Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетические принципы дифференцированного лечения больных стабильной стенокардией с учетом нарушений микроциркуляции и иммунологических особенностей течения атеросклероза

»<3-1 9 Я

БЕЛОРУССКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ из РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

На правах рукописи

АТРОЩЕНКО Евгений Станиславович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С УЧЕТОМ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Минск—1991

Работа выполнена в Белорусском научно-исследовательском институте кардиологии МЗ Республики Беларусь.

Научный консультант—заслуженный деятель науки Республик»

Беларусь, член-корр. АН Республики Беларусь, доктор медицинских наук, профессор Г. И. Сидоренко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н. А. Мазур Доктор медицинских наук, профессор Э. И. Зборовский Доктор медицинских наук, профессор Н. Ф. Волков

Ведущая организация: Киевский институт кардиологии имени академика Н. Д. Стражеско.

Защита диссертации состоится 28 января 1992 года в 14 часов на заседании специализированного Совета (Д 077.02.01) в Белорусском НИИ кардиологии (220036, г. Минск, ул. Розы Люксем бург, 110).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского НИИ кардиологии.

Автореферат разослан 27 декабря 1991 года.

Ученый секретарь специализированного Совета— кандидат медицинских наук,

ведущий научный сотрудник Л Г. Гелис.

._-./Г"

PCrSF^if.f

Актуальность теин. В 10-30$ случаев стенокардия нацряне-(СН) возникает при отсутствии существенных изменений корона->аммы ( S.Kaul et al, 1986; P.Pruvoat et al., 1987; R.O.Cannon з:5988). Ангинальный синдром в таких случаях обусловлен, как правило, патологией мелких сосудов ( c.iforaen,u.Krunes, 1986) илп нарушениями внутрисосудистого статуса микроциркуляции (B.C. Задионченко л соавт., IS89; В.А.Левченко и соавт., 1989; м.Яц -benfire et al., 1986; H.barsson et al., 1988),

7 больных OR со стенозированием коронарных артерий патологические изменения микропиркулядаи носят системный характер. Среда: многих причин, приводящих в нарушениям ¡шфоциркуляции, одними из важнейших являются нарушения липидного обмена (Т.М.Ншанход-жаев и соавт., IS89), изменения гуморального иммунитета (А.Н.Яли-мов, 1986; Дж.Б.Забриски и соавт., 1984; ь. Jager et al., 1988).

У больных СН, нередко даже при индявидуально подобранном и регулярно проводимом антиангинальном лечении, наблюдается увеличение количества приступов стенокардии без убедителысо: данных о развитии толерантности к проводимой терапии и предшествующих провоцирующих факторов. Наиболее вероятным механизмом такого изменения является обострение атеросклеротического процесса, волнообразное течение которого объясняется иммунологическими нарушениями.

Исследования последних лет расширили наше понимание сложных патогенетических механизмов развития и прогрессирования СН. Вопросы антиангинаяьной терапии препаратами основной группы - антагонистами кальция САК), нитратами и бета-адреноблокаторами (БА)" достаточно хорошо изучены (В.С.Галисин, Б,А.Сидоренко, 1987; Н.А.Мазур, 1988; В.И.Метэлица, А.Б.Давыдов, 1989). Реальным резервом повышения эффективности лечения больных СН шкет явиться путь использования препаратов с точкой приложения в области ыик-ропиркуляторного русла, а также иммунокоррэгирувдих способов лечения ИБС.

Несмотря на существенную роль шкроциркуляторной системы в патогенезе ишешческой болезни сердца (ИБС), не существует достаточно надежных программ по фармакологической и немедикаментозной коррекции микроциркуляторннх нарушений у больных СН. Проблема иммунокоррекции у больных ИБС находится в стадии разработки.

