Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование иммунокорригирующей терапии спленопидом у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом

Актуальность проблемы* Гсиорратическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - одно из самых распространенных прнролно-очаговмх заболеваний о западной и центральной Нероне с преобладанием серотнпа вируса - Puumala [5, 6, 22. 56, 166, 177, 216. 217. 23¡. 264), 269, 273]. переносчиками которого являются Грызуны полсемейства Arvicolinae. Mi всех хинтавирусов только Puumala вирус вызывает более легкую форму ГЛПС [160], известную как эпидемическая нефропатия [3, 175, 153, 237, 246,251,254,257, 265,273],

Удмуртия - зидемичиый регион по Puumala инфекции со стабильно -высоким уровнем среднегодовой заболеваемости ГЛПС [НО]. Удмуртскую Республику (УР) наравне Башкортостаном относят к высокоопасной территории - с уровнем заболеваемости от 30 случаев и выше на 100 тысяч населения и с уровнем смертности 0,5% ['23], [|о данным Территориального управления Роспотребналзора по УР за 20002005гг, наиболее неблагоприятными в Удмуртии являются Сюмсннский, Вавожекий и Алнашский районы. Средний возраст больных ГЛПС 36,98 лет. основная часть переболевшего населения относится к по трас »нон группе от 20 до 59 лег, то есть - трудоспособное население [189]. Среди типов заражения вирусом ГЛПС превалирует случайный лесной н садоогород н ы й.

Активация природного очага ГЛПС в Удмуртии происходит с периодическим подъемом заболеваемости через 3-4 года. Ученые, изучавшие многолетнюю динамику заболеваемости ГЛПС за 41 год, связывают это явление с резким повышением численности мышевидных грызунов в природных стациях и активизацией эпизоотического процесса среди них [140]. Заболеваемость ГЛПС наносит значительный жономнческнй ущерб, а связи, с чем разрабатываются программы по ее профилахтн ке[28]

Долговременный прогнет после перенесенной ГЛПС относительно благоприятный. Имеются сообщения о высоком риске развития лрпгриалы-юй гинергеншк почечного генеза [J34, 26ft]. формирование хронического тубулоинтерепшнального нефрита, а также развитие хронического пиелонефрита вследствие присоединения инфекции мочевых путей (186, 241], а также внепочечных патологий [18, 158, 45, 46, 47, 1б0|. А. Л. Боидаренко н соавт. [18] считают, что присутствие остаточных явлений более чем у 80% реконвалссцентов делает необходимым увеличение срока днспанссрнзапни,

В основе патогенеза ГЛПС лежит повреждение микрососулистого русла, и большинство исследователей указывают на важную роль иммунных механизмов в развитии заболевания с доказательством отсутствия прямого цитопатнческопэ действия вируса на клетки [32, 54. 74, 109, 84, 188, 251, 256, 264, 263. 278, 291] Согласно внрусно-иммунологичсской концепции патогенеза ГЛПС течение н исходы болезни определяются взаимодействием двух факторов - вируса и иммунной системы организма, что открывает новые возможности применения противовирусной, иммунокоррнгирующей терапии зтой инфекции

В схемах лечения ГЛПС основное место до настоящего времени отводится патогенетическим методам (И4. 188].так как вирусная природа инфекции определяет сложность разработки средств этиотропной терапии [70,259].

В последние юды, учитывая бурное развитие клинической иммунологии, течение инфекционного процесса стали рассматривать в неразрывной связи с состоянием иммуиной системы и неспеннфнческои резистентности микроорганизма, что позволяет применять в качестве патогенетически обоснованных лекарственных средств имму номодулнруюшис препараты [34, Ï06, 107, 113]

Накоплсн опыт но применения иммуномодулируюшнх препаратов а острый период заболевания [70, 94, 98, 188, 201, 291], Имеются сведения о положительном алия и им терапии 171ПС препаратами интсрферонового ряда (очищенный человеческий лейкоцитарный ИФН-а, внферон. рибавмрнн, рекомбшшншый ИФН-2Ь), индукторов интерферона ими кет l йодантнпнрин), так как ГЛПС имеет вирусную природу, а при вирусных инфекциях нарушается нормальная работа системы интерферона [94, 98, 1S8, 20i. 221. 276]. Широкое применение при ГЛПС нашли и препараты иммуноглобулинов (27.70,95t 114.219, 232. 291).

Практически нет кл н и н ко-им мунол о гн ч с с к их наблюдений по коррекции иммунных нарушений в позднюю реконвалесценцию ГЛПС. li литературе не ветретнлось сообщений о применении у больных ГЛПС комплексных цнтокнновых препаратов- Изучается вопрос, касающийся иммунных нарушении в период рсконвалссиенцнн ГЛПС, вследствие чего возникает необходимость продолжать исследования состояния иммунной системы у реконвалесцентов ГЛПС с предложением эффективных способов иммуномодуляцнн.

Цглыи настоящего исследования является клнннко-патогенетическое обоснование включения в традиционную терапию рекойвалесиен еов ГЛПС нммуномодулятора спленопнла с оценкой социально-экономической )ффек швности препарата.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие зядвчн:

1. Изучить клинические особенности течения ГЛПС а период поздней ре ко м валесие мини в зависимости от наличия иммунной недостаточности.

2. Покачать значимые клинические и лабораторные показатели для диагностики и прогноза течения периода поздней реконвалесценнии ГЛПС.

3. Им явить характер иммунных нарушений у рекоивалесцентов ГЛПС н оценить эффективность включения спленопкда в качестве нммуномодулятора в традиционную терапию.

Выделить критерии назначения сплснонида в период поздней реконвалсснеинин ГЛПС на амбулаторном этапе.

5. Определить социально-экономическую эффективность включения силенопнда в схему традиционного лечения реконвадесиентон ГЛПС за трехлетний период диспансерного наблюдения

6. На основании подученных данных разработать схему диспансерного наблюдения та реконвалесцентамн ГЛПС и обосновать вшченис силенопнда в традиционную терапию на постгоепиталъном этапе реабилитации,

Научная новнши

Впервые изучены особенности клинического течения периода реконналесценцнн ГЛПС а зависимости от наличия или отсутствия иммунной недостаточности на момент выписки к? стационара и в динамике на фоне коррекции спленопнлом

Впервые доказано, что под влиянием силенопнда у реконвадесцентов ГЛПС улучшаются канальцевые функции ночек, функциональное состояние печени. Установлено, что терапия спленопнлом оказывает иммуномодулнрующее влияние ил показатели клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза.

