Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Тиреоидные и половые гормоны в патогенезе и лечении гипербарическим кислородом и зитазониумом хронических гепатитов и циррозов печени

^ V

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ВОЛГОГРАДСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ' МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Ш правах рукописи ДРОНОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА

ТИРЕОЙДНЫЕ И ПОЛОВЫЕ ГОРЮШ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ • ГИПЁРВАРИЧЕСКИЧ КИСЛОРОДОМ И ЗИТАЗОШШЮМ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ И ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД-1992

Работа выполнена в Курском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Н. а Прибылова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских тук, профессор В. Е Недогода доктор медицинских наук, профессор Ы А. Осадчук

Ведущее учреждение - Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей

Защита состоится " 1992 года

в час. на заседании специализированного' совета

Волгоградского ордена Трудового Красного Знамени • медицинского института по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

Автореферат разослан

/Л " ^¿£¿'4. А 1_ У,

0

¿2 года.

,' Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских" наук, дсцент КХ К. Филимонова

В BE Д Е H И Е АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. Болезни печени представляют собой не только чисто медицинскую, но и медико-социальную прсблему. В последние годы отмечен рост заболеваемости хроническими ге- • патиташ с преимущественным распространением у лиц рабо- , тоспособного возраста (С.Д.Пэдымова, 1984; С.Г.Шевчук, Т. Д. Никуда, 1992). Проблема хронизации диффузных заболеваний печени является одной из наиболее ьаляых в гепатологии, так как своевременная их диагностика и лечение на ранних этапах могут _ предупредить развитие необратимых изменений в печени (А.Ф. Блвгер и соант., 1990; С. Д. Подымова, 1991; А.Н. Окоро- ■ кэв, 193?, 1992). Дости?,книг, фундаментальных наук позволяют лучше понять патогенез хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) и на этой основе искать пути их лечения (A.C.Логинов, 1992). Однако, соврем нные методы терапии недостаточно эффективны. Мало изучены некоторые аспекты патогенез« различных клинико-морфологичегких вариантов болезней печени, в частности, эндокринные механизмы с их комплексной оценкой состояния гормонального гомеостаза в процессе хронизации патологической перестройки гепатоцитов, в разные фаги течения ааболевания (ЕКРозен, 1983, 1985; Ю, А. Росин, 1985; Л. Н.Валенке в ич, KL А. Росин, 1988; J. М. Guattery, W. V,Falooa, 1987; £. ifezey et'al., 1988; P.Bannister et al., 1988; aB.Petitti et al., 1988). Недостаточно разработаны и пути коррекции гормонального дисбаланса у оольных с клинико-лабораторными проявлениями эндокринных дисфункций, несмотря на то, что глшокортикоидыи андрогены широко применяются в клинической практике (П. аШлимович, 1979; С. Д.ПоД!Люва, 1984, 1991; X. X. Ыансуров л соавт.,.. 1985; A.C. Логинов, К1Е.Влок, 1987; A. EL Окороков> 1987; A.C. Логинов и соавт., 1988; К Salvao-Teles et al., 1973; Baker et' al-, 1970; ü. Becher et al. ,1988). .

В литературе отсутствуют сведения, касавшиеся комплексного , изучения функцигчалпнойактизности андокринной системы. В частности, ыы не встретили работ, посвященных изучению гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-гонадной и ги-пофизарно-надпочечниковойсистем, основанных на одновремен-; ном определении содержания тройных гормонов гипофиза и функ-, циональной активности щитовидной, : половых желез и надпочечников,,а /равные фазы заболеваний печени. Изучение особен- . ностей гормонального статуса; в зависимости от клинической Форш и морфологичйского варианта хронических диффузных за-

болеваний печени позволит установить в каких конкретно звеньях и на каком уровне эндокринной регуляции произошел гормональный дисбаланс, что является важным для назначения рациональной корригирующей патогенетической терапии. Одним на перспективных методов лечения гормональных дисфункций, направленных на подавление избыточного уровня эстрогенов, индуцирующего повреждение гепатоцитов, является применение антагонистов кенеких половых гормонов - антизстрогенов (Е И. Борисов и соавт. , 1983; J.E. "ое, М. Jan, 1988). В то же время, среди многочисленных и разнообразных факторов, определяющих патогенез заболеваний печени, большое значение имеет гипоксия (В. А. Ершов, 1983; А. ¡0. Аксель род и соавт., 1989; С. Ф. Багненко, 1990; А. С. Логинов и соавт., 1991). Использование гипербарической оксигенации (ГЕО) в гепатологии - весьма перспективный метод лечения (Кагакский М. А., 1981; В. Л. Лукич и соавт., 1990). Шесте с тем, влияние кислорода под повы-кенньым давлением на существующий при ХДЗП дисбаланс гормональных систем изучено недостаточно, хотя известен его анаболический ó^kt (Е.А.Мухин и соавт., 1988, 1989).

Комплексная характеристика особенностей функционального состояния эндокринной системы у больных ХЦЗП является весьма перспективной для понимания механизмов, определяющих многообразие клинических признаков разнообразных морфологических болезней печени на этапах хронизации патологического . процесса, и разработки новых способов лечени. и профилактики развития необратимых изменений гепатоцитов.

ЦЕЛЬЮ исследования явилось изучение функционального состояния основных эндокринных систем (гипофизарно-тиреоид-иой, гонадной и надпочечниковой).уточнение их патогенетического значения при различных клинико-морфологических формах ХДЗП, а так»? изыскание новых средств лечения и профилактики хронизации патологического процесса в печени, обладающих высокой эффективностью и направленных на нормализацию •зыявленных г- рмоналъных нарушении. Выполнение поставленной цели потребовало регмть следующие ЗАДАЧ« :

1. Изучить особенное- и функционального состояния и дать комплексную характеристику эндокринной *истемы при хронизации патологии печени у больных, страдающих циррозом -,е-' чени (ЦП), хроническим активным гепатитом (ХАГ). хроническим лерсистирующим гепатитом ( ХПГ), неспецифическим реактивным

- з -

гепатитом (НРГ) и синдромом Жильбера (СЖ) с учетом клинических -проявлений гормонального дисбаланса, этиологии, стадии течения и степени тяжести различных клинико-морфологических вариантов ЗДЗП.

