Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические закономерности, пути оптимизации лечения и прогноза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей

На правах рукописи

РГ6 од

' ; КОВТУН

ОЛЬГА ПЕТРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ,

ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА И БОРРЕЛИОЗА У ДЕТЕЙ

14. 00. 09 - Педиатрия 14. 00. 13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург, 1997

Работа выполнена в Уральской государственной ордена Трудового Красного Знамени медицинской академии

Научные консультанты:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Фомин, доктор медицинских наук, профессор В.В.Скрябин

доктор медицинских наук, профессор В.В.Иванова, доктор медицинских наук, профессор О.В.Гринкевич доктор медицинских наук, профессор Э. А.Кашуба

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт педиатрии Академии медицинских наук Российской Федерации

<£е~>

на

¿7 - г-/* у

Защита диссертации состоится ""¿^-/¡¿//.£-1997 года пс^час.

заседании диссертационного Совета Д.084.10.01 в Уральской государственной медицинской академии (620219, г.Екатеринбург, ул. Репина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии (г.Екатеринбург, ул. Ермакова, 5а)

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Рождественская

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы среди природ-ноочаговых инфекций у детей значительно возрос удельный вес клещевого энцефалита (КЭ) и клещевого боррелиоза (КБ). Повышение заболеваемости, общность источников и механизмов инфицирования, разнообразие клинических форм, высокий риск персистенции возбудителей и хронизации инфекций, несовершенство прогностических критериев и мер профилактики диктуют необходимость изучения этой патологии в едином контексте с задачами современной медицины [Г.Г.Ванеева, 1969; Н.Н.Боднянская и со-авт., 1972; Э.П.Харитонова, 1977; Э.А.Кветкова, 1984; В.В.Погодина и со-авт., 1986; К.Г.Уманский и соат., 1990; Л.В. Боброва, 1991; С.Е.Гуляева и соавт., 1991; Kruger W.H. et al., 1991; Moscatello A.L. et al., 1991; Ostrov B.E. etal., 1991; Rose C.D.etal., 1991; Smith J.L., 1991].

Приоритет в изучении КЭ как новой нозологической формы нейро-инфекций принадлежит российским ученым. Основателем научного направления школы невропатологов по разработке проблемы КЭ как краевой патологии Среднего Урала является заслуженный деятель науки, профессор Д.Г.Шефер. В работах Д.Г.Шефера, С.С.Магазаник и их последователей освещены клинические формы, особенности течения инфекции в Уральском регионе.

Очередной подъем заболеваемости КЭ в г. Екатеринбурге регистрируется с 1990 г. За это время наибольшее число заболевших отмечалось в 1993 г. - 32,4 на 100 тыс. населения, однако в 1996 г. уровень заболеваемости увеличился в 2 раза и составил 63,0 на 100 тыс. населения, превысив в 20 раз средние показатели по Российской Федерации, причем среди больных доля детей возросла в 6 раз. На современном этапе КЭ можно вполне обоснованно отнести к числу инфекций, занявших приоритетное место в структуре заболеваний нервной системы у детей. За прошедшие шесть десятилетий с момента начала изучения КЭ достаточно подробно описаны этиология, эпидемиология, клиника заболевания, разработана стратегия этиотропного лечения [А.Г.Панов, 1956; С.С.Магазаник, 1962; Б.М.Глухов, 1968;

Ю.Э.Мысливец, 1975; М.Б.Цукер, 1975; Е.П.Харитонова, 1977; А.Н.Шаповал, 1980; А.С.Оберт, 1981; Э.А.Кветкова, 1984; В.Б.Бабинцев, 1988; М.Н.Сорокина и соавт., 1989; Г.М.Волегова и соавт., 1993].

Открытие возбудителя болезни Лайма - Borrelia burgdorferi, состоялось сравнительно недавно, в 1982 году, хотя заболевание было известно и описано клиницистами значительно раньше. Выделение других самостоятельных генотипов спирохеты - Borrelia garinii и Borrelia afzelii подтвердило клиническое многообразие клещевого боррелиоза. В настоящее время доказано, что естественная инфицированность иксодовых клещей боррелиями превышает их зараженность вирусом КЭ в 10-20 раз, поэтому заболеваемость КБ и микст-инфекциями потенциально может быть выше, чем КЭ [N. Satz et al., 1989; R. Gustafson et al., 1990; L.H. Sigal, 1990; Е.П.Деконенко и соавт., 1990; В.Н.Коваленко и соавт., 1993; Э.И.Коренберг, 1993; О.Л.Падалян и соавт., 1993].

Эпидемиологическая ситуация последних лет указывает на повсеместную распространенность КБ. Достаточно сказать, что в г. Екатеринбурге число заболевших боррелиозом в 1996 г. составило 34,5 на 100 тыс. населения, что в 4 раза выше уровня 1995 г., в том числе, заболеваемость среди детей увеличилась в 7 раз. Современный период характеризуется накоплением эмпирического материала по описанию эпидемиологических особенностей, клинических вариантов заболевания, вопросов серологической верификации и этиотропной терапии [А.С. Steere et al., 1987, 1990, 1994; R.D. Leff et al., 1989; N. Satz et al., 1989; R.W. Sorensen, 1989; R. Gustafson et al., 1990; Z. Slavik et al., 1990; В.Н.Дроздов и соавт., 1990; Reilly M. et al., 1991; Н.Н.Воробьева и соавт., 1992; Wygledowska G. 1992; Э.И.Коренберг, 1993; О.МЛесняк и соавт., 1993, 1994, 1995].

Широкая распространенность заболеваний, высокая восприимчивость детского населения, сложности подбора адекватного лечения подтверждают актуальность этой проблемы для современной медицины. Многие аспекты этих инфекций остаются недостаточно изученными до настоя-

щего времени. Разноречивы мнения исследователей относительно классификации и структуры клинических форм КЭ и КБ у детей. Требуют изучения особенности течения заболеваний с учетом клинической формы, возраста, преморбидного состояния, серопрофилактики, предшествующей вакцинации пациентов и влияния этих факторов на частоту и длительность симптомов болезни.

До сих пор немногочисленны литературные сведения по частоте и длительности отдаленных последствий КЭ и КБ у детей, не разработаны критерии прогнозирования исходов, выделения групп риска по формированию хронической формы инфекций. Вместе с тем, проблема реабилитации реконвалесцентов КЭ и КБ по своей социальной значимости вышла за пределы педиатрии и невропатологии, является предметом обсуждения широкого круга врачей [Г.Г.Ванеева, 1969; Н.Н.Боднянская и соавт., 1972; А.В.Зотов, 1977; Э.П.Харитонова, 1977; Л.М. Бабина и соавт., 1982; М.А.Дадиомова и соавт., 1982; И.Н.Мартыненко и соавт., 1991].

Обоснованность этиотропной терапии при данных заболеваниях не вызывает сомнений у клиницистов, однако общепринятое традиционное лечение не всегда предупреждает развитие остаточных явлений. Значительные трудности возникают у педиатров при выборе лекарственных средств и курсовых доз, поскольку общие рекомендации по лечению не адаптированы к детскому возрасту. С этих позиций необходимо создание и внедрение новых технологий в терапию КЭ и КБ у детей, повышающих ее эффективность, уменьшающих риск хронизации инфекций.

Рассматриваемые заболевания представляют теоретический и практический интерес с точки зрения разработки концепции болезни, понимания единых универсальных патофизиологических механизмов функционирования различных систем - иммунной, нервной, эндокринной и естественной детоксикации, изучения общих и частных закономерностей патогенеза КЭ и боррелиоза у детей в остром периоде и периоде реабилитации. Научные

исследования в этом направлении единичны, чаще всего носят фрагментарный характер и не касаются особенностей детского организма.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось создание научно-обоснованной концепции патогенеза клещевого энцефалита и боррелиоза у детей, разработка новых технологий этиотропного лечения и прогнозирования исходов болезни в целях уменьшения частоты отдаленных последствий и риска хронизации инфекций.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. изучить клинику, течение лихорадочной, менингеальной и очаговых форм КЭ у детей, выявить особенности клинической картины в зависимости от возраста, преморбидного фона, предшествующей вакцинации против КЭ, серопрофилактики, одно- и двухволнового варианта заболевания;

2. изучить клинику, течение клещевой мигрирующей эритемы, нейро-боррелиоза и безэритематозной формы КБ у детей с учетом возраста, преморбидного состояния, одно- и двухволнового варианта болезни;

3. выявить удельный вес и длительность остаточных явлений после перенесенных инфекций по данным диспансерного наблюдения реконва-лесцентов в течение 1 года;

4. оценить глубину и степень заинтересованности нервной и сердечнососудистой систем с помощью ЭХОЭГ, ЭМГ, ЭЭГ, МРТ и ЭКГ на остроте инфекций и в периоде реабилитации;

5. выявить закономерности неспецифического и специфического иммунного ответа при КЭ и КБ у детей в остром периоде и в течение 1 года периода диспансеризации в зависимости от клинической формы болезни, возраста и преморбидного фона пациентов;

6. определить функциональное состояние щитовидной железы, гипофиза, надпочечников по уровню сТз, сТц, ТТГ и кортизола при различных

клинических формах заболеваний с учетом возраста и преморбидного фона больных;

7. изучить интенсивность катаболических процессов и состояние систем естественной детоксикации организма в остром периоде и в отдаленные сроки КЭ и КБ у детей;

8. сопоставить эффективность различных методов терапии КЭ и разработать новую технологию лечения острого периода болезни;

9. оценить методы иммуномодулирующей терапии, использованные в периоде реабилитации, и создать новую технологию противорецидивного лечения для детей групп повышенного риска по формированию длительных иммунологических расстройств и хронической формы КЭ;

10. сопоставить клинико-иммунологическую эффективность различных методов антибактериального лечения острого периода КБ у детей;

11. оценить прогностическую значимость стартовых иммунологических, серологических, биохимических, биофизических и оптикополяриза-ционных показателей в формировании исходов заболеваний;

12. изучить взаимосвязи между иммунной, эндокринной и системой типовых катаболических реакций, механизмов естественной детоксикации для углубления представлений о патогенезе заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В настоящей работе раскрыты особенности формирования неспецифического и специфического иммунного ответа при различных формах клещевого энцефалита и боррелиоза у детей. Выявленные отклонения иммунитета в виде Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопении, снижения концентрации ЦИК, НСТ - теста, нарастания комплемента, ^ Е, активности фагоцитоза и титра специфических антител подтверждают заинтересованность всех звеньев иммунной системы в патогенезе заболеваний и единство механизмов иммунологической перестройки. В остром периоде инфекций независимо от их этиологии образуются кооперативные связи между Т- и В-лимфоцитами, их субпопуляциями и клетками системы фагоцитоза: при КЭ угнетению клеточного иммунитета сопутствует низкая, а

при КБ, напротив, возрастающая активность фагоцитирующих клеток. Этот факт доказывает различия фагоцитарной активности нейтрофилов при изучаемых инфекциях. Развитие КЭ и КБ у детей сопровождается высокой концентрацией Е, что подчеркивает значение реагинового механизма в формировании патологии. Установлены общие и частные закономерности антителообразования при КЭ у детей. Сопоставлена кинетика антител на уровне гематоэнцефалического барьера - в крови и СМЖ. Несмотря на автономность становления иммунологических реакций в ЦНС общие тенденции накопления специфических антител едины и взаимосвязаны: повышение содержания 1д М и в в крови сопровождается нарастанием их концентрации в ликворе. Принципиально новым направлением исследований явилось изучение интенсивности катаболических процессов и состояния систем естественной детоксикации. В отличие от ранее опубликованных работ впервые показано, что КЭ и КБ у детей сопровождаются универсальным каскадом патофизиологических процессов, приводящих к биохимическим, биофизическим, гемореологическим и оптикополяризаци-онным отклонениям биологических сред, накоплению продуктов биодеградации, развитию синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), полиорганным реакциям повреждения. Установленные иммунологические и метаболические нарушения сохранялись в течение 12 мес. реабилитации и составляли патогенетическую основу формирования остаточных явлений, повышая риск персистенции возбудителей и прогрессирования болезни. Острый период инфекций характеризовался дисфункцией эндокринной системы: при КЭ у детей повышался уровень тиреоидных гормонов - сТз, сТ.», а при КБ, напротив, снижалось содержание сТ.». При очаговых формах КЭ понижалась по сравнению со здоровыми детьми концентрация кортизола, а при нейроборрелиозе - ТТГ и сТ4. На основании проведенного комплекса клинических, иммунологических, эндокринологических, метаболических и электрофизиологических исследований в работе впервые представлены па-

тогенетические закономерности развития и течения различных форм КЭ и боррелиоза у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В работе изучены структура клинических форм и особенности течения КЭ и КБ у детей в современный период, показано влияние возраста, преморбидного состояния, серопрофилактики на частоту и длительность симптомов болезни. Доказана эффективность предшествующей вакцинации против КЭ и ее влияние на течение инфекции, формирование специфического и неспецифического иммунного ответа. На основании полученных данных по диспансеризации реконвалес-центов установлен удельный вес и длительность остаточных явлений после перенесенных инфекций, выделены группы риска, угрожаемые по формированию функциональных и органических повреждений ЦНС, хронической формы болезни, длительных нарушений иммунного и метаболического го-меостаза. Эти материалы позволят педиатрам и невропатологам дифференцированно подходить к вопросам реабилитации, инвалидизации детей и выбора адекватного лечения. Разработаны лабораторные критерии, позволяющие уже в остром периоде по стартовым иммунологическим, серологическим показателям и параметрам СЭИ прогнозировать исход болезни. Создана новая технология этиотропного лечения острого периода КЭ у детей, включающая назначение титрованного и реаферона. Применение реаферона в терапии КЭ дает отчетливый клинический и иммуномодули-рующий эффект: метод позволил сократить в 1,4 раза длительность лихорадки, менингеальных и неврологических симптомов, уменьшить частоту возникновения церебрастенин в 2 раза, функциональных и органических нарушений ЦНС в 5 раз, полностью восстановить показатели иммунитета к 1 году реабилитации. Доказана целесообразность применения реаферона в сочетании с серотерапией и ГБО для лечения детей групп риска по формированию хронической формы болезни. Метод позволил достигнуть клини-ко-иммунологической эффективности у 75,0% реконвалесцентов и уменьшить риск хронизации инфекции. Обосновано использование магнитотера-

пии и тимогеиа у реконвалесцеитов КЭ, имеющих длительные нарушения клеточного иммунитета. Разработанный метод способствовал повышению содержания Т- и Тфч-лимфоцитов до возрастной нормы. Сопоставлены антибактериальные средства пенициллинового, цефалоспоринового и тетра-циклинового ряда в лечении КБ у детей и рекомендованы с позиции клини-ко-иммунологической эффективности наиболее целесообразные препараты.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по педиатрии Уральской государственной медицинской академии 3 июля 1997 года. Основные положения диссертации обсуждены на региональном совещании по природноочаговым инфекциям (1994), заседании секции инфекционистов Конгресса педиатров России (1995), республиканской научно-практической конференции "Актуальные проблемы вакцинопрофилактики" (1996), Обществе детских врачей (1996), эпидемиологов Свердловской области (1997), клинических конференциях врачей городской детской инфекционной больницы № 4 (1994, 1995, 1997). По теме диссертации опубликована 21 работа.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное клинико-иммунологическое, серологическое, биохимическое, биофизическое, электрофизиологическое, эндокринологическое обследование больных с целью уточнения патогенеза КЭ и КБ, разработанные рекомендации по этиотропной терапии, иммунокоррекции, прогнозированию исходов болезни, диспансеризации реконвалесцеитов внедрены в практику отделения нейроинфекций детской инфекционной больницы № 4 г. Екатеринбурга. Методические подходы по диагностике, лечению, реабилитации больных с данной патологией использованы в учебных программах подготовки студентов и врачей на кафедре детских инфекций и клинической иммунологии Уральской государственной медицинской академии. Материалы диссертации представлены в методических рекомендациях по теме: "Болезнь Лайма у детей" (1996) и "Клещевой энцефалит у детей" (1997), руководстве

для врачей постдипломной подготовки "Вторичные иммунодефицитные состояния" (1997).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Клещевой энцефалит и боррелиоз у детей имеют общие закономерности иммунологической перестройки, характеризующиеся снижением содержания Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов, концентрации ЦИК, НСТ-теста, повышением уровня комплемента, Е, активности фагоцитоза и титра специфических антител.

2. Развитие изучаемых инфекций сопровождается универсальным каскадом патофизиологических процессов, приводящих к биохимическим, биофизическим, гемореологическим и оптикополяризационным отклонениям биологических сред, накоплению продуктов метаболизма, расстройству регуляторных функций.

3. Изменения иммунологического и метаболического гомеостаза взаимосвязаны, сохраняются у реконвалесцентов заболеваний в течение 1 года реабилитации и составляют патогенетическую основу причин возникновения остаточных явлений. Дисбаланс в системе иммунитета, обусловленный изменением количества клеточных и фагоцитарных факторов защиты, приводит к повышению концентрации среднемолекулярных пептидов, показателя кристаллоскопии плазмы, нарастанию эндогенной интоксикации.

4. Включение реаферона в комплекс этиотропного лечения острого периода КЭ у детей в сочетании с традиционной серотерапией патогенетически обосновано, уменьшает длительность ведущих симптомов болезни, частоту отдаленных последствий, восстанавливает показатели клеточного иммунитета. Проведение реаферонотерапии. в периоде реконвалесценции КЭ для детей групп риска снижает вероятность хронизации заболевания.

