor. Biol. -1965, vol. 8.- P. 49.

304. Roques C, Frayret M.N, Luc J. Effects of an in vivo immunostimulant treatment on PMN functions: interaction with antibiotics in vitro // Int. J. Immunopharmacol. 1991. - №13. - P. 1051-1057.

305. Rosen F.S, Wedgwood R.J., Eibl M. et al. Primary immunodefiency deseases: Report of a World Health Organization scientific Group // Clin. Immunol. Immunopathol 1986; 40. - P. 166 -196

306. Rossi M.E., Marranci S., Пе-Магсо A. et al. Reduced natural killer function in children with recurrent respiratory tract infections // Pediatr. Med. Chir. 1993; 15(1).-P. 1-4.

307. Rylander E., Pershagen G., Eriksson M., Nordvall L. Parental smoking and other risk factors for wheezing bronchitis in children // Eur. J. Epidemiol. 1993; 9(5). - P. 517-526.

308. Schwebke К., Henry К., Balfour H.H. et al. Congenital cytomegalovirus infection as a result of nonprimary cytomegalovirus disease in a mother with acquired immunodeficiency syndrome // J. Pediatr 1995; 126(2) - P. 29J-295.

309. Schulman J., Palese P. Virulence factor of influenza A viruses: WSN virus neuraminidase required for plaque production in MDCK cells // J. Virol. -1977.-Vol. 24.-P. 170-176.

310. Shalla W.O., Johnson W. Immunogenicity of ribosomal vaccines isolated from group A type 14 Streptococcus pyogenes // Infect. Immun. 1973 -№6.-P. 1195-1201.

311. Simonsen L., Schonberger L.B., Stroup D.F. et al. The impact of influenza on mortality in the USA // Options for the control of influenza III. Amsterdam, Elsevier Science BV, 1996. P. 26-33.

312. Smiley L., Huang E. Sh. Cytomegalovirus as a sexually transmitted infection // Sexually transmitted diseases/ Ed. K.Holmse. N.Y., 1990. - P. 415424.

313. Snydman D.R., Falagas M.E. Prevention of cytomegalovirus disease in transplant recipients // Lancet 1996; 347 - P. 268-269.

314. Stagno S., Whitley R. Herpes infection in the neonate and children // Sexually transmitted diseases/ Ed. K.Holmse. N.Y., 1990. - P. 863-888.

315. The Т.Н. van den Berg A.P., Harmsen M.C. et al. The cytomegalovirus antigenemia assay: a play for standartization // Proc. 5th Intern. Cytomegalovims Conf., May 21-24, 1995, Stockholm, Sweden. 1995. - P.25-29.

316. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries // WHO/ ARI/ 93.90, WHO Geneva, 1993.

317. Vautel J.M., Cauquil J., Perruchet A.M. Prevention of recurrent ear, nose, and throat infections in young children with Ribomunyl: double-blind, placebo-controlled study // Curr. Ther. Res. 1993. - №53. - P. 722-729.

318. Venuta A., Spano C., Laudizi L. et al. Essential fatty acids: the effects of dietary supplementation among children with recurrent respiratory infections // J. Int. Med. Res. 1996; 24(4). - P. 325-330.

319. Vilcek J. Interferon. Vien-N.Y., 1969.

320. Waldman R.H., Ganguly R. Lokate Immunisieruing // Der Krankenhausarzt. 1979; 2 (2). - P. 162-177.

321. Winquist A.G., Fukuda K., Bringes C.B. et al. Neuraminidase inhibitors for treatment of Influenza A and В infections // M.M.W.R. 1999; 48 (14).-P. 1-9.

322. Wrigley N.C., Laver G.W., Downie J.C. Bindung of antibodies to isolated haemagglutinin and neuraminidase molecular of influenza viruses observed in the electron microscope // J. Mol. Biol. 1977. - Vol. 109. - P. 405 -421.

323. Youmans A.S., Youmans G.P. Immunogenic activity of a ribosomal fraction obtained from Mycobacterium tuberculosis // J. Bacterid. 1965. - №89. -P. 1291-1298.

324. Yow M.D., Demmler G.J. Congenital cytomegalovirus disease -twenty years is long enough // N. Engl. J. Med. 1992; 326. - P. 702-703.

325. Zanin C., Perrin P., Bene M.C. et al. Antibody-producing cells in peripheral blood and tonsils after oral treatment of children with bacterial ribosomes // Int. J. Immunopharmacol. 1994; 16. - P. 497-505.

326. Zaia John A. Understanding Human cytomegalovirus infection / New Strategies in Bone Marrow Transplantation. 1991. - P. 319 -334.

327. Ziuzio S., Sakson B. Vaccine therapy in the treatment of nasal and sinus bacterial allergies // Wiad. Lek. 1994; 47(13-14). - P. 510-513.

Оглавление диссертации Заплатников, Андрей Леонидович :: 2003 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Заплатников, Андрей Леонидович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Заплатников, Андрей Леонидович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций