Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-патогенетический анализ взаимосвязей нейрогуморальной регуляции артериального давления, эндотелиальной дисфункции и нарушений церебральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом

и / - э

2281

На правах рукописи

Михайлова Элина Вадимовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И НАРУШЕНИЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ

РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Хрусталев Олег Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Немцов Борис Федорович

Доктор медицинских наук, Аршинов Андрей Владимирович

профессор

Ведущая организация

Государственное учреждение институт ревматологии РАМН

Защита состоится 30 октября 2007 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г.Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан < » сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного сонета

Зотов А. А.

ВИВЛИОТЕКЛ 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных воспалительных заболеваний соединительной ткани, поражающий людей трудоспособного возраста и зачастую приводящий к стойкой инвалидизации (Насонов Е. Л., 2004). Около 50% больных становятся инвалидами в первые 5 лет заболевания. В России средний возраст пациентов с РА, выходящих на инвалидность, составляет 48 лет (Кремлева О.В., 2004; Насонов E.JL, 2004). РА укорачивает продолжительность жизни больных в среднем на 10 лет (Вялков А.И. и соавт., 2001; Turesson С. et al., 2004; Herbrig К. et al., 2006;). Выявлено достоверное увеличение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом (Ит-кина И.В. и соавт., 2001; Sihvonen S. et al., 2004), причем традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у данных пациентов могут отсутствовать. По последним данным, основной причиной смерти у больных РА являются кардиоваскулярные события, которые имеют место примерно в половине случаев (Goodson N .J. et al., 2005). Кроме того, при возникновении острого коронарного синдрома у больных ревматоидным артритом выживаемость пациентов в два раза ниже, по сравнению с больными без РА, и трудности диагностики кардиоваскулярных заболеваний состоят в том, что, при РА они себя ничем не проявляют или имеют атипичное течение (Ильина А.Е. и соавт., 2005; Raza К. et al, 2005; Douglas К.М. et al., 2006).

Наличие ревматоидного артрита, а также иммуносупресивная терапия (особенно глюкокортикостероидами) является независимым фактором риска заболеваний сердечно-сосудистой системы (Насонов Е.Л., 2002; Shep-shelovichD. et al, 2005; Warrington K.J. et al., 2005). В современных исследованиях установлено, что патогенез кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите включает в себя такие факторы, как дислипидемия (Ит-кина И.В. и соавт., 2001), инсулинорезистентность (Johnstone М.Т. et al., 2001), гипергомоцистеииемия (Chambers J.C. et al., 2000) и эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Wang L. et al., 2004; Snow М.И. et al, 2005). Независимым предиктором смерти от кардиоваскулярных заболеваний у больных РА может являться С-реактивный белок (СРБ) (Del RincynI.D. et al., 2001; Goodson N.J. et al., 2005).

С увеличением степени активности РА риск данных осложнений значительно увеличивается, и адекватная терапия сердечно-сосудистыми препаратами не приносит желаемого результата (Grisai- J. et al., 2005).

При проведении суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и ЭКГ мониторирования обнаружены изменения циркадного ритма артериального давления (АД) и вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом (Истомин А. В. и соавт., 1999; Singh G. et al., 2003).

Нарастание систолического давления от а. radialis к периферии, выявленное у больных РА с помощью метода допплеросонографии, может свидетельствовать о роли васкулита в развитии синдрома артериальной гипертензии (АГ) (Саморядова О .С. и соавт., 1991). Хроническое воспаление может ухудшать состояние сосудистой стенки, приводить к увеличению жесткости сосудов и нарушению функции эндотелия (Klocke R. et al., 2003). Изменения секреции эндотелий - высвобождаемых медиаторов, а также длительно существующий дисбаланс иейрогормональных систем является ключевым фактором возникновения и прогрессирования артериальной гипертензии (Turesson С. et al., 2004; Herbrig К. et al., 2006).

Таким образом, изучение состояния сердечно-сосудистой системы у данного контингента больных представляется актуальным для ревматологии, в связи с высокой частотой смертности больных от кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) (Choi H.K. et al., 2002; GoodsonN,, et al., 2002).

Исследование взаимосвязи нарушений нейрогуморальной регуляции и структурных изменений сердечно-сосудистой системы имеет большое научно-практическое значение в плане уточнения конкретных механизмов патогенеза артериальной гипертензии при ревматоидном артрите, разработке дифференцированных подходов к диагностике и лечению этого заболевания.

Цель исследования

Исследовать взаимосвязь суточной динамики артериального давления и параметров мозгового кровотока с функциональным состоянием эндотелия сосудистой стенки, уровнем секреции ренина и альдостерона, степенью активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Исследовать циркадную динамику артериального давления у больных ревматоидным артритом в сравнении с группой больных гипертонической болезнью и группой контроля, оценить влияние течения ревматоидного артрита на суточный профиль артериального давления.

2. Изучить особенности секреции ренина и альдостерона у исследуемого контингента больных, определить степень их участия в развитии артериальной гипертензии на фоне ревматоидного артрита.

3. Исследовать содержание эндотелина-1 в плазме крови больных ревматоидным артритом, выявить его взаимосвязь с показателями суточного профиля артериального давления, секрецией ренина и альдостерона.

4. Изучить состояние церебральной гемодинамики на фоне ревматоидного артрита, установить характер взаимосвязи функционального состояния эндотелия с параметрами мозговой перфузии.

Научная новизна

Впервые произведена оценка взаимосвязей суточного профиля артериального давления, нейрогуморальной регуляции на примере ренина и альдо-стерона с функциональным состоянием эндотелия и показателями церебральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом.

У пациентов, страдающих ревматоидным артритом, независимо от наличия артериальной шпертензии, выявлены выраженные нарушения суточного профиля артериального давления, в виде недостаточного его снижения преимущественно в ночные часы, тесно коррелирующие с содержанием эндотелина-1 в плазме крови.

Установлена тесная связь степени эндотелиальной дисфункции, выраженности васкулита (особенно бассейна сонной артерии) с показателями СМАД и параметрами церебральной гемодинамики, зависящей от активности воспалительного процесса у данной категории больных.

У больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией в сравнении с группой контроля, обнаружено понижение уровня ренина и аль-достерона, на фоне повышения концентрации эндотелина-1 и количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови. Впервые определены особенности иейрогуморального профиля у больных РА с артериальной гипертензией, характеризующиеся снижением содержания ренина и альдостерона, на ряду с высокой концентрацией эндотелина-1 в крови, в сочетании с превалированием изменений СМАД в ночное время.

Основные положения, выносимые на защиту

Установлено, что в патогенезе артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом важная роль принадлежит нарушению регуляции сосудистого тонуса. Артериальная гипертензия у данной категории больных развивается на фоне сниженной концентрации ренина и альдостерона плазмы.

Наличие ревматоидного артрита является фактором, существенно повышающим риск развития сосудистой патологии, что связано, в первую очередь, с развитием васкулита, формированием эндотелиальной дисфункции, последующим ремоделированием сосудов.