5. Стартовый уровень иммунологических, серологических и биохимических показателей имеет прогностическое значение, определяет частоту выявления церебрастении и органических повреждений ЦНС в отдаленные сроки болезни.

6. Тяжесть клинических форм КЭ у детей, степень иммунологических, эндокринологических и метаболических отклонений, частота органических повреждений ЦНС в катамнезе и риск хронизации инфекции сопряжены с высокой концентрацией в остром периоде болезни специфических ^ М в крови иликворе.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 423 названия отечественных (264) и зарубежных (169) авторов. Диссертация изложена на 436 страницах машинописного текста, содержит 136 таблиц и 29 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В работе представлены материалы по изучению результатов клинического и лабораторного обследования 253 детей с КЭ и КБ, госпитализированных в 1992 - 1995 г.г. в отделение нейроинфекций городской детской инфекционной больницы № 4 г. Екатеринбурга, клиническую базу кафедры детских инфекционных болезней и клинической иммунологии Уральской государственной медицинской академии. Диспансерное наблюдение за 135 реконвалесцентами проводилось в течение двух лет периода реабилитации.

Первая группа пациентов состояла из 134 больных КЭ. Во вторую группу включены 119 больных КБ. Максимальное количество пациентов как при КЭ (95,5%), так и при КБ (89,1%) поступало в клинику в весенне -летний период года (май, июнь; июль), пик заболеваний приходился на июнь - 42,5% и 43,7%. В возрастной структуре больных КЭ доминировали • дети старшего возраста 8-14 лет (60,5%), дошкольники 3-7 лет встречались в 2 раза реже (33,6%), пациенты первых двух лет жизни занимали только 5,2%. Наибольшую долю среди заболевших КБ составили дети дошкольного возраста - 52,1%, школьники занимали 39,5%, пациенты в возрасте от одного до трех лет - 8,4%. Среди всех больных в 1,5 - 2.раза чаще регистрировались мальчики - 67,8% и 59,7%, нежели девочки. Трансмис-

сивный путь инфицирования установлен у 72,4% больных КЭ и у 93,3% при КБ (р<0,001). Алиментарное заражение, связанное с употреблением сырого козьего молока, предполагалось только у больных КЭ - 12 чел. (9,0%), у остальных пациентов механизм заражения остался неуточненным. Следует подчеркнуть, что указания в анамнезе на факт укуса клеща чаще присутствовали у больных лихорадочной формой (93,1%), нежели среди детей, заболевших менингеальной и очаговыми формами КЭ (71,3%); р<0,05. При КБ факт укуса клеща чаще выявлялся при клещевой мигрирующей эритеме (95,7%), чем при нейроборрелиозе (61,5%); р<0,05.

В связи с укусом клеща профилактическую дозу противоэнцефалит-ногр получил 61 больной КЭ (62,9%), причем препарат вводился в среднем на второй - третий день с момента обнаружения клеща - 2,3±0,3 дня. Исследования показали, что 37,1% пациентов не проводилась серопрофилактика заболевания. При КБ специфический вводился у 70,6% детей, что в 1,5 раза чаще по сравнению с КЭ (р<0,001). Анамнестические данные свидетельствуют о том, что при КБ клеща чаще всего удаляли на третьи -четвертые сутки с момента присасывания - 3,0±0,3 дня.

Среди 134 больных КЭ основное количество пациентов оказалось не-вакцинированным против данной инфекции - 93,3%. По сведениям из анамнеза жизни неблагоприятный преморбидный фон отмечен у 107 больных КЭ (79,9%) и у 66 пациентов, страдающих боррелиозом (55,5%). Вполне очевидно, что отягощающие анамнестические данные в 1,5 раза чаще регистрировались среди заболевших КЭ (р<0,001). Первое место по частоте факторов риска принадлежит резидуальной неврологической патологии (80,4% и 83,3%): последствия перинатального повреждения ЦНС, сформированный гипертензионный синдром, невротические расстройства, перенесенные ранее нейроинфекции, черепно-мозговые травмы и др. Второе место занимают функциональные кардиопатии - 16,8% и 28,8%, на третьем месте -гастроэнтерологическая патология (14,0% и 15,2%) и хронические очаги инфекции (14,0% и 15,2%).

и

С целью уточнения этиологии и патогенеза заболеваний детям проводился комплекс серологических, иммунологических, эндокринологических исследований на базе городского Центра лабораторной диагностики болезней матери и ребенка (глав, врач, канд. мед. наук Я.Б. Бейкин).

' Серологическое обследование больных и реконвалесцентов заболеваний осуществлялось одновременно на КЭ и КБ. Всего выполнено 1692 исследования. Первую пробу крови забирали при поступлении, вторую и последующие - с интервалом в 10 - 14 дней, в катамнезе - через 3, 6, 12 мес., у части детей - через 18, 24 мес. после болезни. Для диагностики КЭ применяли метод иммуно - ферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций, при этом проводили скрининговый тест на обнаружение Ig М, далее определяли титр специфических Ig М и Ig G в сыворотке крови. Уровень антигемагглютининов (АГА) регистрировали в реакции торможения гемагглютинации (РТГА). Метод исследования СМЖ был аналогичным. Обследование больных с подозрением на КБ проводилось в реакции непрямой иммунофлюоресценции (Н-РИФ) с корпускулярным антигеном боррелий, использован диагности-кум НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи (Москва).

Состояние иммунного статуса оценивалось у 212 больных: 126 чел. с КЭ и 86 чел. с КБ по тестам второго уровня после подсчета лейкоцитарного профиля периферической крови, взятой в день забора материала для иммунологических исследований. Количество Т-лимфоцитов определялось в реакциях спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК), В-лимфоцитов - в реакциях с эритроцитами мыши (М-РОК). Из нагрузочных проб применялся тест с теофиллином для последующего выделения теофиллинрезистентных (Тфр) и теофиллинчувствительных (Тфч) популяций лимфоцитов. Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов Ig М, Ig A, Ig G определяли методом иммунодиффузии в агаровом геле по G.Mancini (1965), а концентрацию Ig Е - методом ИФА с помощью тест -систем "Техносума". Содержание комплемента (СН50) исследовали методом

E.A. Cabat (1968) в условных единицах гемолитической активности по 50% гемолизу эритроцитов. Концентрацию ЦИК определяли антигенспецифи-ческим методом V. Hashova (1979) в модификации Ю.А.Гриневич, A.M. Алферова в единицах экстинции с помощью спектрофотометрии на СФ-46. Напряженность окислительно - восстановительных процессов в нейтрофи-лах оценивали в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Изучение поглотительной и переваривающей функции сегментоядер-ных нейтрофилов проводили по методике В.М.Бермана - Е.М.Славской (1958) в модификации Е.А.Олейниковой (1981), при этом рассчитывали активность фагоцитоза (АФ), фагоцитарный индекс (Ифб), фагоцитарное число (Ифм), завершенность (ЗФ) и эффективность (ЭФ) фагоцитоза.

В остром периоде заболевания у 77 больных изучался уровень тирео-тропного гормона гипофиза (ТТГ), свободного тироксина (сТ.|), свободного трийодтиронина (сТз) и кортизола в лаборатории радиоиммунологии с помощью спектрометра "Ultragamma-1280" фирмы "LKB-Wallase" (Швеция). Всего выполнено 112 исследований. В качестве тест-систем использовались отечественные коммерческие наборы ИБОХ АН РФ, а также зарубежных фирм "Byk-Santes" (ФРГ). "Amercham" (Англия).

Кислотно - основной состав (КОС) крови определяли у 35 больных КЭ в автоматическом газоанализаторе марки "Automatic Blood Jassystem" фирмы AVL 993, другие биохимические исследования проводили по стандартным методикам.

С целью объективной оценки глубины и степени поражения ЦНС в начальном периоде заболевания и периоде реабилитации у детей проведено ^ 905 электрофизиологических исследований, включающих ЭХОЭГ, ЭМГ, ЭЭГ, МРТ мозга, рентгенографию черепа, осмотр глазного дна. Состояние сердечно - сосудистой системы оценивалось с помощью ЭКГ.

Изучение интенсивности катаболических реакций и функционального состояния систем естественной детоксикации осуществлялось у 36 больных в остром периоде КЭ и КБ и у 44 детей в отдаленные сроки заболевания.

Работа выполнялась в лаборатории эндогенной интоксикации и геморео-логии Областной детской клинической больницы № 1 (зав. лабораторией, канд. мед. наук Г.А.Вершинина; научный руководитель, канд. мед. наук, доцент Н.Н.Кузнецов). Оценивались следующие параметры, характеризующие синдром эндогенной интоксикации: общее количество тромбоцитов, 109 в л; показатель преломления цитратной плазмы без й с добавлением ингибитора протеаз (ППП- 1,34*1000) - биофизическая характеристика скорости преломления света при прохождении через жидкость; индекс ан-типротеазной активности плазмы (IAPAPL); концентрация среднемолеку-лярных пептидов (СМП, е.о.п.) - биохимическая характеристика накопления эндогенных токсинов при измерении длины волны 254 нм; связывающая способность альбумина сыворотки крови (ССА, %) - это отношение эффективной концентрации альбумина к общей его концентрации ЭКА/ОКА; кристаллоскопия плазмы в поляризованном свете без и с добавлением ингибитора (КСП, баллы); интегральный паракоакуляционный тест (INT), включающий этаноловый, протаминсульфатный и ортофенантроли-новый тесты; интегральный индекс интоксикации (IND).

Анализ результатов выполненных исследований проводился на персональном компьютере IBM - 486 с помощью пакета прикладных программ "Microsoft office" при использовании традиционных параметрических методов вариационной статистики: расчет средних величин, среднеквадри-тичных отклонений, коэффициентов корреляций, log средней геометрической титра антител, построение корреляционной матрицы. Показатель достоверности различий определяли по t-критерию Стъюдента, различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Полученные нами данные подтверждают, что КЭ и сегодня сохраняет все признаки, присущие природноочаговым инфекциям: весенне-летнюю сезонность, высокую восприимчивость детей и доминирующий трансмиссивный путь заражения. Диагноз у 134 больных был поставлен на основа-

нии комплекса эпидемиологических, клинических, электрофизиологических и серологических исследований.

Острый период заболевания отличался разнообразием и большой вариабельностью клинических признаков. К числу ведущих симптомов, встречавшихся наиболее часто и характеризующих дебют КЭ у детей, отнесены такие, как лихорадка (100,0%), головная боль (88,8%), гиперемия слизистых зева (75,4%), вялость, адинамия (72,3%), менингеальный симптомо-комплекс (61,9%), рвота (52,2%). В клинической картине КЭ на фоне ярко выраженного синдрома инфекционного токсикоза превалировали признаки поражения ЦНС. Тяжесть состояния детей и своеобразие клинической формы болезни определяли симптомы церебрального характера, возникающие одновременно с общеинфекционными, общемозговымн и менин-геальными симптомами, а именно, горизонтальный нистагм (46,3%), парезы мышц ЧМН (29,9%), мозжечковые расстройства (17,9%), мышечная гипотония (15,7%), нарушения сознания от оглушенности до церебральной комы (14,9%), отклонения двигательной сферы (12,7%), судороги (10,4%).

В структуре клинических форм КЭ наибольший удельный вес занимали формы, протекающие с поражением ЦНС, -78,4%, среди них очаговые формы составляли 49,3%. Этот факт дает основание утверждать, что КЭ в детском возрасте по-прежнему остается типичной тяжелой нейроинфекци-ей. Полученные данные совпадают с результатами исследований последних лет, в которых удельный вес очаговых форм достигает 47,8 - 57,2% [М.Н.Сорокина и соавт., 1985; Л.В.Боброва, 1991; Н.М.Окулова, 1994]. Следовательно, очередной подъем КЭ, начавшийся с 90-х годов, характеризуется нарастанием тяжести клинических форм КЭ в детском возрасте.

Инкубационный период болезни в среднем продолжался 9,5±0,7 дней и зависил от формы КЭ. Так, при менингеальной форме период инкубации составлял 10,9±0,2 дней и оказался в 1,7 раза длительнее по сравнению с очаговыми- 6,4±0,8 дней (р<0,001). Очевидно, чем тяжелее степень поражения нервной системы, тем короче инкубационный период.

15

Клиническую картину начального периода болезни определяли следующие факторы: предшествующая вакцинация против КЭ, преморбидный фон, амбулаторное введение титрованного ^ в связи с укусом клеща, волнообразное течение. В частности, проводимая вакцинация в 4,5 раза уменьшала риск заболевания менингеальной и очаговыми формами КЭ, (р<0,05). У привитых детей в отличие от непривитых увеличивалась продолжительность инкубационного периода до 11,7±1,2 дней (р<0,05). Особенность клинической картины состояла в том, что у вакцинированных больных по сравнению с невакцинироваными сокращалась в 1,5-2 раза длительность лихорадки, проявлений инфекционного токсикоза, неврологических симптомов (р<0,05). Введение противоэнцефалитного 1д даже с низким титром специфических антител 1:20-1:40 в связи с укусом клеща в 1,5 раза чаще защищало детей от поражения нервной системы в отличие от тех больных, которым серопрофилактика не проводилась. У пациентов с отягощенным преморбидным фоном, имеющим в анамнезе резидуальную неврологическую патологию, в случае трансмиссивного заражения нейроин-фекционные формы КЭ развивались в 1,4 раза чаще, нежели у детей с благоприятным анамнезом (р<0,05).

В детском возрасте, на наш взгляд, типичным является одноволновое течение КЭ, зарегистрированное у 67,2% детей, когда все признаки болезни дебютируют одновременно. Этот вариант оказался более характерным для лихорадочной (89,7%) и энцефалитической (82,4%) форм. Ряд исследователей считают типичным для детей двухволновое течение и связывают с ним тяжесть клинических проявлений [Р.З.Даутова, 1977; А.С.Оберт, 1981; М.Н.Сорокина, 1985]. Двухволновый вариант КЭ, по нашим данным, наблюдался у 32,8% пациентов, в 4 раза чаще был связан с нейроинфекцион-ными формами, такими, как менингоэнцефалитическая (61,5%), полиомие-литическая (46,9%), менингеальная (33,3%), чем с лихорадочной формой КЭ (р<0,001). Лихорадка, головная боль, проявления токсикоза, менингеаль-

ные и неврологические симптомы сохранялись в 1,5 раза дольше при дву-хволновом, нежели при одноволновом течении (р<0,05).

Клинические проявления болезни, обусловленные преимущественной заинтересованностью ЦНС, коррелировали с результатами инструментального обследования, подтвердившими высокую частоту и диффузный характер поражения нервной системы при КЭ у детей. В остром периоде заболевания проведено 216 электрофизиологических исследований с помощью ЭХОЭГ, ЭМГ и ЭЭГ. Состояние ликвородинамики, желудочковой системы мозга оценивалось у 114 больных, при этом у 85,1% из них установлены проявления умеренной и выраженной церебральной гипертензии. При обследовании 63 пациентов методом глобальной ЭМГ 2-ой тип нарушений Б'А, свойственный поражению двигательных мотонейронов передних рогов, регистрировался у 71,4% обследованных, преимущественно с мышц плеча и предплечья, указывающих на заинтересованность шейного утолщения спинного мозга. Результаты проведенного обследования 39 детей с помощью ЭЭГ показали, что у 94,9% больных отмечались нарушения БА головного мозга, причем у 89,7% из них доминировал дезорганизованный тип ЭЭГ, изменения носили у 69,2% детей диффузный, а у 20,5% - локальный характер в виде условных феноменов снижения порога судорожной готовности, формирования очагов патологической активности. По результатам краниографии у 66,7% детей из 48 обследованных отмечались рентгенологические критерии наличия хронического гипертензионного синдрома. Офтальмоскопические признаки застойных явлений на глазном дне обнаружены у 25,6% пациентов.

Наличие воспалительного процесса в ЦНС подтверждали исследования СМЖ. В первые дни болезни в ликворе детей отмечался смешанный плеоцитоз - 151,11 ±21,5x106 в л, при этом нейтрофилы достигали в среднем 45,2%, уровень сахара оставался нормальным, содержание белка увеличивалось в 1,5-2 раза. Санация ликвора у большинства детей наступала не ранее 31-40 дня болезни, значительно отставая от динамики клинических

17

симптомов. Степень ликворологических сдвигов не зависила от возраста, преморбидного фона и серопрофилактики. Однако у привитых детей плео-цитоз в СМЖ был в 3 раза ниже по сравнению с непривитыми, а при одно-волновом течении болезни стартовые показатели СМЖ оказались в 2 раза выше, нежели при двухволновом (р<0,001).

Клинические формы КЭ у детей отличались по частоте и длитель- • ности симптомов начального периода. Дети, заболевшие лихорадочной формой, составляли пятую часть от общего количества пациентов (21,6%), поступали в стационар в среднем на 3,0±0,4 день от начала инфекции. Клиническая картина болезни характеризовалась умеренно выраженным токсикозом, полиаденитом, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей. У большинства детей симптомы болезни регрессировали в течение 4-5 дней, соответствуя легкой, реже - среднетяжелой форме КЭ. Больные с подозрением на нейроинфекционные формы поступали в клинику гораздо позднее - в среднем на 9,6±0,8 день, при этом продолжительность токсикоза, лихорадки, симптомов церебральной гипертензии была в 2-3 раза, а менингеальных и неврологических симптомов - в 5 раз дольше по сравнению с лихорадочной формой (р<0,05).

