Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, частота и клиническое значение атеросклероза у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера)

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА ЕКАТЕРИНА ИЛЬИНИЧНА

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЧАСТОТА И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ ГРАНУЛЕМАТОЗОМ С ПОЛИАНГИИТОМ (ВЕГЕНЕРА)

14.01.04 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2014

2 ОКТ 2014

005552962

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Моисеев Сергей Валентинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней ИУВ ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Росздрава»

Тюрин Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор, первый заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

Ткачева Ольга Николаевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия поогедипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «30» октября 2014 года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «¿2г» года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Киякбаев Г.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера; ГПА) относится к васкулитам, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами — АНЦА (anti-neutrophil cytoplasmic antibody - ANCA). В прошлом прогноз для жизни у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами был неблагоприятным; большинство пациентов умирали в течение года после установления диагноза. Однако применение глюкокортикостероидов (ГКС), а позднее цитостатиков привело к значительному увеличению выживаемости пациентов, что отразилось на структуре их смертности, а именно увеличилась доля сердечно-сосудистых катастроф.

Для некоторых ревматических заболеваниях, в частности ревматоидном артрите (РА) и системной красной волчанке (СКВ), установлено ускоренное развития атеросклероза, а для ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний суставов разработаны рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Исследований, посвященных проблеме атеросклероза при системных васкулитах, в том числе АНЦА-ассоциированных, проведено немного. В силу низкой распространенности данной патологии изучение проблемы проводилось на небольших выборках. В эти исследования, как правило, включали пациентов с различными системными васкулитами, что затрудняло оценку сердечно-сосудистого риска для отдельных нозологических форм. Большинство работ предполагало оценку выраженности атеросклеротического поражения сосудов с помощью одного метода (ультразвуковое измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, или расчет лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) или определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ)). Результаты этих исследований оказались неоднозначными.

В связи с этим представляется актуальным изучение частоты сердечно-

сосудистых осложнений, распространенности субклинического атеросклероза периферических артерий с помощью неинвазивных методов исследования, а также оценка роли «традиционных» факторов риска и факторов, ассоциированных с основными заболеваний, в развитии атеросклероза у больных ГПА.

Цель исследования

На основании результатов неинвазивных методов установить частоту и факторы риска развития субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера).

Задачи исследования

1. Изучить частоту «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний у больных ГПА;

2. Определить частоту субклинического атеросклероза на основании результатов ультразвукового исследования сонных артерий и измерения лодыжечно-плечевого индекса;

3. Оценить жесткость артерий с помощью аппланационной тонометрии и изучить ее связь с активностью ГПА;

4. Оценить клиническое значение факторов, ассоциированных с ГПА, в развитии субклинического атеросклероза сонных и периферических артерий;

5. Изучить частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, перемежающейся хромоты, вмешательств на сосудах) и их связь с «традиционными» факторами риска и факторами, ассоциированными с ГПА.

Научная новизна

Впервые для диагностики субклинического атеросклероза брахиоцефальных и периферических артерий у больных ГПА использованы одновременно три метода: ультразвуковое измерение толщины интима-медиа (ТИМ) брахиоцефальных артерий, измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ).

У обследованных больных установлена высокая частота «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе гиперхолестеринемии (ГХ), артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, избыточной массы тела, ранней менопаузы, возраста, пола, курения, снижения функции почек, а также показана их зависимость от особенностей течения ГПА и проводимой терапии. Риск развития ССО, который оценивали с помощью шкалы SCORE, был высоким или очень высоким у половины больных ГПА, что отражало высокую частоту «традиционных» факторов риска, в том числе ухудшения функции почек.

Результаты исследования показали, что определенный вклад в развитие атеросклероза у больных ГПА вносят факторы, ассоциированные с системным васкулитом, такие как длительность заболевания, индекс необратимых повреждений при васкулите (VDI), длительность терапии ГКС, суммарная доза циклофосфамида (ЦФА).

Практическая значимость

У больных ГПА установлена высокая частота некоторых «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, что требует своевременного их выявления и коррекции путем диетотерапия, снижения массы тела, дозированных физических нагрузок, применения гиполипидемических и антигипертензивных препаратов.

У больных ГПА показана высокая частота субклинического атеросклероза периферических артерий, что обосновывает применение УЗИ сонных артерии и измерение ЛПИ с целью ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов, особенно при наличии ССО, таких как ИМ или инсульт в анамнезе.

Результаты данного исследования могут способствовать совершенствованию ранней диагностики и профилактики атеросклеротического поражения сосудов и ССО у больных ГПА.

Положения, выноснмые на защиту

1. «Традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ГПА наблюдаются с высокой частотой, большинство больных ГПА находятся в группе высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE;

2. Субклинический атеросклероз по данным ультразвукового исследования сонных артерий и измерения ЛПИ выявляется у больных ГПА с большей частотой, чем в группе контроля, сопоставимой по профилю «традиционных»факторов, полу и возрасту;

3. Показатели жесткости сосудов выше у больных ГПА выше, чем в контрольной группе, при этом СРПВ не зависит от активности васкулита и достоверно не отличается у больных с обострением и ремиссией заболевания;

4. На развитие субклинического атеросклероза периферических артерий оказывают влияние как «традиционные» факторы, так и факторы, ассоциированные с ГПА;

5. Сердечно-сосудистые заболевания развиваются среди пациентов с ГПА с высокой частотой, которая зависит от выраженности «традиционных» и ассоциированных с ГПА факторов.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации

представлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013), заседании Московского кардиологического общества (Москва, 2013).

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Результаты используются в работе ревматологического и терапевтического отделений УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работы, в том числе 5 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 7 рисунков и 21 таблицу. Список литературы содержит 153 источника, из них 32 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева УКБ№3 (заведующий кафедрой и директор клиники -академик РАН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

1. Характеристика больных

В исследование включили 102 пациента с диагнозом ГПА, который во всех случаях соответствовал критериям Американской коллегии ревматологов и номенклатуре, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г. В соответствие с определениями EULAR выделяли локальный, ранний системный и генерализованный варианты болезни. У всех пациентов исследовали АНЦА методом иммуноферментного анализа с определением типа АНЦА - к протеиназе-3 (ПР-3) и миелопероксидазе (МПО). У большинства пациентов проводилась морфологическая верификация диагноза (биопсия слизистой оболочки носа, тканей орбиты, легкого, почки). Активность васкулита оценивали с использованием индекса активности BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score, version 3.0). Для каждого пациента заполняли форму BVAS. Тяжесть необратимого поражения органов оценивали с помощью индекса VDI (Vasculitis Damage Index). Для каждого пациента заполняли форму VDI. Контрольную группу составили 25 пациентов без ГПА, сопоставимые по полу и возрасту с пациентами основной группы.

У всех пациентов оценивали риск смерти от ССЗ в течение 10 лет по шкале SCORE. Кроме этого, оценивали дополнительные факторы риска (избыточная масса тела, гиперурикемия, гипергликемия, ранняя менопауза, гипертрофия миокарда, уровень ТГ, ЛНП, ЛОНП, креатинина, СКФ). Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI в соответствие с последними рекомендациями KDIGO 2012. Нормой считали СКФ выше 90 мл/мин/1,73 м2. В соответствие с последними рекомендациями Европейского общества кардиологов повышенным считали уровень общего холестерина >5,0 ммоль/л, уровень мочевой кислоты >6,5 мг/дл (385 мкмоль/л). Критерием избыточной массы тела считали ИМТ от 25 кг/м2 до <30кг/м2, критерием ожирения - ИМТ>30 кг/м2.

Для оценки гипертрофии миокарда проводилось эхокардиографическое исследование. Фактическую массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux R., Alonso D. и индексировали к площади поверхности тела (м2). Критерием гипертрофии миокарда левого желудочка был индекс ММЛЖ >125 г/м2 (ИММЛЖ).

У пациентов с ГПА оценивали значение специфических для васкулита факторов (длительность заболевания, вариант ГПА, наличие АНЦА, поражение почек, поражение легких, индексы В VAS, VDI, длительность терапии ГКС, суммарная доза ЦФА).

У 49 пациентов основной группы и 25 пациентов контрольной группы проводили оценку субклинического атеросклероза с использованием следующих методов: УЗИ брахиоцефальных артерий с измерением ТИМ, выявлением АСК бляшек, измерение ЛПИ, аппланационная тонометрия с оценкой СРПВкф и показателей центральной гемодинамики.