Развитие артериальной шпертензии у больных РА обусловлено дальнейшим, прогрессирующим нарушением механизмов нейрогуморальной регуляции артериального давления, превалированием прессорных влияний эндо-телина на фоне склеротических изменений сосудистой стенки и снижения эн-дотелийзависимой вазодилатации.

Практическая значимость

Использование высокочувствительных методов исследования функционального состояния эндотелия и определение таких показателей, как ренин и

альдостерон, позволяет оценить степень нарушения нейрогуморальной регуляции у больных ревматоидным артритом и выработать терапевтическую тактику ведения пациентов, направленную на замедление и предотвращение ремоделирования сосудистой стенки, снижение риска развития кардиоваску-лярных осложнений.

Рекомендуется использование метода дуплексного сканирования сонных артерий для оценки состояния кровотока и степени изменения сосудистой стенки, что позволяет получить достаточно больший объем информации о вовлечении сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при ревматоидном артрите.

Суточное мониторирование артериального давления с определением суточного профиля позволяет произвести дифференцированый подход к ранней диагностике и лечению артериальной гипертеизии у больных ревматоидным артритом. Кроме того, высокая информативность и доступность этого метода позволяет на всех этапах медицинской реабилитации наблюдать за больными в динамике при подборе гипотензивной терапии.

Ранняя диагностика степени эндотелиальной дисфункции рекомендуется для поиска оптимальных схем коррекции данного состояния у больных РА, с включением в комплексную терапию препаратов, обладающих органопротек-тивным действием, через улучшение эндотелиальной функции.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно проведен углубленный анализ научной литературы. Автор непосредственно принимал участие в проведении клинических и инструментальных обследованиях пациентов (ультра звуковое ангиосканиро-вание, проведение суточного мониторирования артериального давления, анализ и интерпретация полученных данных, определение количества деск-вамированных эндотелиоцитов). Автор готовил рукописи печатных работ и доклады. На основании анализа полученных результатов исследования автором сформулированы выводы, разработаны практические рекомендации. Автором проведена статистическая обработка материала.

Внедрение результатов исследования в практику

Внедрено использование СМАД и дуплексного сканирования сосудов головы и шеи у данной категории больных, в условиях специализированных ревматологического и кардиологического отделений областной клинической больницы г. Ярославля, что позволило усовершенствовать и расширить методы диагностики и лечения артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом.

Для оценки выраженности изменений иейрогуморальных влияний на фоне длительно текущего воспаления сосудистой стенки и подбора адекватной органопротективной терапии внедрены методы определения концеитра-

ции нейрогормонов (ренина, альдостерона) и маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов) у больных ревматоидным артритом.

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу практических занятий для обучения специалистов-ревматологов, кардиологов и терапевтов на кафедре терапии факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 - в центральной, и 2 - в зарубежной печати.

Основные положения работы доложены на XII Российском научном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 18-22 апреля 2005г.); Российском научном форуме «Кардиология 2005» (Москва 2005г.); IV Всероссийском съезде ревматологов (Казань, 2005); научной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии» (Волгоград, 2005, 2006); Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», (Ярославль, 2005).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Проиллюстрирована 1 клиническим примером, 25 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 69 отечественных и 170 зарубежных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на клинической базе кафедры терапии ФПДО (зав. кафедрой профессор, д.м.н. Н. И. Коршунов): Ярославской областной клинической больницы (ЯОБК) (гл. врач - к.м.н. О.П. Белокопытов). Обследованные больные проходили стационарное лечение, в ревматологическом и кардиологическом отделениях ЯОКБ. Инструментальные методы исследования-проводились на базе отделения функциональной диагностики кардиологического отделения ЯОКБ. Биохимические и иммунологические обследования больных проводились в иммунологической лаборатории ЯОКБ,

Принципы формирования и общая характеристика групп

Обследовано 142 человека, женщин 117 (82,4%) и мужчин 25 (17,6%). Из них 50 (35%) страдали АГ, и 92 (64,3%)РА. По наличию Al" брльные РА были разделены на две группы: 55 (59,7%) пациентов с наличием АГ и 37 (40,2%) без АГ. Среди больных с сочетанием РА и АГ у 2 пациентов была I стадия

артериальной гипертензии, у 54 определялась 2 стадия; в исследование не включались пациенты с третьей стадией заболевания.

Длительность заболевания ревматоидным артритом, у лиц с наличием АГ в среднем составила 10,7±1,7 года, длительность артериальной гипертензии у данной категории больных составила в среднем 8,3±6,8 года. У лиц, не страдающих АГ, длительность ревматоидного артрита составила 8,2±4,2 лет.

Средний возраст, в группе РА с АГ составил 51,6±2,1 года и в группе РА без АГ 48,2±1,2 года, в группе пациентов, страдающих эссенциальной гипер-тензией - 52,4±2,3 г.

В таблице 1 представлено распределение пациентов и группы контроля, по полу, возрасту, давности заболевания, нозологической форме.

Таблица 1

Общая характеристика больных ревматоидным артритом, гипертонической болезнью и здоровых лиц, включенных в исследование

Группы обследованных Количество лиц Возраст годы (Ме±я) Мужчины Абс.(%) Женщины Абс. (%)

Ревматоидный артрит с артериальной гипертензией 55 51,6±2,1 12(21,8) . 43 (78,1)

Ревматоидный артрит без артериальной гипертензии 37 48,2±1,2 4(10,8) 33 (86,2)

Артериальная гипертензия• 50 52,4±2,3 9(18,0) 41 (82,0)

Здоровые 30 48,9=Ы,4 10 (33,3) 20 (66,7)

Степень активности РА определяли при помощи клинических и лабораторных критериев. У 4 больных зарегистрирована I степень активности заболевания (4,3%), у 79 - II (85,9%), у 7 - III степень активности (7,6%) (табл.2).

Артериальная гипертензия определялась у 55 человек (59%) страдающих ревматоидным артритом. Длительность артериальной гипертензии у данного контингента больных в среднем составила 8,3±6,8 лет. При определении степени риска сердечно-сосудистых катастроф у больных РА, низкий уровень риска не определялся, средний был диагностирован у 12 человек (21,8%), высокий обнаружен у 43 (78,1%) пациентов, больные с четвертой степенью исключались из исследования. По степени повышения артериального давления пациенты группы ревматоидного артрита распределялись следующим обра-

зом: мягкую степень АГ имели 19 (34,5%) человек, умеренную - 36 (65,5%) пациентов.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом

Классификационные критерии Количество Процент

ревматоидного артрита больных от общего числа

больных (%)

Все больные РА 92 100

Моноартрит 0 0

Полиартрит 92 100

Системные проявления 36 39,1

Степень ФНС

I ■ 4 4,3

И 75 81,5

III 13 14,1

Течение

Медленнопрогрессирующее 92 100

Быстропрогрессирующее 0 0

Серологическая принадлежность (РФ)

Серопозитивный 57 62

Серонегативный 35 38

Рентгенологическая стадия

I 15 16,3

II 42 45,7

III 32 34,8

IV 3 3,3

В исследование не включались больные, получавшие глюкокортикосте-роиды (ГКС), пациенты с симптоматической АГ, а также с наличием таких сопутствующих заболеваний как, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, пороков сердца, сердечной, легочной, печеночной и почечной недостаточностью, с целью исключения влияния на динамику артериального давления.