Среди клинических форм КЭ у детей на долю менингеальной формы приходилось 29,1%, очаговые формы КЭ встречались в 1,7 раза чаще (р<0,05). Удельный вес детей, тяжелых по состоянию, был в 10 раз больше при очаговых формах, чем при менингеальной (р<0,001). Несмотря на сходство многих клинических признаков болезни, такие симптомы, как мозжечковые расстройства, парезы мыщц ЧМН отмечались в 4 раза, сонливость - в 3 раза, повышение сухожильных рефлексов в 2 раза чаще при очаговых формах (р<0,001), а судороги, нарушение сознания, двигательные расстройства, патологические рефлексы оказались характерными только для очаговых форм (р<0,001). Длительность лихорадки, токсикоза, менин-геального комплекса, головной боли, рвоты была в 1,4 раза, а неврологических симптомов в 1,8 раза дольше при очаговых, нежели при менингеаль-

18

ной формах КЭ (р<0,001). Словом, менннгеальные формы КЭ у детей чаще соответствовали среднетяжелым, а очаговые - тяжелым формам болезни.

Анализируя структуру очаговых форм следует сказать, что среди них полиомиелитическая форма наблюдалась у 23,9%, энцефалитическая и ме-нингоэнцефалитическая - у 12,7% и 9,7% и только у 3,0% детей регистрировалась полиоэнцефалитическая форма. В постановке диагноза существенное значение помимо эпидемиологических, клинических, серологических данных имели результаты электрофизиологического обследования. Основанием для выделения полиомиелитической формы служили клинические симптомы - преобладание гипотонии, диффузной гипотрофии мышц верхних конечностей и плечевого пояса, наличие периферических моно- и пара-парезов у 25,0% детей и признаков поражения шейного утолщения передних рогов спинного мозга с наличием 2-го типа БА по данным глобальной ЭМГ у 100,0% больных.

Общеинфекционные симптомы, как начальные признаки болезни, встречались одинаково часто при всех перечисленных формах. Более убедительные различия отмечены нами в клинических проявлениях синдрома, отражающего поражение ЦНС. Так, при энцефалитической форме КЭ чаще, чем при остальных, наблюдались генерализованные судороги (р<0,001), нарушение сознания (р<0,01), расстройство речи (р<0,001), снижение сухожильных рефлексов (р<0,02), парезы мышц ЧМН (р<0,02). Существенной разницы нами не установлено по длительности главных симптомов болезни, хотя признаки церебральной гипертензии оказались более продолжительными при менингоэнцефалитической форме, а неврологические симптомы - при энцефалитической (р<0,05).

Острый период болезни, в целом, отличался благоприятным течением. Лихорадочный период продолжался в среднем 9,7±0,6 дня, хотя был достаточно вариабельным - от 1 до 44 дней. Проявления инфекционного токсикоза регрессировали в течение 11,3±0,3 дней, однако этот период мог быть коротким, составляющим 1 день, и достаточно продолжительным - до

19

38 дней. Общемозговые симптомы оказались менее продолжительны: головная боль исчезала в течение 6,7±0,5 дней, реже наблюдалась до 30 дней, рвота отмечалась 2,3±0,2 дня, исключительно редко - более 5 дней. Менин-гельный комплекс определялся у большинства детей в среднем 11,1±0,7 дней, колебания составляли от 1 до 30 дней. Неврологические симптомы сохранялись обычно в течение 10,6±0,8 дней, но колебания были весьма существенными: от 1 до 72 дней в зависимости от формы болезни.

Несмотря на благоприятное течение острого периода болезни, исходы КЭ у детей вызывают серьезную озабоченность педиатров и невропатологов. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами КЭ осуществлялось нами в течение 2-х лет после перенесенной инфекции, результаты которого подтвердили, что исход КЭ определялся перенесенной формой болезни. Среди пациентов, переболевших лихорадочной формой, через 1 год реабилитации здоровыми были 55,6% детей, у остальных сохранялись жалобы церебрастенического характера и функциональные отклонения нервной системы. Среди реконвалесцентов менингеальной формы число практически здоровых детей через 1 год диспансеризации составило 36,4%, у большей части пациентов доминировали изменения со стороны ЦНС функционального характера в сочетании с церебрастенией. После перенесенной очаговой формы КЭ только каждый четвертый ребенок признан здоровым -25,0%, в числе остаточных явлений на фоне церебрастении регистрировались у 45,8% функциональные и 29,2% детей - органические повреждения ЦНС. Достоверных различий по частоте церебрастенического синдрома при менингеальной и очаговых формах нами не установлено, однако при нейроинфекционных формах в отличие от лихорадочной, церебрастениче-ский синдром выявлялся в 1,5 раза чаще (р<0,05). Более убедительные различия выявлены по частоте органических последствий, которые отмечались почти у каждого третьего ребенка после очаговых форм, в то время как после лихорадочной и менингеальной форм таковых не наблюдалось

(р<0,01). Оценивая динамику церебрастенического синдрома у детей, перенесших менингоэнцефалитическую, полиомиелитическую и энцефалити-ческую формы КЭ, следует сказать, что в ранние сроки реабилитации частота жалоб во всех группах была одинаковой. В отдаленные сроки диспансеризации спустя 1-2 года после болезни жалобы сохранялись у 57,1% детей после менингоэнцефалитической формы, у 25,0% - после полиомиелити-ческой формы и у 75,0% реконвалесцентов энцефалитической формы. Органические повреждения нервной системы регистрировались в эти сроки наблюдения соответственно по формам у 57,1% - 10,5% - 55,6% пациентов. По данным ЭХОЭГ церебральная гипертезия отмечалась одинаково часто, составляя по формам 75,0% - 72,7% - 60,0%. Результаты глобальной ЭМГ показали, что признаки заинтересованности передних рогов спинного мозга в виде 2-го типа БА, регистрируемого с мыщц верхних конечностей, выявлялись у подавляющего большинства детей, а именно, у 75,0% - 100,0% -80,0%. Следует подчеркнуть, что у всех реконвалесцентов полиомиелити-ческой формы в отдаленные сроки болезни регистрировался 2-ой тип БА с мышц плечевого пояса по данным глобальной ЭМГ. И наконец, в позднем восстановительном периоде локальные отклонения ЭЭГ встречались при менингоэнцефалитической, полиомиелитической и энцефалитической формах соответственно: 60,0% - 25,0% - 40,0% (р>0,05). Очевидно, длительная церебрастения, органические повреждения нервной системы, более грубые изменения ЭЭГ чаще регистрировались среди реконвалесцентов энцефалитической и менингоэнцефалитической форм. За период диспансерного наблюдения 11 детей обследованы с помощью МРТ. Патология нервной системы установлена у 63,6% пациентов, в том числе у 27,3% из них, а именно, реконвалесцентов очаговых форм, выявлены очаги демиелинизации в белом веществе головного мозга, что является убедительным критерием хронизации заболевания. Следовательно, очаговые формы КЭ сопряжены с высоким риском формирования в отдаленном периоде реабилитации функциональных и органических повреждений ЦНС, церебральной гипертен-

зии, поражения двигательных мотонейронов шейного утолщения спинного мозга; возникновения фокусов патологической активности и очагов демие-линизации в веществе головного мозга.

Комплексное обследование и динамическое наблюдение реконвалес-центов КЭ позволило определить исходы болезни в детском возрасте. Спустя 12 мес. реабилитации церебрастения сохранялась у 43,2% переболевших (ЦА); функциональные расстройства ЦНС определялись у 54,5% (ФН); органические нарушения нервной системы выявлялись у 15,9% детей (ОН). По итогам диспансеризации 86,4% обследуемых перенесли острую форму КЭ и у 13,6% пациентов сформировались хроническая форма болезни (ХФ), обоснованная клиническими, серологическими, иммунологическими, электрофизиологическими результатами и данными МРТ (рис. 4).

Многообразие клинических форм КЭ у детей связывают с пантропиз-мом вируса, его способностью на ранних стадиях инфекции проникать лимфогенным, гематогенным, невральным путем в ЦНС, репродуцироваться, а далее персистировать в клетках иммунной, нервной систем, паренхиматозных органов. Этим объясняется патогенетическое единство всех форм КЭ и риск трансформации каждой из них в хроническую форму.

При трансмиссивном пути заражения вирус КЭ первоначально адсорбируется на эндотелии сосудов кожи и подкожной клетчатки, где уже через 12-18 часов его обнаруживают в макрофагах, гистиоцитах, фибробластах [В.В.Погодина и соавт., 1986]. Внедрение вируса сопровождается иммунологической перестройкой ИКК, что проявляется, по нашим данным, уже в первые дни болезни снижением в 2 - 3 раза по сравнению с нормой количества Т-, В-, Тфр- и Тфч-лимфоцитов. Генез возникающей Т-лимфопении трактуется неоднозначно, ее возникновение может быть обусловлено миграцией, перераспределением ИКК из сосудистого русла в иммунные органы, непосредственным поражением тимуса, регулирующего процесс созревания, дифференцировки и функциональной активности клеток, изменением рецепторных структур Т-лимфоцитов, выбросом в периферическую

кровь кортикостероидов и дисфункцией нейрогуморальных процессов. Экспериментальными и патоморфологическими исследованиями доказано, что уже на ранних стадиях инфекции происходит формирование клеточного иммунного ответа, а в период манифестных проявлений болезни нарастает истощение Т-зависимых зон лимфоидных органов, что является структурным эквивалентом развивающегося иммунодефицита. Вирусная РНК выявляется в макрофагах, Т-лимфоцитах с 3-го дня после заражения, поэтому эти клетки считаются наиболее постоянной зоной фиксации вируса КЭ [В.В.Погодина и соавт., 1986; А.А.Рычков, 1992].

Выявленные изменения клеточного звена иммунитета при КЭ у детей, как показали наши наблюдения, развивались на фоне нормального содержания сывороточных ^ М, в, А, соответствовавших у большинства больных уровню здоровых детей. Исключение составляли 1ц реагинового типа класса Е, концентрация которых с первых дней развития инфекции превышала возрастные нормативы в 3 - 4 раза. Процесс накопления специфических антител отражал первичный характер иммунного ответа: в начале болезни в сыворотке крови появлялись 1д М, достигая пика на 21-30 день, далее увеличивалась концентрация антигемагглютининов (АГА) и только к 3 мес. реабилитации выявлялись наиболее высокие титры ^ в. Нарастание неспецифических и специфических 1д М, ^ в в динамике болезни, вероятнее всего, исключало повреждающее действие вируса на ИКК, а указывало на изменение рецепции хелперной популяции Т-лимфоцитов, перераспределение циклических нуклеотидов в мембране клеток, что приводило к снижению содержания Т- и Тфр-лимфоцитов, не нарушая кооперации ИКК. Подтверждением тому являются результаты корреляционного анализа, косвенно отражающего механизмы взаимодействия лимфоцитов, возникающие в остром периоде болезни: Тл - Вл (г=0,51; р<0,001), Вл - Тфр (г=0,52; р<0,001), Вл - Тфч (г=0,37; р<0,01), Тфр - Тфч (г=0,61; р<0,001). Этому периоду соответствовало появление связей между параметрами гуморального звена иммунитета: ^ М- 1д С, 1дО - 1д А; 1д А - 1д Е (г=0,34;

р<0,01), что свидетельствовало о параллельном нарастании различных классов. Содержание специфических М было связано с концентрацией специфических в (г=0,44; р<0,001), а С - с уровнем антигемагглюти-нинов (г=0,28; р<0,05).

В начале заболевания по данным иммунограммы повышалась АФ, причем активность, завершенность, эффективность фагоцитоза была связана с уровнем Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов (г=0,53; р<0,001). Отрицательная корреляционная связь определена нами между содержанием 1д М -Ифм, 1д М - Ифб (г=-0,3; р<0,05), а также между 1д О-АФ (г=-0,29; р<0,05). Титры АГА зависили от количества В-, Тфч-лимфоцитов и завершенности фагоцитоза (г=0,31; р<0,05). По нашим данным, на всех этапах острого периода болезни параметры фагоцитарной активности крови взаимосвязаны с показателями клеточного и гуморального иммунитета.

С развитием КЭ в сыворотке крови детей повышался уровень комплемента и снижалась концентрация ЦИК. В дебюте заболевания параметры гуморального иммунитета, а именно, О, 1д А, Е были связаны с концентрацией ЦИК (г=0,33; р<0,02) и показателями фагоцитоза - АФ, Ифм, Ифб (г=-0,28; р<0,05). Возможно, что на ранних стадиях инфекции перечисленные 1ц участвуют в образовании иммунных комплексов, а степень их выявления в русле крови зависит от интенсивности фагоцитоза. Оценка корреляционных взаимосвязей позволяет сделать вывод о том, что в ответ на внедрение вируса развиваются содружественные реакции синтеза ^ различных классов и специфических антител. С повышением титров специфических М, 1д в снижается активность фагоцитоза, эти кооперативные реакции обусловлены, скорее всего, компенсаторными механизмами, участвующими в сохранении иммунологического гомеостаза.

Нарастание титра специфических антител в крови сопровождалось появлением их в СМЖ. В первые 10 дней болезни 1д М обнаруживались с одинаковой частотой в ликворе и крови. Этот факт согласуется с опубликованными экспериментальными данными В.П.Конева и соавт. (1994), о

том, что вирус КЭ достигает нервной системы на 2-3 сутки заражения и радиометки вирусной РНК выявляются в этот период над клетками ворсин эпендимы желудочков и сосудистых сплетений мозга. На 11-20 день в сыворотке крови титр специфических М резко повышался, превышая в 1,5-2 раза их уровень в ликворе (р<0,05). После 30-го дня концентрации антител выравнивались и не имели достоверных различий. У большинства детей в ранние сроки болезни содержание ^ в было минимальным в СМЖ и увеличивалось постепенно. Максимальная концентрация ^ й в ликворе отмечалась на 41-50 день. В эти сроки наблюдалась смена \g М на С, причем уровень 1д в в крови был в 3 раза выше, чем в ликворе (р<0,001).

Взаимосвязи параметров специфического иммунитета на уровне сосу-дйсто-ликворного барьера нами уточнены с помощью корреляционного анализа. Оказалось, что в ранние сроки КЭ отмечается прямая корреляционная связь между напряженностью специфических ^ М и ^ в ликвора (г=0,83; р<0,001). Уровень 1д в в СМЖ был связан с в крови (г=0,5; р<0,05), а 1д М ликвора - с 1д М крови (г=0,5; р<0,05). Полученные данные подчеркивают единство иммунологических реакций при развитии нейро-инфекционного процесса в ЦНС. Длительное сохранение вирусспецифи-ческой РНК и вируса в циркуляторном русле и ликворе, характерное для всех стадий заболевания, способствует автономному синтезу антител, а повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера в связи с развитием воспалительного процесса в ЦНС - инфузии антител из крови в СМЖ.

Степень изменений Т-клеточного звена иммунитета, их длительность и выраженность, интенсивность накопления специфических антител, по нашим данным, зависили от дозы, вирулентности антигена и коррелировали с клиническими проявлениями болезни. Это подтверждают отличия в характеристике содержания ИКК, антител при различных формах КЭ. В частности, при лихорадочной форме стартовые иммунологические показатели существенно не отличались от других форм, хотя уровень Лд М, комплемента, показатель АФ были ниже по сравнению с формами, проте-

25

кающими с поражением ЦНС (р<0,05). По истечении 12 мес. диспансеризации изменения иммунного статуса, именно в этой группе реконвалесцентов, оказались минимальными - количество Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов полностью восстанавливалось, сохранялось снижение в, ЗФ и НСТ-теста. Максимальная концентрация специфических М и АГА появлялась раньше, чем при остальных формах, на 11-20 день болезни. Важно отметить следующее, что за период 12 мес. реабилитации ни у одного из реконвалесцентов этой формы в крови не определялись специфические М - маркеры персистирования вируса. Следовательно, лихорадочная форма КЭ в отличие от всех остальных является наиболее благоприятной в плане отдаленного клинико-иммунологического прогноза.

Дети, заболевшие нейроинфекционными формами КЭ, имели общие тенденции изменения иммунной системы на остроте заболевания, однако по сравнению с лихорадочной формой восстановления показателей клеточного иммунитета не наступало в периоде реабилитации, через 12-24 мес. после болезни. Относительно нарастания специфического иммунитета следует сказать, что в сыворотке крови больных данными формами специфические М определялись в 3 раза чаще (р<0,05) и уровень М, АГА на остроте заболевания был в 2-4 раза выше, чем у пациентов лихорадочной формы. Существенных различий в формировании иммунитета при менин-геальной и очаговых формах нами не установлено.

Наиболее глубокие отклонения иммунитета регистрировались у больных очаговыми формами КЭ. В первую очередь речь идет о детях, страдающих энцефалитической формой, при которой наблюдалось снижение стартовых показателей клеточного иммунитета в 3,7 раза по сравнению с нормой и в 2 раза по сравнению с другими формами КЭ. Изменения, отмеченные в остром периоде, носили стойкий характер и не достигали уровня здоровых детей через 1 и 2 года после болезни.