!тдел

Цель работы. Целью работы явилась разработка подходов к дифференцированной фармакологической и немедикаментозной тера- ■ пии больных СН с учетом нарушений микроциркуляции, реологии крови и гуморального иммунитета во: взаимосвязи с состоянием центральной гемодинамики и активностью продуктов перекисного окисления ЛИШ1ДОВ. I

Задачи исследования. I. Изучить динамику ыикрогемо- н лим-фоциркуляции, проницаемости капилляров, макрососудистого сопротивления и системного кровообращения у больных СН при их нерегулярной и несистематической терапии,

2. Изучить динамику основных показателей микроцирку ляции и системного кровообращения у больных СН в процессе их лечения препаратами основной антиангинальной группы (нитратами, ВА и АК).

3. Изучить динамику основных показателей дакроциркуляции, иммунного статуса, активности продуктов перекисного окисления липвдов (ПОЛ) и системного кровообращения у больных СН,в процессе их лечения теошжолом, пармидином, аспирином и альфа-токоферолом.

4. Изучить динамику основных показателей шкроцирку ляции, ПОЛ, гуморального иммунитета у больных СН в процессе их лечения с помощью метода гемосорбции (ГС) и гелий-неонового лазерного облучения (ГШ10). ;

5. Определить показания дифференцированной терапии основных нарушений шкровдркуляции и гуморального иммунитета у больных СН.

Научная новизна. Впервые установлена этапность микроцирку-' ляторных нарушений, их соотношение с динамикой центрального кровообращения (ЦГД) у 103 больных СН, не получавших систематической антиангинальной терапии в течение 2-х лет.

Показано, что антиангинальная терапия с помощью нитратов, АК и БА оказывает положительное действие только на отдельные звенья минроциркуяяторной системы (например, гемореологшо), не меняя в целом направленность микроциркуляторных нарушений.

Впервые установлено, что антиангиналъные препарату могут . оказывать негативный эффект на микроциркуляторную систему. ;

Установлены особенности действия антиангинальных, реологических и антжжсидантных лекарств на систему микроциркуляции больных СН пры их долговременном применении. Впервые установле-

но, что чеопшол, аспирин и альфа-токоферол снижают степень аутосенсибилизации у больных ИБС, причем механизм этого действия у них различен.

Научно-практиче екая ценность. Определены показания дифференцированной терапии геыореологических нарушений у больных СИ с помощью БА, теоникола и аспирина, особенности влияния анти-анганальной и гемореологической терапии на биоэнергетику эритроцитов большее СН в течение длительного срока наблюдения.

Определеш показания к назначению низкоинтенсивного ПШО и ГС больным СН с различной степенью коронарной недостаточности, особенности их действия на систему микроцирку ляцшг, ^морального иммунитета больных стабильно! стенокардией.

Определены основные принципы фармакологической и немедикаментозной коррекции шшроциркуляторных и иммунных нарушений у болышх СН при их долговременной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Рутинная антиангинальная терапия, проводимая нерегулярно и бессистемно, не предотвращаем развитие и прогрессирование микроциркуляторных нарушений у больных стабильной стенокардией. Назначение регулярной терапии только йз антиангинальных препаратов не оказывает существенного положительного влияния на систему шкроциркуляции, но позволяет длительно поддерживать ее исходное состояние, в частности норыоагрегацшо тромбоцитов.

2. Дифференцированное использование в комплексе лечения препаратов, действующих в области микроциркудяторного звена кровообращения, а также средств, способствующих снижению степени аутосенсибилизации, является резервом повышения эффективности долговременной терапии больных стабильной стенокардией.

3. Наружное низхоинтепсивное гелий-неоновое лазерное облучение целесообразно использовать у больных стабильной стенокардией 1-П функциональных классов, гемосорбцию - у больных стенозирующим коронарным атеросклерозом, рефрактерных к анти-анпшальной терапии.

4. Традиционная антиангинальная терапия, дополненная одним из препаратов выбора (аспирином, теониколом, паргдидином, альфа-токоферолом) или немедикаментозными методами (гемосорб-цией или лазерным облучением), дозволяет позитивно воздействовать на все основные функции микроциркуляции - проницаемость

капилляров, скорость микрокрово- и лнмфотока, вазодилататорный резерв, реологические свойства крови и метаболизм эритроцитов, а также на состояние гуморального иммунитета больных стабильной стенокардией.