Средний возраст пациентов страдающих гипертонической болезнью составил 53,4±2,3 года. Длительность АГ у больных ГБ - 13,7±8,2 дет. У всех больных эссеициальной гиисртензией была диагностирована 2-я стадия заболевания.

По степени риска группа пациентов с ГБ распределилась следующим образом: среднюю степень риска имели 2 человека (4%), высокую степень 48 человек (96%), пациенты с очень высокой степенью риска исключались из исследования (табл. 3).

Таблица 3

Стратификация степени риска АГ у пациентов с артериальной гипертензии и больных ревматоидным артритом

Стратификация степени риска артериальной гипертензии Количество больных артериальной гипер-тензией (абс.%) Количество больных с сочетанием ревматоидного артрите с артериальной гипертензией (абс.%)

Низкий 0 0

Средний 2(4) 12(21,8)

Высокий 48 (96) 43 (78,2)

Очень высокий 0(0) 0(0)

В группу контроля вошли 30 относительно здоровых человек, по полу и возрасту соответствующих основной группе (женщины 20 (66,6%), мужчины 10 (33,3%)). Средний возраст данной группы составил 48,9±1,4 года.

Методы исследования

Клинические: При постановке диагноза ревматоидного артрита руководствовались диагностическими критериями АРА пересмотра 1987 г. Диагноз артериальной гипертензии устанавливался на основании национальных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) второго пересмотра от 2004 г. Осмотр больных, установление диагноза ревматоидного артрита и артериальной гипертензии проводились коллегиально.

Лабораторные методы исследования: Больным проводилось полное клиническое обследование с применением современных лабораторных и инструментальных методов обследования. Определялись общий анализ крови и мочи, проба Ребсрга, биохимический анализ крови, общий белок и белковые фракции, С-реакгивный белок (С-РБ) полуколичественным латекс-тестом, используя реактивы фирмы Human (Германия), ревматоидный фактор (РФ) классов М и G в сыворотке крови твердофазным иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы Orgentec (Германия).

Исследование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) проводилось в стандартных условиях. Активность ренина плазмы и альдосте-рона в сыворотке крови определялись радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих наборов «Immunotech» (Чехия), согласно инструкции.

, Определение циркулирующего в плазме маркера дисфункции эндотелия -уровня эндотелина-1 (ЭТ-1), производилось иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов «Biomedica» (Австрия).

Подсчет десквамированных эидотелиоцитов (ДЭ) осуществлялся в камере Горяева по методу J. Hladovec (1978).

Инструментальные методы исследования: суточное мониторирование артериального давления проводили прибором «ТМ 2421 AND LTD Japan» по стандартной методике с интервалами измерений- 15 минут днем и 30 минут ночью. Производили расчет среднесуточного систолического (САД) и диастоляческого давления (ДАД); индексов времени (ИВ), как процент измерений АД, превышающий 140/90 мм. рт. ст. днем и 120/80 мм. рт. ст. ночью и индекса площади (ЙП); суточного индекса (СИ) отражающего степень ночного снижения САД и ДАД, и позволяющего определить нарушения циркадного ритма АД; вариабельности АД (STD) - стандартного отклонения от средней или коэффициента вариабельности средней за сутки. За норму принимали АД ниже 140/90 мм. рт. ст.' днем и 120/80 мм, рт. ст. ночью.

Для оценки периферической гемодинамики и состояния сосудистой стенки применяли: ультразвуковую допплерографию общих сонных артерий на аппарате Doplex-2500 (Россия) датчиком 4 МГц с расчетом максимальной систолической (Smax) и диастолической (Dmax) скорости кровотока, а также средней скорости кровотока (Vcp,); индекса спектрального расширения (SB), оценивающего степень турбулентности кровотока в месте локации; индекса пульсации (PI), показывающего циркуляторное сопротивление в бассейне лоцируемой артерии; индекса резистентности (RI), оценивающего циркуляторное сопротивление артерии. Ультразвуковое дуплексное ангиосканирова-ние с цветовым картированием потока крови на аппарате SONOS -100 CF (Hewlett Packard, США) датчиком 5МГц с измерением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в общей сонной артерии, оценкой проходимости и формы сонных артерий.

Методы статистической обработки материала:

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета статистических программ SPSS for Windows (Statistical Package for the Social Sciences — SPSS), trial версия 10. Тест на соответствие вариационных рядов закону нормального распределения, проводился с учетом критериев Колмогорова-Смирновой и Лилиефорса. При соответствии закону нормального распределения, использовались параметрические методы статистической обработки, в случае не соответствия, использовались непараметрические методы и данные представлялись, как медиана (Me), верхний и нижний квартили. Для сравнения нескольких групп использовался дисперсионный одно-факторный анализ, с вычислением критерия F. Адекватность дисперсионного анализа оценивалась тестом Левена. Преодоление эффекта множественных сравнений проводилось с использованием поправки Тыоки.

Параметрические методы - определение средней арифметической (М), стандартные отклонения s, метод сравнения зависимых и независимых выборок при помощи критерия Стыодента t; корреляционный анализ с вычислением коэффициента линейной корреляции г. Непараметрические методы: а) сравнения несопряженных выборок с вычислением критериев X2 Колмогорова-Смирновой, U Манна-Уитии; б) сравнение сопряженных выборок - кри-

терий Т Вилкоксона; в) метод %2 (Пирсона) при изучении альтернативы; г) корреляция рангов Спирмана, Tay Кендалла и коэффициент корреляции Гамма.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным данным, при сравнении показателей СМАД у больных РА с АГ отмечается достоверное повышение средних, минимальных и максимальных значений как систолического, так и диастолического АД в дневные и ночные часы по сравнению с группой контроля.

средн. средн. макс макс мин мин САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Рисунок 1. Соотношение среднесуточного АД у больных РА и здоровых лиц

Примечание: здесь и далее значение уровня достоверности «р» указано в тексте.

Среднесуточные значения для систолического АД превышали данный показатель на 16 %, и составили 132,6±17,9 мм рт ст. против 113,5±9,24 мм рт ст. в группе контроля (р<0,001). Для ДАД на 6 % (81,8±10,8 мм рт ст. в группе РА с АГ против 77,47±13,4 у здоровых лиц при р<0,001). САД выше 140 мм рт ст. в дневное время выявлено у 100% больных данной группы, и среднее максимальное значение систолического АД днем у них составило 167,0±23,6 мм рт ст., а у здоровых 131,2±10,8 мм рт ст., что на 27 % превышает нормальные показатели.