Особое место среди клинических форм КЭ занимают больные полио-энцефалитической формой, у которых в стартовых сыворотках крови титр

специфических 1д С оказался ниже, чем у больных другими формами заболевания (р<0,02) и не определялся методикой ИФА. Нами установлена прямая корреляционная связь между начальным титром 1д в и формой болезни (р<0,02), что может служить прогностическим критерием тяжести КЭ: отсутствие в стартовой сыворотке крови специфических 1д О связано с наибольшей тяжестью клинических проявлений болезни.

Сравнительная оценка антителообразования в ликворе при различных очаговых формах КЭ показала, что при менингоэнцефалитической форме уровень М был в 2,5 раза ниже, чем при полиомиелитической и в 3 раза ниже по сравнению с энцефалитической (р<0,02). По динамике в нами установлено, что при полиоэнцефалитической форме в отличие от остальных в ликворе, как и в крови специфические ^ в были минимальны (р<0,001). Высокие титры 1д в встречались при энцефалитической форме в 4 раза чаще, чем при менингеальной, в 5 раз чаще, чем при менингоэнцефалитической и в 2,5 раза чаще, чем при полиомиелитической (р<0,05).

Таким образом, при энцефалитической форме КЭ всегда наблюдались высокие титры 1д М и С в ликворе, при менингоэнцефалитической форме, напротив, обычно наблюдался низкий уровень 1д М и 1д О, а для полиоэнцефалитической формы в отличие от прочих в большей мере характерно наличие М при 1д 0=0.

При оценке результатов скрининг-теста ИФА по определению специфических М к вирусу КЭ нами установлено, что в отдаленные сроки заболевания содержание антител в сыворотке крови детей постепенно -снижалось. Так, через 3 мес. после болезни ^ М регистрировались уже у каждого пятого ребенка (20,5%), через 6 мес. - у 10,8% обследованных. На первом году диспансеризации 1д М определялись у 15,8%, на втором году - у 7,7% пациентов. В период катамнестического наблюдения через 1-2 год после болезни реконвалесценты лихорадочной, менингоэнцефалитической, полиомиелитической форм имели отрицательные результаты, в то время как среди детей, переболевших менингеальной формой, положительный тест

выявлялся у 15,4% обследованных, а среди детей, перенесших энцефалити-ческую форму, возрастал до 25,0%. Следовательно, определение специфических ^ М дает возможность с помощью серологических тестов выделить группу риска по развитию хронической формы КЭ.

Таким образом, регистрация специфических ^ М, 1|;Св сыворотке крови либо в СМЖ больных клиницисту необходима не только с позиции подтверждения этиологического диагноза, а прежде всего для оценки им-мунокомпетентности ребенка. Анализ проведенных исследований доказывает, что высокие титры специфических 1д М в сыворотке крови, СМЖ сопутствуют наиболее тяжелым клиническим формам, таким, как энцефали-тическая форма КЭ, при которой оказались выраженными изменения клеточного иммунитета и чаще выявлялись ^ М в катамнезе. Очевидно, напряженность специфического иммунитета косвенно свидетельствует о степени концентрации вируса: чем больше концентрация вируса и антигенное раздражение, тем выше уровень антител, тем значительнее тяжесть поражения ЦНС. Следовательно, дети формируя адекватный иммунный ответ на внедрение вируса КЭ и доказывая тем самым свою иммунокомпетент-ность,"расплачиваются" за это развитием тяжелых форм заболевания, а в последующем, и отдаленными последствиями болезни.

Это положение подтверждают результаты сопоставления иммунного ответа и клинических форм болезни у привитых и непривитых против КЭ детей. Во-первых, у привитых больных все показатели клеточного иммунитета, концентрации ЦИК, коплемента, ^ Е восстанавливались до уровня возрастной нормы в катамнезе. Во-вторых, у привитых больных в 1,5-4 раза чаще отсутствовали ^Мв сыворотке крови и титр в был достоверно выше по сравнению с непривитыми (р<0,05). Надо полагать, что вследствие вакцинации при повторной встрече ребенка с антигеном вируса КЭ происходит быстрая смена 1д М на в по типу вторичного иммунного ответа. На динамику антителообразования в СМЖ вакцинация не влияла, вероятно, максимальная нейтрализация вируса происходит в русле крови,

поскольку образованные специфические в обладают большим протек-тивным эффектом, что определяет клинику и прогноз заболевания. Низкий уровень специфических М чаще ассоциировался с формами, протекающими без вовлечения ЦНС, и более благоприятными исходами КЭ.

Нами установлена влияние профилактического введения 1д на состояние специфического гуморального иммунитета в крови и СМЖ. При оценке скрининг-теста по определению М было выявлено, что дети, не получавшие противоклещевой чаще имели более высокий титр М в остром периоде и положительные результаты через 1 год после болезни (р<0,05). Эти же закономерности отчетливо прослеживались по динамике ^ в и АГА: наиболее высокие концентрации антител чаще встречались среди больных, которым не вводилась профилактическая доза ^. Этот факт надо считать более характерным для первых 30 дней болезни (р<0,05), в период реабилитации различий по содержанию I£ в и АГА не отмечено. У детей, получивших противоэнцефалитный в связи с укусом клеща, специфические М в ликворе регистрировались в 3,5 раза реже и титр их был в 4 раза ниже по сравнению с детьми, которым не назначалась профилактика заболевания. На наш взгляд, проведение серопрофилактики способствует ранней нейтрализации вируса, уменьшению его концентрации и дозы антигенного воздействия на иммунную систему, благополучному течению и прогнозу болезни.

Особенности синтеза специфических антител выявлены при различных вариантах течения КЭ у детей. У детей с двухволновым течением КЭ установлены отчетливые иммунологические различия: в остром периоде болезни содержание Т-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов, специфических М, АГА в крови, ^ М, ^ в в ликворе было достоверно ниже, нежели у детей с од-новолновым течением КЭ (р<0,05). Особенность двухволнового течения КЭ связана с более низкими показателями Т-лимфоцитов, что, возможно, приводит к запаздыванию синтеза специфических антител.

Проведенные исследования доказали, что своеобразие иммунологических сдвигов зависит от формы КЭ, волнообразное™ течения, предшествующей вакцинации и серопрофилактики заболевания.

Несмотря на то, что выявленные изменения иммунитета в виде Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопении сохранялись у реконвалесцентов на протяжении двух лет периода реабилитации, корреляционный анализ' подтверждает иммунологическую компетентность детей, целесообразность и стабильность кооперативного взаимодействия всех звеньев иммунной системы. Через 1 год после перенесенной болезни количество корреляционных связей уменьшилось в 3 раза по сравнению с острым периодом. В эти сроки утратили значимость связи между ИКК и показателями фагоцитоза, однако остались сохранными связи, указывающие на кооперацию лимфоцитов, а именно, Тл-Вл (г=0,31; р<0,05), Вл-Тфр (г=0,32; р<0,05), Тфр-Тфч (г=0,56; р<0,001), показателей гуморального иммунитета IgG - Ig А (г=0,44; р<0,01) и параметров фагоцитоза между собой (г=0,41; р<0,01).

Внедрение вируса КЭ приводит к развитию болезни, активации гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы и структур, детерминирующих стрессовые реакции. Отражением развития адаптационных механизмов является выделение сгресс-активирующих гормонов, нейротранс-миттеров, в результате чего происходит возбуждение кататоксических процессов, приводящих к накоплению в тканях и биологических жидкостях организма патологических продуктов обмена, образовавшихся в результате иммунологических реакций, расстройств регуляторных функций, деструкции клеточных структур, полиорганных повреждений, завершающихся развитием СЭИ - синдрома эндогенной интоксикации [W.A. Wilkinson, 1986; М.Я.Малахова и соавт., 1989; В.Н.Малов и соавт., 1992; Н.Н.Кузнецов и соавт., 1994, 1996; С.А.Симбирцев и соавт., 1994].

Универсальность и распространенность повреждающих реакций, приводящих к отклонениям гомеостЧаза, подтверждают проведенные гематологические, биохимические исследования КОС, водно-солевого обмена, гепа-

тограммы, ЭКГ. С первых дней КЭ у больных по сравнению со здоровыми детьми регистрировались значительные отклонения гемограммы в виде лейкоцитоза, нейтрофилеза, моноцитоза, эозинофило- и лимфопении при увеличении СОЭ в 2-2,5 раза (р<0,001). В период клинического выздоровления и диспансерного наблюдения показатели периферической крови восстанавливались до возрастной нормы. Характер гематологических изменений определял возраст больных, привитость против КЭ, преморбид-ный фон, волнообразность течения и форма болезни. С нарастанием тяжести клинических проявлений увеличивалась степень гематологических сдвигов.

Период манифестных клинических проявлений болезни характеризовался нарастанием общего содержания и парциального напряжения углекислого газа (рСОг, ТСОг), суммарных буферных оснований (ВВ) при нормальных параметрах рН и ВЕ, парциальное напряжение кислорода (рОг), как правило, было ниже значения здоровых детей. При этом отмечалось снижение концентрации натрия и калия во внеклеточной жидкости. Натрий и калий находятся в состоянии стойкого динамического равновесия между собой и буферными системами организма, поэтому длительная гипокалие-мия, накопление в крови кислых продуктов обмена в условиях умеренной гипоксии, способствовали возникновению гипоосмолярности плазмы, внутриклеточных обменных нарушений, создавали предпосылки для метаболических расстройств. О развитии острого воспалительного синдрома свидетельствовало повышение в 1,5 раза в сыворотке крови детей содержания серомукоида, уровень которого достигал нормы только в периоде реабилитации, выявление у 41,0% обследованных цитолиза гбпатоцитов, определяемого в течение первых 3-х недель заболевания. Подтверждением общепатологических нарушений являлись данные ЭКГ, позволяющие выявить отклонения от нормы у 90,2% детей. Среди них превалировали расстройства сердечного ритма (87,8%), причем чаще регистрировалась сину-

совая аритмия с тенденцией к брадикардии, у 25,6% больных наблюдались диффузные изменения миокарда.

С целью интегративной оценки возникающих патогенетических феноменов использован комплекс биохимических, биофизических и геморео-логических показателей, отражающих интенсивность катаболических реакций и функциональное состояние систем естественной детоксикации организма. Уместно сослаться на экспериментальные данные В.П.Конева и др., 1992, показавших, что еще в инкубационном периоде КЭ через 48 час. после заражения радиометки вирусной РНК определяются над эндотелиальными 'клетками капилляров. Это приводит к изменению белоксинтезирующих ультраструктур, повреждению эндотелия, повышению проницаемости сосудистой стенки и составляет морфологическую картину васкулита. Факт возникновения в ранние сроки КЭ микроциркуляторных расстройств подтверждали изменения количества тромбоцитов: по нашим данным, в первые 10 дней болезни отмечалась тромбоцитопения, а в последующем, тром-боцитоз (р<0,05). В этот период в русле крови нарастала концентрация среднемолекулярных пептидов (СМП) - метаболитов и промежуточных продуктов распада (р<0,05). Длительная эндогенизация приводила к мембранным и внутриклеточным изменениям - повышению в 3 раза по сравнению с нормой кристаллоскопической характеристики плазмы (КСП). На этом фоне резко возрастали процессы воспаления и катаболизма: снижалась антипротеазная активность плазмы, в 1,5 раза уменьшалась связывающая способность альбумина, в 2 раза увеличивался паракоагуляцион-ный тест (р<0,05). Объективным параметром в оценке протекающих патологических процессов является интегральный индекс интоксикации (ШО). В дебюте КЭ этот показатель по сравнению со здоровыми увеличивался в 2,5 раза (р<0,05). Катамнестические наблюдения за реконвалесцентами заболевания в течение 6-12 мес. доказали длительность и стойкость сформированных нарушений. Через 1 год после перенесенной инфекции у детей сохранялись лабораторные критерии наличия признаков эндогенизации и

расстройств систем детоксикации: оыли повышены в 2 раза параметры кристаллоскопии плазмы (КСП), интегральный индекс интоксикации (IND), снижены в 1,3 раза показатель преломления (ППП), антипротеазной активности плазмы (APAPL) и связывающая способность альбумина (ССА).

Особого внимания заслуживают реконвалесценты заболевания, отнесенные по клиническим, иммунологическим, электрофизиологическим результатам и данным МРТ к хронической форме КЭ. У этой группы детей спустя 12 мес. после болезни оказались измененными все параметры эндо-токсикозограммы, соответствующие по своим характеристикам острому периоду КЭ: тромбоцитопения, повышение СМИ, IND, КСП, снижение CCA, APAPL (р<0,05). Выявленные отклонения большого спектра биохимических, биофизических, гемореологических параметров как в остром периоде КЭ, так в периоде реабилитации подтверждают стойкость возникающих повреждений, которые не всегда удается определить клинически, поэтому целесообразно включать эти методы в комплекс обследования ре-конвалесцентов с целью объективной оценки состояния здоровья детей и причин формирования остаточных явлений.

Характер взаимосвязей показателей иммунитета и эндотоксикозо-граммы дает возможность представить корреляционный анализ. При его оценке важно отметить следующее. Во-первых, все параметры эндотоксико-зограммы, кроме АРДРЬ, а именно, ППП, СМП, ЭКА/ОКА, КСП, IND, INT имели отрицательные корреляционные связи с показателями активности, завершенности, эффективности фагоцитоза (г=-0,5; р<0,05). Во-вторых, такие показатели СЭИ, как КСП, IND и INT были связаны с популяциями Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов (г=-0,5; р<0,05). Вероятно, низким показателям клеточного иммунитета и фагоцитоза соответствуют высокий уровень эндогенной интоксикации.

Иначе говоря, стресс, возникающая иммунологическая перестройка, снижение показателей клеточного иммунитета й фагоцитарной активности крови, микроциркуляторные расстройства приводят к метаболическим на-

рушениям, накоплению продуктов биодеградации, нарастанию степени эн-догенизации и дисбалансу регуляторных систем организма.

В период диспансерного наблюдения, через 1 год после болезни, наиболее информативным тестом в оценке СЭИ оказался интегральный индекс интоксикации, который был связан с показателем КСП (г=0,76; р<0,001) и ССА (г=-0,72; р<0,001). Очевидно, чем ниже связывающая способность альбумина и выше кристаллоскопические параметры плазмы, тем значительнее интоксикация. Установлено, что содержание среднемолекулярных пептидов (СМП) связано с концентрацией ЦИК обратной свяью (г=-0,66; р<0,01). Видимо, уровень СМП обусловлен не накоплением ЦИК, а метаболитами промежуточного клеточного распада. Ряд показателей имел связи с параметрами фагоцитоза: КСП, 1ND с Ифм (r=0,7; р<0,001), INT с Ифб и ЗФ (г=0,89; р<0,001), то есть чем выше эндогенная интоксикация, тем активнее фагоцитоз. Следовательно, в отдаленный период болезни у реконвалесцентов КЭ сохраняются проявления СЭИ на фоне сниженных резервных возможностей организма по детоксикации и элиминации метаболитов и сохраняющегося клеточного иммунодефицита.

Проанализирована связь параметров специфического иммунитета -lg М, Ig G, АГА и показателей эндотоксикозограммы. Оказалось, при высокой концентрации специфических Ig М нарастает IND (г=0,53; р<0,001), уменьшается ССА (г=-0,43; р<0,01) и ППП (г=-0,4; р<0,02). Отмечены взаимосвязи специфических Ig G с параметрами эндотоксикограммы такими, как КСП (г=0,5; р<0,02), СМП (r=0,6; р<0,001), IND (г=0,35; р<0,05). Анги-гемагглютинины, также как и Ig G, образуют отрицательные корреляционные связи с интегральным индексом паракоагуляции (г=-0,42; р<0,02). Следовательно, в ранние сроки КЭ нарастание уровня Ig М, Ig G приводит к увеличению признаков СЭИ за счет избыточной биодеградации различного рода субстратов. Повышение концентрации Ig G и антигемагглютининов уменьшает процессы паракоагуляции и степень воспалительных реакций, обусловленных вирусом.

Известно, что в поддержании гомеостаза значительную роль играет нейроэндокринная система [Е.К.Корнеева и соавт., 1988; В.В.Фомин и со-авт,, 1991]. Проведенные исследования спектра гормонов щитовидной железы (сТз, сТ-0, гипофиза (ТТГ) и надпочечников (кортизол) свидетельствовали о том, что уровень ТТГ и кортизола оставались практически весь период болезни в пределах возрастных норм. Наиболее значительные отклонения регистрировались в содержании гормонов щитовидной железы - сТз и сТ4. С первых дней болезни в сыворотке крови детей в 1,5 раза повышалось количество свободного тироксина (сТа) и достигало нормы только в период регресса клинических симптомов, на 31-40 день болезни. Несколько позже, на 21-30 день от начала КЭ, наблюдалось нарастание концентрации сТз.' К концу острого периода нормализация свободного тироксина сопровождалась увеличением трийодтаронина.

Содержание гормонов в сыворотке крови не зависило от возраста больных, преморбидного состояния, привитостн их против КЭ, проведения серопрофилактики, одно- и двухволнового течения заболевания. Изменения гормонального фона носили, в основном, однотипный характер. Отличия выявлены только у детей, заболевших очаговыми формами КЭ. Именно в этой группе пациентов наряду с активацией функции щитовидной железы, нарастания сТз и сТ4 наблюдалось снижение в остром периоде КЭ содержания кортизола (р<0,05).