Впервые патогенетически обосновано включение в традиционную гералию редоквдлешентов ГЛПС нммукомодулятора енлемшндл и доказана социально-экономическая эффективность его применения в течение всего периода диспансеризации

Практическая ишчкиот рйбогы

Практическому злравоохраненню предложен новый метод повышения медицинской и социально-экономической эффективности лечения рекой аалесцентов ГЛГ1С путем нммуномодулнрующей терапии с применением спленопида. ([лзначенне спленопида позволяет корригирован. иммунологические нарушения н канальцевые дисфункции, предупреждая усугубление проявлении вторичной иммунологической недостаточности. Терли« спленопндом улучшает не только клиническую картину периода реконвалесиснцнн, но и функциональное состояние почек, а в отдаленный период снижает социально-экономические потерн в снят с временной утратой трудоспособности по ОРЗ как кос псиного показателя иммунодефицита. На основании полученных результатов разработаны научно обоснованные рекомендации но применению спленопида в традиционной терапии рсконвэлесиентов ГЛПС.

Внслреннс в практику

Методика лечения спленоиндом, как способ иммуномодуляиин рекоивалесцснтов ГЛПС, апробирована на этапе амбулаторного ведения пациентов в условиях диагностического отделения Республиканской клинической инфекционной больницы, в поликлинике МУЗ МСЧ №1. а тераггевтнческих отделениях стационара МУЗ МСЧ №3. Основные положения диссертации используются в учебной Процессе с врачами-курсантами на кафедре врача обшей практики и внутренних болезней факультета повышения квалификации н профессиональной переподготовки ГОУ В ПО «Ижевская государственная медицинская академия». По результатам работы издано информационное письмо «Клиннко-нммунологи ческая 'зффектнвность спленопида у рекоивалсспептон геморрагической лихорадкой с почечным синдромом»

Основные положении, выносимые на защиту

I Клинические проявления периода поздней ре ком вялее цен ин и ГЛПС сня mullí с нарушениями в системе иммунитет и неспе пифической резистентности организма.

2. Включение спленопнда в схему традиционного леченнл реконвдлесцентов ГЛПС является патоreнсткнескм обоснованным, так как окиывает положительное влнякне на течение заболевания, на показатели канал ьцевых функций почек. неспецифического (врожденного) и приобретенного иммунитета,

3. Курсовое лечение спленопидом на фоне традиционной тераннн имеет подтверждение социально-экономической эффективности за трехлетний период диспансерного наблюдения.

4 Сохранение иммунных дисфункций и связанных с ними почечных в период поздней реконвалссцснцин ГЛПС требует активного диспансерного наблюдения за больными с проведением клинике» нммунологнческого мониторинга. Иммуномодулнруюшая терапия спленопидом способствует более быстрой и стойкой положительной динамике клнннко-функцнональных параметров, позволяет контролировать проявления вторичного иммунного дефицита а виде снижения частоты ОРЗ, что оптимизирует медицинскую н трудовую реабилитацию реконвалесценгои ГЛПС.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались на конференции, посвященной 65-летню клиники и кафедры факультетской хирургии ИГМА (Ижевск, 2001), межвузовской конференннн молодых учеиых и студентов (Ижевск. 2001), конференции «Цитокины, Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002). XI Российском национальном конгрессе «Человек н лекарство» (Москва, 2004), 4 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная, иммунокорригируюшая и интенсивная терапия и клинической практике» (Ижепек. 2004), конференции молодых ученых ГОУ ВПО «ИГМА» (Ижевск. 2005), IV съезде аллергологов-иммунологов Урала (Уфа, 2005), II заочной электронной межвузовской научной конференции (Курск. 2005), на врачебных конференциях и семинарах

Публикации

Основное содержание диссергацнн изложено а 18 научных работах.

Объем II стр) т ра paóoi ы

Диссертация изложена на 177 страницах, состоит из введения, пяти глав, -заключения, выводов» практических рекомендаций, списка литературы. Рабой иллюстрирована 29 таблицами, 7 диаграммами. 2 схемами, I клиническим примером Библиография включает 292 источника, из «ик 215 отечественных н 77 зарубежных.

Заключение

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом - нриродно-очаговая инфекция, характерная для Удмуртской Республики, которая является эндемичным регионом но Puumata ссрогнпу вируса [37, 69, 110, (44). Высокая заболеваемость, особенно среди трудоспособного населения, и присутствие летальных случаев вследствие заражения, подтверждают существование проблемы первичной профилактики, диагностики н лечения ГЛПС в УР

Затягивание процессов выздоровления больных, сохранение большого разнообразия жалоб после перенесенной инфекции и формирование патологических синдромов, обусловленных итогами взаимодействия вируса и макрооршнкзма, делает актуальным изучение состояния иммунной системы у реконвалесцентов, занимающей ключевое место в патогенезе ыболсвання [262J.

Последствия перенесенной инфекции можно рассматривать в неразрывной связи с работой иммунитета и фагоцитоза. Орнеишруясь на подученные в холе настоящего исследования результаты, а также накопленный в ходе изучения проблемы ГЛПС современный oilыг, предлагаем схему патогенеза резндуальных синдромов в период поздней реконвалесиенцин (схема 1).

В развитии последствий ГЛПС существенную роль играют иммунные нарушения, возникающие в процессе -элиминации вируса из организма и сохранении длительного внутриклеточного перснстировання Дисфункция работы иммунной системы развивается на фоне нарушения пнтоки новой регуляции, приводящей к снижению клеточного и гуморального иммунных ответов. процессов неспеиифн ческой резистентности организма и снижению белков системы комплемента.

Схема 1.