В ночное время отмечаются еще более выраженные нарушения: средние значения САД у пациентов с РА были больше на 21 % чем у здоровых лиц, а ДАД - на 24%. Максимальное САД ночыо у больных составило 148,6±32,4 мм рт ст. против 119,4±8,2 мм рт ст. р=0,001 то есть на 24 %'болыне в группе РА, ДАД в ночное время суток на 19% (92,0±2б,1 мм рт ст. против.77,4±6,9 мм рт ст. р<0,001 в группе контроля).

Аналогичная тенденция прослеживается в отношении показателей нагрузки давлением: у больных РА в сочетании с АГ отмечается достоверное превышение индексов времени (ИВ) и площади (ИП) САД и ДАД в дневные

и ночные часы. У данных больных отмечается достоверное повышение вариабельности САД и ДАД на протяжении всего времеии мониторирования в сравнении с группой контроля. Так показатель вариабельности систолического АД днем был на 50% выше в группе РА, а значение вариабельности ДАД, в свою очередь, на 11,6 %.

При оценке изменений циркадного ритма АД, было установлено, что процент его снижения в ночное время у больных РА, по сравнению с контролем, был меньше.

, чбб

.47 <

-РАсАГ Здоровые

с ipper dipper

vft.-' • night over dipper peaker

Рисунок 2. Типы профилей артериального давления у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией и здоровых лиц

При сравнении частоты встречаемости суточного профиля типа dipper, у больных РА с АГ обнаружено достоверное уменьшение лиц с адекватным снижением АД ночью - 20%, в сравнении с группой контроля - 66% (р<0,05). Преобладали больные с недостаточным ночным снижением АД (суточный индекс в пределах 0-10%), тин профиля- non-dipper, определялся у 47% больных РА в сочетании с АГ, тогда, как в группе здоровых только у 13% (рис. 2).

Среди обследованных больных РА с АГ имелись пациенты с ночной гипертонией - тип профиля night-peacker (СИ менее 0% или отрицательный) был выявлен у 26,5%, что по данным литературы, увеличивает риск сердечнососудистых осложнений и является прогностически неблагоприятным фактором (Истомин А. В. и соавт., 1999), в группе контроля подобный тип профиля АД не встречался.

При сравнении суточных индексов группы РА в сочетании АГ и группы больных эссенциалы-гой гипертонией статистически значимых отличий найдено не было. В то же время, число пациентов с типом профиля night-peacker встречалось в 26,5% случаев в группе РА, тогда как в группе больных ГБ их было 17%, но данное отличие не было достоверным. Как отмечалось ранее, в

группе РА с АГ тип профиля non-dipper определялся в 47% случаев, а у пациентов с гипертонической болезнью в 56% (рис. 3).

Рисунок 3. Тины профилей артериального давления у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией и пациентов с гипертонической болезнью

Интересным представляется и тот факт, что конфигурация профиля у больных РА без АГ существенно отличалась от группы контроля и повторяла группу больных с ГБ (рис.4)

------- ------- --------------1

Рисунок 4. Типы профилей артериального давления у больных ревматоидным артритом и пациентов с гипертонической болезнью

Обращает на себя внимание, что среди пациентов с РА без АГ тип профиля поп-dipper встречался в 73% случаев.

Увеличение степеии активности РА в виде повышения СОЭ, СРБ и снижение уровня гемоглобина, напрямую влияет на показатели СМАД. Установ-

лено, что с увеличением степени активности РА, также увеличивались максимальное САД днем (R=0,3; р<0,003), максимальное ДАД день (R=0,37; р<0,002), минимальное ДАД день (R= 0,33; р<0,004), максимальное САД ночь (R=0,37; р<0,002). Уровень СОЭ положительно коррелировал со средним САД в ночное время (г=0,40; р< 0,05), максимальным и минимальным САД ночь (г=0,37 и г=0,49 при р<0,05). Установлены умеренные отрицательные корреляции уровня гемоглобина и средних значений АД в дневные и ночные часы: вариабельность САД день (г=-0,42; р<0,05), индекс времени САД день (г= -0,39; р<0,05), показатели вариабельности ночью (R=-0,4; р<0,003) и показатели нагрузки давлением в ночное время (ИВ САД ночь R=-0,35; р=0,03) (ИП. САД ночь R=-0,5; р=0,002). Методом линейной корреляции установлены положительные взаимосвязи уровня СРВ с максимальным САД день (г=0,40; р<0,05), вариабельностью САД и ДАД днем (i=0,56; р<0,05), а так же средним САД ночью (г=0,39; р<0,05) и минимальным САД в ночное время (г=0,43; р<0,05). Наличие РФ в крови и степень его увеличения положительно коррелировало с показателями нагрузки давлением преимущественно в ночные часы (индексы времени САД и ДАД ночь г=0,39 и г=0,48 при р<0,05).Таким образом, с увеличением активности РА, уровень колебаний АД существенно увеличивается в сторону негативных тенденций с фиксацией на более высоких цифрах. Что подтверждается и другими авторами (Del Rincyn I.D. et al., 2001; Goodson N.J. et al., 2005).

При определении уровня ЭТ-1 было установлено, что его содержание в плазме крови у больных РА достоверно превышало показатели контроля в 2,2 раза. Его уровень составил у больных основной группы 1,05(0,05;4,59) фмоль/мл, в то время как в группе контроля 0,48(0,34;0,5б) фмоль/мл (р<0,05).

Рисунок 5. Уровень эидотелина-1 плазмы в исследованных группах

Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЭТ-1 превышал нормальные значения и в группе с РА без АГ, что свидетельствует о первичности эндотелиальной дисфункции.

У пациентов с ГБ он так же повышен, но менее значимо, чем в группе РА с АГ (рис. 5), ...

В настоящее время ЭТ-1 рассматривают как один из основных механизмов формирования АГ. Ряд авторов рассматривают возможность активной локальной секреции эндотелина-1 или нарушений его утилизации в качестве основной причины инициации АГ (Choi K.S.et al., 1994; Jaddei S. et al., 1998).

Уровень ЭТ-1 у больных РА с АГ положительно коррелировал с индексом времени САД день R=0,69; р=0,005, минимальным САД ночь R=0,5; р<0,03 и максимальным ДАД ночь R=0,57; р<0,03, а так же с индексом времени ДАД ночь R=0,66; р=0,009. Также обнаружены положительные корреляции между уровнем ЭТ-1 и минимальным САД день г=0,64, средним ДАД день г=0,70, индексом времени ДАД день г=0,80, средним ДАД ночь 1=0,77 при р<0,05. У больных ГБ подобных корреляций не установлено. Таким образом, можно полагать, что у больных с РА чувствительность сосудистой стенки к действию ЭТ-1 повышена.