Таким образом, выявлены единые механизмы гормональных нарушений при КЭ у детей, свидетельствующие о преимущественных изменениях в секреции гормонов щитовидной железы. Острый период болезни протекал на фоне повышения первоначально концентрации свободного трийодгиро-нина, а в дальнейшем, и свободного тироксина. Очаговые формы болезни наряду с общими закономерностями гормональных расстройств сопровождались угнетением функции надпочечников и снижением уровня кортизола в сыворотке крови. Тяжесть повреждения нервной системы, свойственная очаговым формам КЭ, соответствовала степени эндокринных на-

рушений. Развитие стрессовой ситуации, высокая концентрация вируса, поражение различных отделов нервной системы приводит к гормональному дисбалансу и расстройству нейроэндокринной регуляции.

Характер взаимосвязей иммунной и эндокринной систем удается представить с помощью корреляционных связей. Установлено, что между уровнем ТТГ гипофиза, сТз щитовидной железы и содержанием кортизола, выделяемого надпочечниками, существует отрицательная связь (г=-0,8; р<0,001): с повышением концентрации ТТГ, сТз уменьшался уровень кортизола, и наоборот, с увеличением уровня кортизола в крови, снижалось содержание ТТГ, сТз. Концентрация кортизола помимо перечисленного была связана с уровнем комплемента, Е и специфических 1д М (г=0,56; р<0,05). Исследования подтвердили, что содержание трийодтиронина связано с многими параметрами иммунитета - в, комплементом, НСТ-тестом и титром специфических I% М (г=-0,55; р<0,05), а уровень сТ* - с накоплением ЦИК (г=0,72; р<0,01), концентрацией Е (г=-0,94; р<0,001) и АГА (г=0,38; р<0,05).

Таким образом, в остром периоде КЭ концентрация гормонов тирео-идного комплекса (сТз, СТ4), ТТГ, кортизола связана с параметрами гуморального звена иммунной системы, причем доминируют обратные, отрицательные взаимосвязи. Обобщая вышеизложенное, целесообразно еще раз подчеркнуть, что нарастание концентрации специфических М связано с повышением уровня кортизола и снижением содержания сТз. Надо полагать, что чем выше концентрация вируса, интенсивность иммунного ответа, тем больше дисбаланс в состоянии функциональной активности желез внутренней секреции.

Проведенные исследования показали участие гормонов тиреоидного комплекса и кортизола.в регуляции процессов эндогенизации. Так, содержание ТТГ, сТз и СТ4 было связано с параметрами эндотоксикозограммы такими, как ППП, ССА (г=0,4; р<0,05) и ШЭ (г=-0,4; р<0,05). Нарастание концентрации сТз и сТ4 соответствует увеличению КСП (г=0,49; р<0,01).

При повышении концентрации гормонов щитовидной железы увеличивается уровень ССА, ППП, а значит, увеличивается дезинтоксикационный и транспортный объем крови. Относительно участия кортизола в регуляции СЭИ следует сказать, что его уровень был связан с - показателем преломления плазмы ППП( г=-0,53; р<0,01). Снижение концентрации кортизола сопровождалось повышением показателя преломления плазмы, что свидетельствовало об уменьшении степени метаболических нарушений.

Таким образом, с первых дней болезни вирус КЭ вызывает множественное поражение иммунной, нервной систем и паренхиматозных органов. Способность вирионов размножаться в эндотелии кровеносных сосудов, цистернах эндоплазматической сети, синаптическом аппарате, лимфоцитах приводит к возникновению распространенных реакций повреждения в виде некроза клеток, эндотелиоцитов, повышения проницаемости сосудов. Внедрение антигена способствует развитию болезни и создает стрессовую ситуацию в организме ребенка, отражением которой являются лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, эозинофило- и лимфопения периферической крови. Реакция иммунной системы проявляется миграцией, перераспределением иммунокомпетентных клеток - Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопенией, нарастанием комплемента, Ig Е, активности фагоцитоза, снижением концентрации ЦИК и НСТ-теста. Кооперативное взаимодействие Т- и В-клеток, иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов, факторов фагоцитоза обеспечивает поддержание иммунологического гомеостаза и включение механизмов специфической защиты. Первоначально в сыворотке крови нарастает титр специфических Ig М, далее АГА и значительно позднее появляется пик Ig G. Параллельно происходит накопление антител в СМЖ. Несмотря на то, что их уровень в 1,5-2 раза ниже, чем в крови, прослеживаются общие закономерности кинетики антителообразования: нарастание Ig М, Ig G в крови сопровождается увеличением титра антител в ликворе. С позиции оценки совокупности иммунологических, эндокринологических, метаболических механизмов, возникающих в организме ребен-

ка в связи с развитием КЭ, уместно подчеркнуть, что дети оказались вполне компетентны в плане формирования адекватного ответа на проникновение вируса КЭ. Расстройства микроциркуляции, гипоксия, энергетический дефицит, возникающие внутриклеточные изменения нарушают состояние ре-цепторного аппарата клеток, усугубляют Т-дефицит, способствуют накоплению промежуточных продуктов обмена, среднемолекулярных пептидов, нарастанию кристаллоскопии плазмы, интегрального индекса интоксикации, снижению связывающей способности альбумина и показателя преломления плазмы. Проведенные исследования подтвердили, что степень угнетения клеточного иммунитета, повышения активности специфических антител связаны с нарастанием СЭИ. Регулирующее влияние эндокринной системы на иммунные реакции и метаболические процессы проявлялось изменением гормонального фона и появлением множества взаимосвязей между концентрацией гормонов, параметрами иммунитета и СЭИ. Повышение продукции ТТГ, гормонов щитовидной железы (сТ.» и сТз) сопровождалось уменьшением уровня кортизола, концентрации ^ Е, комплемента, интегрального индекса интоксикации, а также нарастанием связывающей способности альбумина, ЦИК, показателя преломления плазмы. Изменение гормонального фона детей в период развития болезни, скорее всего, носит адаптивный характер и касается в основном, функционального состояния щитовидной железы.

Многообразие и длительность выявленных нарушений на уровне систем и клеток организма, обусловленных внедрением и размножением вируса КЭ, диктует необходимость поиска наиболее совершенных, патогенетически обоснованных методов этиотропного лечения. В настоящей работе представлены материалы по сопоставлению эффективности двух методов терапии. Первый метод, ранее опробированный, был основан на применении сочетания противоклещевого ^ и рибонуклезы (РНК) у 38 больных. Этот метод в прежние годы получил широкое признание клиницистов, поскольку явился прогрессивным шагом в лечении КЭ по сравнению с тради-

ционной серотерапией [Б.М.Глухов и соавт., 1968]. Вторую группу составили 32 ребенка, получавших реаферон - человеческий аг-рекомбинантный интерферон (PEA) и титрованный противоклещевой Ig. В настоящее время производные ИФНа внедряются в терапию детских инфекционных и соматических заболеваний [G.Chen et al., 1989; S.J.Sperber, 1989; Г.М.Дементьева и соавт., 1990; Е.Ю Загромов и соавт., 1990; C.L.Lai et al., 1991; Ф.И.Ершов, 1992; Habermann Т.М., 1992; Л.Н.Меркулова, 1994], однако по литературным данным практический опыт и рекомендации по применению PEA в лечении КЭ у детей отсутствуют.

Гомологичный донорский Ig, содержащий антитела в титре 1:160 к вирусу КЭ, назначали в течение 3-5 дней пациентам в возрасте от 1 до 3 лет по 1 мл, 4-9 лет по 2 мл, 10-14 лет по 3 мл один-два раза в сутки. Курс РНК составлял 7 дней из расчета разовой дозы 1мг на кг массы ребенка, препарат вводился внутримышечно 4 раза в день. PEA пациенты получали парентерально в возрастной дозе детям 4-9 лет по 500 тыс. ЕД, а 10-14 лет - по 1 млн ЕД один раз в сутки в течение 7 дней. Эффективность изучаемых методов терапии оценивалась по клиническим, иммунологическим, электро-^ физиологическим критериям и отдаленным последствиям болезни.

В результате клинической оценки сравниваемых методов лечения нами показано (рис. 1), что длительность ведущих признаков болезни, в частности, лихорадки, менингеальных и неврологических симптомов была в 1,4 раза меньше при назначении второго метода терапии, нежели первого (р<0,05). Таким образом, включение реаферона наряду с титрованным Ig в лечение КЭ у детей сокращало продолжительность острого периода заболевания, способствуя нормализации температуры, исчезновению симптомов поражения ЦНС. Результаты катамнестического наблюдения за рекон-валесцентами КЭ обеих групп лечения свидетельствовали о том, что. через 3 мес. после перенесенной инфекции частота выявления церебрастенического синдрома в сравниваемых группах была одинаковой, составляя 89,5% и 72,2% (р>0,05). Через 6 мес. наблюдения разница стала очевидной, в 1-ой

39

группе лечения жалобы предъявляли 93,8%, в то время как во 2-ой - в 1,8 раза реже - 52,9% (р<0,001). Еще более убедительной оказалась разница спустя 1 год после болезни, когда церебрастения сохранялась в 1-ой группе у 57,9% детей, а во второй группе жалобы отсутствовали у всех осмотренных пациентов (р<0,001), рис. 2.

По данным неврологического осмотра в ранние сроки диспансеризации число здоровых детей, не имеющих отклонений со стороны ЦНС, было практически одинаковым - 5,3% против 5,6%. Эта же закономерность прослеживалась через 6 мес. после болезни, составляя соответственно 12,5% и 11,8% (р>0,05). В поздний восстановительный период, через 1 год после перенесенного КЭ, здоровые дети регистрировались в 5 раз чаще среди ре-конвалесцентов 2-ой группы - 55,6%, чем в 1-ой - 10,5% (р<0,001). Более того, органические повреждения ЦНС, нередко приводящие к инвалидизации детей, отмечались в 2 раза чаще в первой группе пациентов, нежели во второй - 26,3% против 11,1% (р<0,05).

Следовательно, назначение PEA в комплексе с традиционной серотерапией препятствовало возникновению стойких отдаленных последствий болезни, уменьшая в 2 раза риск развития церебрастении, в 5 раз частоту функциональных и органических повреждений ЦНС (рис. 2).

Разработанная нами новая технология лечения КЭ у детей опробиро-вана в терапии менингеальной и очаговых форм заболевания. При менин-геальной форме КЭ применение PEA в комплексе с серотерапией уменьшало проявления церебральной гипертензии, сокращая у больных продолжительность головной боли и рвоты (р<0,05), при этом длительность лихорадки, токсикоза, менингеальных и неврологических симптомов в группах сравнения была одинаковой (р>0,05). При очаговых формах КЭ достоверные различия прослеживались по длительности лихорадочного периода и симптомов поражения ЦНС (р<0,05). На наш взгляд, приведенные факты подчеркивают целесообразность применения разработанного метода в терапии всех форм КЭ, протекающих в виде нейроинфекции.

Длительность клинических симптомов болезни при различных методах лечения клещевого энцефалита у детей

15,50 НД8

161

14

12

ю-

8

6

4-

2-

0

Лечение РНК

/ Лечение РЕА

НевР- Менинг.

симптомы

Лихорадка

симптомы

Рис. \

Влияние сравниваемых методов лечения на показали иммунитета больных оценивалось в остром периоде болезни и периоде реабилитации. Возраст и стартовые параметры иммунограммы были одинаковыми. Анализ показал, что уровень Т-клеток и их субпопуляций к 21-30 дню КЭ во второй группе лечения оказался достоверно выше, чем в первой (р<0,05), хотя оставался ниже возрастной нормы. Спустя 3 мес. после острого периода в обеих группах сохранялись однотипные нарушения иммунитета в виде Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопении, снижения концентрации ЦИК, показателей фагоцитоза при высоком уровне Ig Е (р<0,05). Наиболее отчетливые различия в характеристике иммунитета наблюдались в катамнезе, через 6 мес. после болезни. У детей второй группы лечения, получавших PEA и титрованный иммуноглобулин, содержание Т-, Тфр-лимфоцитов и показателей фагоцитарной активности крови достигало уровня здоровых детей, в то время как в сопоставляемой группе эти различия сохранялись (р<0,05). К концу 1 года диспансеризации показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета не отличались от возрастной нормы у детей второй группы лечения, тогда как у пациентов противоположной группы, напротив, определялась стойкая T-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопения на фоне нормального уровня Ig М, Ig G, Ig А, но при высокой концентрации Ig Е (р<0,05), рис. 3. Многие параметры фагоцитоза, а именно, фагоцитарное число, показатели завершенности и эффективности оставались сниженными (р<0,05).

При изучении содержания специфических антител в СМЖ нами установлено, что титр Ig М к вирусу КЭ был в 3 раза выше в 1-ой группе лечения, нежели во 2-ой (р<0,01), уровень Ig G не имел достоверных различий. На наш взгляд, реаферон индуцирует продукцию эндогенного ИФНа, активность клеточных факторов защиты, что возможно, способствует нейтрализации вируса и препятствует его проникновению через гематоэнцефа-лический барьер. Этот факт не исключает участия реаферона в .модуляции специфического иммунного ответа.

Динамика церебрастенического синдрома у реконвалесцентов клещевого энцефалита при различных методах лечения

100

80-1 60 40 20 0

3 мес,

6 мес

12 мес.

Рис. 2

Таким образом, назначение реаферона в сочетании с противоклеще-вым иммуноглобулином в лечении КЭ у детей патогенетически оправдано, поскольку дает отчетливый иммуномодулирующий эффект, повышает содержание популяций Т-лимфоцитов, стимулирует активность фагоцитирующих клеток, восстанавливает показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета к первому году периода реабилитации.

В настоящей работе реаферон использован нами не только в остром периоде КЭ, но и в отдаленные сроки болезни. Речь идет о назначении препарата детям группы повышенного риска, угрожаемым по формированию хронической формы КЭ. Обоснованием к терапии служили клинические, иммунологические, серологические, электрофизиологические критерии: наличие жалоб, отклонений со стороны ЦНС, Т-лимфопении, обнаружение в катамнезе в сыворотке крови специфических Ig М к вирусу КЭ. Из 71 ребенка, осмотренных в катамнезе, в группу риска вошли 10 чел. (14,1%), из которых 8 детей были госпитализированы для повторного лечения. Реконвалесцентам проводился 3-х дневный курс противоклещевого Ig с титром антител 1:160 в сочетании с PEA, назначенным по 1 млн ЕД один раз в сутки в течение 7 дней. В комплекс патогенетического лечения включали вазоактивные.и ноотропные средства, витамины и 10-дневный курс гипербарической оксигенации (ГБО). Иммунологическое и серологическое обследование детей проводилось до и после лечения. В стартовых показателях иммунитета наблюдалось снижение уровня T-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов, НСТ-теста, фагоцитарного числа и концентрации ЦИК (р<0,05). После проведенного лечения у пациентов нормализовалось содержание Т-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов и ЦИК. Более того, дети отмечали улучшение самочувствия и уменьшение церебрастении. Титр специфических Ig М, исследованный двухкратно с интервалом 1-3 мес., не определялся у 6 из 8 лечившихся детей, эффективность терапии составила 75,0%.

Иммунологические показатели при различных методах лечения клещевого энцефалита у детей в период реабилитации

Рис. 3

Обобщая выше изложенное, следуег сказать, что введение PEA в сочетании с противоклещевым Ig и ГБО целесообразно у детей групп риска в период катамнестического наблюдения, что позволяет нивелировать проявления церебрастении, корригировать нарушения клеточного иммунитета, уменьшить риск хронизации заболевания.

Длительные нарушения иммунитета, возникающие после перенесенной инфекции, ставят вопрос о целесообразности использования в лечении КЭ лекарственных средств иммуномодулирующего действия, в частности, препаратов тимуса. В настоящей работе нами сделана попытка сравнить два иммунокорригирующих метода, примененных у реконвалесцентов КЭ. Первый способ заключался в назначении магнитотерапии аппаратом "Малахит" с расположением электродов на область тимуса и одновременным интраназальным введением тимогена в дозе 10 мкг в сутки. Курс лечения составил 5 дней. Второй способ предполагал традиционное применение тималина в дозе 0,2 мг на кг массы однократно в течение 7 дней.

В результате сопоставления установлено, что стартовые изменения иммунного статуса детей до лечения были однотипными: достоверное снижение по сравнению с нормой уровня T-, В-, Тфр- и Тфч-лимфоцитов и отклонения в параметрах фагоцитоза. По окончании магнитотерапии в комплексе с тимогеном у детей увеличивалось в 1,5 раза количество Т-клеток, хотя их уровень и не достигал возрастных значений (р<0,05). Содержание Тфч-лимфоцитов нарастало в 2,5 раза и полностью соответствовало норме. Подобные положительные изменения регистровались в показателях системы фагоцитоза. После курса тималина у пациентов наблюдалось повышение показателей клеточного иммунитета в 2 раза и параметров фагоцитоза - в 1,5 раза (р<0,05), однако все перечисленные показатели не достигали уровня здоровых детей.

Следовательно, при снижении в 2-3 раза по сравнению с нормой показателен иммунограммы у реконвалесцентов КЭ можно рекомендовать в качестве адекватного иммунокорригирующего метода применение магнито-

терапии на область тимуса и тимогена интраназально. Это приводит к нарастанию уровня Т-лимфоцитов, восстановлению до нормы популяции Тфч-лимфоцитов и показателей фагоцитоза.