Основные положения диссертации обсуэденн на 2 Межународных симпозиумах "Новые Венгерские препараты в кардиологической прак-1 тике" (29 сентября 1387 г. в г.Минск), "Тобаиум в кардиологической практике" (21-25 марта 1988 г. в г.Ленинграде), на Учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов (г.Москва, 1991), на 3 Всесоюзных конференциях: "Реализация математических методов с использованием ЭВМ в клинической и экспериментальной медицине" (г.Москва, 1986), "Современные способы лучевой диагностики в кардиологии. Ядерная медицина, рентгеноангиолошя, • ультразвуковая диагностика, компьютерная томография" (г.Томск, 1990), "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний" (г.Гродно, 1991), на 4 республиканских съездах, симпозиумах, конференциях: на Республиканской объединенной научной конференции патофизиологов, врачей спортивной медицины и ЛФК (г.Шнек, 1985), П Республиканском съезде кардиологов БССР и Всесоюзном симпозиуме по кардиопатиям (г.Минск, 1990), У1 годичной научной конференции Бел.НИИ кардиологии:(г.Минск, 1990) и на научной конференции Бел.НИИЭГИН (г.Минск, 1990).

К настоящему времени материалы диссертации опубликованы в 3 Международных, 22 Всесоюзши; и 23 республиканских изданиях, включены в монографию (в печати).

Диссертация состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы и приложения. Объем диссертации - 350 страниц машинописного текста (основной текст работы составляет 260 страниц), из них 29 рисунков ж 107 таблиц (80 из которых .находятся в приложении).

Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Белорусского НИИ кардиологии 1ЛЗ БССР 8.10.91 г. : :

Материал и метода исследования ;

: Обследовано 846 человек (в возрасте от 28 до 67 лет; из них 43 женщины и 803 мужчин), которые составили следующие группы:

I. Нелеченные или нерегулярно леченные больные СН 1-Ш ФК :

4 1

(103 человека, средний возраст 52,4+1,2 лет). Длительность наблюдения 2 года.

2. Больные СН Г-Ш ФК, леченные с помощью БА (35 человек, средний возраст 51,3+1,4 лет). Длительность наблюдения 1-3 месяца.

3. Больные СИ П-Ш ФК, лечешше с помощью коринфара (29 человек, средний возраст 55,6+1,4 лет). Длительность наблюдения 1-6 месяцев.

4. Больше СН П-Ш ФК, леченные с помощью сензита (10 человек, средний возраст 49,7+2,0 года). Длительность наблюдения 2 месяца,

5. Больные СН I-Ш ФК, леченные с помощью нитратов (180 человек, средний возраст 54,7+1,4 лет). Длительность наблюдения 1-6 месяцев.

6. Больные СН 1-1У ФК, получившие антиантинальную терапию в сочетании с теониколом (55 человек, средний возраст 54,6+4,1 лет). Длительность наблюдения I-I2 месяцев.

7. Больные СН I-IУ ФК, получившие лечение нитратами в сочетании с аспирином (30 человек, средний возраст 53,6+1,4 лет). Наблюдались до периода достижения состояния гяпо- или нормоаг-регацгш тромбощ-гтов, далее в течение 1-2 месяцев после отмены аспирина.

8. Больные СН I-Ш ФК, получившие антиантинальную терапию в сочеташш с пармидином (26 человек, средний возраст 56,3+2,3 года). Длительность наблюдения 1-6 месяцев.

S. Больные СН I-Ш ФК, леченные с помощью ГНЛО, а также ГНЛО в сочеташш с альфа-токоферолом и альфз-токоферолом - на фоне антиннгинальной терапии (79 человек, средний возраст 54,3+ ¿3,2 года). Длительность наблюдения - от 15 дней до I месяца.-

10. Больные СН Ш-1У ФК, леченные с момощью метода гемосорб-ции (46 человек, средний возраст 52,6+1,4 года). Наблюдались в течение периода госпитализации.