Клмннко-нммунштогическая картина периода реконоялесисншш глпе

Дисбаланс про- н противовоспалительных цитокннов усугубляет иммукорегулкторные нарушения н способствует развитию вторичного иммунодефицита. на фоне которого происходит обострение существующих хронических заболеваний и повышается восприимчивость к острым инфекциям с перенесением ОРЗ и ОРВИ. Поддержание хронического воспаления в организме приводит к генерализованному нарушению микроииркуляпни и прогресснрованню почечных дисфункций с формированием канал ьцевых нарушений н развитием синдрома посдевнрусной астении, Таким образом, сохранение иммунологических изменений на фоне хронического воспалительного процесса и ослабления защитных сил организма, способствуют развитию хронического тубулонитерстициального нефрита, резидуального дисииркуля горного почечного синдрома

Присутствие иммунных изменения в периоде рсконвалесцениин ГЛПС доказано в многочисленных исследованиях и предложены способы коррекции выявляемых нарушений с помощью иммуномодуяяторов-Развитне иммунологической наукн и создание отечественных иммуномодуяяторов раскрывают новые перспективы лечения последствий вирусной инфекции (21, 22. 27. 57. 70. 202] За годы изучения ГЛПС накоплен опыт применения препаратов из разных групп иммуномодуляторов [172]. С пониманием функционирования иммунной системы н участия а регуляции межклеточных медиаторов - цнюкннов, появились новые возможности коррекции иммунных нарушений с помощью интокнновых препаратов. Создание природных иигокиновых коктейлей, типа лейкннферона, супсрлнмфа [78. 79,185, 203) и спленопида позволяет более «тонко» воздействовать на организм при их назначении.

Предпринятое нами исследование ставило целью обосновать применение н комплексной терапии реконвалес центов ГЛПС нммуномодулятора спленопида и предложить эффективную схему его назначения »о время диспансеризации больных. Согласно поставленной

ИМИ были сформулированы задачи, ма решение которых была направлена наша работа.

В исследование было включено 84 реконваяеецента ГЛПС сразу после выписки из инфекционной больницы. Период наблюдения за больными составил I месяц, отдаленные результаты лечения оценивали ежегодно н течение трех лет по частоте ОРЗ, как критерию наличия вторичного иммунодефицита с дел иней шей оценкой экономической эффективности назначения спленоинда в комплексной терапии, Все рекойвалесценты имели серологическое подтверждение диагноза ГЛПС с помощью МФА

Разделение больных на группы мы произвели по откоси тел ь н ому содержанию CD3" лимфоцитов, по дефициту которого мы выявляли иммунную недостаточность, пользуясь методикой В. М. Земскою |49]. До назначения нммуномодулятора больных с иммунной недостаточностью мы поделили на две однородные группы, также поступили и с теми, кто имел нормальные значения Т-лимфоцнтов. Таким образом, получили четыре группы для исследования иммуномодулнрующего влияния спленопида: I группа (п=20) - больные с иммунной недостаточностью, получавшие на фоне традиционной терапии курс спленопида; Л группа (п=21) рекойвадесценты, имеющие сниженные показатели CD3+ лимфоцитов, находящиеся на общепринятом лечении; Ш группа (п=21) - пациенты с нормальным уровнем CD3+ клеток, лечившихся с добавлением спленопида; IV группа (п=22) - больные без иммунодефицита по CD3+ лимфоцитам, находящиеся на общепринятой терапии. Получили, что 41 <48,81%) человек из 84 обследованных имел иммунную недостаточность, а 43 (51.19%) - соответственно, не имели. Такое деление необходимо было для доказательства иммуномодулируюшего влияния спленопида, Для изучения отдельных показателей до начала лечения и выяснения зависимости выявляемых нарушении от иммунодефицита, мы объединяли группы: I и II (п=41) группы и III н IV (п=43) группы.

Клиническая картина больных с иммунной недостаточностью оыичалась достоверно меньшим присутствием никтурнн по жалобам на частые ночные позывы к мочеиспусканию (53.66% - I и II группы, 74,42% -Ш и IV группы, р<0,05), отмечалась тенденция к более редкой частоте мышечных болСЙ (3902% - 1 и И группы, 58,14% - Ш и IV группы, р<0,1). Напротив, общая слабость (95,12% - I н II группы, 90.70% - II н IV группы), сохранение субфебрилитета (34,15% -1 и II группы, 27.91% -III и IV труппы)« боли в поясничной области (58,54% -1 и М группы. 44,19% - III и IV группы) встречались чаще среди реконвадесцентов I и II групп, хотя эти отличия были недостоверными (р<0,05), Подобную ситуацию можно обьмснить тем, 4JU на фоне иммунной недостаточности у больных выражены проявления синдрома послевнрусной астении, тогда как у рсконвалесцентов III и IV групп - проявления болевого синдрома, что предположительно связано с сохранением нормальной болевой рецепции, как охранительного механизма. Такие клинические проявления, как общая слабость, повышенная утомляемость, головные боли, головокружение, нарушение настроения, парестезии С. В, Эшмаков и соавт, связывают с дефицитом магния у реконвалесиентов ГЛПС [205J. П. Г. Лриимовнч и 'Г С- Галушина (2002), изучая синдром хронической усталости, иыдвннули идею, что нерснстепиия вирусной инфекций вызывает дефект в продукции нейротрансмиттеров без выраженных повреждений самих клеток и приводит к дисфункции гипоталамуса, чем объясняется клиника астенических проявлений {202]

На момент выписки из стационара не было бальных с бессимптомным течением, чаще всего (70,00%) встречалось одновременное присутствие у одного больного более 5-6 из 12 изученных

СИМПТОМОВ.

В нашей работе мы доказали, что с уменьшением CD3+ лимфоцигов v рекойвалесиситон ГЛПС возрастает число клинических проявлений, причем мы обнаружили достоверную зависимость иммунной недостаточности от большинства симптомов после вирусной анемии, являющихся своеобразными маркерами иммунного неблагополучия в организме. Отрицательную обратную связь выявили и в отношении положительного симптома сотрясения и мышечных болей.

11осле проведения комплексного лечения больных согласно дифференцировке групп, мы получили ряд положительных изменений н фуп пах с нммунокоррекцней В результате лечения в I и Ш группах произошло достоверное (р<0,05) снижение частоты таких сим ni омов, как обшая слабость {с 95,00% до 40,00% - I группа: с 90.48% до 52,38% - III группа), повышенная утомляемость (с 60.00% до 15,00% - 1 группа; с 66.67% до 28,57% - Ш группа), снижение работоспособности (с 35.00% до 10,00% - I группа; с 38,10% до 23,81% - III группа), сохранение субфебрилитета (с 35,00% до 5,00% - I группа; с 28,57% до 14.29% - III группа), причем наибольшие изменения по частоте симптомов происходили в группе с иммунной недостаточностью. У реконвэдссцентов Г.ТПС II н IV групп достоверной положительной динамики исчезновения клинических симптомов мы не выявили, а такой симптом, как тяжесть в поясничной области, стая даже чаше встречаться на 9,52% - во II группе (85.71%) и на 13.64% - в IV группе (77,27%), Головная боль сохранялась в 5.00% и 14,29%, соответственно в I и III группах, боль в поясничной области в 20,00% и 9,52%, тяжесть в поясничной области - в 20.00% и 57,14%, боль при пальпации почек - в 5,00% и 23,81%.