Прогнозировать исход заболевания педиатру не всегда удается в остром периоде инфекции. Многолетний опыт врачей доказал, что клинические, ликворологическне данные чаще всего не приносят желаемого результ тата, поэтому вопросы прогнозирования КЭ составляют серьезную проблему для врачей различных специальностей. Этим объясняется комплексный подход, использованный в нашей работе, к созданию системы прогностических критериев. Прежде всего, нами оценивалось влияние таких факторов, как преморбидный фон, привитость детей против КЭ, наличие предшествующей серопрофилактики заболевания, волнообразность течения на исход болезни. Оказалось, что дети с отягощенным неврологическим фоном в 2 раза чаще имели жалобы церебрастенического характера в периоде реабилитации, нежели пациенты с благоприятным анамезом - 61,7% против 33,3% (р<0,01). Профилактическое введение титрованного ^ также определяло отдаленные последствия болезни: через 1 год после перенесенного КЭ дети, получившие ^ в связи с укусом клеща, в 4 раза реже имели органические повреждения ЦНС в отличие от пациентов, не получивших серопрофилактику - 5,0% против 23,8% (р<0,01). Нами оценивалось влияние одно- либо двухволнового течения болезни на исход КЭ. Так, в ранние сроки реабилитации жалобы регистрировались при двухволновом течении КЭ по сравнению с одноволновым в 1,4 раза чаще - 89,5% против 62,5% (р<0,02). Однако в поздний восстановительный период, через 2 года наблюдения, церебрастения в 5 раз чаще отмечалась среди детей, перенесших одноволновый вариант болезни, - 80,0% и 14,3% (р<0,001). Корреляционный анализ подтвердил наличие прямой связи между длительной цере-брастенией и одноволновым течением КЭ (г=0,66; р<0,01). При оценке неврологического статуса реконвалесцентов установлено, что именно при од-новолновом течении дети с органическими последствиями ЦНС выявляют-

ся в 6 раз чаще - 24,1% против 4,2% (р<0,05). Нами отмечена связь предшествующей вакцинации против КЭ с исходом болезни. У привитых детей в отличие от непривитых отсутствовали через 1 год после инфекции признаки органического повреждения ЦНС (р<0,001). Таким образом, отягощенный преморбидный фон, отсутствие вакцинации, серопрофилактики в анамнезе и одноволновое течение КЭ чаще всего сопряжены с неблагоприятным течением периода реабилитации.

Нами оценивалась прогностическая значимость стартовых титров специфических антител. Если в первые 10 дней болезни титр ^ М=0, то у реконвалесцентов КЭ как в ранний, так и в поздний восстановительный период в 3-4 раза реже выявляются отклонения со стороны ЦНС, в том числе органического характера (р<0,05). Анализ стартовых значений специфических в и прогноза болезни показал, что начальные титры антител связаны с развитием церебрастении. В дебюте заболевания (1-10 день) при содержании ^ С=0 в 3 раза чаще регистрировались жалобы церебрастениче-ского характера в отдаленные сроки реабилитации - 55,0% против 18,2% (р<0,05). Кроме того, установлена прямая корреляционная связь между низкими титрами 0=0 на старте и церебрастеническим синдромом в ка-тамнезе (р<0,05).

Очевидно, низкое содержание специфических М чаще всего ассоциируется с благоприятным исходом болезни, а низкий стартовый уровень ^ в, напротив, с неблагоприятным прогнозом, связанным с длительной церебрастенией после перенесенной инфекции.

Иммунологические исследования, проведенные в периоде диспансеризации показали, что у части детей наблюдалось стойкое снижение содержания Т-лимфоцитов ниже значения 0,92x109 в л (М-ст здоровых детей). Через 3 мес. после болезни их число составило 50,0%, через 6 мес. - 47,6%, 12 мес. диспансеризации - 41,0%, через 2 года - 41,7%. Итак, в структуру исходов КЭ у детей целесообразно включить формирование к 1 году реабилитации Т-клеточного иммунодефицита у 41,0% реконвалесцентов.

48

Нами доказано наличие прямой корреляционной связи между стартовым содержанием Тл и ЦИК с исходами болезни. Так при начальной Т-лимфопении (Тл<0,92х109 в л) в катамнезе чаще наблюдалась длительная церебрастения (р<0,05). При низкой концентрации ЦИК (<55 ед) чаще отмечались благоприятные исходы, а при высокой (>55 ед), напротив, органические повреждения ЦНС (р<0,001). Очевидно, стартовый уровень Т-лимфоцитов и ЦИК определяют прогноз КЭ у детей.

Проведенный корреляционный анализ подтвердил прогностическую ценность стартовых показателей СЭИ, в особенности, связанных с уровнем СМП и ССА. Так, при высокой концентрации эндогенных метаболитов в первые дни заболевания (СМП>0,26 ед. опт. пл.) через 6-12 мес. после перенесенной инфекции чаще регистрировались тяжелые инвалидизирующие повреждения ЦНС (р<0,05). Низкий стартовый уровень связывающей способности альбумина (ССА=ЭКА/ОКА<86,7%) чаще всего ассоциировался с органическими последствиями болезни (р<0,05).

Таким образом, высокое стартовое содержание СМП и низкий начальный уровень ССА чаще коррелировали с органическими, нежели функциональными расстройствами ЦНС в катамнезе.

Для объективной оценки роли стартовых метаболических и иммунологических нарушений в механизмах формирования остаточных явлений КЭ нами составлена корреляционная матрица по начальным результатам иммунограмм, эндотоксикограмм и данным клинического, электрофизиологического обследования детей в периоде реабилитации. Частота регистрации церебрастении, функциональных и органических повреждений ЦНС была связана со стартовым уровнем ЦИК (г=0,5; р<0,05) и Ig Е (г=0,57; р<0,05). Отклонения по данным ЭЭГ диффузного и локального характера, определяемые в катамнезе, были связаны с частотой выявления церебральной гипертензии по данным ЭХОЭГ (г=0,57; р<0,05), концентрацией Тфч-лимфоцитов (г=-0,58; р<0,05), содержанием ЦИК (г=0,49; р<0,05) и комплемента (г=0,65; р<0,01) в первые дни болезни. Иначе говоря, чем

ниже был уровень супрессорной популяции Т-лимфоцитов и выше кон-1 центрация ЦИК, комплемента, тем чаще наблюдались нарушения БА головного мозга и признаки внутричерепной гипертензии. По результатам глобальной ЭМГ второй тип БА чаще регистрировался при высоком стартовом уровне ЦИК (г=0,62; р<0,05), комплемента (r=0,56; р<0,05), Ig Е (г=0,77; р<0,01). Диффузные изменения миокарда по данным ЭКГ чаще соответствовали высокой концентрации неспецифических Ig М, Ig G (г=0,49; р<0,05) и ППП, ССА (г=0,69; р<0,001).

Таким образом, нами уточнены механизмы формирования отдаленных последствий болезни и связь их со стартовыми показателями иммунологического и метаболического гомеостаза. Для объективной оценки состояния здоровья ребенка, остаточных явлений, риска прогрессирования болезни и последующей инвалидизации детей необходимо использовать клинические, иммунологические, серологические, электрофизиологические исследования, МРТ и комплекс тестов, характеризующих СЭИ.

Вторую группу обследования составили больные клещевым боррели-озом - 119 чел. Эпидемиологические особенности заболевания, а именно, характеристика сезонности и механизмов инфицирования имели сходство с КЭ, что подтверждало принадлежность КБ к природноочаговым инфекциям. Длительность инкубационного периода КБ составляла в среднем 11,1±0,6 дней, завысила от формы болезни: при КМЭ и нейроборрелиозе была длительнее, нежели при безэритематозной форме - 8,9±0,9 дней (р<0,05) и одинаковой при сравнении с КЭ.

Как показали наши исследования, в дебюте КБ доминировал и определял своеобразие клинической картины синдром инфекционного токсикоза. Тяжесть клинических проявлений начального периода при обеих инфекциях была различной. Так, при КБ в 10 раз чаще, чем при КЭ регистрировалось удовлетворительное состояние детей при поступлении в стационар (30,3% против 3,7%; р<0,001), а тяжелым состояние оценивалось - в 20 раз реже (1,7% против 26,1%; р<0,001).

В большинстве случаев эти инфекции начинались остро, с лихорадки. Температура при КЭ в 2 раза чаще имела тенденцию к гипертермии, достигая 39,0-40,0° С. Однако при КБ в отличие от КЭ.у 26,9% детей признаки болезни возникали при нормальной температуре тела (р<0,001).

Как показали исследования, к числу наиболее постоянных симптомов начального периода КБ у детей принадлежат лихорадка (73,1%), эритема (62,2%), регионарный лимфаденит (52,1%). Эти симптомы встречались наиболее часто и отнесены к ведущим признакам заболевания.

Самой распространенной клинической формой КБ, по нашим данным и по мнению большинства исследователей, является клещевая мигрирующая эритема - КМЭ [В.Н.Дроздов и соавт.,1990; Н.Н.Воробьева и соавт., 1992;Э.И.Коренберг, 1993; О.М.Лесняк, 1994]. Удельный вес эритематозной формы составил 58,0% в структуре клинических форм КБ у детей. Начало заболевания у всех пациентов совпадало с появлением эритемы - клинического маркера болезни. Диагноз в типичных случаях* ставился на основании данных эпидемиологии и клиники. Пятно локализовалось у 67,6% больных на отдельных участках головы, чаще всего в области ушных раковин и сопровождалось отечностью мягких тканей (46,4%), болезненностью (34,8%) и зудом (21,7%). Длительность острого периода всегда была меньше при КМЭ (р<0,05), нежели при нейроборрелиозе, но не отличалась от безэрите-матозной формы (р>0,05).

Безэритематозная форма болезни наблюдалась у каждого третьего ребенка (31,1%). Заболевание сопровождалось лихорадкой, полиаденопати-ей и катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей, что напоминало клиническую картину ОРВИ и лихорадочной формы КЭ. Безэритематозные формы наиболее сложны в диагностике, все случаи были верифицированы на основании данных Н-РИФ. Основные клинические проявления болезни регрессировали в течение 3-4 дней, течение этой формы во многом совпадало с КМЭ.

Поражение нервной системы отмечалось у 10,9% больных. Основные варианты нейроборрелиоза были представлены у детей в виде серозного менингита и нейропатии лицевого нерва. Нейроборрелиоз, по нашим данным, занимает третье место среди других клинических форм КБ у детей. Вместе с тем, в зарубежной литературе эта патология встречается чаще и представляется как актуальная проблема детской неврологии [К.Напзеп & а1„ 1992; АХ.Ве1шап е1 а1., 1993; Ш.Он^еп, 1993; М.МиИег а а1., 1993]. Инкубационный период при нейроборрелиозе составлял 19,0±4,0 дня. Классическая триада симптомов - головная боль (69,2%), рвота (53,8%), ме-нингеальный симптомокомплекс (61,5%) появлялись на фоне повышения температуры (84,6%), что в значительной мере облегчало диагностику заболевания и отличало клиническую картину нейроборрелиоза от других форм болезни (р<0,05). Парез мыщц лицевого нерва по периферическому типу развивался, как правило, на стороне укуса клеща, на 4 - 8 день болезни. Признаки поражения нервной системы сопровождались появлением плеоцитоза в СМЖ - 128,75±60,58х10б в л при нормальном уровне белка, в процессе болезни формировалась белково-клеточная диссоциация, а санация ликвора наступала у большинства детей не ранее 30 дня от начала инфекции. Заболевание характеризовалось благоприятным течением, все дети были выписаны при условии санации СМЖ и клинического выздоровления. Эта форма сопровождалась большей длительностью лихорадки, симптомов токсикоза, головной боли и неврологических расстройств по сравнению с КМЭ и безэритематозной формой (р<0,05).

Частота клинических симптомов болезни зависила от преморбидного состояния и характера течения боррелиоза у детей. Длительность эритемы была в 1,6 раза дольше у детей с отягощенным преморбидным фоном, нежели с неотягощенным (р<0,05). Исследования показали, что двухволновое течение в 4 раза чаще регистрировалось при КЭ, чем при КБ - 32,8% против 8,4% (р<0,001). В случае двухволнового течения, длительность лихорадки и симптомов токсикоза была в 2 раза дольше, а эритемы и лимфаде-

52

нита, напротив, в 1,7 раза меньше, чем при одноволновом (р<0,05). Из всех клинических форм КБ двухволновое течение оказалось более характерным для нейроборрелиоза.

В первые дни заболевания (1-10 день) у детей с КБ регистрировались однотипные изменения периферической крови в виде эозинофило-, лимфо-пении и умеренно ускоренной СОЭ, причем у детей 3-7 лет отмечался кратковременно нейтрофилез. Форма болезни, преморбидный фон, волнооб-разность течения не влияли на картину периферической крови. Развитие острого воспалительного процесса отражали биохимические исследования. В ранние сроки болезни у детей в 1,5 раза по сравнению с нормой повышался уровень серомукоида, АСЛО, а у трети пациентов определялся С-реактивный протеин. Течение боррелиоза у 13,8% сопровождалось поражением печени с развитием цитолитического синдрома. Характер общих изменений в остром периоде боррелиоза подтверждали результаты инструментальных исследований. Так, по данным ЭХОЭГ проявления ликворной гипертензии наблюдались у 81,3% обследованных. По данным ЭКГ в остром периоде болезни у 92,9% наблюдались отклонения сердечного ритма в виде синусовой аритмии, у каждого пятого ребенка (20,0%) - диффузные нарушения миокарда.

Клещевой боррелиоз у детей отличался благоприятным течением. Лихорадочный период продолжался в среднем 3,3±0,2 дня. Проявления инфекционного токсикоза исчезали в течение 3,6±0,2 дней. В эти же сроки прекращалась головная боль - 3,7±0,4 дня, значительно быстрее рвота -1,2+0,1 дня, менингеальные симптомы определялись в течение 6,6±1,3 дня, а неврологические симптомы регрессировали несколько раньше - в течение 5,0±0,7 дней. Эритема наблюдалась в среднем 11,4±0,9 дня, а регионарный лимфаденит-13,5±0,9 дней.

Существующему мнению о доброкачественном течении КБ у детей противоречат результаты катамнестических исследований. Риск трансфор-

мации острой формы болезни в хроническую с последующим поражением кожи, суставов, нервной системы, по мнению ряда исследователей, достаточно высок [Я.Е.Регпапбег е1 а1., 1990; Б.Е.СеШБ е1 а!., 1991; А.Кагша й а1., 1993; Р.К.Соу1е е1 а1., 1994]. Диспансерное наблюдение детей, перенесших боррелиоз, осуществляллось через 3, 6 и 12 мес. реабилитации. Частота жалоб астеновегетативного характера в различные периоды диспансеризации соответственно составляла 20,0% - 28,6% - 27,8%. По данным клинического осмотра выявляемые отклонения со стороны внутренних органов и систем регистрировались в 1,5 - 2 раза чаще, чем жалобы: в ранние сроки - у 46,2%, через 6 мес. - у 40,0% и через 1 год - у 47,2% пациентов. У трети детей отмечалась склонность к артериальной гипотонии. Родители считали здоровыми через 1 год после перенесенной инфекции 72,2% реконвалесцентов бор-релиоза. На наш взгляд, удельный вес жалоб не всегда совпадал с частотой выявляемых отклонений и результатами электрофизиологического обследования пациентов. Так, данные ЭХОЭГ свидетельствовали о том, что в ранние и отдаленные сроки реабилитации у большинства реконвалесцентов обнаруживались признаки церебральной гипертензии: 56,2% - 63,6% -63,2%. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось по заключениям ЭКГ, во все сроки наблюдения превалировали нарушения сердечного ритма - у 84,6% - 87,5% - 91,7% детей. Оценивая влияние преморбидного состояния и характера течения болезни на исходы КБ, следует сказать, что частота жалоб и результатов осмотра не зависили от преморбидного состояния и возраста детей. При одноволновом течении КБ в отличие от дву-хволнового жалобы в периоде реабилитации регистрировались реже (р<0,05).

Катамнестические наблюдения, комплексная оценка клинико-электрофизиологических данных позволяют представить исходы клещевого боррелиоза у детей через 1 год после острого периода: у 27,8% реконвалесцентов сохранялась церебрастения; у 47,2% - клинические отклонения со стороны внутренних органов. По итогам реабилитации, результатам кли-

нико-серологического обследования, длительности течения заболевания у 5,6% была диагностирована хроническая форма болезни, в острой форме болезнь протекала в 94,4% случаев (рис. 4).

Многообразие клинических форм болезни, риск хронизации инфекции, сопряженный с длительным персистированием боррелии в организме, дает основания для дальнейшего изучения патогенетических аспектов заболевания. В настоящее время доказано, что первоначально боррелия распространяется в коже, вызывая воспалительные реакции и лимфоплазмокле-точную инфильтрацию в тканях. Этот процесс совпадает с возникновением общеинфекционных симптомов и КМЭ. На ранней локализованной стадии инфекции специфические антитела отсутствуют, а в клеточных факторах защиты происходят существенные изменения. Подтверждением тому служат полученные нами результаты иммунологических исследований. В ранние сроки заболевания в сыворотке крови детей наблюдалось снижение содержания Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов в 2-3 раза по сравнению с нормой, концентрация 1д Е возрастала в 2,5 раза и повышался уровень комплемента. Причем, отмечено более существенное снижение параметров клеточного иммунитета у школьников, нежели больных дошкольного возраста (р<0,05). Отражением первичного иммунного ответа следует считать нарастание в эти сроки содержания неспецнфических ^М у больных 3-7 лет, в то время как у школьников старше 8-летнего возраста показатели гуморального иммунитета весь период болезни соответствовали норме. Реакция со стороны фагоцитирующих нейтрофилов проявлялась нарастанием АФ и снижением НСТ-теста. В период ярких клинических проявлений болезни, связанных с диссеминацией боррелии, существенных положительных сдвигов в иммунной системе не наблюдалось: сохранялись Т-лимфопения, низкий уровень ЦИК, повышение комплемента, концентрации 1д Е и активности фагоцитоза. Установленные нами общие закономерности иммунологических расстройств не зависили от клинических форм КБ.