При УЗИ брахиоцефальных артерий утолщение КИМ диагностировали при его толщине более 0,9 мм. Атеросклеротическая бляшка определялась как локальное утолщение стенки ОСА со стороны просвета более чем 1,5 мм или утолщение КИМ более чем на 50% в сравнении с окружающими участками.

Для оценки жесткости сосудистой стенки оценивали скорость распространения пульсовой волны, кроме этого автоматически рассчитывали показатели центральной гемодинамики. В соответствие с рекомендациями Европейского общества кардиологов повышением считали СРПВкф >9,7 м/с, а отклонением от нормы, сопряженным с повышенным риском сердечнососудистых заболеваний, увеличение СРПВкф >12 м/с.

ЛПИ измеряли с помощью автоматического осциллометрического тонометра; АД измеряли в положении больного лежа на спине последовательно на правом, затем левом плече, после чего — на правой и левой лодыжке с последующим расчетом ЛПИ по формуле: ЛПИ = САДподыжка/САДплечо. В соответствие с рекомендациями Европейского общества кардиологов сниженным считают значение ЛПИ <0,9.

У обследованных пациентов оценивали наличие ИМ, ОНМК, вмешательств на коронарных и периферических артериях (АКШ и стентирование). Диагноз ИМ и ОНМК устанавливали на основании критериев Европейского общества кардиологов и Европейской организации по изучению инсультов, соответственно. Диагноз ИМ подтверждали клиническими данными, характерными изменениями на ЭКГ, динамикой уровней кардиоспецифических ферментов. Диагноз ОНМК устанавливали на основании клинических данных и подтверждали с помощью МРТ. Хирургические вмешательства на сосудах включали в себя АКШ, стентирование коронарных и периферических артерий.

2. Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием статистической программы SPSS Statistics (IBM Corp.), версии 20.0. Нормальность распределения тестировали при помощи критерия Шапиро-Уилка. Данные для количественных показателей с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Данные для количественных показателей с распределением, отличавшимся от нормального, приведены в виде медианы и межквартильного размаха. Данные для показателей с номинальным (качественным) типом шкалы представлены в виде абсолютных частот и доли в группе в процентах. Оценку значимости различий в группах для количественных переменных проводили при помощи t-критерия Стьюдента (при отсутствии значимых отклонений от нормального распределения) или критерии Манна-Уитни (при отклонении распределения от нормального), для переменных с номинальным типом распределения - при помощи точного критерия Фишера. Для оценки независимого влияния отдельных факторов риска на исходы использовали множественную логистическую регрессию. Значимыми считали различия при р<0,05.

и

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика пациентов основной группы

В исследование были включены 102 пациента с ГПА. Средний возраст пациентов составил 52±15 лет. Среди них было 43 (42,2%) мужчины и 59 (57,8%) женщин. Локальный, ранний системный и генерализованный варианты болезни диагностировали у 33, 24 и 45 пациентов, соответственно. Поражение легких наблюдалось у 60 (58,8%) пациентов, поражение почек - у 45 (44,1%). Медиана длительности заболевания составила 5 лет [2; 9]. Продолжительность заболевания была менее 5 лет у 52 (51%) больных, >5 лет

- у 50 (49%). У 76 (74,5%) пациентов были обнаружены АНЦА, в том числе к протеиназе-3 у 67 (65,7%), к миелопероксидазе - у 9 (8,8%). У 62 (61%) пациентов диагноз был подтвержден морфологически при исследовании биоптата: слизистой оболочки носа — у 29 пациентов (46,8%), образования орбиты — у 21 пациента (33,6%), легкого — у 11 (18%), почки — у 1 (1,6%).

Медиана индекса активности BVAS медиана составила 2 [0;5], ремиссия по В VAS была установлена у 73 (71,6%) пациентов, у 7 пациентов (6,8%) было констатировано персистирование активности заболевания, у 22 (21,6%)

— обострение васкулита. Для оценки тяжести последствий васкулита использовался индекс VDI. Его медиана равнялась 4 [2; 5]; VDI ниже 5 отмечен у 67 (65,7%) пациентов, 5 и более - у 35 (34,3%).

Глюкокортикостероиды получали 95 (93%) пациентов, при этом медиана длительности применения ГКС составила 3 года [1;6], в том числе в дозе >20 мг/сутки (в пересчете на преднизолон) - 6 мес [3;10]. Циклофосфамид получал 71 (70%) пациент, при этом медиана суммарной дозы ЦФА равнялась 17,5 г [0; 54]. У 89 (87,3%) пациентов суммарная доза препарата составила <80 г, у 13(12,7%) >80 г.