Максимальное снижение никтурин по жалобам больных па частые ночные мочеиспускания произошло в Ш группе - на 33,33%, несколько менее - в I группе - на 15,00%, практически не менялась ситуация в группах с традиционным лечением

Появление артериальной гнпертензин с одновременным подъемом САД И ДАЛ I степени, являющейся неиммунным фактором, усугубляющим почечные нарушения, наблюдалась в 10,00% случаев в 1 группе, в 14,29% - во 11, в 9,52% - в Ш и в 4.55% - a (V группе. В течение месяца наблюдения достоверных изменений по чистоте синдрома артериальной пшертешин мы не выявили, наметилась лишь отрицательная тенденция повышения САД во II группе с иммунной недостаточностью с параллельным снижением САД в IV группе, что может свидетельствовать о неблагоприятном течении АГ на фоне иммунодефицита. Синдром артериальной гипертензии, впервые возникающий у больных после перенесенной ГЛПС и не регистрируемый ранее (по данным медицинских карт амбулаторного наблюдения), можно связать, как считает М.В, Дударев и соавт [39, 68] с перенесенной вирусной инфекцией Повышенная «прессориая готовность» системы кровообращения > реконвалесиснтов ГЛПС может иметь значение при формировании у них артериальной гипертензии (37], Длительное персистирование почечных дисфункций и формирование после перенесенной ГЛПС артериальной гипертензии является результатом сложных кардиоренальных взаимодействий [37 ,39].

Таким образом, клинические проявления периода рекойвалесценцин в той или иной степени связаны с фоновым присутствием иммунной недостаточности, подтверждением чему является положительная ли нами ка исчезновения большинства изучаемых симптомов, особенно синдрома иослевирусной астении, под влиянием иммуномодулируюшего лечения в сочетании с традиционной терапией

Применение епленопнда оказало влияние не только на клиническую картину, но и на некоторые лабораторные показатели. По результатам общеклнннческнх исследований прослеживается влияние иммуномодулятора на кроветворную систему, После проведенной герапии в I группе количество больных с анемией I степени по уровню гемоглобина и эритроцитов, соответственно, уменьшилось на 5,00% и 5.00%, в III группе - на 5,00% и 9,52%, во II группе - возросло па 7.00% н 9.52%, в IV группе - на 13,64% и не изменилось (27.27%). Данный эффект спленопнла на показатели красной кровн объясняется регуляцией зритрошгтопозза за счет цитокннов, находящихся в составе препарата, в частости IL-2 и 114.

Активность воспалительного процесса подтвердилась выявлением лейкопении, лимфоииюза, а также моноцнтопеиин Под влиянием лечения частота лейкопении снизилась на 10,00% в I группе, на 9,52% - во И группе, возросла на 4,55% * а IV группе и не выявлялась среди больных Ш группы. Уменьшение больных с относительным и абсолютным лнмфоннтозом происходило во всех группах, но достоверно только среди лиц, находящихся на традиционной терапии: на 33,33% (р<0,05) и 33,33% (р<0,05) соответственно - во И группе, на 31,82% (р<0,05) и 40,91% fpO.OI} - в IV группе Сохранение лнмфоцитоза у рекой вал ее пен низ ГЛПС на фоне нммуномодуляцнн связано с влиянием сплснопида на выход лимфоцитов из очагов воспаления, в частности из паренхимы почечной ткани, в системную циркуляцию, чего не происходит во И и IV группах, где, вероятно, продолжает поддерживаться инфильтрация лимфоцитами ннтерстниия почек Частота больных с относительной моноциюненнен закономерно снижалась во всех Группах: на 25.00% - в I группе (р<0,1), на 38.10% - во II группе (р<0,05), на 14,29% - в III группе (р<0,1), на 31,82% -в IV группе (р<0,05), Повышение уровня моноцитов крови во II группе больных с иммунной недостаточностью с 6,63±0,75% до 9,50а 1.00% (р<0,05) свидетельствует о неэффективности острого воспаления, переходящего в хроническое бет полноценной ликвидации вирусного антигена В свою очередь, на фоне терапии спленопндом происходит снижение моноцитов в I и III группах, что косвенно подтверждает завершение воспалительного процесса Продукты активировать ых природным цитокиновым комплексом Т-лнмфоцитов (IL-3. ГМ-КСФ), стимулируют продукцию моноцитов, которые обеспечивают иеспеинфичсскую антибактериальную защиту не только счет фагоцитарной функции, обеспечивающей первую линию защиты от патогенов, но и представления антигена Т-лнмфоцнтам, Пол действием

IL—I и ГМ-КСФ моноциты могут дифференцироваться и и дендритные клетки [174, 175], которые являются акт иными стимуляторами ответа ан in гене нецнфичных Г-клеток и могут быть вовлечены в процессы пагогеиеза при вирусной инфекции [123].

Относительное число эозннофнлов, как считают А, А, tоголяй и И. С Фрейдлнн [174 ,175]+ один из наиболее чувствительных показателей нммунограммы Поддержание уровня зозннофнлов на нормальном уровне во всех группах без тенденции к снижению является прогностически благоприятным, так как часто инфекционные заболевания сопровождаются стойкой зозиноиенней [60]

Больные с иммунной недостаточностью имели самые мижне показатели удельного веса мочи, в мочевом осадке у них чаше выявлялась ленкоцнтурня, микрогематурия- На фоне терапии положительные едннш отмечались в группах с нммуномодулятором, у больных IV группы, для сравнения, исходные параметры достоверно не улучшались, Анализируя показатели утренней наиболее концентрированной мочи, мы получили, что самые низкие показатели удельного веса регистрировались у больных II группы, а самые высокие - IV группы. Под влиянием спленопила число больных с гнпостеиурией уменьшилось до 70,0% в I труппе <р<0,1). до 66,67% - в III группе (р<0,05), оставаясь на высоком уровне во II (85.71%) и IV группах (90,01%). Частота лейкоцитурин снизилась на 15,00% (р>0,05) в I группе, на 9,53% (р<0,5) - во II группе, на 9,52% <р>0.05) и III группе, на 13,64% (р<0,5)- в IV группе. Лейкоцитурия, особенно если выявляются лейкоцитарные цилиндры и/нлн мононуклеары, считают А, Ю. Земченко и Н А Томилина 151], может указывать на развитие тубул о ннтерсш««аль н о го нефрчгга.