2. Исследовать у Больных ЗДЗП уровни трийодтиронина (Тз), тироксина (Тч), тиреотропного гормона (ТТГ) о целью выявления корреляционной зависимости, сопоставив их концент-' рации с показателями индикаторных ферментов, определить возможность исследования уровня тиреоидных гормонов для дифференциальной диагностики ХДЗП и в качестве критерия эффективности различных методов лечения.

3. Определить уровни эстрадиола, прогестерона, пролак-тина, лютеинизирущего (ЛГ) и фолликулостимулиругадего гормона (ФСГ), их значение в развитии клинических стигматов и целесообразность патогенетической коррекции гиперэстрогенемии при ц-'ррозе печени и хроническом гепатите антизстрогенами (зитазониум).

4. С целью раннего выявления и возможности своеврек->н-ного вмешательства в порочный круг эндокринного дисбаланса патогенетически обоснованным лечением антиэстрогенами разработать методы экспресс-диагностики гигэрэстрогенемии и ги-перлрогестеронемии у мужчин, страдающих хроническими гепатитами (ХГ) и циррозами печени.

5. Проанализировать корригирующее влияние на дисбаланс гормонов гипофизарно-надпочешиковой, гипофиэарно-гонадной, гилофизарно-тиреоидной системы базиснсго лечения гепатопро- . текторами.и дезинтоксикационными средствами, активной терапии зитазониуком, курсовым воздействием ГБП.

6. С учетом полученных гормональных комллеган ш. лссле-дований разработать показания к. рациональной, индивидуально подобранной терапии для определения,путей профилактики хро-низации патологии печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено'комплексное сравнительное исследование гормонального гомеостаза у С льных ХДЗП при одновременном определении функционал*чой активности ги-пофизарно-тиреоидной.гипофизарно-гонадной и гипофизарно-над-почечниковой систем в зависимости от стадии и клинико-морфо-логического варианта солезней печени. •

Формирование цирроза печени . сопровождается развитием "синдрома низкого Та" с максимальным проявлением клиническо-

го и ..абораторного гипотиреоза, характеризующегося угнетением продукции трийодтиронина и элевацией уровня тиреотропного гормона.

■ Выдвигается положение о диагностическом и прогностическом значении повышения соотношения гормонов (Т' х Тч):ТТГ особенно у больных алкогольным микронодулярным ЦП при сопоставлении с ЦП вирусной этиологии. По сравнению о определением концентрации отдельных гормонов (Тз и Тч) оценивается преимущество этого показателя для определения тяжести гормонального дисбаланса при .ХДЗП. Отмечена диссоциация между клиническими и лабораторными данными, отражающими состояние функциональной активности собственно щитовидной железы.

Впервые при заболеваниях гепато-билиарной системы был использован интегральный индекс щитовидной железы, который определяли следующем образом; уровни ТТГ, Тз, Тч выражали в процентах к соответствующему уровню среднестатистической нормы и применяли формулу (СТа+СТч):СТТГ, Применение интегрального индекса позволяет дифференцировать развитие - "синдрома низкого Та" при эутиреоидчом состоянии собственно щитовидной гкелезы и становление клинического гипотиреоза, формирующегося при хронизации патологического процесса в печени, что позволяет выявлять трансформацию хронического гепатита в. цирроз печени. . ' • .

При нарастании деструктивных процессов в печени увеличивается содержание половых гормонов. У мужчин,' страдающих хроническими гепатитами и циррозами печени, уровень астради-ола в 4-5 раз превышает контрольные значения.

.Отмечена позитивная корреляционная связь между степенью гиперзстрогенемии и уровнем альфа-фетопротеина при . нарастании патологического процесса в печени,особенно при ХАГ и ЦП.

Впервые осуществлено исследование гормонального гсе-остаза при сипдроме.Кильбера, выявившзе умеренную гиперпродукцию эстрогенов, небольшое снижение содержания Та в йрп^й.

Хронические гепатиты й циррозы печени сопровождаются увеличением содержания в сыворотке крови гормонов гипофизар-но-надпочечниковой системы, с максимальным напряжением синтеза адреиокортикотропного гормона (АКТГ), кэргиэола и аиь-^стерока у больных ХАТ.

Р- ?рвые проводе но . ксыллексно« иэуч ¿ше. г .люналыюго гоыеостааа на фонг «стивтк терапевтических в^чдейстьий.

В качестве патогенетически обоснованного средства в ге-патологии впервые в клинике был применен антиэстрогенный препарат аитазониум. Осуществлено сравнительное исследование влияния на гормональна гомеостаз курсового назначения ГБО, • базисной терапии гепатопротегсгорами и антиэстрогенноного эффекта сктазониума. Установлено, что ни базисная терапия, нй курсовое лечение ГБО существенно не вмешиваются в порочнуй круг эндокринного дисбаланса. Констатирог-уш позитивная индукция антиэстрогена не только гкпофизарно-гонадной системы, но и клинических проявлений гиперэстрогениэма, а также нормализующее влияние на тиреоидный статус.