Частота «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний

Производилась оценка «традиционных» факторов риска, входящих в шкалу SCORE, и дополнительных факторов риска (Диаграмма 1).

Артериальная гипертензия " _ Н 70,6

Снижение СКФ<60 мл/мин ИМНМЯИИИЯЙ 35,9 Ранняя менопауза НННН1^^В28,3 Гиперурикемия SE^f^d»,,] 23,5 Курение НЯВ 13,9 Сахарный диабет 10,8

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Диаграмма 1. Частота «традиционных» факторов риска ССЗ Наиболее распространенными «традиционными» факторами риска ССЗ у пациентов с ГПА были АГ (70,6%), ГХ (73,5%), избыточная масса тела (61,7%). Снижение СКФ ниже 90 мл/мин наблюдалось у 76 (74,5%) больных, из них снижение СКФ<60 мл/мин установлено у 30 (29%) пациентов, <30 мл/мин - у 7 (6,9%). Кроме того, у 42 (41,2%) пациентов выявили гипертрофию миокарда левого желудочка (ИММЛЖ >125 т/м2). ИММЛЖ у всех обследованных пациентов составил 116+30 г/м2. В Таблице 1 представлено распределение пациентов основной группы по категориям риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет по шкале SCORE. У 54 (53,0%) пациентов риск был высоким или очень высоким (>5).

Таблица 1. Распределение пациентов основной группы по категориям

риска ССО

Риск смерти по шкале SCORE Основная группа, п=102

Низкий (<1) 37 (36,0)

Умеренный (>2 и <5) 11 (11,0)

Высокий (>5 и <10) 23 (22,5)

Очень высокий (>10) 31 (30,5)

Сравнительная характеристика больных ГПА и пациентов контрольной группы У 49 больных ГПА и 25 добровольцев сопоставимого пола и возраста провели УЗИ брахиоцефапьных артерий, аппланационную тонометрию и измерение ЛПИ. Две группы не отличались по возрасту, полу, частоте основных факторов риска (Таблица 2), за исключением снижение СКФ <60 мл/мин, частота которого была выше в основной группе, что связано с поражением почек в рамках ГПА (у 47% пациентов).

Таблица 2. Характеристика больных ГПА и пациентов контрольной

группы

Показатель Основная группа (п=49) Группа контроля (п=25)

Возраст, годы 49±12 48±13

Пол мужчины, п (%) 21 (42,9) 12 (48,0)

женщины, п (%) 28 (57,1) 13(52,0)

АГ, п (%) 34 (69,4) 13(52,0)

Избыточная масса тела, п (%) 30(61) 63 (62)

ГХ, п (%) 37 (75,5) 15 (60,0)

Сахарный диабет, 4(8) 1(4)

п(%)

Гиперурикемия, п (%) 10(20,4) 4(16,0)

Повышение креатинина, п (%) 14 (28,6)* 1 (4,0)

СКФ, мл/мин/1,73м2 70,0±23,0* 89,2±18,7

Примечания: приведены средние и стандартные отклонения или п (%), *р<0,05

Субклинический атеросклероз У больных основной группы по сравнению с контролем была выше частота субклинического атеросклероза по данным УЗИ сонных артерий: увеличение ТИМ в основной группе наблюдалось у 76% пациентов, в контрольной группе у 48%, увеличение СРПВ выявляли чаще в основной

группе, разница достоверна. Атеросклеротические бляшки в брахиоцефальных артериях и снижение ЛПИ также чаще выявляли в основной группе, однако разница с контролем не достигла статистической

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Наличие АСК бляшек Увеличение СРПВ

Увеличение ТИМ Снижение ЛПИ

значимости (Диаграмма 2).

Диаграмма 2. Частота субклинического атеросклероза у пациентов

основной и контрольной групп.

| 1.00-I

Контроль Основная

Столбики ошибок: +/- 1 сг.откл.

Средняя ТИМ, мм Средний ЛПИ Средняя СРПВ, м/с

Диаграмма 3. Средние значения ТИМ, ЛПИ, СРПВ в основной и контрольной группах.