Число больных с эритроцнтурней у больных II группы увеличилось на 4.76% н стало достоверно выше, чем в 1 группе (р<0,05), О вовлечение нечецн в патологический процесс свидетельствуют данные биохимическою исследования белкового и липндного обменов.

Исследователи т Китая предполагаю!-, что поражение печени при ГЛПС может бить связано с повышенным уровнем цитокинов и остром периоде, так как онн на шли положительную корреляционную связь между уровнем АлАТ плазмы крови и содержанием следующих, цитокннов: ФИОа. sIL-24, IL-6. IL-4,y-IFN [220],

Сохранение повышенной активности трансами паз часто регистрируется у больных, перенесших среднетяжеяое и тяжелое течение болезни, причем четкой зависимости, как считают О. Г. Мохова и соавт. /93.94J, показателей от тяжести заболевания нет.

У реконвалесцентов без иммунодефицита по CD3' лимфоцитам чаще, чем в группах с иммунной недостаточностью, наблюдалось повышение активноегн АлАТ и щелочной фосфатазы, а также выявлялся более высокий уровень холестерина. У больных с иммунодефицитом выявили высокое содержание трнглнцеридов (34,15%) [7К] Такие показатели, как АсАТ. трнглнцернды. были повышены одинаково у всех реконвалесцептов до лечения. ГннфПротеннсмня, сочетающаяся с лнсиротеннемней, свидетельствует о развитии синдрома мезенхнмального воспаления, а повышение активности ферментов (АлАТ, АсАТ. ЩФ) - о нарушении целостности мембраны гепатоцита, Смена пшопротеннемнн острого периода на гипсрпротсинемию, возможно, происходи! н из-ta резкого повышения белковоеннтетнческой функции печени при отсутствии потерей белка с мочой в рскопвалесненцню,

После лечения происходило во всех группах недостоверное снижение активности АсА'Г, АлАТ, ЩФ, триглицеридов, холестерина Применение спленопида в комплексной терапии оказало наибольшее влияние на реконвалеспеитов II) группы, где произошла коррекция днспротеннемнн (пню-я-!-глобул ннемня, гилер-а-2-глобулиНемия, типер--/-глобулииемня) ta счет нормализации уровня а-1 глобулина, а также отсутствовал роет альбумина. Нарушения клнннко-функцнонального состояния печени у реконвалесиентов ГЛПС сохраняются довольно длительное время. кик считает Т. В- Савельева, также как и нормализация лил «л ною обмена, которая наступает лишь через 6 месяцев после выписки из стационара [144], В нашем исследовании мы не обнаружили достоверных изменении изучаемых параметров а динамике, так как период нашего наблюдения был небольшим - I месяц, что позволило нам только оценить эффект воздействия нммуномодулнруюшей i ерамии спленопндом.

В основе почечных повреждений при ГЛПС лежи! поражение сосудов микроциркуляторного русла. Восстановление разных отделов нефрона происходит по-разному, быстрее всего восстанавливает свою функцию клубочков»Й аппарат, более длительно - капальцевая система, которая значительно повреждается с развитием в остром периоде ГЛПС (»строго тубулоннтерстнциального нефрита (162). Длительно сохраняющиеся жалобы на жажду, сухость во рту, полнурию являются, в известной мерс, клиническими проявлениями синдрома тубудярной недостаточности или синдрома поражения почечных канальцев,

Нарушения функциональною состояния ночек мы выявляли по электролитным изменениям и содержанию мочевой кислоты в крови и мочи, пробе Реберга-Тареева, по подсчету МДН, ФИО, МСЖМ а МОРМ, определяли NAG-ферментурню. Для исключения влияния на экскреиню электролита скорости клубочковой фильтрации рассчитывали экскретнруемую фракцию - как отношение клиренса вещества к КГЖ [117]. Такой комплексный подход позволил более тонко в динамике сравнить влияние спленопида на функции почек по сравнению с традиционным лечением.

До начала лечения у всех реконвдлесиеитов вне зависимости от присутствия иммунодефицита мы выявили достоверное повышение, относительно нормы, клиренса и экскреции калия, натрия, кальция н магния. Наличие нарушений электролитного обмена по содержанию макроэлементов (Na, К, Ca, Mg) в плазме кропи и в моче частая составляющая последствий ГЛГ1С 1163], Причиной канальце вон дисфункции в пернол рсконвалссцснцни ГЛПС, как считает С- J1. Жарскнн (46]. является неполное восстановление клеток канальце вою шн гелия, поврежденного во время болезни. Первично почечные (канальце вые) повреждения являются причиной нарушений ренальною транспорта кальция и фосфора, проявляющихся гиперкальцнурней и гнперфосфатурией при нормальных уровнях паротгормона и кальцитоннна крови (46].

Клегочно-бнохнмичеекнми субстратами субъективного благополучия у наблюдавшихся паи ист о и явились восстановительные процессы минерального обмена, обнаруженные на фоне терапии енленопндом. Положительное влияние спленопида мы выявили только в IIE группе больных, не имеющих изначально дефицита но CD3+ лимфоцитам, что проявлялось снижением экскреции кальция и малшя ¡20(1]

Исследуя уровень мочевой кислоты плазмы крови, повышение которого отражает повреждение эндотелия (2! В, 236], на момент выписки из стационара, в отлитие отданных других авторов (37, Г 45. 146, 206J, мы не обнаружили (р>0,05). По нашим данным получено достоверное низкий уровень мочевой кислоты в моче, собранной за с>ткн (р<0,05), это свидетельствует о нарушении тубулярной секреции мочевой кислоты [145], Нарушение почечной экскреции мочевой кислоты, а именно уменьшение канальцеаон секреции, может быгь связано с повышением канальце вой реабсорбцнн натрия [233, 279]. В канал ьцевой секреции уратов участвуют транспортная система обмена анионов и вольтажчувствнтельныс каналы. И тс. н другие находятся в проксимальном почечном канальце 1277]. Нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у пациентов с иефропатией (76, 77, 127]

После оценки комплексного лечения, лолучнлн достоверное повышение содержания мочевой кислоты в суточной моче только у больных Ш группы (р<0,01), не имеющих иммунной медои¡личности. Самые низкие показатели мочевой кислоты мочи были во II группе (р<0.05), у больных I и IV групп значимого повышения мы не наблюдали.