Ренин

Рисунок 6. Уровень ренина у пациентов всех групп

При сравнении уровня нейрогормонов в плазме крови уровень ренина у больных РА в сочетании с АГ оказался, в 5,6 раза меньше, чем в группе пациентов с ГБ и в 3 раза ниже, чем в контрольной группе (0,16(0,06;0,58) нг/мл/час против 0,47(0,2;0,65) нг/мл/час, р<0,05). В группе больных РА без АГ уровень ренина достоверно не отличался от группы контроля (0,64(0,08;0,4) нг/мл/час против 0,47(0,2;0,65) нг/мл/час, р<0,05) (рис. 6)

Обнаружены отрицательные корреляции уровня ренина, у больных РА с АГ, и таких показателей СМАД как максимальное САД днем ^--0,3; р<0,05), в отличие от этих данных у больных ГБ выявлены аналогичные, но положительные корреляции: К=0,36; р<0,04.

Среднее систолическое АД день у больных ревматоидным артритом с артериальной гапертензией отрицательно коррелировало с уровнем ренина (Т1=-

0,41; р=0,01), индексом времени систолического АД день (R=-0,37; р=0,03), максимальным САД ночь (R=-0,43; р=0,01).

Подводя итог, для РА с АГ характерна тенденция к супрессии ренина. Причины гипоренииемии не ясны. По данным литературы, это может быть связано с продукцией сывороточных антител к ренину плазмы (Саморядова и соавт. 1991), а так же имеются сообщения о том, что эндотелии ингибирует базальную секрецию ренина в изолированных клубочках и кортикальных клетках почек крыс (Prasad A. et al., 1998.). Однако достоверных корреляций уровня ренина крови и ЭТ-1 в нашем исследовании у больных РА с АГ обнаружено не было.

У0> «4 "

»!)■ 7

70-

60- 53

ьи-

АО-

30-

20-

100-

РА с АГ РА без АГ Г'Б контроль

Рисунок 7. Уровень альдостерона плазмы у пациентов разных групп

Уровень альдостерона у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией отрицательно коррелировал с максимальным ДАД день Л— 0,47; р<0,007, средним САД день К=-0,43; р=0,01,индексом времени систолического АД день 11=-0,47; р=0,008, средним систолическим АД ночь Я=-0,42; р=0,01, максимальным систолическим АД ночь К=-0,41; р=0,01, средним, максимальным и минимальным диастолическим АД ночь (Я—0,68; р=0,001, 11=-0,39; р=0,0009, И=-0,51; р=0,003). В этом же направлении, уровень альдостерона крови коррелировал с показателями нагрузки давлением у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией: вариабельность диастолического АД днем К=-0,68; р<0,003, индекс времени систолического АД и диастолического АД ночь Л=-0,39 и И—О,51 при р=0,003. У больных эссенциальной гипертензией подобных корреляций выявлено не было. Как видно эти данные свидетельствуют об изменении чувствительности сосудистой стенки к действию альдостерона у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией,

и Ревматоидный фактор р<0,05 □ Поражение л/узлов р<0,0001 м Отёчность суставов р<0,001 и Ревматоидные узелки р<0,01

Рисунок 8. Корреляционные взаимосвязи уровня ДЭ и клиническими проявлениями РА

Уровень десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) у больных РА с АГ составил 7,] ±3,1 кл. х 109 /л, а в группе РА без АГ б,04±3,85 кл. х 109 /л (р<0,05). В группе ГБ этот показатель так же был достоверно выше, чем в группе контроля, (2,4±1,9 кл. х109/л), но не отличался от групп РА и составил 6,8±3,15 кл. х 10%. Содержание десквамированных эндотелиоцитов положительно коррелировало с уровнем эндотелина-1 (г=0,68; р<0,05) в группе ревматоидного артрита с артериальной гипертензией, РФ и проявлениями системности воспалительного процесса (рис.8).

зоо-

250 200 150 % 100 50 0 -50

□ ренин Шальдостерон 0 эндотелин-1

I

Йдесквамированные\ андотелиоциты

Контроль

РАсАГ

Рисунок 9. Отклонение содержания ренина, альдостерона, ЭТ-1 и ДЭ в исследованных группах больных от группы контроля

Суммировав данные, представленные выше, можно сделать вывод, что по мере прогрессирования склероза и в периоды увеличения активности ревматоидного артрита, секреция ЭТ-1 увеличивается, что проявляется все более неадекватным повышением АД сначала в дневное, а потом и в ночное время суток. Вероятно повышение АД, через стимуляцию барорецепторов синока-

ротидной зоны, снижает уровень секреции ренина и альдостерона. В наших исследованиях была доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем секреции этих гормонов и величиной как САД, так и ДАД.

При исследовании церебральной гемодинамики установлены достоверные различия между показателями церебральной гемодинамики у пациентов исследуемых групп и контроля. У всех больных отмечались более высокие показатели периферического сосудистого сопротивления кровотоку и более низкие скоростные показатели по экстра- и интракраниальным сосудам. При сравнении всех групп пациентов, наиболее выраженные нарушения церебральной гемодинамики зафиксированы у больных РА с АГ. Эти данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Сравнение показателей церебральной гемодинамики у больных РА с артериальной гипертензией и здоровых лиц

Показатель РАсАГ (п=47) Здоровые (п=25) Р

Толщина КИМ ОСА, см 0,11±0,02 0,05*0,01 0,0001

Средняя скорость кровотока по ПА, см/сек 22,9±6,76 29,67±3,64 0,001

Внутренний диаметр ПА, см 0,3±0,05 0,40±0,11 0,02

Индекс пульсационности ПА 0,8±0,1б 0,74±0,18 0,03

Средняя скорость кровотока по ВСА, см/сек 34,8±7,96 29,53±8,91 0,02

Индекс резистентности ВСА 0,6±0,П 0,6б±0,12 0,02

Индекс пульсационности ВСА 0,9±0,31 1,17±0,44 0,008

Индекс спектрального расширения ВСА 37,1±5,20 1,17±0,44 0,008

Средняя скорость кровотока по ПМА, см/сек 36,3±11,4 42,28±9,4 0,006

Средняя скорость кровотока по ЗМА, см/сек 31,6±8,99 50,20±9,8 0,0001

Индекс резистентности ЗМА 0,7±0,13 0,79±0,15 0,005

Индекс спектрального расширения ЗМА 35,0±4,49 33,60±4,3 0,01

В группах больных РА выявлены более высокие показатели сосудистого сопротивления, в бассейне общей сонной артерии и позвоночной артерии в сравнении с группой больных гипертонией на 15%, а также индекс спектрального расширения по передней мозговой артерии.

При сравнении показателей церебральной гемодинамики с показателями С'МАД у больных РА с АГ, установлена обратная корреляционная зависимость между средней скоростью кровотока по общим сонным артериям средним и максимальным систолическим. АД за день и за ночь, средним диасто-лическим АД за ночь, индексами времени САД и ДАД, вариабельностью АД, между ЛСК по передней мозговой артерии и средним САД за день (рис 10). Для интракраниальных артерий установлены аналогичные закономерности.