Исходы клещевого энцефалита и • клещевого боррелиоза у детей

54,5

Рис.4

Изменения иммунитета определялись, по нашим данным, преморбид-ным состоянием детей. Различия состояли в том, что у больных с неотяго-щенным преморбидным фоном в остром периоде КБ содержание М и 1д А было выше, чем у пациентов с отягощенным фоном (р<0,05). Восстановление показателей клеточного иммунитета, а именно, уровня Т-, Тфр-лимфоцитов в катамнезе у пациентов с неотягощенным фоном наступало к через 12 мес. реабилитации, в то время как у реконвалесцентов, имеющих отягощающие факторы анамнеза, регистрировалась Т-, Тфр-лимфопения (р<0,05).

У части реконвалесцентов нарушения иммунного статуса сохранялись длительно, в течение 12 мес. диспансеризации. В частности, через 3 мес. после болезни количество детей, имеющих в сыворотке крови содержание Т-лимфоцитов ниже 0,92x109 (<М-о) здоровых детей, составляло 50,0%, через 6 мес. - 52,9% и спустя 12 мес. - 29,7%. Следовательно, к 1 году реабилитации число детей с Т-лимфопенией уменьшалось в 2 раза по сравнению с предшествующим периодом (р<0,05), хотя около трети реконвалесцентов оставались в группе риска с нарушениями Т-клеточного звена иммунитета. Нами не найдено достоверной прогностической связи между стартовым уровнем Т-лимфоцитов, 1д Е, ЦИК и последствиями болезни.

В начале болезни антитела к боррелии выявлялись у 29,7% больных, их максимальная концентрация определялась на 21-30 день, средняя геометрическая титра составляла 1,15±0,2 1одг. Следует подчеркнуть, что в период наиболее ярких клинических проявлений инфекции антитела в сыворотке крови у большинства пациентов отсутствовали. Информативность Н-РИФ не превышала 40,0%, что совпадало с мнением многих исследователей [Н.Д.Пиценко и соавт., 1989; Л.П.Антыкова и соавт., 1993; Г.М.Волегова и соавт., 1993]. Кинетика антителообразования не зависила от формы, возраста, преморбидного состояния и волнообразности течения болезни. Выявление антител в катамнезе у реконвалесцентов КБ настораживает в плане

риска хронизации болезни: по итогам диспансеризации у 15,9 % детей специфические определяли через 12 мес. после острого периода.

Таким образом, у детей в ответ на внедрение боррелии возникает иммунологическая перестройка ИКК, что проявляется снижением содержания Т-лимфоцитов и их субпопуляций при повышении концентрации комплемента, показателей гуморального иммунитета - 1ц М, ^ А, Е, нарастании АФ и титра антител. Отсутствие у большинства детей на протяжении острого периода специфических 1ц, возможно, указывает на низкую имму-ногенность боррелии и объясняет особенности антителообразования.

Механизмы взаимодействия ИКК анализировались нами с помощью корреляционного анализа, составленного в различные периоды болезни и реабилитации. Исследования показали, что в начале КБ возникают связи между Тл - Вл (г=0,56; р<0,001), Вл - Тфр (г=0,43; р<0,001), Вл - Тфч (г=0,61; р<0,001), Тфр - Тфч (г=0,55; р<0,001), обеспечивающие кооперативное взаимодействие клеток. Важно. отметить следующее, что все параметры клеточного иммунитета имели обратные связи с НСТ-тестом и АФ (г=0,4; р<0,001). Иначе говоря, чем ниже был уровень Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцнтов, тем выше фагоцитарная активность клеток. Очевидно, включение фагоцитоза является компенсаторным механизмом формирующегося угнетения клеточного иммунитета. С первых дней КБ прослеживаются связи среди показателей гуморального звена: 1% М - 1д С (г=0,3; р<0,02), а также О - А, в - Е (г=0,36 и г=0,47; р<0,001), более того, гуморальные факторы были взаимосвязаны с показателями фагоцитоза: А - ЗФ, Е - Ифм (г=0,29; р<0,05). Стало быть, чем выше содержание неспецифических и уровень реагиновых антител, тем активнее фагоцитоз. В отдаленные сроки реабилитации, спустя 12 мес. после перенесенной инфекции, менялся характер связей. Прежде всего, утрачивалась связь, существовавшая в остром периоде, между Тл и Вл, а также Вл и Тфр-, Вл-Тфч-лимфоцитами, Тл и АФ. В гуморальном звене значимыми оставались связи в - А и 1д А - Е (г=0,46; р<0,01).

Таким образом, в остром периоде болезни в процесс элиминации боррелии включаются системы клеточного, гуморального и фагоцитарного иммунитета: количество связей между параметрами иммунограмм в 2 раза больше, чем в поздние сроки реабилитации. Ряд зависимостей остаются сохранными независимо от сроков обследования. Однако в процессе развития инфекции отдельные зависимости утрачиваются, в частности, связи между Тл - Вл, Вл - Тфр, Вл - Тфч-лимфоцитами. Изменения иммунитета, как показали проведенные исследования, сохранялись в течение 12 мес. реабилитации в виде Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопении, повышения концентрации комплемента, Ig Е, Ig М, АФ, снижении уровня ЦИК, НСТ-теста, ЗФ и ЭФ.

Дисбаланс иммунной системы, обусловленный циркуляцией боррелии, способствовал накоплению продуктов биодеградации, возникновению метаболических расстройств. Оценка степени эндогеннзации и нарушений гомеостаза нами проводилась с помощью параметров СЭИ в остром периоде и периоде реконвалесценции. С первых дней развития инфекции отмечались превышающие норму концентрации среднемолекулярных пептидов, показателей кристаллоскопии плазмы, интегрального индекса интоксикации при снижении связывающей способности альбумина. Эти показатели свидетельствовали о высокой концентрации метаболитов и снижении дез-интоксикационных резервов организма. Выявленные изменения, как показали наблюдения, носили стойкий характер и не восстанавливались в отдаленные сроки реабилитации. Через 12 мес. после перенесенной болезни у детей наблюдалось снижение в 1,5 раза по сравнению с нормой уровня ССА, антипротеазной активности и показателя преломления плазмы (APAPL и ППП) при повышении в 2 раза интегрального индекса интоксикации (IND), что соответствовало картине острого периода болезни.

Для изучения взаимосвязи метаболических и иммунологических механизмов при КБ у детей проведен корреляционный анализ между параметрами СЭИ и иммунной системы. Нарастание концентрации СМП в первые дни болезни сопровождалось увеличением активности показателей фа-

гоцитоза - НСТ-теста (г=0,76; р<0,01), а также Ифм, Ифб, ЭФ (г=0,68; р<0,01). Показатели клеточного иммунитета, в частности Т-, В-, Тфр-лимфоциты, были связаны с концентрацией альбумина (г=0,82; р<0,001) и интегральным индексом интоксикации (г=-0,64; р<0,02). Параметры гуморального иммунитета - Ig G и Ig А оказались взаимосвязаны с уровнем ССА (г=0,67; р<0,01). Показатель КСП коррелировал с количеством Т- и Тфр-лимфоцитов (г=0,55; р<0,05), ЗФ и ЭФ (г=0,61; р<0,05).

В отдаленный период КБ, через 6-12 мес. после болезни, интенсивность связей уменьшилась в Зраза. В эти сроки реабилитации сохраняющиеся отклонения гомеостаза (IND) были связаны с уровнем ССА (г=-0,82; р<0,001), показатели Тл с КСП (г=-0,4; р<0,05), индекс паракоагуляции с содержанием Ig G (г=0,48; р<0,01) и Ig А (г=0,72; р<0,001). Таким образом, в различные периоды КБ у детей изменения показателей эндотоксико-граммы и параметров клеточного, гуморального, фагоцитарного звеньев иммунитета были взаимосвязаны: чем значительнее снижались показатели клеточного иммунитета и ССА, тем существеннее повышались среднемоле-кулярные пептиды, кристаллоскопия плазмы, интегральный индекс интоксикации.

Регулирующее влияние эндокринных желез на деятельность нервной и иммунной систем общеизвестно, однако исследования в этом плане при КБ ранее не проводились. Анализ гормонального фона в остром периоде КБ показал, что в ранние сроки инфекции уровень ТТГ и кортизола соответствовал норме, а содержание свободного тироксина (CT4) оказалось достоверно ниже возрастных значений (р<0,05). В процессе болезни появились разнонаправленные изменения: у детей дошкольного возраста содержание 1 ТТГ повышалось по сравнению с нормой в 1,3 раза, а у школьников, напротив, снижалось в 1,4 раза (р<0,05). Наибольшие изменения регистрировались в содержании гормонов щитовидной железы: уровень свободного тироксина (сТ4) был снижен весь период болезни у детей 3-7 лет. Концентрация кортизола существенно не менялась и только у пациентов школьного

возраста снижалась в 2 раза в период выздоровления. Сопоставление гормонального спектра при различных формах КБ показало, что более значительные отклонения регистрировались при нейроборрелиозе, при этой форме болезни уровень ТТГ и сТ4 оказался ниже возрастной нормы. Возраст, преморбидное состояние детей определяли концентрацию гормонов. У больных с отягощенным преморбидным фоном чаще наблюдалось низкое содержание свободного тироксина (р<0,05), в то время как у пациентов с благоприятным анамнезом его уровень не отличался от нормы.

Взаимодействие иммунной и эндокринной систем в дебюте КБ оценивалось по наличию корреляционных связей между показателями иммунитета и гормонов. Анализ показал, что существует отрицательная связь между уровнем ТТГ и Вл (г=-0,47; р<0,05), ТТГ-Тфр-лимфоцитов (г=-0,46; р<0,05), а между содержанием кортизола и популяциями В- и Тфр-лимфоцитов -положительная связь (г=0,55; р<0,01). Уровень гормонов щитовидной железы был взаимосвязан: сТз- сТ4 (г=0,85; р<0,001) и СТ4- с кортизолом (г=0,56; р<0,01).

Таким образом, в остром периоде КБ у детей развивается гормональный дисбаланс, проявляющийся изменением функциональной активности гормонов щитовидной железы, гипофиза и надпочечников. Решающее значение в регуляции клеточного иммунитета принадлежало ТТГ и кортизолу. Возникновение В-, Тфр-лимфопении сопровождалось повышением содержания ТТГ и снижением уровня кортизола.

Нами сделана попытка оценить связь между стартовым уровнем гормонов и отдаленными результатами параметров СЭИ на основании корреляционного анализа. Оказалось, что начальный уровень ТТГ непосредственно не связан с показателями эндотоксикограммы в катамнезе. Наибольшее количество связей отмечалось между концентрацией сТ4 и показателями СЭИ: чем ниже был стартовый уровень сТ4, тем выше в катамнезе количество тромбоцитов, ССА (г=-0,66; р<0,001) и ниже IND (г=-0,39; р<0,05). Возможно, повышение стартовых концентраций гормонов носит

целесообразный характер, способствуя в дальнейшем восстановлению метаболических расстройств.

В генезе иммунологических, равно как и метаболических расстройств, существенное значение имеют общие механизмы функционирования этих систем, составляющих единый патофизиологический комплекс ответных реакций организма на внедрение чужеродного антигена. Отмеченные нами нарушения гомеостаза отличались длительностью и стабильностью, подтверждая тем самым степень разбалансированности регулирующих систем.

С этих позиций проблема лечения КБ и коррекции выявленных отклонений имеет большое практическое значение. Риск трансформации острой стадии болезни в хроническую особенно велик в случае отсутствия этиотропного лечения, однако даже своевременная терапия не всегда предотвращает последствия боррелиоза. Особенно это касается детского возраста, поскольку не отработанными остаются вопросы выбора наиболее адекватных препаратов, подбора курсовых доз этиотропного лечения.

В настоящей работе сопоставлена эффективность различных методов антибактериальной терапии у трех групп больных. В первую из них вошли 62 ребенка, лечившихся препаратами пенициллинового ряда - пенициллином, оспеном и амоксилом. Пенициллин в виде раствора натриевой соли вводили внутримышечно из расчета 100 мг на кг массы за 3-4 приема в день. Оспен - 750 ( пенициллин -v) применяли в суспензии, 5 мл которой содержит 750 ME феноксиметилпенициллина, дети до 10 лет получали 0,5-1,5 млн ЕД в-сутки за 3 приема, старше 10 лет - 3 млн ЕД в день. Амоксил (амоксициклин) назначали с капсулах per os детям до 5 лет по 0,125 х 3 раза, до 10 лет - 0,25 х 3 раза, старше 10 лет - по 0,5 х 3 раза в день. Курс лечения составлял 7-10 дней.

Во вторую группу было включено 13 детей в возрасте 8-14 лет, получавших доксициклин гидрохлорид, препарат тетрациклинового ряда по следующей схеме: в первый день - в дозе 4 мг на кг , в последующие дни - 2 мг на кг массы однократно в течение 14 дней.

62

Третью группу составили 16 чел., лечившихся цефалоспоринами второго поколения - зиннатом и верцефом. Зиннат (цефуроксим аксетил) применялся у детей до 10 лет жизни в дозе 0,125x2 раза в день, а 10-14 лет по 0,25x2 раза в сутки. Верцеф (цефаклор) назначали детям из расчета 20 мг на кг массы в сутки за 3 приема. Курс лечения не превышал 10-14 дней.

Эффективность терапии оценивалась по клиническим и лабораторным критериям. Анализируя течение болезни при различных методах антибактериальной терапии, следует сказать, что продолжительность лихорадочного периода, синдрома токсикоза, головной боли была одинаковой и не зависила от избранных препаратов. Длительность выявления эритемы оказалась наименьшей при назначении цефалоспоринов, чем пенициллина и его аналогов (р<0,05). Продолжительность лимфаденита, напротив, была большей при лечении цефалоспориновыми препаратами по сравнению с группой лекарств пенициллинового ряда (р<0,05).

Таким образом, при лечении эритематозных форм (КМЭ) предпочтительнее использовать цефалоспориновые препараты. При терапии острого периода безэритематозных форм целесообразнее назначать препараты пенициллинового ряда.

Сопоставление иммунологических данных показало, что при назначении различных методов лечения стартовые параметры иммунограммы не имели достоверных различий. В периоде реабилитации через 12 мес. после болезни разница оказалась наиболее существенной. Так, при лечении препаратами пенициллинового ряда наблюдалась стойкая Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфопения. Лечение доксициклином КБ у детей не препятствовало возникновению длительных иммунологических нарушений, показатели клеточного иммунитета, Е и ЦИК не достигали нормы к 12 мес. диспансеризации. При терапии препаратами цефалоспоринового ряда уровень Т-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов повышался до показателей здоровых детей. Концентрация неспецифических иммуноглобулинов классов М, в, Е

нарастала на остроте клинических проявлений и полностью восстанавливалась в периоде реконвалесценции.

Таким образом, сравнительная оценка назначения трех групп этио-тропных препаратов доказала, что наиболее оптимальным методом терапии острого периода КБ является метод лечения препаратами цефалоспо-ринового ряда - зиннатом и верцефом, способствующим клиническому выздоровлению и восстановлению иммунного статуса детей.

Обобщая вышеизложенное, следует сказать, что представленные материалы подтверждают общие закономерности иммунологической перестройки при внедрении вируса КЭ и боррелии в организм ребенка. В остром периоде заболеваний независимо от их этиологии наблюдалось снижение популяций Т-, В-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов, концентрации ЦИК, НСТ-теста, нарастание содержания комплемента, Е и АФ (рис. 5). Установленные изменения иммунитета регистрировались у большинства детей, перенесших КБ, в течение 1 года, а у пациентов, переболевших КЭ, - на протяжении 2-х лет периода реабилитации. Заинтересованность всех звеньев иммунной системы в патогенезе заболеваний подтверждают общие корреляционные связи параметров иммунитета.

С первых дней развития инфекций образуется кооперация ИКК, возникают связи между Тл - Вл, Вл - Тфр, Вл - Тфч, Тфр - Тчф-лимфоцитами, а также появляются связи в системе факторов гуморальной защиты: в -А, ig А - М, фагоцитарных клеток: между АФ, Ифм, Ифб, ЗФ и ЭФ, НСТ-тестом и АФ. Параллельно прослеживается связь между содержанием Т-клеток и АФ, причем она положительна при КЭ и отрицательна при КБ. Иначе говоря, при КЭ низким показателям клеточного иммунитета соответствует низкая активность фагоцитоза, при КБ, напротив, снижение иммунитета компенсируется возрастающей активностью фагоцитирующих нейтрофилов (АФ).