Определение ферментурнн фермента NAG, являющейся маркером повреждения проксимального отдела почечных канальцев, являемся высокочунствигельным и информативным методом исследования Как с читают Л- Н. Делекюрская и соавт. [31). тесты на определение NAG обладают высокой диагностической чувствительностью от 70% до 92% и эффективностью, даже у больных без протекнурни. При повреждении канальцевого эпителия в мочу последовательно выделяются ферменты с различной внутриклеточной локализацией. Вследствие индуцированного усиления процессов эндоцнтоза в клетках эпителия почечных канальцев возрастает функциональная активность лизосом. из которых в мочу может поступать значительное количество фермента NAG (89).

Анализ лнзосомальното фермента NAG в моче после выписки больных из стационара был достоверно выше, чем у здоровых (р<0,001). но по содержанию в группах не отличался (р>0,05У. Комплексное лечение с применением спленопида показало достоверное снижение NAG-ферментурни только в Ш группе (р<0г05), где конечный результат« тем не менее, не пришел к нормальным значениям (р<0,05). Рекойвалесценты ГЛГ1С во II и IV группах после терапии имели незначительное повышение NAG в моче (р>0,05).

Изучение функционального состояния ночек по пробе Ребер га-"Гарсева выявило достоверно повышенный уровень креатиннна сыворотки крови (р<0.01) во всех группа (р>0,05), снижение скорости клубочковой фильтрации (р>0,05>, канальцевой реабсорбцни (р<0,01), а также таких интегральных показателей, характеризующих осморегулирующую функцию почек, как МОКМ и МОРМ. Нарушение концентрационной способности почек, выявляемой по жалобам на сухость ли рту н повышение жажды, сопровождающееся повышением суточного диуреза более 2000мл в 46,34% (1+!! группа) и 65.12% (III+IV группа), более 3000мл - в 9.76% (I+II группа) и 13,95% (III+IV группа), а также низкий удельный вес наиболее концентри рова нн он утренней мочи и снижение реабсорбини по пробе Рсберга-Тареева, является следствием вззонрессинрсэистентности на уровне клеток толстого восходящего отдела петли Генле и собирательных трубок, приводящее снижение эффективности рабшы противоточной системы [143],

Снижение креаткннна сыворотки крови произошло в Ш группе (р<0.|), в других группах снижение было недостоверным н, конечный результат креатининемни у всех больных отличался от нормы (р<0,01 ), Восстановление канольцевой реабсорбини также регистрировалось у больных III группы <р<0,05), в остальных случаях повышение реабсорбини не было достоверным (р>0,05). Состояние осморегулнрующей функции почек по показателям МОРМ и МОКМ за I месяц наблюдения не изменялись (р>0.05).

По результа1ам обследования реконвалесцентов ГИПС получили подтвержден не наличие тубулоингерстициалыюго повреждения почек Па фоне предложенного комплексного лечения с применением нммуномодулятора енленопида, мы увнделн достоверно положительные сдвиги по большинству показателей, характеризующих канальцевые функции почек, среди больных III группы, то есть рекоииалесцентов, нмеюшнх изначально нормальные значения CD3+ лимфоцитов. Меньшее количество позитивных изменений обнаружили в 1 группе с иммунной недоетаючностью- Практически отсутствовало улучшение функций почек в группах, не получавших в комплексной терапии нммуномодулятор. Вываленные изменения позволяют шворшь о нефрипроактивных свойствах спленопида

Нефропротектнвная стратегия. как известно, важнейшая цель современной нефрологии, направленная на торможение прогресс и ровання иефропатнй через воздействие на этиологические и патогенетические механизмы (127). Тубулоинтерсгиннальные изменения более тесно коррелируют со снижением почечной функции, чем степени повреждения клубочков. Центральную роль в развитии тубулонитерстиниалшою воспаления играют эпителиальные клетки проксимальных почечных канальцев, активация которых может быть за счет стимулирующего действия на канал ьиевый эпителий продуцируемых в клубочках в процессе воспаления цитокннов (главным образом, аигнотензнна II, трансформирующего фактора роста р), которые диффундируют в тубулоинтерстнциальное пространство в области рукоятки. Другим путем является воздействие профильтровавшихся из клубочка белков на канальцевые клетки со стороны их апикальной поиерхкоети. Предполагают, что через связи с мсгалнновымн и кубнлиновыми рецепторами на апикальной поверхности эпителиальных клеток проксимальных канальцев происходит эндосмос белков внутрь канал ьневых клеток, усиливается их лизосомальная ферментная переработка и антигенное представление белковых молекул лимфоцитам с активацией Т-хелперов, Становясь мишенью действия цитокннов и других медиаторов воспаления, попадающих в околоканальцеыый капиллярный кровоток, как из системного сосудистого русла, так и со стороны канальцев, эндотелий перитубулярных канальцев сам проецирует факторы, влняюшие на клеточную адгезию, сосудистую проницаемость, пролиферацию фнбробдастов и гладкомышечных клеток. Ключевая роль в сопряжении процессов иммунного воспаления, регуляции внутри почечной гемодинамики и процессов фнброгенеза в почке при нефрите принадлежит АТ-И. который активирует ядерный фактор №кВ н через него широкий снек1р генов-промотеров воспалительных цитокннов. Перспективным направлением нсфропротекиин является ннтнбированнс

МркВ. поскольку именно активация ядерного фактора в тубулярных клетках в результате повреждающего действия протеинурнн ведет к высвобождению хемокиноя - медиаторов нитерстицкального воспаления

Ш:

Тубудотгтерстнннальное повреждение почек имеет иммунную природу, в основе которой лежит три процесса: афферентная фата -распознавание антигенов клетками тубулоннтерстииня; пммунорегуляюриая фаза - множество клеточио-опосредованных н гуморальных реакций, изменяющих силу и качество естественного иммунного ответа и регулируется посредством эндогенных регулягорных 1-клеток. цитокшммн или с помощью антинднатипических антител; третья фаза - зффекторные механизмы, непосредственно отвечающие за 1убулоннтсрстнииальиые повреждения {8!].