Впервые описан симптом, характерный для декомпексиро-ванной стадии цирроза печени,' проявляющийся варикозным расширением v. v. серЬаПсз еЪ ЬазШса

У кулига ° гиперэстрогенекк?^ к гиперпрогестеронемией, страдаюцих ХЦЗП, предложи июжно-аллергический тест в качестве сп .¡оба экспресс-диагностики этих состояний, что поэ-вгтат проводить своевременную их коррекцию.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Определение тиреоидггх и половых гормонов в динамике, их соотношения позволяют косвенно судить о степени нарушения функции печени, течении заболевания, влиянии этиологических факторог, кл..лико-морфологическом варианте гепатопарий. Кз этапе стационарного лечения в совокупности с рутинными биохимическими "сгазателями, уль-. тразвуковым исследованием печени, мзлчевыводяа^х путей и других органов брюшной полости, гистологическим исследованием биоптата печени, оценка функционального состояния щито-гэдной и половых ли лез, исследование уровня альфа-фэтопроте-ина дают возможность проводить дифференциальную диагностику хронических гепатитов и циррозов печени, ■ прогнозировав течение заболевания, оценивать эффективность проводимой терапии, корригировать выявленный эндокринный дисбаланс, подбирать наиболее патогенетически обоснованные пути воздействия на скомпрометированную метаболическую.активность печени. С целью экспресс-диагностики повышенного содержания эстр диола и прогестерона в сыворотке крови мужчин, стпадавших ХДЗП, , целесообразно применение внутрикожных проб с масляным раствором эстрадиола бензоата и прогестерона, что имеет значение для организации рациональгого и свое-ременного лечения. Выявление варикозного расширения V. у. серЬаПса ЬазШса

способно оказать дополнительную помощь в клинической диагностике ЦП Термография пальяарной эритемы в динамике является способом визуализации редукции клинического симптома, связанного с повышенным уроком эстрогенов. С целью коррекции гормонального дисбаланса при ХДЗП с клинико-хибораторны-ш признаками гипорзстрогеисмии рационально применение индивидуальных курсов терапии антизстрогеном зитааокиумом, что позволяет проводить медицинскую и трудовую реабилитации.

ПОЛОЖПЧИа, ВЫНОСИШЕ НА ЗАЩИТУ : • 1. Гормональный дисбаланс является общим характерным приз, лом ХДЗП н зависит от тяжести и стадии течения патологического процесса.

2. Угнетенно продукции трийодтиронина и элевация концентрации тиреотропного гормона при заболеваниях печени прогрессирует по мере хронизации, результируясь в "синдром низкого Тз" с максимальным проявлением клинического и лабораторного гипотиреоза при ЦП "

3. Гилерэстрогенемия у мужчин, больных ХДЗП, превышает контрольные значения в 4-5 раз при ЦП, ХАТ и ХГГГ.

4. Прогрессировзние и нарастание патологических изменений гепатоцитов сопровождается увеличением содержания ги-пофизарно-гонадных гормонов и альфа-фетопротеина.

5. Базисная терапия гепатопротекторами и курсовое воздействие ГВО сущ-зстЕенныы образом не вмешиваются в порочный круг гормонального гомеостаза при ХГ и ЦП

• 6. Антиэстрогенный препарат эитазониум является средством выбора в качестве патогенетического воздействия на дисбаланс не только половых, но и тиреоидных гормонов.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ : Подученные- результаты используется в дечебно-диагностичеком процессе гастроэнтерологического отделения, радиоиммунной лаборатории и отделения функц э-нальной диагностики областной клинической больницы N 1 г. Курска. ■

Ш теме диссертации опубликовано 8 научных работ, получено 3 удостоверения на рационализаторские предложений. Результаты проведенных исследований излагаются в курсах лекций и практических занятий по гепатологии на кафедре внутренних болезней факультета усовершенствования врачей Курского ордр-а Трудового. Красного Знамени государе, генного медицинского института .

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на гзнфереяцки "Актуальные вопроси экспериментальной и клинической медицины и фармации" Курского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института (1990), на Всесоюзном симпозиуме "Новые методы прогноза патологического процесса" (1091), На заседании Курского науч- • ¡гого общества терапевтов (1992), нг\ научно-практической' конференции "Иоеыэ средства и методы противомикробной и противовоспалительной терапии в современной клишнсэ" (Харьков, 1992).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4. глаз собственных исследований, заключения, и выводов. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 12 рисунки/м, 4 фотографиям!. Ыблиографический указатель включает 211 литературиих источников, в том числе 14? отёчес! венных и 64 зарубежных.

МАТЕРИАЛА II МЕТОДЫ ЙССЛЕДОЗЛНИЯ

В основу работы полокзны результаты клишсо-лаборатор-ного обследования 226 больных ХЦЗП, из них 65 больных (29%) ЦП (у 33 пациентов выявлена алкогольная этиология заболевания - микронодуляркьЯ ЦП, у 14 - вирусный геи се патологического процесса в печеяи - ыакрспопулярный ЦП, у 13 больных этиологию ЦП установить не удалось - "криптогеиный ЦП": у 2 пациентов мккрокояушгрньй, у 5 макрокоду гпрный, у В - смешанный, швфо-макронодулпряый ЦП); у Ю (4%) установлен бк~ диарныи циррозом (ВЦП): У 2 больных - первичный ВЦП, у остальных - вторичный ВЦП, связанный с хроническими заболе-гакияда делчевыидяк^Л системы; у 31 пациентов (15%) выявлен ХАТ, у 73 (32Х) - ХПГ, у 15 больных (7%) - НРГ, у 29 (13Х) -СН, Мужчин было 161 (712), женщин - 65 (29%).- В возрасте 20 лет и меньве было 9 пациентов, от 21 до 30 лет' - 24 больных, от 31 до 40 лет - 4.8 больных, от 41 до 50 лет - 54 больных, от 51 до 60 лет - 77 пациен. л, .старше 61 лет - 14 больных. Средний возраст обследованных больных - 47,215 +. 1,017 лет. Учитывая описанную в литературе зависимость у вдоровых индивидуумов уровня гормонов от возраста, в группу контроля вошли 73 практически вдоровых лица (доноры,сотрудники клиники и станции переливания ¡крови), средний возраст которых 46,0 + 1,665 дет. Длительность заболевания составляла от нескольких "