□ среднее САД (день) р<0,05

ЕЭ среднее САД (ночь) р<0,05

□ среднее ДАД (ночь) рсО.ОО 1

□ индекс времени САД р<0,01

□ индекс времени ДАД р<0,01

Рисунок 10. Корреляционный ряд показателей церебральной гемодинамики и показателей СМАД у больных РА с АГ

Большой интерес представляют данные, описывающие корреляционный ряд этих показателей у пациентов с РА без АГ (рис 11).

Ш среднее САД (день)

р<0,05 И среднее САД (ночь)

р<0,05 Е1 среднее ДАД (ночь) р<0,001

□ индекс времени САД р<0,0|

□ индекс времени ДАД р<0,01

Рисунок 1.1. Корреляционный ряд показателей церебральной гемодинамики и показателей СМАД у больных РА без АГ

Несмотря па нормальные цифры артериального давления, у данного контингента больных определяются аналогичные корреляции СМАД с показателями церебральной гемодинамики, что свидетельствует об увеличении системной сосудистой резистентности,, по сравнению с контролем, у пациентов с РА, не имеющих традиционных кардиоваскулярных факторов риска.

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом, уменьшены скоростные показатели кровотока и значительно изменены показатели резистентности, пульсационности позвоночных и общих сонных артерий, а также повышена степень турбулентности кровотока по ним. Снижение скоростных показателей кровотока, в свою очередь, коррелировало с ростом АД, что может являться адаптивной реакцией церебральных сосудов на системное повышение артериального давления или является триггером возникновения артериальной гипертонии у данной категории больных.

При исследовании общей сонной артерии, у пациентов с РА, независимо от наличия или отсутствия АГ, толщина КИМ достоверно больше, чем в группе контроля: 0,10±0,04 см против 0,05±0,01см (р<0,001). В группе больных гипертонической болезнью этот показатель был максимален и составил 0,13±0,03 мм, но достоверно не отличался от групп РА, несмотря на то, что уровень общего холестерина в данной группе больных был выше на 30% (рис. 12).

0,14 0,12 0,1 0,08 0,Ой 0,0<1 0,02 0

Рисунок 12. Толщина КИМ в обследованных группах

Степень увеличения КИМ коррелировала с возрастом пациентов 11=0,41; р<0,04 и длительностью РА 11=0,56 (р<0,04).

При оценке внутреннего диаметра ОСА обнаружены отрицательные корреляционные связи с уровнем СОЭ (Я=-0,83; р<0,001), а также наличием в крови РФ (11=-0,80; р<0,005) в группе РА без АГ.

■й'.'! Ту

Д±!

МЬ

РА с АГ ГБ РА без АГ здоровые

Наблюдается достоверная линейная корреляционная связь толщины КИМ с уровнем С-реактивного белка (R=0,83; р<0,002) и отрицательная с уровнем гемоглобина R=-0,79 р<0,05, У серопозитивных пациентов уровень РФ тесно коррелировал с толщиной комплекса интима-медиа (г=0,84; р<0,05). Примечательно, что различия в толщине КИМ, у пациентов с минимальным и максимальным увеличением СОЭ составила около 0,2 мм, что подтверждается и другими авторами и, что, соответствует 2-кратному увеличению риска кардиоваскулярных осложнений (Del Rincyn I. et al., 2003). Кроме того, увеличение толщины КИМ на 0,05 мм. ассоциируется с нарастанием частоты сердечно-сосудистых осложнений на 59% (Adams M.R. et al., 1995).

У больных РА с АГ средняя скорость кровотока по передней мозговой артерии коррелировала отрицательно с уровнем ЭТ-l (R=-0,53 при р=0,002) и количеством десквамированных эндотелиоцитов (R=-0,43 при р=0,004). Кроме того, с ростом ЭД нарастали и индексы резистентности (R=-0,37 при р=0,01) и пульсационности (R=-0,43 при р=0,001) сосудистой стенки, а также степень турбулентности кровотока (R=-0,31 при р=0,004) по ВСА. Аналогичные тенденции прослеживаются и в бассейне средней мозговой артерии и позвоночных артериях.

Применительно к больным РА, формирование АГ сопряжено не только с утратой адекватного контроля за состоянием сосудистого тонуса, но и ассоциируется с нарушением релаксационных свойств эндотелия. Также доказано, что ЭТ-1 может увеличивать рост гладкомышечных клеток и фибробла-стов (Szmitko Р.Е. et al., 2003), за счет чего, и увеличивается жесткость сосудистой стенки церебральных сосудов, увеличивается периферическое сосудистое сопротивление.

***

Полученные результаты, с учетом данных литературы, можно интерпретировать следующим образом. Физиологическая роль эндотелина заключается в перераспределении кровотока в неповрежденные сосуды с постепенным ремоделированием сосудистой сети (склерозом одних сосудов и гипертрофии других).

У больных РА васкулит и последующее нарастание склеротических изменений в сосудистой стенке приводит к развитию постепенно нарастающей, эндотелиапьной дисфункции, с увеличением продукции эндотелина. Последний вызывает вазоконстрикцию сосудов с поврежденным эндотелием и перераспределение кровотока в интактные сосуды, где его сосудосуживающий эффект, через выработку оксида азота и простациклина, трансформируется в

сосудорасширяющий. Со временем это приводит к ремоделированию как сосудистой сети, так и стенки сосуда.

Повышение артериального давления, через стимуляцию барорецепторов синокаротидной зоны, снижает уровень секреции ренина и альдостерона. В наших исследованиях была доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем секреции этих гормонов и величиной как систолического, так и диастолического АД у больных с ревматоидным артритом.

По мере прогрессирования склероза и при повышении степени активности ревматоидного артрита секреция эндотелина увеличивается, что проявляется все более неадекватным повышением артериального давления сначала в дневное, а потом и в ночное время суток.

В дальнейшем, нарастание степени эндотелиальной дисфункции, увеличение выработки эндотелина, ремоделирование сосудов, в том числе и в бассейне сонных артерий, снижение параметров перфузии мозга, приводят к ослаблению депрессорных и явному преобладанию прессорных эффектов эндотелина. Повышается ригидность сосудистой стенки, снижается ее возможность и чувствительность к вазодилатирующим воздействиям, происходит «снятие» барорецепторного депрессорного механизма в ночное время. Все это в совокупности, способствует или приводит к развитию артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом.

Выводы

1. У больных ревматоидным артритом достоверно чаще встречаются такие прогностически неблагоприятные типы суточного профиля артериального давления, как non-dipper (в 73% случаев в группе ревматоидного артрита без артериальной гипертензии) и night-peaker (26,5% случаев в группе ревматоидного артрита с артериальной гипертензией).

2. Нарастание активности имунновоспалительного процесса при ревматоидном артрите способствует росту вариабельности артериального давления, средних значений и показателей нагрузки давлением преимущественно в ночное время суток.

3. Артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом развивается на фоне низкого уровня секреции ренина 0,16(0,06;0,58) нг/мл/час как по сравнению с группой контроля 0,47(0,2;0,65) нг/мл/час, (р<0,05), так и особенно, по сравнению с группой больных эссенциальной гипертензией 0,89(0,14; 1,24) нг/мл/час, (р<(),01). Этот сочеталось со снижением содержания

альдостероиа 53,1(21,4;70) пкг'/мл, по сравнению с группой пациентов с эс-сенциальной гипертеизией 84(39; 119,7) пкг/ми, (р<0,05).

4. У больных ревматоидным артритом отмечается повышение уровня эидотелина-1 1,05(0,05;4,18) фмоль/мл и десквамироваштых эндотелиоцитов (7,1±3,1х104/л), указывающих на повреждение эндотелия сосудов, что тесно коррелирует с изменениями циркадного ритма артериального давления.

5. Ревматоидный артрит способствует ухудшению мозговой перфузии, увеличению жесткости сосудистой стенки и утолщению комплекса интима-медия, что отражает процессы ремоделирования сосудистой стенки.

6. Снижение скорости кровотока и повышение периферического сосудистого сопротивления в артериях головного мозга у больных ревматоидным артритом происходит на фоне роста артериального давления и нарастания уровня эндотелина-1 в плазме крови.

Практические рекомендации

Использование высокочувствительных методов исследования функционального состояния эндотелия и определение таких показателей, как ренин и альдостерон, позволяет оценить степень нарушения нейрогуморальной регуляции у больных ревматоидным артритом и выработать тактику ведения пациентов, направленную на замедление и предотвращение ремоделирования сосудистой стенки, развития кардиоваскулярных осложнений.

Рекомендуется использование метода дуплексного сканирования сонных артерий для оценки состояния кровотока и степени изменения сосудистой стенки, что позволяет получить больший объем информации о вовлечении сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при ревматоидном артрите.

Суточное мониторирование артериального давления с определением суточного профиля позволяет произвести дифференцированый и рациональный подход к ранней диагностике и лечению артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом. Информативность и доступность этого метода, позволяет применять его в условиях стационара и дает возможность наблюдения за больными в амбулаторных условиях при контроле за проведением гипотензивной терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом. Материалы VII Российского научного форума «Кардиология 2005», Москва 2005; 108. (Соавторы: Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

2. Влияние эндотелиальной дисфункции на показатели церебральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 2005; 189. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

3. Влияние эндотелиальной дисфункции на показатели суточного профиля артериального давления у больных ревматоидным артритом. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 2005; 295. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

4. Эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите: особенности суточного профиля артериального давления. Научно-практическая ревматология 2005; 3: 86. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

5. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом: особенности церебральной гемодинамики. Научно-практическая ревматология 2005; 3:118. (Соавторы Юнонин И. Е-, Хрусталев O.A.)

6. Суточный профиль артериального давления у больных ревматоидным артритом: влияние эндотелиальной дисфункции на вариабельность и показатели нагрузки давлением. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград 2005; 89. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

7. Влияние активности ревматоидного артрита на функцию эндотелия и параметры церебральной гемодинамики. Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ. Волгоград 2006; 126. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

8. Endothelial dysfunction at patients with rheumatoid arthritis. Материалы международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль 2005; 82. (Соавторы Юнонин И. Е„ Хрусталев O.A.)

9. The condition of cerebral hemodinamics at patients with rheumatoid arthritis, influence on formation of arterial hypertation. Материалы международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль 2005; 84. (Соавторы Юнонин И. Е., Хрусталев O.A.)

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРА- Американская ревматологическая ассоциация

ВСА- внутренняя сонная артерия

ГКС - глюкокортикостероиды

ДАД -диастолическое артериальное давление

ДЭ -десквамированные эндотелиоциты

ЗМА -задняя мозговая артерия

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИВ -индекс времени

ИП -индекс площади

КИМ -комплекс интима-медиа

ЛСК - линейная скорость кровотока

НГГОС- нестероидные противоспалительные средства

ОСА - общая сонная артерия

ПА - позвоночная артерия

РА - ревматоидный артрит

РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ - ревматоидный фактор

САД - систолическое артериальное давление

СИ- суточный индекс

СМАД- суточное мониторирование артериального давления

С-РБ - С реактивный белок

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ- электрокардиография

ЭТ-1 - эндотелии-1

Формат А5. Печ. л. - 1,5. Тираж 100 экз. Подписано к печати 27.09.2007. Заказ № 1632. Лицензия ЛР № 071542 от 24.11.1997 Редакционно-издательский центр МУБиНТ 150003 г. Ярославль, ул. Советская, 80

Ревматоидный артрит занимает одно из ведущих мест среди ревматических заболеваний, в связи со значительной его распространенностью, и поражением лиц трудоспособного возраста. По данным последних исследований, выявлено достоверное увеличение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом. Средняя продолжительность жизни пациентов с данной нозологией на 10-15 лет короче ожидаемой, а 5-летняя выживаемость пациентов с системными вариантами ревматоидного артрита не превышает 50% [125, 219].

Обнаружены изменения циркадного ритма артериального давления и вариабельности сердечного ритма у больных ревматоидным артритом [28]. Однако кардиальная патология часто не диагностируется, отступая на второй план, по сравнению с выраженным суставным синдромом. Это обусловлено преобладает мало и асимптомных формы течения сердечно-сосудистых нарушений [81, 202].

Хроническое воспаление может ухудшать состояние сосудистой стенки, приводить к увеличению жесткости сосудов и нарушению функции эндотелия [144].

Изменения секреции эндотелий - высвобождаемых медиаторов, а также длительно существующий дисбаланс нейрогормональных систем является ключевым фактором возникновения и прогрессирования артериальной ги-пертензии [125, 219], развитие которой, в свою очередь приводит к возникновению кардиоваскулярных катастроф у больных ревматоидным артритом [91, 114, 141,219].

Обычно применяемые клинические и функциональные методы исследования (электрокардиография, фонокардиография, рентгенография грудной клетки) не позволяют в полной мере оценить состояние сердечнососудистой системы у больных с ревматоидным артритом. С учетом этих данных, представляется актуальным раннее выявление сердечно-сосудистой патологии с применением комплекса современных специальных методов исследования, таких как - суточное мониторирование артериального давления (СМАД), Холтеровского мониторирования, а так же ЭХО кардиографии.

Изучение с использованием данных дуплексного сканирования экстракраниальных отделов общих сонных и позвоночных артерий позволяет неин-вазивно подтвердить наличие дисфункции эндотелия и ремоделирования сосудистой стенки [25, 58, 89, 90, 167, 205, 207].

Актуально исследование нейрогуморальных изменений и нарушений секреции эндотелина-1 у данной категории больных, что дает возможность оценить проводимую антигипертензивную терапию и определить ее влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы больных ревматоидным артритом. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать взаимосвязь суточной динамики артериального давления и параметров мозгового кровотока с функциональным состоянием эндотелия сосудистой стенки, уровнем секреции ренина и альдостерона, степенью активности воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать циркадную динамику артериального давления у больных ревматоидным артритом в сравнении с группой больных гипертонической болезнью и группой контроля, оценить влияние течения ревматоидного артрита на суточный профиль артериального давления.