Таким образом, с появлением нммуномодулятора спленопида открываются новые возможности коррекции патологии Канальцев у реконвалесцентов ГЛГ1С с помощью комплекса цитокинов (1Ь'1. 1Ь-2.11-3. 11.-4, ]|,-6. 11.-8, ФНО-а, ИФН-у, ГМ-КСФ) содержащихся в препарате в физиологических концентрациях, которые через коррекцию иммунных нарушений, лежащих в основе повреждения почечного ннтерстипня. восстанавливают тубулярные функции почек,

Изучение иммунного статуса у реконвалесцентов ГЛПС выявило большой спектр изменений, подтверждаемый работами многих исследователей [208, 212]. Как известно, снижение функции иммунной системы служит одним из механизмов развития осложнений, затрудняющих лечение больных [194]. В реконвалееценщно нередко развивается тотальный иммунодефицит, пнюкомплсмснтсмня, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, что предрасполагает к присоединению вюричной инфекции 1132]. Развитие иммунологической недостаточности независимо от причин приводит к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, высокому риску хроннзаинн процесса, к различного рода осложнениям при инфекционных заболеваниях [16].

Острые инфекционные заболевания являются стресс-факторами для организма и вызывают изменения, аналогичные общему адаптационному синдрому, формирование которого считают Э. Л. Кашуба и еоавт. [671, можно рассматривать как единый механизм нх иммунонаюгенезп. а анализ фазности изменения иммунологических показателен можно использовать для прогноза течения и исхода болезни [7]. Выраженность системного воспаления при Puumata - инфекции по показателям растворимого IL-2-рецегпора, IL-6, IL-8 связана с количеством тромбоцитов и артериальной гнпозентмей, но не с выраженностью повреждения почек J28S}.

Сохранение 1-лнмфоненнн (CD3+, CD4+) после J0 дня заболевания является прогностически неблагоприятным и требует проведения нммунореабилитацин больных [67J.

До лечения относительный уровень CD3+ лимфоцитов был ниже нормы в I u II группах, нормальным - в Ш и IV группах, так как группировка больных осуществлялась по содержанию CD3+ клеток, снижение которых находилось в 16,79*2,87% (I группа) и в 16,00^2,42% (И группа). Анализ интегрального показателя - дейко-Т-клсточного индекса -подтвердил присутствие иммунодефицита I степени у реконвадесцентов ГЛПС I и II групп. Кроме того, мы выявили зависимость степени иммунной недостаточности от содержания CD4+ (r=-0,42, р<0,05), CD8+ <r=-0.4l, р<0.05), СЮ20+ (г=4),27. р<0.05) лимфоцитов, фагоцитарного числа (г=-0.48. р<0,05), адгезии нейтрофилов (г-0,33. р<0>05) CD4+ и CDS+ лимфоциты до лечения были снижены во всех группах, в рез>льтате чего, нммунорстулятррный индекс, определяемый coot ношением CD4+/CD8+, регистрировался достоверно высоким - 3,01=0,24, р<0,05 (I+II группы) и 3,48±0,28, р<0,01 (II1HV группы). Снижение относительного числа CD4+ клеток в циркуляции может свидетельствовать о миграции CD4+ лимфоцитов в область воспаления или повышенное их потребление тубудоннтерстнциальной тканью почек, а также может быть следствием непосредственного токсического действия вируса [212].

Снижение CD8+ активности у рехонаал еецентов ГЛПС привело к 11 вменениям со стороны гуморального иммунного ответа. Доказательством присутствия иммунной недостаточности явилось снижение относительного и абсолютного уровня CD2CH- лимфоцитов, представляющих В-КДетки у всех рсконвалесцентов: [*Н i-руппы —

0.54±0,52% (р<0.01) и (ОД6±0,02х (0^/л). III+IV группы - 12.26±О.50% (р<0,05) и 0,3 1±0,02х itfVn (р<0,01

До начала терапии уровень IgA и IgM находился в пределах нормы (P--0.05), изменения касались IgG, содержание которого было достоверно ниже у больных J+II групп (р<0.01). Недостаточный рост IgG при нормализованных значениях 1уМ свидетельствует о нарушении переключения иммунного ответа с IgM на IgG при зл ими нации вируса из организма Циркулирующие иммунные комплексы были а 3-4 раза были выше нормы у всех рсконвалесцентов (p<0,0t)- Достоверное увеличение ЦИК отражает повышение антигенемнн, процессы деструкции тканей, вероятность ЦИК в формировании иммуноопосредованного воспаления |181|. Отмечая нммунокомплексный механизм поражения сосудов и внутренних органов при ГЛПС, ряд исследователей [¡59, 212] не считают зто заболевание аутоиммунным, так как во всс периоды инфекции независимо от степени тяжести клинических проявлений, отсутствует повышение титра противоночечных антител. Напротив, Е. С Ьфрагова |44| в своем исследовании больше склоняется в пользу аутоиммунного процесса при ГЛПС, так как не было найдено хоре для пин между интенсивностью зарегистрированных изменений иммунного статуса и величиной титров специфических антител к хантавнрусам.

В нашем исследовании у всех больных выявлены нарушения показателей исспспифической резистентности организма, таких как. фагоцитарный индекс» фагоцитарное число, Снижение адгани нейтрофнлов было только у рекойвалесцентов первых двух [руин (р<0,01}. Баланс про- и противовоспалительного интокннов в силономндо может являться одним hi ключевых моментов, определяющих функциональную активность фагоцитарных клеток.