Среднее значение ТИМ у больных ГПА было выше, чем в контрольной группе, а среднее значение ЛПИ, наоборот, ниже. Средние значения СРПВ в двух группах практически не отличались (Диаграмма 3). У больных с активным васкулитом и ремиссией заболевания средние значения СРПВ достоверно не отличались. Таким образом, связь СРПВ с активностью ГПА не

установлена (Диаграмма 4).

■ Средняя СРПВ, м/с

8 6 4 2 О

Активный ГПА, п=29 Ремиссия ГПА, п=73

Диаграмма 4. Средние значения СРПВ у больных активным васкулитом и в ремиссии.

В основной группе были выделены подгруппы в зависимости от значения ТИМ, ЛПИ и наличия АСК бляшек, затем произведено сравнение данных подгрупп между собой по особенностям течения ГПА и частоте факторов риска ассоциированных с васкулитом.

По нашим данным утолщение КИМ ассоциировалось с большей длительностью васкулита, более высокими суммарной дозой ЦФА и значением Наличие АСК бляшек можно связать с более высокой

суммарной дозой ЦФА. Снижение ЛПИ ассоциировалось с большей длительностью терапии ГКС и более высокими индексом УШ и суммарной дозой циклофосфамида.

Таким образом, наличие субклинического атеросклероза брахиоцефальных и периферических артерий ассоциировалось с некоторыми особенностями течения системного васкулита, такими как более агрессивная терапия ЦФА, высокий индекс УБ1, большая длительность васкулита.

Сердечно-сосудистые осложнения Сердечно-сосудистые заболевания, возможно, связанные с атеросклерозом, в анамнезе имелись у 10 (9,8%) из 102 пациентов, в том числе ИМ - у 4, документированный стенозирующий коронарный атеросклероз (наличие стеноза более 70% просвета сосуда по данным коронарографии) - у 3, ОНМК - у 3. Случаев окклюзирующего поражения артерий нижних конечностей не было. Хирургические вмешательства на сосудах включали проведение АКШ в 1 случае и стентирование коронарных артерий - в 2 случаях. Средний возраст больных на момент развития ССЗ составил 56±8 лет.

Таблица 3. Клинико-демографическая характеристика, особенности течения ГПА, оценка субклинического атеросклероза у пациентов с ССЗ и без

ССЗ

Показатель Группа с ССЗ (п=10) Группа без ССЗ (п=92)

Возраст, года 60±8 52±15

Пол мужчины, п (%) женщины, п (%) 8(80,0)* 2 (20,0) 35 (38,0) 57 (61,9)

Курение, п (%) 1 (10,0) 13 (14,3)

АГ, п (%) 7 (70,0) 65 (70,7)

Избыточная масса тела, п (%) 8(80) 55 (60)

Наличие ГХ, п (%) 7 (70,0) 68 (73,9)

Сахарный диабет, п (%) 3 (30,0) 8 (8,7)

Гиперурикемия, п (%) 4 (40,0) 20(21,7)

Ранняя менопауза, п (%) 1(50) 16 (27,6)

Повышение креатинина, п (%) 3 (30,0) 29 (28,4)

Повышение ИММЛЖ, п (%) 8 (80,0)* 34 (37,9)

ИММЛЖ, г/м2 157±44* 111±74

СКФ, мл/мин/1,73м2 68±25 72±28

Снижение СКФ, п (%) 8 (80,0) 68 (73,9)

Длительность ГПА, > 5 лет, п (%) 7 (70,0) 43 (46,7)

Наличие АНЦА, п (%) 9 (90,0) 67 (72,8)

Вариант ГПА:

генерализованный, п (%) 8 (80,0) 61 (66,3)

локальный, п (%) 2 (20,0) 31 (33,7)

Поражение почек, п (%) 5 (50,0) 40 (43,5)

Поражение легких, п (%) 7 (70,0) 53 (57,6)

Доза ГКС >20 мг, месяцы 8 [4,13] 6 [2,10]

Медиана длительности терапии ГКС, 4 [1,10] 3 [1,5]

года

Суммарная доза ЦФА > 80 г, п (%) 2(20) 11(12)

Медиана ВУАЭ 0 [0,4] 0 [0,4]

Медиана УБ1 6 [4,6]* 4 Г2,51

У01>5, п (%) 7(70)* 28 (30,4)