2. Изучить особенности секреции ренина и альдостерона у исследуемого контингента больных, определить степень их участия в развитии артериальной гипертензии на фоне ревматоидного артрита.

3. Исследовать содержание эндотелина-1 в плазме крови больных ревматоидным артритом, выявить его взаимосвязь с показателями суточного профиля артериального давления, секрецией ренина и альдостерона. 4. Изучить состояние церебральной гемодинамики на фоне ревматоидного артрита, установить характер взаимосвязи функционального состояния эндотелия с параметрами мозговой перфузии. НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые произведена оценка взаимосвязей суточного профиля артериального давления, нейрогуморальной регуляции на примере ренина и альдостерона с функциональным состоянием эндотелия и показателями церебральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом.

У пациентов, страдающих ревматоидным артритом, независимо от наличия артериальной гипертензии, выявлены выраженные нарушения суточного профиля артериального давления, в виде недостаточного его снижения преимущественно в ночные часы, тесно коррелирующие с содержанием эн-дотелина-1 в плазме крови.

Установлена тесная связь степени эндотелиальной дисфункции, выраженности васкулита (особенно бассейна сонной артерии) с показателями СМАД и параметрами церебральной гемодинамики, зависящей от активности воспалительного процесса у данной категории больных.

У больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией в сравнении с группой контроля, обнаружено понижение уровня ренина и альдостерона, на фоне повышения концентрации эндотелина-1 и количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови. Впервые определены особенности нейрогуморального профиля у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией, характеризующиеся снижением содержания ренина и альдостерона, наряду с высокой концентрацией эндотелина-1 в крови, в сочетании с превалированием изменений СМАД в ночное время.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Использование высокочувствительных методов исследования функционального состояния эндотелия и определение таких показателей, как ренин и альдостерон, позволяет оценить степень нарушения нейрогуморальной регуляции у больных ревматоидным артритом и выработать терапевтическую тактику ведения пациентов, направленную на замедление и предотвращение ремоделирования сосудистой стенки, снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Рекомендуется использование метода дуплексного сканирования сонных артерий для оценки состояния кровотока и степени изменения сосудистой стенки, что позволяет получить достаточно больший объем информации о вовлечении сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при ревматоидном артрите.

Суточное мониторирование артериального давления с определением суточного профиля позволяет произвести дифференцированый подход к ранней диагностике и лечению артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом. Кроме того, высокая информативность и доступность этого метода позволяет на всех этапах медицинской реабилитации наблюдать за больными в динамике при подборе гипотензивной терапии.

Ранняя диагностика степени эндотелиальной дисфункции рекомендуется для поиска оптимальных схем коррекции данного состояния у больных РА, с включением в комплексную терапию препаратов, обладающих органопротективным действием, через улучшение эндотелиальной функции. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Внедрено использование СМАД и дуплексного сканирования сосудов головы и шеи у данной категории больных, в условиях специализированных ревматологического и кардиологического отделений областной клинической больницы г. Ярославля, что позволило усовершенствовать и расширить методы диагностики и лечения артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом.

Для оценки выраженности изменений нейрогуморальных влияний на фоне длительно текущего воспаления сосудистой стенки и подбора адекватной органопротективной терапии внедрены методы определения концентрации нейрогормонов (ренина, альдостерона) и маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов) у больных ревматоидным артритом.

Основные положения диссертации включены в материалы лекционного курса и программу практических занятий для обучения специалистов-ревматологов, кардиологов и терапевтов на кафедре терапии факультета последипломного образования Ярославской государственной медицинской академии. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Установлено, что в патогенезе артериальной гипертензии у пациентов с ревматоидным артритом важная роль принадлежит нарушению регуляции сосудистого тонуса. Артериальная гипертензия у данной категории больных развивается на фоне сниженной концентрации ренина и альдостерона плазмы.

Наличие ревматоидного артрита является фактором, существенно повышающим риск развития сосудистой патологии, что связано, в первую очередь, с развитием васкулита, формированием эндотелиальной дисфункции, последующим ремоделированием сосудов.

Развитие артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом обусловлено дальнейшим, прогрессирующим нарушением механизмов нейрогуморальной регуляции артериального давления, превалированием прессорных влияний эндотелина на фоне склеротических изменений сосудистой стенки и снижения эндотелийзависимой ва-зодилатации.

ВЫВОДЫ

1. У больных ревматоидным артритом достоверно чаще встречаются такие прогностически неблагоприятные типы суточного профиля артериального давления, как non-dipper (в 73% случаев в группе ревматоидного артрита без артериальной гипертензии) и night-peaker (26,5% случаев в группе ревматоидного артрита с артериальной гипертензией).

2. Нарастание активности имунновоспалительного процесса при ревматоидном артрите способствует росту вариабельности артериального давления, средних значений и показателей нагрузки давлением преимущественно в ночное время суток.

3. Артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом развивается на фоне низкого уровня секреции ренина 0,16(0,06;0,58) нг/мл/час как по сравнению с группой контроля 0,47(0,2;0,65) нг/мл/час, (р<0,05), так и особенно, по сравнению с группой больных эссенциальной гипертензией 0,89(0,14;!,24) нг/мл/час, (р<0,01). Этот сочеталось со снижением содержания альдостерона 53,1(21,4;70) пкг/мл, по сравнению с группой пациентов с эссенциальной гипертензией 84(39;119,7) пкг/мл, (р<0,05).

4. У больных ревматоидным артритом отмечается повышение уровня эн-дотелина-1 1,05(0,05;4,18) фмоль/мл и десквамированных эндотелиоцитов (7,1±3,1х104/л), указывающих на повреждение эндотелия сосудов, что тесно коррелирует с изменениями циркадного ритма артериального давления.

5. Ревматоидный артрит способствует ухудшению мозговой перфузии, увеличению жесткости сосудистой стенки и утолщению комплекса интима-медия, что отражает процессы ремоделирования сосудистой стенки.

6. Снижение скорости кровотока и повышение периферического сосудистого сопротивления в артериях головного мозга у больных ревматоидным артритом происходит на фоне роста артериального давления и нарастания уровня эндотелина-1 в плазме крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется использование метода дуплексного сканирования сонных артерий для оценки состояния кровотока и степени изменения сосудистой стенки, что позволяет получить достаточно больший объем информации о вовлечении сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при ревматоидном артрите.

СМАД с определением суточного профиля позволяет произвести диф-ференцированый подход к ранней диагностике и лечению АГ у больных РА. Кроме того, высокая информативность и доступность этого метода позволяет на всех этапах медицинской реабилитации наблюдать за больными в динамике при подборе гипотензивной терапии.

Ранняя диагностика степени ЭД рекомендуется для поиска оптимальных схем коррекции данного состояния у больных РА, с включением в комплексную терапию препаратов, обладающих органопротективным действием, через улучшение эндотелиальной функции.