Содержание Т-лимфоцитов при клещевом энцефалите и клещевом боррелиозе у детей в динамике болезни

1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 0

1-ЮденьКЭ 12 мес. КЭ Нэрма 12мес.КБ 1-ЮденьКБ

Рис. 5

Через 1 год после перенесенной болезни корреляционные связи между показателями клеточного иммунитета и фагоцитоза сохранялись, однако при КБ в отличие от КЭ утрачивали значимость связи между Тл - Вл, Вл -Тфр, Вл - ТФч-лимфоцитами. Этот факт косвенно может свидетельствовать о том, что разобщение связей ИКК происходит при отсутствии антигена, в данном случае при элиминации боррелии. При КЭ сохранность описанных связей, возможно, указывает на присутствие вируса либо вирусной РНК, что повышает вероятность прогрессирования инфекции. Однотипные изменения клеточного иммунитета сопровождались при КЭ достаточным уровнем 1д М, А, 1д в и специфических антител, а при КБ более медленной динамикой нарастания специфического иммунитета, низким титром антител, что, возможно, связано с меньшей иммуногенностью боррелии по сравнению с вирусом.

Развитие КЭ и КБ у детей характеризовалось, по нашим данным, универсальным комплексом патофизиологических процессов, приводящих к накоплению метаболитов, расстройству систем регуляции. В период манифестных проявлений болезни у детей отмечались лабораторные признаки СЭИ: повышение концентрации среднемолекулярных пептидов, показателя кристаллоскопии плазмы, паракоагуляционных тестов, интегрального индекса интоксикации и снижение связывающей способности альбумина. Описанные изменения сохранялись у реконвалесцентов инфекций на протяжении 12 мес. реабилитации (рис. 6). Нами отмечены общие взаимосвязи между показателями иммунитета и параметрами эндотоксикограммы, характерные для обеих инфекций. Так, при КЭ у детей снижению показателей клеточного иммунитета, фагоцитоза и повышению титра специфических антител - ^ М, О чаще соответствовали высокие параметры среднемолекулярных пептидов, кристаллоскопии плазмы, интегрального индекса интоксикации. При КБ степень нарастания эндогенизации, уровня ШЭ нарастала при снижении напряженности гуморального иммунитета - содержания В-лимфоцитов и неспецифических ^ в, ^ А, ^ Е.

Интегральный индекс интоксикации при клещевом энцефалите и клещевом боррелиозе у детей в динамике болезни

Норма

Рис. 6

Возникновение болезни, развитие стрессовой ситуации, типовых иммунологических, метаболических реакций активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и доказывает участие эндокринной системы в реализации адаптивных защитно-приспособительных механизмов сохранения гомеостаза. Отклонения гормонального фона детей в остром периоде инфекций носили разноплановый характер: при КЭ чаще наблюдалось повышение, а при КБ снижение содержания гормонов щитовидной железы. Очаговые формы КЭ протекали с изменением функции щитовидной железы и надпочечников, а нейроборрелиоз - щитовидной железы и гипофиза.

Проведенные нами исследования по изучению патогенетических механизмов, возникающих в организме ребенка в ответ на внедрение вируса КЭ и боррелии, раскрывают клинико-иммунологические, эндокринологические, серологические и метаболические аспекты развития заболеваний, причины формирования отдаленных последствий и определяют пути повышения эффективности этиотропного лечения.

ВЫВОДЫ. '

1. В современный период КЭ занимает приоритетное место в структуре детских нейроинфекций и протекает у 78,4% детей с поражением нервной системы. Отягощенный преморбидный фон, отсутствие серопрофилактики и вакцинации заболевания в случае инфицирования повышают риск развития менингеальной и очаговых форм КЭ.

2. В структуре исходов КЭ у детей церебрастения составляет 43,2%, функциональные нарушения нервной системы - 54,6%, повреждения ЦНС органического характера - 15,9%, хроническая форма болезни формируется в 13,6% случаев. Отягощенный преморбидный фон, одноволновое течение болезни, отсутствие серопрофилактики и вакцинации в анамнезе в 1,5-6 раз увеличивают риск отдаленных последствий болезни.

3. Исход КЭ определяется перенесенной формой болезни.: Наиболее благоприятный прогноз связан с лихорадочной формой, при которой вы-

здоровление наступает к 12 мес. реабилитации у 55,6% детей, при менин-геальной - у 36,4% и при очаговых формах - только у 25,0% реконвалес-центов. Среди остаточных явлений после лихорадочной и менингеальной форм доминируют церебрастения, функциональные нарушения ЦНС, после очаговых форм КЭ церебрастения выявляется у 41,7%, функциональные отклонения - у 45,8% и у 29,2% переболевших возникают органические повреждения нервной системы.

4. Клещевой боррелиоз у детей характеризуется многообразием клинических форм, среди которых КМЭ занимает 58,0%, безэритематозная форма - 31,1% и нейроборрелиоз составляет 10,9%. Заболевание завершается формированием церебрастении у 27,8% детей; функциональных отклонений со стороны внутренних органов - у 47,2%, трансформацией болезни в хроническую форму - у 5,6% реконвалесцентов.

5. Общей закономерностью иммунологической перестройки КЭ и КБ у детей является развитие стойкой лимфопении, снижения содержания популяций Т-, В-, Тфр-,Тфч-лимфоцитов, концентрации ЦИК, НСТ-теста, повышения уровня комплемента, Е, активности фагоцитоза и титра специфических антител. Очаговые формы КЭ, двухволновое течение болезни, отсутствие привитости детей являются критерием длительности иммунологических расстройств.

6. Клещевой энцефалит и боррелиоз сопровождаются общими патофизиологическими процессами, способствующими развитию синдрома эндогенной интоксикации, проявлением которого является повышение концентрации среднемолекулярных пептидов, показателей кристаллоскопии плазмы, паракоагуляцни, интегрального индекса интоксикации и снижение связывающей способности альбумина. Иммунологические и метаболические нарушения сохраняются у детей длительно, на протяжении 12 мес. периода диспансеризации и составляют патогенетическую основу для формирования последствий болезни.

7. Острый период инфекций характеризуется дисфункцией эндокринной системы: при КЭ у детей повышается уровень тиреоидных гормонов -сТз, сТ*1, а при КБ уменьшается концентрация сТ<(. При очаговых формах КЭ снижается уровень кортизола, при нейроборрелиозе - ТТГ и сТ4.

8. Назначение реаферона в сочетании с противоклещевым иммуноглобулином в терапии менингеальной и очаговых форм КЭ у детей восстанавливает до возрастной нормы показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета к 12 мес. реабилитации, уменьшает длительность лихорадки, менингеальных и неврологических симптомов, сокращает частоту возникновения церебрастении, функциональных и органических отклонений ЦНС.

9. Применение реаферона в комплексе с серотерапией и ГБО в отдаленные сроки болезни у детей групп риска, угрожаемых по формированию хронической формы КЭ, нивелирует проявления церебрастении, повышает содержание популяций Т-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов и у 75,0% реконвалес-центов уменьшает риск хронизации заболевания.

10. Проведение магнитотерапии на область тимуса в сочетании с ин-траназальным введением тимогена показано реконвалесцентам КЭ, относящимся к группе риска по формированию Т-клеточного иммунодефицита. Разработанный метод является адекватным способом иммунокоррекции, повышающим количество Т-, Тфч-лимфоцитов и показатели фагоцитоза.

11. Оптимальным методом антибактериального лечения острого периода КБ у детей является применение цефалоспоринов, способствовавших клиническому выздоровлению и восстановлению показателей клеточного и гуморального иммунитета.

12. Стартовые серологические, иммунологические, биохимические параметры имеют прогностическую значимость в оценке исходов КЭ у детей. Начальный уровень специфических 1д М=0 и ЦИК <55 ед ассоциируются с благоприятным исходом болезни. Стартовое содержание ^ 0=0, Т-лимфоцитов <0,92х109 связано с длительной церебрастенией. Стартовый

уровень ЦИК >55 ед, СМП >0,26 ед. опт. пл. и ССА <86,7% способствуют формированию органических повреждений ЦНС.

13. Тяжесть клинических форм КЭ у детей, степень иммунологических, эндокринологических и метаболических отклонений, частота органических повреждений ЦНС в катамнезе и риск хронизации инфекции сопряжены с высокой концентрацией в остром периоде болезни специфических Ig М в крови и ликворе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В терапии острого периода менингеальной и очаговых форм КЭ у детей патогенетически обосновано использование реаферона в сочетании с традиционной серотерапией. Метод уменьшает длительность лихорадки, менингеальных и неврологических симптомов, сокращает частоту возникновения церебрастении, функциональных и органических нарушений ЦНС в катамнезе, восстанавливает до возрастной нормы показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета. Гомологичный донорский Ig, содержащий антитела в титре 1:160 к вирусу КЭ, необходимо назначать в течение 3-5 дней больным в возрасте от 1 до 3 лет по 1 мл, 4-9 лет по 2 мл, 10-14 лет по 3 мл один-два раза в сутки, реаферон вводить пациентам парентерально в возрастной дозе детям 4-9 лет по 500 тыс. ЕД, а 10-14 лет - по 1 млн ЕД один раз в сутки в течение 7 дней.

2. Для детей групп риска, угрожаемых по формированию хронической формы КЭ, целесообразно в период реабилитации применять реаферон в течение 7 дней в комплексе с 3-х дневным курсом противоклещевого иммуноглобулина и назначением ГБО в течение 10 дней на фоне патогенетической терапии. Разработанный метод уменьшает проявления церебрастении, повышает содержание популяций Т-, Тфр-, Тфч-лимфоцитов, уменьшает у 75,0% реконвалесцентов риск хронизации заболевания.

3. Реконвалесцентам КЭ, относящимся к группе риска по формированию Т-клеточного иммунодефицита, при снижении количества Т-лимфоцитов в 2 - 3 раза по сравнению с нормой предпочтительнее прово-

дить магнитотерапию на область тимуса в течение 5 дней в сочетании с ин-траназальным введением тимогена (10 мкг в сутки). Опробированный метод является адекватным способом иммунокоррекции, восстанавливающим показатели клеточного иммунитета и фагоцитоза.

4. Сравнительная оценка методов антибактериальной терапии острых форм КБ показала эффективность препаратов пенициллиного ряда (пенициллин, оспен, амоксил), тетрациклинового спектра (доксициклин) и цефалоспоринов 2-ой генерации (зиннат, верцеф). При лечении эритема-тозных форм (КМЭ) предпочтительнее использовать цефалоспорины per os, •в частности, верцеф. При терапии острого периода безэритематозных форм оправдано назначать пенициллин или оспен, нейроборрелиоза - цефалоспорины парентерально. С позиции клинико-иммунологической эффективности препаратов оптимальным является применение цефалоспоринов. Курс лечения составляет 10 -14 дней.

5. Реконвалесценты менингеальной и очаговых форм КЭ подлежат диспансеризации педиатра и невропатолога в течение 2-х лет. Дети, перенесшие лихорадочную форму КЭ и клинические формы боррелиоза, наблюдаются специалистами на протяжении 1 года. В комплекс обследования реконвалесцентов с целью верификации исходов болезни важно включать серологические (ИФА с вирусом КЭ и Н-РИФ с антигеном боррелий), электрофизиологические (ЭХОЭГ, ЭМГ, ЭЭГ, ЭКГ) методы, лабораторный способ диагностики синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), при подозрении на развитие хронической формы - МРТ мозга.

6. Детей, перенесших менингеальную и очаговую формы КЭ и имеющих титры Ig М к вирусу КЭ спустя 3 мес. после выписки из стационара, относят к группе риска по формированию хронической формы КЭ, госпитализируют для проведения углубленного обследования и проводят курс реафероно-, серотерапии и ГБО.

7. Введение противоклещевого иммуноглобулина в целях профилактики с низким титром специфических антител 1:20-1:40 оправдано: умень-

шает в 1,5 раза риск развития мениигеальной и очаговой форм КЭ и вероятность отдаленных последствий болезни.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Клиническая характеристика и этнологическая структура серозных менингитов у детей г. Свердловска II Детские вирусные инфекции: Республ. сб. научн. трудов. Свердловск. - 1982. - С. 56-62 (соавт. Н.Н.Белецкая, О.С.Утницкая)

2. Характеристика серозных менингитов на Урале (по материалам 10-летних наблюдений) // Вирусные инфекции (этиология, эпидемиология, клиника, патогенез, диагностика): Республ. сб. научн. трудов. Свердловска -1985. - С. 66-70 (соавт.Н.Я. Бенедиктова, О.С. Утницкая, В.Е. Колпакова и

др.)

3. Менингиты энтеровирусной и паротитной этиологии у детей // Методические рекомендации для студентов медицинского института. Свердловск. -1985. - 44 с. (соавт. В.В.Фомин, С.Н.Козлова, Н. Я.Бенедиктова и др.)

4. Организация работы врача-педиатра в поликлинике по профилактике и лечению инфекционных заболеваний у детей // Учебно-методическое пособие для субординаторов, слушателей факультета усовершенствования врачей. Свердловск. - 1990. - 114 с. ( соавт. В.В.Фомин, А.А.Голубкова, А.У. Сабитов и др.)

5. Анализ заболеваемости, клиника и течение серозных менингитов у детей // Клиническая иммунология детских болезней: Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 50-летию кафедры детских инфекционных болезней, 21-22 сентября 1993 г. - Екатеринбург. - 1993. - С. 6-7 (соавт. Р.В.Лавринова)

6. Болезнь Лайма у детей // Клиническая иммунология детских болезней: Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 50-летию кафедры детских инфекционных болезней, 21-22 сентября 1993 г. - Екатеринбург. - 1993. - С. 45-46 (соавт. В.В.Фомин)

7. Клшшко-иммунологическая характеристика менингеальной формы клещевого энцефалита у детей // Клиническая иммунология детских болезней: Тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 50-летию кафедры детских инфекционных болезней (Екатеринбург, 21-22 сентября 1993 г.) Екатеринбург. - 1993. - С. 12-13 (соавт. З.С. Лосева, Г.Н. Гирева)

8. Детские инфекционные болезни: тактика врача на догоспительном и госпитальном этапах // (Справочное пособие). - Екатеринбург: Издательство Уральского университета. - 1993. - 81 с. (соавт. В.В. Фомин, В.А. Власов, С.Н. Козлова и др.)

9. Клинико-иммунологические особенности течения клещевого энцефалита у детей // Проблемы клинической иммунологии: Сб. научн. трудов Уральского мединститута. Екатеринбург. - 1994. - С. 43-54 (соавт. Р.ВЛавринова, И.В. Михайлова, В.Г. Мельников)

10. Болезнь Лайма у детей: клинико-иммунологические варианты и критерии прогноза // Проблемы клинической иммунологии. Сб. научн. трудов Уральского мединститута. Екатеринбург. - 1994. - С. 54-60

11. Оценка эффективности применения реаферона и рибонуклезы в лечении клещевого энцефалита у детей II Человек и лекарство: Тез. докл. 3-го Российского Национального Конгресса, 16-20 апреля 1996 г. - М. - 1996. - С. 137 (соавт. В.В. Фомин, Я.Б. Бейкин)

12. Особенности иммунного ответа у детей с клещевым энцефалитом и сопутствующей гастроэнтерологической патологией // Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка: Материалы Второго Конгресса педиатров России, 28-30 мая 1996 г. - М. - Н. Новгород. - 1996. - С. 172 (соавт. В.В. Фомин)

13. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита: за и против // Актуальные проблемы вакцинопрофилактики: Тез. докл. научно-практической конференции. Екатеринбург. - 1996. - С. 21 (соавт. В.В. Фомин)

14. Болезнь Лайма у детей II "Доктор Лэндннг" - Уральский медицинский научно-практический журнал. Екатеринбург. - 1996. - 3 (12). - С. 45-51 (соавт. В.В. Фомин)

15. Клещевой энцефалит у детей: клиника, исходы, лечение II "Доктор Лэн-динг" - Уральский медицинский научно-практический журнал. Екатеринбург. - 1996. - 5 (14). - С. 39-42 (соавт. В.В. Фомин, В.Г. Мельников)

16. Болезнь Лайма у детей (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация) II Методические рекомендации для врачей посгдипломной подготовки. Екатеринбург. - 1996. - 26 с. (соавт. В.В. Фомин, Н.В. Осипова, Р.В. Лаври-нова, С.Н. Зыкова)

17. К проблеме иммунореабилитации клещевого энцефалита у детей II Го-меостаз и инфекционный процесс: Тез. докл. Международной конференции. Саратов. - 1996. - С. 122 (соавт. В.В. Фомин)

18.0 закономерностях иммунного ответа при клещевом энцефалите у детей II Гомеостаз и инфекционный процесс: Тез. докл. Международной конференции. Саратов. - 1996. - С. 270 (соавт. В.В. Фомин)

19. Клинико-иммунологические аспекты лечения и прогноза клещевого энцефалита у детей // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Материалы Первой национальной конференции аллергологов и клинических иммунологов. М. - 1997. - С. 410 (соавт. В.В. Фомин)

20. К проблеме клещевого энцефалита у детей // Вестник Уральской государственной медицинской академии. - Екатеринбург. - 1997. - В.З. - С. 67-71 (соавт. В.В. Фомин)

21. Клещевой энцефалит у детей (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация) // Методические рекомендации для студентов и врачей постдипломной подготовки. - Екатеринбург. - 1997. - 48 с. (соавт. В.В. Фомин, А.У. Сабитов, Н.В. Осипова и др.)