Повышение ТИМ, п (%) 5 (100) 25 (56,8)

ТИМ, мм 1,4±0,28* 1,1±0,3

Наличие АСК бляшек, п (%) 3 (60,0) 12 (77,3)

Повышение СРПВ>9,7м/с, п (%) 1 (20,0) 10 (22,7)

СРПВ, м/с 7,9±1,6 8±1,9

Снижение ЛПИ, п (%) 3(60,0)* 6 (8,7)

ЛПИ 0,97±0,21* 1,08±0,16

Примечания: приведены средние и стандартные отклонения, медианы и интерквартильные широты или п (%), * р<0,05

В группе пациентов с ССЗ доля мужчин была достоверно больше, чем в группе ГПА без ССЗ (80% и 38%, соответственно; р<0,05). В первой группе чаще наблюдалась гипертрофия миокарда (80% и 37,9%, соответственно р<0,05), среднее значение ИММЛЖ также достоверно выше в группе пациентов с ССЗ. У пациентов с ССЗ индекс был достоверно выше, чем у больных без клинических признаков атеросклероза (р<0,05).

Кроме этого, у первых чаще отмечались проявления атеросклероза периферических артерий, в частности были выше ТИМ (1,4±0,28 и 1,1±0,3, соответственно; р<0,05) и ниже ЛПИ (0,97±0,21 и 1,08±0,16, соответственно; р<0,050, а также выше частота снижения ЛПИ<0,9 (60% и 8,7%, соответственно; р<0,05).

Многофакторный анализ С помощью многофакторного анализа оценивали влияние отдельных

факторов риска развития атеросклероза и ССЗ на сердечно-сосудистые исходы. В качестве исходов рассматривали ССЗ и признаки субклинического атеросклероза (повышение СРПВ, увеличение ТИМ, снижение ЛПИ, наличие АСК бляшки). Возможными предикторами данных исходов считали «традиционные» факторы риска и факторы, ассоциированные с ГПА.

Результаты множественной логистической регрессии (Таблица 4):

• При проведении многофакторного регрессионного анализа не было выявлено дополнительных факторов, способствующих увеличению ТИМ сонных артерий, кроме возраста;

• Факторами, способствующими развитию АСК бляшки, были повышенный уровень креатинина и наличие сахарного диабета;

• Независимым фактором повышения СРПВ являлось увеличение индекса массы тела;

• Фактором, способствующим снижению ЛПИ, оказалось курение;

• Мужской пол, гипертрофия миокарда (увеличение ИММЛЖ), а также высокий УБ1 являются независимыми предикторами развития ССЗ.

Таблица 4. Результаты многофакторного анализа

Факторы ССЗ,р Увеличение ТИМ,р АСК бляшка, р СРПВ, р ЛПИ,р

Пол 0,009* 0,39 0,071 0,26 0,5

Возраст 0,095 0,001* 0,065 0,09 0,102

Курение 0,5 0,39 0,183 0,76 0,002*

Наличие гипергликемии 0,78 0,095 0,054 0,29 0,85

Наличие сахарного диабета 0,13 0,76 0,0001* 0,367 0,342

Наличие АГ 0,74 0,450 0,102 0,458 0,456

Наличие ГХ 0,68 0,238 0,214 0,334 0,098

Наличие ожирения 0,43 0,56 0,062 0,089 0,567

имт 0,12 0,77 0,32 0,022 0,456

Наличие гиперурикемии 0,19 0,342 0,23 0,23 0,88

МК 0,16 0,378 0,56 0,56 0,52

Наличие гипертрофии миокарда 0,007* 0,662 0,67 0,89 0,21

Индекс ММЛЖ 0,002* 0,12 0,21 0,1 0,95

Креатинин 0,089 0,067 0,003* 0,23 0,47

СКФ 0,11 0,23 0,067 0,432 0,34

Длительность ГПА 0,098 0,43 0,356 0,953 0,367

Вариант ГПА 0,54 0,076 0,7 0,546 0,764

Наличие АНЦА 0,23 0,098 0,561 0,808 0,458

Длительность терапии ГКС 0,12 0,340 0,11 0,45 0,344

Доза ЦФА 0,34 0,568 0,459 0,342 0,66

ВУАЗ 0,76 0,965 0,99 0,98 0,98

УШ 0,005* 0,24 0,7 0,18 0,87

Примечания: приведены значения р, *р<0,05

ВЫВОДЫ

1. «Традиционные» факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и избыточная масса тела и снижение СКФ <60 мл/мин, имеются у большинства больных ГГТА. Индекс SCORE был высоким или очень высоким более чем у половины больных;