11. Группа здоровых - 227 человек сопоставимого возраста со сравниваемыми группами пациентов.

В исследование не включались пациенты с клиническими проявлениями облитерирущего атеросклероза артерий нижних конечностей, гипертонической болезнью, сахарным диабетом, недостаточностью кровообращения и со сложными нарушешчяш сердечного

ритма.

Все пациенты получали лекарственные препараты в средне-терапевтических дозах, аспирин - от 40 до 500 мг (однократно утром). Пациенты, которые по разным цричинам не принимала! систематической антиангинальной терапии, составили 1-ю контрольную группу. Во 2-ю (группа внутреннего контроля), воили лица, получавшие регулярную антиангинальную терапию. Ее выделение продиктовано необходимостью изучения особенностей влияния аспирина, теондкола, пармидана, альфа-юкоферола и немедикаментозных методов на процессы гемореологии и активность ПОЛ, ¡ синтез и утилизацию макроэргических соединений в эритроцитах больных IEC, а также для выяснения особенностей действия их на систему микроциркуляции и гуморального иммунитета.

Оценку скорости капиллярного кровотока (СКК) проводили по клиренсу ^ Хе из внутримышечного депо голеней по методике B.ívl. Боголюбова (1985), резервные возможности микроциркуляцшх оценивали по скорости максимального капилярного кровотока (МКК) для чего использовали ишемическую (маняеточную) пробу. Кроме того рассчитывали микрососудистое сопротивление как в состоянии покоя (R покоя), так и в период реактивной постишемической гиперемии (Е нагрузки). Оценивали таксе соотношение СКК в период восстановления клиренса радиофармпрепарата (РФП) после реактивной гиперемии к СКК покоя. По нашим-conoставительным данным о биомикроскопическими исследованиями при СКК покоя/ СКК восстановления 1,0 диагностировался вазоспастический тип нарушений шкроциркуляции у больных ИБС.

Скорость микролимфотока и проницаемость капилляров изучали с помощью клиренсных оригинальных методов (Е.С.Атрощенко, IS84), используя risa (альбумин-1^!). Оценку вели по времени полувыведения risa (Tjy2 клиренса).

Исследование центральной гемодннашки (ЦГД) проводили методом радиокардиографии с помощью радаоциркулографа ns -II0-I (Ввдеотон, ВНР). Рассчитывали величину минутного объема iq>om (МО),'ударного объема (.Y0), сердечного индекса (СИ), среднего гемодинамнческого давления (АД среднее), общего периферического сопротивления (ОПС), внешней работы сердца (у/ ) и геыатокри-та (Ht). Оценку объемов циркулирующей крови и плазмы (ОВД и ОЦП), а также все радионуклидныо исследования микроциркулятор-■ной системы проводили с помощью аппаратуры фирмы "Гамма" (ВНР).

Агрегациошше свойства тромбоцитов исследовали на агрего-метре ЕИАН AT-I фотометрическим способом, используя способ Born (1962). Для характеристики секрегорно-агрегационного процесса тромбоцитов использовали динатриевую соль ДДФ (1-1СГ6; 2,5*10 М) и тоноген (2,5'Ю~6М). Подготовку и расшфровку аг-регатограмм проводили по А.С.Шитиковой (1984). Адгезию тромбоцитов определяли по методу Jürgens (1959).

Агрегацию эритроцитов исследовали фотометрически (по М.В. Котовщикову и соавт., I960), деформируемость - методом Ham в модификации Г.М.Костина (1979), а такие методом Teitel (I9SI) в модификации Г.Я.Лев та, ¡O.A.Шереметьева (2981),

";1икроскопию бульбарной коньюнктивы исследовали с помощью оптического блока микроскопа МБС-I (по методике В.С.Волкова, 1976), кислородный баланс тканей - по полярографической методике В.И.Козловского (I98G).