Комплексное лечение реконвалесцснтов ГЛПС с включением сцленолида позволило большинство измененных параметров, характеризующих иммунитет и фагоцитоз, восстановить ло нормы, тем самым реализуя иммуиомодулнруюший эффект препарата,

Под влиянием курса терапии силснопидом произошла достоверная нормализация относительною и абсолютного содержания CD3+ лимфоцитов в I группе. У больных III группы значение Т-лнмфоцнтон поддерживалось на уровне нормы (р>0,05}. Пациенты II группы не имели достоверного повышения CD3+ лимфоцитов (р>0,05), а значения CD3+ клеток у реконвачесцентов IV группы стали достоверно снижаться р<0.01),

Достоверное повышение по относительному содержанию CD-I 4 лимфоцнтов отмечалось только в [ группе (р<0,05), поддержание на прежнем нормальном уровне - в III группе (р>0.05), отсутствие динамики - во II группе (рХ)д)5), а снижение абсолютного (<0д) и о гное и тел ыю jo (р<0,05) числа - в IV группе. Значимые изменения ло содержанию CDfi* лимфоцитов произошли в I группе, где повысился относительный уровень <р<0.05). Достоверное снижение абсолютного числа CDS+ клеток выявили в IV группе (р<0.05). Во [I н Ш труппах достоверных колебаний но CDS+цитотокснческим лимфоцитам не было (р>0,05). Восстановлению до нормы нммунорегуляторного индекса происходило во всех группах, но самый высокий показатель после лечения сохранялся а IV группе без нммуномодулируюшей терапии (4,15±0.49, р>0,05).

По индексу иммунной недостаточности (ИИ) заметно положительное вин анис спленотерапин: в I группе ИН стал равен p<Ü,0ÜI; a во II группе ИН был равен 16,00±2,42%. р>0.05, не достигнув в динамике нулевого значения Нормализации ЛТИ не было в I, 11 и III группах (р>0.05). ЛТИ больных IV группы имел тенденцию к повышению (p<0,í )-В итоге в I группе после лечения осталось 10,00% (р<0,05) больных с иммунной недостаточностью, во 11 группе - 43.33% (р<0,01), в III 12,50% (р<0,01). а IV - 55*56% (р<0.01).

Относительный уровень CD20+ лимфоцитов пришел к норме после лечения в I группе, оставаясь на прежнем но II, III и IV груттпах. Достоверное снижение по абсолютному содержанию В-лимфоиитов произошло только в III группе (р<0.05) и не изменялось у остальных реконналесцеитов (р>0,05). На фоне терапии спленопидом произошла нормализация содержания IgA у больных I н II групп. Ожидаемого повышения IgG мы не регистрировали, но достоверное снижение IgM подтверждалось в I труппе по сравнению со II (р<0,05), оставаясь в пределах нормы n III и IV группах. Снижение ЦИК у всех реконналесцеитов было достоверным (р<0,05), но не восстановилось до нормы (р<0,05). Клиническое выздоровление не сопровождается нормализацией ЦИК [11J,

Применение спленопида привело к повышению низкого фагоцитарного индекса только в III группе, где показатель после лечения не отличался от нормы (p>0t05> не повлияло на больных I группы (р>0.05) Во II и IV группах рост фагоцитарного индекса был недостоверным (р>0,05>. Значимое увеличение фагоцитарного числа в результате лечения ни в одной группе не регнстрировалосб Повышение адгезии нейтрофнлов отмечалось в I (р>0,05) оставалось в пределах нормы в III (р>0,05), не изменялась во II группе, и уменьшилась в IV группе <р>0.05)

Таким образом, нммуномодулирующее влияние спленопида у рекопвалесцентов ГЛПС было доказано в нашем исследовании, а также обосновано его назначение у всех групп больных, как имеющих изначально иммунную недостаточность I степени, так и не имеющих дефицита по СШ+ лимфоцитам, Длительная гнперактивацня иммунной системы в острый период вирусной инфекции приводит к срыву ее функции и формированию стойкой иммунной недостаточности, на фоне которой действие этнотропных препаратов может быть малоэффективным [97, 128, 159), Полому добавление нммуномодулятора а комплексную патогенетическую терапию оправдано,

Установлено, что формирование иммунологических рассгройств является фах-гором усугубления течения различных заболеваний [34], Поэтому устранение иммунных нарушений повышает эффективность оа юного лечения, снижая риск хроннзашги патологического процесса [50], Нарушения иммунного статуса после ГЛПС" могут привести к дальнейшему развитию хронического процесса в ночках и присоединению бактериальной инфекции в мочсвыводящей системе. Однонаправленность сдвигов показателей иммунитета у реконвалесиснтов ГЛПС с развившимися губу.парными дисфункциями позволяет предположить, что данные нарушения, возникшие в острый период, сохраняются и в дальнейшем, и. по-видимому, способствуют развитию хронической патологии почек [147],

Результаты нашей работы демонстрируют положительное влияние комплексной схемы с включением спленопнда у всех реконвалесиентов ГЛПС, так как на фоне такой терапии улучшается клиническая картина заболевания, восстанавливается ряд показателей, характернтуюших канальцевые функции, а также улучшается состояние иммунной системы и фагоцитоза. Поэтому назначение нммуномодулятора спленопнда и период рекониалесцсицин при формировании хронического иифекционно-аоспалн тельного синдрома, является правомерным

Под влиянием спленопнда повышается функциональная активность клеток иммунной системы, от которых в конечном итоге завнет ».шмпнации возбудителя [183].

В нашем исследовании мы применили одно из трех направлений использования шгтокинов - цитокиновую терапию, необходимую для активации защитных реакций организма, нммуномодуляшш и восполнения Недостатка эндогенных нитокннов [157].

Эффекты комбинации природных цитокинов, обусловленные плейотропностъю. каскадностью, синергнчностью и внтагоннстичностью воздействия на клетки-мишени, значительно отличаются от эффектов, вызываемых индивидуальными рскомбинантными пептидами или же их комплексами [121]. Спленопнд - препарат, в котором соотношение цитокинов максимально приближено к физиологическому, также как в другом отечественном иммуномолуляторе супсрлимфе [78, 79. 121]. н содержит достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответ, чем объясняется многогранный эффект на весь организм человека. Спленопид действует на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации н иммунном ответе

Отдаленные результаты применения силе поп и да доказали не только его медицинскую, но и экономическую эффективность. В нашем исследовании показано, что эффективность лечения сплеиопидом. оцененная по критерию частоты ОРЗ, максимальная в первый год после иммуномодуляиин, постепенно снижается ко второму и третьему году диспансеризации. Мы доказали необходимость однократного курса герапнн сплеиопидом в первый год после перенесенной ГЛПС у больных с легким течением. Больным со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести ГЛПС рекомендуем проведение гювторных курсов им му и ом о дуля ц и и сплеиопидом на 2-й и 3-й годы диспансерного наблюдения, что позволит контролировать такие проявления вторичного иммунодефицита, как заболеваемость ОРЗ.