ыесяцев до 13 лет. С целью верификации диагноаа пункционная биопсия печени проводилась с учетом противопоказаний у 51,4% обследованных больных, у 4 пациентов диагноз подтвержден на аутопсии. Сьторотки крови ^оех больных исследовались на наличие HBsAe- Наряду с клинико-анамнестическим обследованием больных проводили изучение комплекса общепринятых лабораторных показателей, включающего определение уровня билирубина в крови, активности трансаминаз, тимоловой пробы, протромбина, общего белка и белковых фракций,бета-липопротеидов, щелочной фосфатазы, холестерина, лвктатдегидрогенааы и ее Б-ой.фракции, гамма-глутамялтранспептидазы. Ультразвуковое исследование печени и органов брюшной полости осуществлялось на аппарате "Toshiba". При необходимости применялось сканирование печени и селезенки с помощью изотопа золота Au-198. Фибро-заофагогастродуоденоскопия выполнялась всем больным с использованием эндофиброскопа "ОЛИШАС КФ" тип Ж- SB. У 20 пациентов произведена термография органов брюшной полости и ладоней на аппарате "Рубин-2". Для решения намеченных задач' методом р^иоиммунного анализа проводилось исследование содержания в сыворотке кроьи Та, Тч с помощго стандартных наборов, выпускаемых институтом биоорганической химии АН БССР (Минск), определение ТТГ с помощью тест-наборов фирмы "Byk Mallinckrodt", АКТГ и альдостерона с использованием стандартных наборов фирмы "CEA-IRE-Sorin" С Франция,Италия,Бельгия), кортизола (институт биооргаиичег "яй химии АН БССР, Минск). У лиц муяского пола (160 пациентов) осуществлялось определение концентрации в сыворотке крови эстрадиола, прогестерона (институт биоорганической химии АН БССР, Шнек), <1СГ и ЛГ, пролактина с помощью стандартных наборов фирмы "CEA-IRE-Sorin" (Сранция, Италия, Бельгия). У 114 пациентов проводилось определение <ъи.фа-фетопротеина с использованием стандартных наооров, выпускаемых хозрасчетным опытным предприятием "Радиопрепарат" АН УзССР "/.гитута ядерной физики (Ташкент"1. Полученные резул_:аты под- ,-гали вариац>.^ино-ста-тисти^тической обработке в соответ гвии с общепринятыми ме-годами.

РЕЗУЛЬТАТЫ CCJCTВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Под наг "м наблюдением находилось '¿гЬ больных с различными к лкнико-моТрфо логическими вариантами ХДЗП. Исследование уровней*Та,Тч,ТТГ- выявило зависимость тирео дного статуса от

• ~ 9 "

тяжести поражения печэни. Как и при ряде других тяжелых не-тиреоидных болезней,для хронических гепатитов и циррозов печени характерен' "синдром низкого Тз". В нашем исследовании • юнцептрация Тч оставалась относительно стабильной, тогда как содержание ТТГ стремилось К элевации, отражая депрессия Тз. Наиболее показательной в диагностическом и прогностическом . плане оказалась концентрация Тз - по мере нарастания патологического процесса в печени выявлена регрессия уровней Та: синдром Кшабера (1,385 + 0,058 нмоль/д; Р<0,001) - неспецифический реактивный гепатит <1,343 + 0,13 нмоль/л; Р<0,001)-хронический перснстирувщий гепатит (1,073 ±0,065 нмоль/л; : Р<0,001)-хронический активный гепатит(0,917 + 0,064 нмоль/л; Р<0,001) - цирроз печени ( 0,841 + 0,059 нмоль/л; Р<0,001). Показатель Тз в контрольной группе составил 1,756.+ о,082. После проведенного лечения ге».атопротекторами и деаинтокси-кационнл«и средствами (через 10 дней) отмечена достоверная злевацда показателей T3,tl лденцкя к снижению уровая ТТГ. Мэж-Aj показателями Та и траксамииаэ выявлена сильная отрицательная корредчционяая взаимосвязь! между уровнями Тз и АЛТ г--0,752 (Р< 0,01), Тэ и ACT г- -0,741 (Р<0,01). Средней силы . корреляционная зависимость оказаласъ меж?,/ показателями Тз и . етлестэр'ика (г-0,572; Р<0,01). Выявленная взаимообусловленность £!5охтгоес!их данных и тиреоиднгго статуса при ХЦЗП подтверждает вывод о еипряганкостк периферической конверсии Тч В Тэ о функциональной акт швостьо патологически измененной печени. Вто ив время, после ..лечения двияение уровня Тэ опережает кзшнэнке биохимических проб, что позволило нам предложить динамику концентрации гормона в процессе терапии о тчества критерия/контроля за эффективностью прсзс,,.шого леченая. \ '-'У ■ - ' .V'.. • ■" ■

В группа больных ЦП бшо "проведайJ исследование влияния этиологического . фаятора на тиреоидкый статус, не выявившее достоверных различий гормональных параметров при.алкогольном и вирусном ЦП. . Применение коэффициента: произвед.яие абсолютных значений Тз и Тч, деленное ка аб-оШтное значение ТТГ) в * (Тз х Тч) t ТТР, Обнаружил- его превышение в 1,7 раза при алкогольном генезе заболевания. Очевидно, что. эта-полоное отравление окааывает t, ¿лее ■ выраженное влияние на дисбаланс горюнов щитовидной железы.

Учитывая литературные данные, о том, что исследование. •

, • - 10 -

уровн-й Та, Тч и ТТГ оценивает только состояние периферического гомеостааа тиреоидных гормонов, не отражая функциональна активности собственно щитовидной железы, мы вычисляли .интегральный индекс по формуле: (СТа + СТч):СТТГ, где СТа,' СТч и СТТР - процентное соотношение соответствующих гормонов к уровню среднестатистической нормы (С. Л. Морозов, 1988). Интегральный индекс собственно щитовидной железы позволяет практически полностью ликвидировать ошибки в диагностике функциональных состояний тиреоидной системы. В группе пациентов, страдающих ЦП, у 40% больных выявлено состояние "чпотиреоаа (интегральный индекс от 0,6 и ниже), у 60% -гугиреоидиое состояние. При ВЦП гипотиреоз (по уровню интегрального индекса) отмечен у 42% больных, при Х№ - у 45% пациентов. В то же время, несмотря на достоверную депрессию концентрации Тз у больных с ХПГ, НРГ и СК, показатель интегрального индекса был в пределах нормы (эутяреоидное состояние собственно щитовидной железы).