2. Частота субклинического атеросклероза сонных и периферических артерий, который диагностировали с помощью ультразвукового метода и расчета ЛПИ, соответственно, у больных ГПА была выше, чем у пациентов контрольной группы, сопоставимых по профилю «традиционных» факторов риска;

3. Частота увеличения СРПВ у больных ГПА была выше, чем в контрольной группе, при этом СРПВ не зависела от активности васкулита и достоверно не отличалась у больных с обострением и ремиссией заболевания;

4. Развитие субклинического атеросклероза ассоциировалось с высокой длительностью васкулита и терапии глюкокортикостероидами, высокими суммарной дозой циклофосфамида, значением индекса VDI;

5. По данным регресионного анализа на развитие сердечнососудистых заболеваний и субклинического атеросклероза оказывали влияние следующие факторы: старший возраст, мужской пол, гипертрофия миокарда, высокий индекс VDI, курение, наличие сахарного диабета, увеличение ИМТ, высокий уровень креатинина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех пациентов с ГПА необходимо оценивать модифицируемые «традиционные» факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений и как можно раньше принимать меры по их устранению (диетические рекомендации, назначение гиполипидемических препаратов, прежде всего статинов, антигипетензивных препаратов); особое внимание следует уделять пациентам с продолжительным анамнезом васкулита и высоким индексом VDI, длительно принимающим ГКС и ЦФА, так как они относятся к группе повышенного риска развития субклинического атеросклероза;

2. Для диагностики субклинического атеросклероза целесообразно применение ультразвукового исследования сонных артерий и измерения ЛПИ. Целесообразно проводить эти исследования у всех пациентов с ГПА;

3. При наличии клинических симптомов атеросклероза коронарных и других артерий (перемежающаяся хромота, стенокардия, изменения на ЭКГ и т.д.) необходимо проводить дополнительное обследование (проба с физической нагрузкой, стресс-эхокардиография, коронарография, МРТ головного мозга и т.д.) и более активную вторичную профилактику сердечнососудистых осложнений в соответствии с национальными рекомендациями.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е. И. Кузнецова, С. В. Моисеев, П. И. Новиков, JI. А. Стрижаков «Субклинический атеросклероз периферических артерий у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера)»//Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т. 22, № 4. - С. 36-41.

2. Е.И. Кузнецова, JI.A. Стрижаков, П.И. Новиков, C.B. Моисеев, В.Д. Щербакова «Атеросклероз при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах»//Научно-практическая ревматология. - 2012. - №5. - С. 92-96.

3. Л.А, Стрижаков, C.B. Моисеев, Е. А. Коган, В. Е. Диттерле, Е.Н. Семенкова, Кузнецова Е. И. «Факторы риска атеросклероза и клинико-морфологические сопоставления при системных васкулитах»//Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 4. - С. 18-23.

4. С. В. Моисеев, JI. А. Стрижаков, В. Е. Диттерле, Е. Н. Семенкова, Кузнецова Е. И. «Частота сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с системными васкулитами»//Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - № 20. - С. 30-35.

5. Л.А. Стрижаков, C.B. Моисеев, Е.Н. Семенкова, Кузнецова Е. И. «Сердечно-сосудистые осложнения и эндотелиальная дисфункция при системных васкулитах»//Терапевтический архив. - 2012. - № 5. - С. 31-35.

6. Е. Kuznetsova, P. Novikov, S. Moiseyev. Cardiovascular risk in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) of different severity and duration.//Annals of the Rheumatic Diseases. -2013. - №72 (Прил. 3).-C. 642.