Для исследования активности ферментов, характеризующих процессы биоэнергетики в эритроцитах, использовали спектроскопические методы: активность К1",Na Ca2*-, Mg 2+-АЮаз определяли по методу И.А.Якушевой, Л.Н.Орловой (1970), пируватки-назы (ПК) - ПО T.H.BÜdcer.L.Mleiderer , ГЛЮКОЗО-6-фОСфаТДСГИД-рогеназы (Г-6-ФДГ) - по Ю.Л.Захарьину (1967). Концентрацию А1Ф, АДФ, АШ и молочной кислоты(МК) изучали ферментативным методом С ПОМОЩЬЮ Наборов фирмы Bio-Ia-Ieat (ФРГ).

Первичные продукты ПОЛ - диеновые коныогаты (ДК) определяли методом З.Плацера и соавт. (1970), модифицированного В.М.Ми-рончиком и соавт. (1989) к определению продуктов ПОЛ в плазме и эритроцитах крови. Изучали содержание малонового диальдегида (Г/ДА) в плазме крови. Концентрацшо общих липидов изучали универсальным методом (по инструкции наборов фирмы Био-Ла-Тест, ЧСФР).

Для изучения иммунитета исследовали следующие показатели: общее количество иммунных комплексов (Ж) в сыворотке крови (по V. Haskova et al., 1978) с 3,75$ раствором полиэтиленгликоля--6000 , атерогенные антигены (АГ) в сыворотке крови - с помощью реакции связывания комплемента (РСК) с кроличьей противоаорталь-кой антисывороткой, полученной по способу Н.И.Татишвили (1985). Для изучения содержания АГ в Ш проводили дробление ЙК 0,09^ раствором 1 -цистеина с проведением РСК.

Количественное определешге иммуноглобулинов ( ig) g , А и М проводили в сыворотке крови и в Ж методом радиальной шлмуно-

диффузии ( а.Мапсип ег а1. ,1965) до и после дробления ИК раст- ■ вором 1 -цистеина.

Фагоцитарную активность оценивали по фагоцитарному показателю (процент неитрофилов, имеющих поглотительную способность) и фагоЬдатарному 1шдексу (среднее количество частиц, поглощенных одним нейтрофилом) - по В.А.Алмазову, СгИ.Рябову (1963)*

Велоэргометрический тест проводился на велоэргометре фирмы Б2еша по общепринятой ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузке .

Кроме комплексного обследования больных изучали динамику клинической картины заболевания в процессе проводимой терапии, 32% больным, вследствие подозрения на окклюзию венечных артерий, выполнялась коронароангиография, причем у 50$ пациентов, леченных .методом ГС, в процессе динамического наблюдения она повторялась.

Результаты проведенных исследований обработаны общепринятыми методами вариационной статистики. 1

I

| Результаты и их обоуздение

, В результате проспективного наблюдения через каздые 3 месяца в течение I года, а также через 18 и 24 месяца группы больных стабильной стенокардией, не получавших по разным причинам систематической антиангинальной терапии, установлено ,(табл. I), что после прекращения лечения первые нарушения микроциркуляции: | появляются уже спустя I месяц, что проявляется в уменьшении резервных возмояностей мжкроциркуляции (МКК снижается с 19,13+0,87 мл/ЮОг/мин. до 16,17+1,16 мл/ЮОг/мин., р < 0,05). Наиболее выраженное их сниаение наблюдалось через 2 года наблюдения (МКК снизилась до 13,30+1,30 мл/ЮОг/мин., р < 0,001).

СКК и проницаемость капилляров стойко нарушаются спустя 3, месяца, микрососудистое сопротивление во время постишемической гиперемии повышается спустя I месяц после прекращения лечения,' к покоя - через 3 месяца, реактивность микроциркуляции, оцени-' ваеыая по показателю времени продолжительности реактивной гиперемии С* сек.) - через 1,5 гоДа (в исходном состоянии равно 53,14+4,62 сек., спустя 18 месяцев - 65,55+4,72 сек., р < 0,05). Изменение последнего происходит параллельно снижению показателей сердечного выброса (в частности, СИ уменьшился с :4,60+0,44

Таблица I

Динамика основный показателей микроциркуляции у больных стабильной стенокардией, не получавших систематической терапии в течение 12 месяцев наблюдения (X + з х)

Группы, количество лиц, чел.