Итак, при ХДЗП функциональная активность собственно щитовидной железы у большинства обследованных нами больных во. всех клинико-морфологических группах, наряду с угнетением уровня Тз, находится в эутиреоидном состоянии. По нашему мнению, состояние гипотиреоза у пациентов при выраженном и далеко зашедшем повреждении гепатоцитов, характеризующем ХАТ, ВЦП и ЦП, является вторичным и возникает как следствие формирования порочного круга дисбаланса тиреоидных гормонов.

Изучение гормонов гипофизарно-гонадной системы было проведено у 160 мужчин, страдающих ХДЗП. Многочисленные клинические стигматы дисфункции половой сферы при заболеваниях печени хороно и&вестнк клиницистам и широко освещены в литературе. Нами впервые описан внепеченочкый признак, характерный для ЦП в стадии декомпенсации, проявляющийся варикозным расширением коллатералей v. v. basílica et cefalica. Данные изменения выявлены у 35% пациентов с ЦП. Мзжно предположить, что описанный нами клинический стигмат в ген je своего развития аналогичен таким признакам как телеангиоэктазии, эвев-дочки Чистовича, пальмарная эритема, обусловленным повышением количества эстрогенов1 в крови и изменением чувствительности к ним сосудистых рецепторов. С целью объективизации п'имарной эритемы, нами впервые испол^сорчне термография ладоне«, позволяющая при динамическом наблюдении достоверно

- 11 -

визуализировать изменения данного признака.

При исследовании уровня зстрадиола у мужчин, страдающих ХДЗП, выявлена- выраженная гиперэстрогенемия, пре апающая контрольные значения в 4-5 раз у больных Ы, ХАТ и ХПГ. Менее отчетливая, но достоверная элевадия уровня зстрадиола установлена у больных НРГ и Сй. Следует учитывать и то, что з контрольную группу входили мужчины в среднем возрасте 46,21 + 2.485 лет и уровень зстрадиола у них имел тенденцию к повышению в сравнении с показателями гормона у более молодь« мужчин (Р>0,05), что согласуется с литературными данными о некотором повышении концентрации острогенов в сыворотке крови мужчин с увеличением возраста. (Е, В. Мороз, Н.С. Верх-ратский, 1984).

С целью экспресс-диагностики гиперзстрогенемии у муя-чин, страдающих ХДЗП, нам!: предложен кожно-аллергический тест, основанный на проявлении аллергической реакции в ответ на внутрикожное введение в области предплечья 0,2 мл 0,17» масляного растЕора зстрадиола с^нзоата. При гилерэстрогене-мии, превышающей уровень 0,5 нмоль/л зстрадиола в сыворотке крови отмечена положительная реакция: покраснение папулы и увеличение её диаметра от 5-6 до 10-12 мм в диаметре. У пациентов, страдающих ЦП, XV и ХПГ, концентрация зстрадиола составила 0,339+0,065 y голь/л (Р<0,001), 0,953+0,г¿8 нмоль/л (Р<0,001) и 0,953+0,103нмо.дь/л (Р<0,001) соотр^тственно при. норме 0,202 + 0,014 нмол/л. После десятидневного курса базисной терапии гелатопротекторачи выявлена тенденция к депрессии уровня зстрадиола во всех обследованных группах больных. более выраженная у пациентов.с ХПГ. Эти данные указывают на бочыаую . морфологическую сохранность и компенсаторные возможности гепатоцитсв, характерные для ХПГ. Концентрация зстрадиола 'имела тенденцию,-к редукции и при НРГ И СМ. Исследование уровня прекурсора стероидогене-запрогестерона у мужчин, страдающих ХДЗП, выявило достоверную элеЕацип его концеитрацгч у больных ХАГ и ЦП, причем, более выраженную при ХАГ. Отмечена тенденция к повышению прогестерона и у пациентов о ХПГ, НРГ и СЕ Все это позвот ■ лило нам примерить тест, аналогичный ранее описанному способу диагностики гиперэстрогенемии, на выявление гиперпро-гестеронемии у мужчин с помощью внутрикожного введения 0,2 мл 2,5Х масляного раствора прогестерона. После курса базис- ,

ной терапш уровень прогестерона регрессировал в 1,7 раза у больныз ЦП. Тенденция к снижению с: тгева прогестерона под влиянием гепатопротекторов отмечена и при других нозологических формах ХДЗП.

На фоне общепринятой терапии недостаточно восстанавливается метаболизм стероидных гормонов в печени," о чем свидетельствует как слабое снижение содержания эстрогенов, так к тенденция к уменьшению уровня прогестерона, который служит своеобразным индикатором етероидогонеза.

• Изучение содержания продактика показало превышение контрольных величин в 1,6 раза у мужчин, страдающих ЦП и ХАТ. Уровни пролактина достоверно не отличались от нормы у больных ХПГ и СК. Парадоксальным оказалось обнаружение эле-вационного сдвига концентрации данного гипофизарного гормона в группе пациентов с НРГ. Установленный факт указывает на неоднородность этой группы больных, возможно, под маской НРГ скрываются различные варианты гелатопатий. ' с

Исследование ЛГ и ЗСГ отметило тенденцию к повышению их при ХЦЗП исключение составил СЖ, при.котором уровень ССГ имел тенденцию к депрессии. Корреляционный ана..иа взаимосвязи гонадотролинов выявил слабую зависимость этих показателей (г от 0,16 до 0,3), что указывает на выраженный дисбаланс гонадотропной функции гипофиза. ■