7. E. Kuznetsova, S. Moiseev, P. Novikov Cardiovascular risk in different variants of granulematosis with polyangiitis (Wegener's).//La Presse Médicale. - 2013 — T. 42, №4. - С.707-708.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АНЦА антитела к цитоплазме нейтрофилов

АСК атеросклеротическая

ГКС глюкокортикостероиды

ГПА гранулематоз с полиангиитом

ГХ гиперхолестеринемия

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

КИМ комплекс интима-медиа

лвп липопротеины высокой плотности

лнп липопротеины низкой плотности

лонп липопротеины очень низкой плотности

лпи лодыжечно-плечевой индекс

МК мочевая кислота

мпо миелопероксидаза

МРТ магнитно-резонансная томография

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

охс общий холестерин

ПР-3 протеиназа-3

РА ревматоидный артрит

СКВ системная красная волчанка

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СРПВкф скорость распространения пульсовой волны каротидно-феморальная

ССЗ сердечно-сосудистое заболевание

ССО сердечно-сосудистое осложнение

тг триглицериды

ТИМ толщина интима-медиа

УЗИ ультразвуковое исследование

ЦФА циклофосфамид

ЭКГ электрокардиография

ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibody

BVAS Birmingham Vasculitis Activity Score

EULAR The European League Against Rheumatism

SCORE Systematic COronary Risk Evaluation

VDI Vasculitis Damage Index

Кузнецова Екатерина Ильинична (Российская Федерация) «Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, частота и клиническое значение атеросклероза у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера)»

В исследование были включены 102 больных гранулематозом с полиангиитом (ГПА) в том числе 43 мужчины и 59 женщин в возрасте в среднем 52±15 лет. У 33 (32,4%) из них был диагностирован локальный вариант заболевания, у 69 (67,6%) - генерализованный. У 49 больных ГПА и 25 пациентов, сопоставимых по полу, возрасту и профилю «традиционных» факторов риска, проводили ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий, аппланационную тонометрию и измеряли лодыжечно-плечевой индекс. У большинства больных ГПА были выявлены «традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальная гипертония (70,6%), гиперхолестеринемия (73,5%), а также снижение скорости клубояковой фильтрации ниже 60 мл/мин (29,0%). К группе высокого и очень высокого риска по шкале SCORE относились 54 (53%) пациента. Признаки субклинического атеросклероза периферических артерий в виде утолщения комплекса интима-медиа, атеросклеротических бляшек в брахиоцефальных артериях или снижения ложыжечно-плечевого индекса <0,9 имелись у 75,5%, 30,6% и 16,3% из 49 больных, соответственно. Частота этих изменений была выше, чем в контрольной группе. Наличие субклинического атеросклероза ассоциировалось не только с «традиционными» факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, возрастом, артериальной гипертонией, сахарным диабетом и т.п.), но и факторами, связанными с гранулематозом с полиангиитом (длительностью заболевания, суммарной дозой циклофосфамида, VDI). Таким образом, у больных гранулематозом с полиангиитом часто развивается субклинический атеросклероз сонных артерий и артерий нижних конечностей вследствие воздействия как «традиционных» факторов риска сердечнососудистых заболеваний, так и факторов, ассоциированных с основным заболеванием.

Kuznetsova Ekaterina Ilyinichna (Russian Federation) «Subclinical atherosclerosis of peripheral arteries in patients with granulomatosis with polyangiitis (Wegener's)» One hundred and two patients with granulomatosis with polyangiitis (GPA) were enrolled in the study (43 males and 59 females, average age of 52±15 years). Thirty three (32.4%) and 69 (67.6%) patients had localised and generalised forms of disease, respectively. In 49 GPA patients and 25 control patients of similar age, gender and risk factors profile we performed ultrasound examination of carotid arteries and applanation tonometry and measured ankle-brachial index (ABI). Majority of GPA patients had traditional cardiovascular risk factors, e.g. arterial hypertension (70.6%), high total cholesterol level (73.5%) and reduction of glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73m2 (29,0%). 10-year risk of cardiovascular dease (SCORE index) was very high or high in 54 (52.9%) patients. Signs of subclinical atherosclerosis, e.g. increased carotid intima-media thickness, carotid plaques or ABI<0.9 were present in 75.5%, 30.6% and 16.3% patients, respectively. The prevalence of these changes was higher than in the control group. Subclinical atherosclerosis was associated with both traditional (e.g. age, arterial hypertension, diabetes mellitus etc.) and certain nontraditional risk factors (e.g. duration of dis- eases, cumulative cyclophosphamide dosage, VDI). Therefore GPA patients frequently develop subclinical atherosclerosis of peripheral arteries due to high prevalence of traditional cardiovascular risk factors and certain risk factors associated with systemic vasculitis.

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж ЮОэкз. Заказ № 153 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39