Сроки наблюдения,

.Показатели микрощрта'дщрщ______________

СКК (мл/ЮОг/мин)

МКК Смл/ЮОг/мин)

мое.

¡Показатель проницаемости клиренса А л,., _

¡Л-ЗА.

час

Исходные 'Данные пов-данные !торного ______!наблк}Дения_

Исходные ¡Данные пов- ¡Исходные ¡Данные пов-данные .'торного ¡данные ¡торного _____!набящцешш_ 1_____Наблюдения

1-я (п=ЮЗ) I месяц 2,24+0,27 2,12+0,18 19,13+0,87 16,17+1,16 7,06+1,94 5,10+1,27

>0,05

<0,05

> 0,05 ■

2-я (п=48) 3 месяца 2,55+0,28 1,93+0,14 24,16+3,04 16,25+1,65 11,9+3,92 6,31+1,76

< 0,001

<0,01

«0,01 •

3-я (п =52) 6 месяцев 2,40+0,14 1,92+0,14 ^ 21,26+16,92 16,92+1,18 12,3+3,0 6,82+1,42

<0,05

<0,01

<0,01 '

4-я (п=94) 9 месяцев 2,36+0,15 1,87+0,17 20,87+1,38 16,90±1,78 10,9+1,54 6,03+1,80

Р

<0,05

<0,05

<0,01

5-я (п =58) 12 месяцев 2,38+0,18 1,84+0,12 21,18+1,86 15,16+0,94 13,29+3,80 6,90+7,88

Р

<0,05

<0,01

<0,01

6-я <Р=49) 18 месяцев 2,55±0,22 1,78+0,20 20,78+2,0 15,80+1,90 16,07+3,68 8,29+1,87

Р

<0,01 -

<0,05 -

<0,01

7-я £1=22) 24 месяца 2,43+0,16 1,73+0,16 20,36+2,03 13,90+1,30 11,35+2,62 6,92+2,49

Р

<0,01

<0,001 -

<0,01

р

р

л/миц/м2 до 3,20+0,22 д/миц/м2, р < 0,01), что сопровождалось достоверным (р <0,01) повышением 0ПС (с 956,9+146,2 дин. сек. см"5 до 1847,3+184,7 дин. сек. см-5). Отметим; что скорость шкролиыфотока у наблюдаемой группы больных СН в течение двух лет наблюдения существенно не снижалась, что свидетельствует о высокой адаптивной функциональной способности микролиь^этической системы.

Терапия нитратами в течение полугода не приводила к суще- ; ственному положительному изменению микроциркуляторной системы, ; но способствовала стабилизации исходного состояния ряда ее ос- ■ новных показателей. Негативным эффектом нитратов явилось повышение (даяе исходно высокой) проницаемости микрососудов без существенных изменений микролимфатического дренажа. Так, уне спустя I; месяц от начала лечения клиренс risa из внутрисосудистого русла в экстравазальное пространство существенно увеличился

клиренса до лечения равно 15,3+2,26 часа, спустя I месяц от начала терапии - 8,34+2,21 часа, р < 0,05), причем'при дальнейшем наблюдении в течение 6 месяцев проницаемость капилляров была значительно выше нормы и исходных данных: через 2,3 и 6 месяцев Tj/g равнялось, соответственно, 4,18+1,59 часа, 5,38+2,68 часа и 5,39+2,32 часа). По-видимому, это связано с увеличением обменной поверхности микрососудистой сети вследствие вазодила-таторного эффекта. i ,

Установлено, что ухудшение функционирования микроциркуляторной системы в результате лечения нитратам: наиболее часто наблюдалось у пациентов с исходно гипотоническим состоянием микрососудов (особенно венул), когда дане тенденция к замедлению СКК -из-за усиления венулярной гипотонии - приводила к ухудшению транспорта и утилизации в тканях. Положительный эффект нитратов наблюдался у 20,8$ (р < 0,05) больных СН, что выражалось в тенденции (р > 0,05) к ускорению микрокровотока, улучшении транспорта Og в период реактивной гиперемии, причем эти минимальные позитивные изменения отмечались лишь у лиц с вазоспастическим ' состоянием артериол.