У 114 пациентов проведено исследование уровня альфа-фе-. топротеина, являдяющегося и. дикатором регенераторных процессов в печени. Концентрация данного глобулина прогрессирует по мере хронизации и развития патологического процесса в гепатоцитах (минималышр значения при НРГ, ' максимальные -при ЦП): 4,725,± 0,171,нг/мл при ЦП (Р< 0,001); 3,592 0.231 > нг/мл при ХАТ (Р<0,001); 2,409 +. 0,08 нг/мл при. ХПГ (Р<0,001) и 1,771 i 0,17 нг/мл при НРГ (Р>0,05). Уровень аг1фа-фетопротеина у 27 здоровых доноров составил 1,404 +. 0,145 нг/мл. Указанные изменения сочетаются с усиление!" кор-/ реляционной (...язи между альфа-фетопротеином и эстрадно лом' со слабой до умеренной ч трансформацией характера связи с отрицательной на положительную * акже по мере хронизации патологии в печени (при ХАТ и ЦП г - 0,576 и 0,Б 3 соответственно). Наши результаты по альфа-фетопротеину подтверждают и-тературные данные, о гормонозависимости регенегаторных процессов в пело-ни. . .

- 13 -

Анализ корреляционных взаимоотношений гипофизарно-над-почечникозой, гипофиэарно-тиреоидной систем выявил дезинтеграцию- процессов центральной регуляции эндокринных функций (слабая корреляционная связь) при ХДЗИ

В нашем исследовании впервые проведено комплексное изучение гормонального гомеостаза в различные периоды течения патологического процесса в печени. Новым; ранее не встретившимся нам в литературе, явилось изучение гормонального гомеостаза больных, страдающих СК, выявившее напряжение компенсаторных механизмов эндокринной регуляции. Несмотря на то, что практические врачи не придают серьезного значения этой патологии, обнаруженные гормональные дисфункции заставляют более внимательно откоситься к обследованию и лечению данной категории больных, акцентируя внимание на динамическом наблюдении за тенденцией клинико-гормональных изменений в перспективе.

Недостаточная эффективность уже имеющихся методов лечения, ; попытка найти критерии адекватности назначаемой терапии, ее ' своевременности, - подбора индивидуальных схем на основании выявленного гормонального дисбаланса дает возможность более оперативно, патогенетически направленно и строго индивидуально воздействовать на порочный круг эндокринных расстройств. С точки зрения практической реализации обнаруженных нами закономерностей гормональных изменений у больных ХДЗП необходимо вести поиск различных, медикаментозных и ке-. шдикаыентоаных методов коррекции эндокринных дисфункций.

Учитывая то, что одним из важных патогенетических механизмов развития ХГ и ЦП является тканевая гипоксия, а гормоны щитовидной железы способствуют повышенному потреблению • кислорода тканями, у 21 больного ЦП и ХАГ с признакам?, лабораторного гипотиреоза мы применяли курсовое воздействие ГВО (средний курс лечения - 10,095 + 0,72 дней) при 2 ата (2026 гПа) и эк позиции 45 минут. Оценивали влияние кислорода под повьшгьным давлением на все анализируемые звенья патогенеза. Изучение эффективности ГВО предполагает сравнение с влиянием других методов лечения. Для этого изучалась действенность базисной терапии (гепатопротекторы,дезинтог^икационные средства, мочегонные препараты).

С целью коррекции гиперэстрогенемии и восстановления зетрогениидуцирЬванного повреждения печеночной функции, т.е.

чтобы "разомкнуть порочный круг" у 25 больных ХГ и ЦП с клиническими и лабораторными проявлениями гиперэстрогенемии применяли курсовое лечение антиэстрогеном зитазониум в течение 10 дней, ежедневная доза - 40 мг.

Традиционные методы лечения ХГ и ЦП не являются достаточно эффективными. Несомненно, у больных наступает клиническое улучшение, однако, параметры гормонального гомеостаза показывает, что существенного улучшения эндокринного дисбаланса достигнуть не удается. Отсутствие значимой положительной динамики дисфункционального состояния гипофизарно-тире-оидной, гипофиэарно-гонадной и гипофизарно-надпочечниковой системы не создает перспективного "резерЕа" для амбулаторного ведения, когда лечение менее интенсивно.

Включение в лечение курсового воздействия ГБО привело к следующим результатам (Рис. 1):достоверная злевация уровней Тз, Тч, концентрация ТТГ существенно не изменялась. Однако, у 3 больных, получавших оксибзротерапию, отмечено депрессивное влияние на уровень Тз, сочетавшееся е растормаживающим влиянием ГБО на выброс альдостерона. Б то же Еремя, • биохимические показатели не всегда могут служить достаточно четким критерием позитивного или негативного влияния кислорода под повышенны).! давление на скомпрометированную печ-лгь. Динамика содержания Та более лабильна и может оказаться прогностическим признаком эффективности ГВЭ. Исследование концентрации Та позволяет с большей достоверностью оценивать эффективность проводимого лечения. Изменения гипофизарно-гонадной системы под действием ГБО-терзлии существенно не.от- -личапись от показателей эстрадиола,прогестерона, пролактина, ЛГ и ФСГ как в контрольны?: группах, так и от уровней этих гормонов в исследуем:-": группе больных до проведения ГЕО, имея, однако, тенденцию к снижнию. Изучение гипофизарно-надпочечникйвой системы выяывило достоверную регрессию уровня АКТГ при относительной стабильности гиперкортиэолемик и гиперальдостсронешш. По нашему мнению, угнетение продукции АКТГ к тенденция к снижнию уровня прогестерона в условиях ГБО указывает на начинающуюся кардинальную перестройку стероидогенеза, позволяющую, в условиях устранения гипоксии, создать ненапряженный синтез гормонов.

Очевидно, что ни базисная терапия, ни курсовое воздействие ГВО существенным образом не вмешиваются в порочный

1М/АМ11КА тшиО гтоттго гомео-

ТАЗА ДО (непрерывная литр) М ПОСЛЕ ГБ0~ ЕРАПДО Гп^ктир). УРО^ЕМЬ ГОРМОНОВ ПРЕДСТАВ-

ЕМ В ПРОЦЕНТНОЙ.ШОШЕНДО К НОРМЕ (окружность).

круг гормонального дисбаланса С целью коррекции половой дисфункции, которая, не являясь первичной при ХДЗП, впоследствии потенциирует и индуцирует патологический процесс в печени, нами назначался антиэстрогенный препарат зи-тазониум в суточной дозе 40 мг. Через 10 дней после терапии антагонистом эстрогенов концентрация зстрадиола снизилась в 3 раза (, Рис. 2). Отмечена тенденция к депрессии прогестерона, достоверное снижение пролактина. Наряду с лабораторными Изменениями сексуальных гормонов, выявлено влияние к на клинические стигматы: у 40Х менее интенсивными стали эритема ладоней, телеангиоэктазии, уменьшились зуд и болезненность в области грудных желез. Антиэстрогены оказывали позитивное влияние и на гипофизарно-тиреоидную систему. Уровень Та возрос в 1,6 раза при относительной стабильности содержания Тч. Концен-рация ТТГ имела тенденцию к элевации,' что, по нашему мнению, является положительным фактором, указывающим на включение центральных механизмов преодоления дезадаптации и дезинтеграции. Дополнительным доказательством этого стал и . тот факт, что до лечения коэффициент корреляции между Та в ТТГ был слабым (г - 0,1), а после терапии зитаааниумом произошло восстановление гипофиаарно-тиреоидных соотношений -корреляционная зависимость стала средней (г » 0,55). Уровни' АКТГ и кортизола имели тенденцию к эЛивадии после аерапии антиэстрогенами. Исследование гонадотропных гормонов также отметило тенденцию к незначительному росту концентраций ЛГ и ФСГ. Назначение зитазониума больным ХДЗП оказывает позитив-' ное влияние на гормональный дисбаланс, являясь . эффективным средством патогенетического воздействия не только на орган- . ном, но и на системном уровне. При диагностике клинической и лабораторной гиперэстрогенемии у больных с .патологией печени целесообразно проведение индивидуально подобранных курсов : лечения антИэетрогенами в качестве патогенетической корриги- . рухвдей терапии, приводящей к редукции клинических и лабораторных проявлений повышенного содержания эстрогенов..

Таким, образом, проведенное исследование обнаружило, что по мере хронизации и нарастания патологического процесса в печени происходит дезадаптация эндокринной системы, свя-э.лная в первую очередь с недоразрушением гормонов больной печенью нарушением их экскреции, приводящая затем к диссек- . реторным расстройствам. Эндокринные дисфункции, не являясь ,

ДийАММА ИЗМЕНЕНИЙ ГОРМООЬШ) ГОМЕОСТАЗА Ц) (нелреры&ная линия) II ПОСЛЕ (пунктир) ЛЕЧЕШ

ОДТА30ШУМ0М. Уровень ГОРМОНОВ ПРЕДСТАВЛЕН

> ПРОЦЕНТНОМ ОТШШШШ К НОРМЕ (окружносгь)

первичными, потенциируют и в дальнейшем индуцируют повреждение печени, непосредственно участвуя в развитии порочного круга патогенеза. С точки зрения практической реализации обнаруженных закономерностей можно говорить о необходимости введения в план обследования больных ХДЗП систематического контроля за содержанием-Тз, Тч, ТТГ, эстрадиола, прогестерона, альфа-фетопротеина, внедрения методов экспресс-диагностики гиперэстрогенемии и гиперпрогестеронеши, так как гормональные показатели более точно отражают процессы напряжения и истощения компенсаторных механизмов при становлении необратимых цирротических изменений в печени. Включение в известный комплекс патогенетического лечения больных ХГ и ЦП антиэстрогенного препарата зитазониум способствует более -глубокой реабилитации функциональной активности печени и, соответственно, гормонального гомеостаза.

вывода

1. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование гормонального гомеостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени в сововокупности с клиника-лабораторными, эхографическими,,морфологическими исследозания-№5, что позволило установить зависимость изменений обмена гипофизарно-тиреоидн-:х и пс товых гормонов от стадии , морфологического варианта патологического процесса в печени, кли-нико-лабораторных проявлений печекочно-клеточкой недостаточности и портальной гипертензии.

2. При хронических гепатитах и циррозах печени установлено угнетение продукции трийодтиронина, уьеличение концепт-рации о сыворотке 1фОви тиреотропного гормона, резуль'гирупда-еся в "синдром низкого Тз" с максимальным проявлением периферического лабораторного гипотиреоза у больных циррозом печени.

3. Ш мере нарастания патологического, процесса в печени увеличивается содержание зстрадисла, прогестерона и пролак-тина б сыворотке крови. При синдроме Кильбера впервые установлена умеренная элевация уровня эстрадиола. При цирроаах печени и хронических гепатитах у мужчин выявлена гиперэстро-генемия, превышавши контрольные показатели в 4 - 5 раз.

4. Наибольшая выраженность гиперэстрогенемии коррелирует с с элсвацией уровня алъфа-фетопротеина сыворотки крови, особенно у больных декомпенсированным циррозом печени.

5. На фоне общепринятого лечения гепатопротекторами не восстанавливается метаболизм стероидных гормонов, о чем свидетельствует слабое снижение в крови уровня эстрогенов, кор-тизола, альдостерона. Терапия гепатопротекторами не приводит и к нормализации концентрации гормонов щитовидной железы.

5. Под действием сеансов гипербарической оксигеиации не отмечено статистически существенных изменений в продукции половых и тиреоидных гормонов. Лечение курсовым воздейс вием кислорода под повышенным давлением значительно *не вмешивается в порочный круг гормонального дисбаланса у больных хроническими гепатитами и циррозами печени.