Отметим, что нитраты не вызывали изменений агрегации к адгезии тромбоцитов у больных СН в течение трехмесячного срока наблюдения за динамикой этих процессов.

■ Не установлено существенного действия нитратов и на эластичность эритроцитов. Особое внимание обратило их неблагоприят-

' ное действие на агрегацию эритроцитов. Уже спустя I месяц от начала лечения нитратами наблюдалась еще более выраженная, неяели в исходном состоянии, активация их агрегации (шздуктор агрегации 0,05$ альдиа голубой): величина трансмиссии на I, 2, 3 и 4 /листах, соответственно, до лечения равна 18,5+1,9$; 26,0+2,0$; 29,4+2,3$ и 31,0+2,5$ (у здоровых - 0,6+0,4$; 16,7+1,1$; 24,3+ +1,7$ и 29,0+2,1$, р, соответственно, <0,001; <0,001; >0,05 и> 0,1). После лечения - 21,7+1,4$; 33,3+2,7$; 39,0+3,3$ и 40,4+3,4$, р > 0,05 на 1-й минуте исследования и < 0,025 на 2-4 минутах.

Тем не менее, применение нитратов у больных СН, не оказывая существенного влияния на систему переоксидащш и иммунитета, способствовало улучшению процесса гликолиза в эритроцитах, хотя не приводило к достоверны!,1 сдвигам как со стороны синтеза, так и утилизации ыакроэргическях соединений. Более того, произошло существенное снижение исходно нормальной транспортной щ -АТФазы (с 6,83+0,84 тмолъ/л с до 4,79+0,38 ¡т.юл^л о, р < 0,05 при норме 5,99+0,24 мкмоль/л с).

Мы установили, что применение БА у больных ИБС не ухудшает степень ыикроциркуляторных нарушений,' а в отношении реологии крови БА действуют позитивно. Монотерапия анаприлином не позволяет длительно удерлжвать ранее достигнутую антиагрегантными препаратами гипоагрегацию тромбоцитов, а треть (28,6$) болышх оказались в этом плане резистентными к гипоагрегационному действию БА на тромбоциты.

У большинства пациентов эффект анаприлина оказался полозхи-тельным, что вырахсалось в улучшении агрегабельной функции тромбоцитов: трансформация агрэгатограмм к концу I месячного курса терапии у 50$ больных приблизилась к норме, у остальных пациентов агрегациокная кривая сохраняла двухводяовой двухфазный характер, но при этом значительно увеличивалась лаг-фаза (индуктор агрегации АДФ Г Ю-6 мк.;,1: величина транср.шссии на 30 сек. начала дезагрегации для кривой I типа до лечения - 50,6 сек., после лечения - 124,0 сек. (норма - 6,8+0,74 сек.), на 4-й млн до лечения - 12,6 сек., после лечения --16,9 сек. (норма - 5,2+ +0,84 сек.), снивалась скорость и интенсивность вторичной дезагрегации.

Если данные по АДФ-агрегацни (Г10~*6 мкМ и 2,5-10"^ мю'Л) ■свидетельствовали о том, что БА обладают ингийирующим влиянием

на секреторные процессы в тромбоцитах при интактности к их влиянию первичной агрегации, то данные, полученные с помощью индуктора норадреналина (как антагониста бета-адренорецепторов), свидетельствовали и об угнетении первичной агрегации (или о тормо-' аении процесса секреции)•