7. Препаратом выбора при хронических диффузных заболеваниях печени с клинико-лабораторными признаками гиперзстро-генемии следует считать зитазониум, который помимо антиэст-рогенной активности, уменьшает'периферический субклинический гипотиреоз и альдостеронизм. Антиэстрогены при циррозах печени и хронических гепатитах оказывают позитивное влияние на клинические проявлекиг. и гормональный дисбаланс, являясь эффективным средствам патогенетического воздействия не только на органном, но и на системном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

.1. Наши исследования показали, что для ранней диег-настики цирротического повреждения печени, своевременного лечения и профилактики патологической перестройки печеночной паренхимы, оценю! активности процесса необходимо проводить широкое комплексное обследование больных хроническими диффузными заболеваниями печени, включающее изучение гормональ-•ного гомеостаза, особенно концентрации трийодтиронина, тире-отропного гормона, эстрадиола и уровня альфа-фетопротекна, так как общепринятые лабораторные тесты не являются достаточно информативными в дифференциальной диагностике патологии печени.

2. Проведенные исследования у 226 больных с хроническими диффузными заболеваниями печени свидетельствуют о высокой эффективности эхографического скрининга не только печени, но и других органов брюшной полости (обнаружение асцита, очагос склероза в поджелудочной железе, гиперспленизм или его отсутствие) для мониторинга и дифференциальной диагностики и определения тактики лечения больных с хроническими гепатитами и циррозами печени. .

3. Содержание трийодтиронина в сыворотке крови больных хроническими заболеваниями печени момет использоваться в качестве критерия контроля ва эффективностью лечения и уменьшением гипоксических повреждений в печени е случаях ликвидации лаборторкого гипотиреоза по концентрации трийодтиронина под влиянием адекватной терапии, в том числе и гипербарической оксигенации.

А. Определение гормонов щитовидной железы с констатацией вырадекной депрессии синтеза трийодтиронина может быть рекомендойано для диф1»эренциальной диагностики цирротическо-го перерождения печеночной паренхимы.

5. Исследование концентрации зстрадиола мокет оказать помощь в дифференциации функциональной гипербилирубинемки от хронических гепатитов и циррозов печени у мужчин. Для синдрома Еилъбора характерна умеренная гилерэстрогенемия. Уровень эстрогенов при хронических гепатитах и циррозах печени возрастает в 4 - Б. раз.

6. С целью экспресс-диагностики гиперэстрогенемии и ги-перпроп :теронемии у мужчин, страдающих хроническими диффузными заболеваниями г.ечек:*, возможно применение кожко-аллер-гического теста, основанного на проявлении аллергической реакции в ответ на ьнутрикожное введение в области .предплечья 0,2 мл 0,1% масляного раствора зстрадиола бензоата и.0,2 мл 2,5Х масляного раствора прогестерона" н*.. расстоянии 3-4 см.

7. В клинической диагностике цирроза печени дополнительную помощь может оказать выявление варикозного расширения подкожных вен верхних конечностей, впервые описанное нами как симптом, патогномоничный для данного заболевания и связанный с элевацней эстрогенов в кровяном русле.

8. С целью объективизации клинических проявлений гиперэстрогенемии, в- частности, пальмарной эритемы, можт быть использована термография ладоней. Динамическое использование теплоЕиэорного обследования способно визуализировать позитивное воздействие проводимого лечения на уровень эстрогенов, регрессию выралзиноети объективных признаков гиперэстрогенемии.

9. При лечении больных хроническими гепатитами и циррозами печени с клинически и лаборзторнс выявленной гиперэст-рогенемней целесообразно проведение индивидуальных курсов лечения ангиэстрогенами (зитазониум) в качестве патогенети-

чески обусловленной терапии, приводящей к редукции клинических проявлений повышенного-уровня эстрогенов, нормализации гормонального гомеостава.

СПИСОК РАБОТ,. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени у женщин детородного ■ возраста // Актуальные вопросы практического акуле; з'тва и гинекологии. - Курск, 1989. - С. 151-154 (соавт. Г."А. Варымова, ЕЕ Прибылова, Е. Е Конопля и др.)

2. Антиэстрогены в реабилитации больных . алкогольными гепатитами // Тезисы докл. Международной конференции "Здоровый образ жизни". - Л., 1990.- С. 152-153 (соавт. ЕЕ Прибылова, С. Е Юдина)

3. Обме " гормонов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени /У Материалы конференции "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации". -Курск, 1990.-С. 41 (соавт. ЕЕ Прибылова, С. II Юдина)

■4. Состояние фагоцитарной системы у больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Там яе. - С. 39-40 (соавт. С.М. Кйина, Е Е'Прибылова)

5. функциональная активность нейтрофильного фагоцитоза и уровень тиреоидных гормонов в прогнозировании течения хронических диффузных заболеваний печени // Тезисы докл. Всесоюзного симпозиума "Новые методы прогноза патологического процесса". - М. , 1991.-е 51

6. Гормональный дисбаланс и состояние моноцитарно-фаго-цитарной системы при острых и хронических поражениях печени // Материалы итоговой научной конференции института. - Курск, 1991. - С. 39-40

7. Высокая информативность ультразвукового исследования в диагностике и лечении болезней печени // Тезисы докл. 1-го Съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. - М., 1991. - С. 107 (соавт. Е Е Прибылова, Е С. Веа-носов, Е Е Астапова и др.),

8. Противоыикробное и иммунокорригирующие эффекты окси-барстерапии и оитазониума при патологии печешь /Тезисы докл. научно-практической конференции "Новые средства и методы про-тивомикробной терапии в современной клинике". - Харьков, 1992. -С.62 <соаЕТ.Ы.А.Степченко, Н.ЕПрибылова, А.&Лэпескин и др.)

, РАЦКОШдаАГОРСЮ® ПРЕДЛ0Ж2НИЯ

1. ' Способ тийгноотики хронических диффузных заболеваний

печени // Удостоверение N 938 - 90 от 14.11.90 (соавт. Е Н. Прибылова, С. М. Юдина, а С. Безносов и др.)

2. Способ диагностики хронических диффузных заболевший печени // Удостоверение N 943 - 90 от 28.11.90

3. Способ диагностики гиперзстрогенемии у мужчин, страдающих хроническими диффузными заболеваниями печени // Удостоверение N 1013 - 92 от 18.03. 92