Установлено, что БА у больных СН улучшали агрегабельную функцию не только тромбоцитов, но и эритроцитов, способствовали нормализации деформационных свойств красных кровяных телец (степень упаковки эритроцитов на 5, 10, 15, 20, 25 и 35 минутах исследования до лечения равна, соответственно, 43,9+3,2$; 30,5+ 2,5%; 25,2+2,1$; 23,0+2,0=3; 20,7+1,5$ . и 19,2+1,62$; после лечения, соответствешю времени исследования, - 29,9+1,5$;. 21,5+1,S^; 15,0+2,4$; 10,7+1,7/5; 7,7+1,7$ и 6,6+1,9$ (р < оТо5 на 5-20 минутах и < 0,001 - на 25-35 минутах)- при нормальных значениях в те se временные интервалы 31,0+ 1,6%; 18,3+1,5$; 14,1+1,2$; 10,9+1,3; 9,3+1,6/5 и 8,3+1,5$). ~

У больных ОН при выраженной исходной гиперагрегации тромбоцитов в 65% случаев наблюдался .положительный антиагрегантный эффект анаприллна, состоящий в торможении секреции и высвобождении из клеточных гранул тромбоцитов биологически активных веществ. Анаприлин обладает протекторными свойствами по отношению к мембране при агрегирующем действии на тромбоциты норадреналина.

Вместе с тем полной коррекции нарушений агрегации эритроцитов у больных СН под влиянием БА не наступало. Благоприятного влияния анаприлина на реологию крови оказалось недостаточно для существенного ускорения микрокровотока, значимого снижения микрососудистого сопротивления и увеличения вазодилататорного ре- . зерв^ микроциркуляторной системы.

Установленное снижение утилизации 02 в тканях, по-видимому, является позитивным эффектом анаприлина только в отношении дао-; ¡ карда, поскольку это является отражением снижения потребления тканей в кислороде. Но в отношении периферических тканей, где ! определялось р02, этот эффект мы расценили как компенсаторный, и в какой-то мере неблагоприятный, поскольку применение БА привело к снижению исходно нормальной активности Г-6-ФД (с 210,0+16,3 : мкмоль/л с до 112,0+15,78 мкмоль/л с, р < 0,001, при норме 215,0+21,5 мкмоль/л-с), пируваткиназы (с 0,87+0,08 шлоль/л с до 0,45+0,05 ммоль/л с, р < 0,001.при норме 0,99+0,02 ммоль/л с) при снижении компесаторно повышенных концентраций АДЗ? и АШ> и

активности ме2+-А'Ш>азы. Отмеченная перестройка гликолиза, биоэнергетических процессов в эритроцитах сопровождалась некоторым сшЕсением исходно высокой концентрации МК (с 1,96+0,14 мЫ до 1,42+0,04, р< 0,01, при норме 0,87+0,I4mí;I) при существенном повышении активности Na+, К^-АТФазы (с 1,49+0,06 мкмоль/л с до 3,0+0,23 мкмоль/л с, р < 0,001, при норме 2,22+0,11 мкмоль/л с).

Коринфар, обладая положительным действием на агрегантную функцию тромбоцитов (в отличие от сензита), но приводил, как нитраты, к существенному увеличению СКК, но стойко - в течение всего полугодичного срока наблюдения - снинал исходно высокую проницаемость капилляров, которая нередко нормализовывалась ухсе через I месяц от начала терапии. Это позитивное действие АК наблюдалось как в группе эффективно леченных, так и у лиц, рефрактерных к терапии (Tjy2 клиренса risa до лечешм в обет: группах, соответственно, равно 6,68+1,90 часа и 5,02+1,13 часа; после лечения - 13,98+1,68 часа и 17,69+2,52 часа, р < 0,05 и < 0,01).

Поло;штельным свойством коринфара явилось длительное повышение вазодилататорного резерва микроциркуляцни, что сопровождалось достоверным стойким снинением микрососудистого сопротивления во время реактивной гиперемии. Наиболее выраженный аффект на состояние вазодилататорного резерва коринфар оказнвал у лиц с исходно спастическим состоянием артериол, но антиспастического действия АК было недостаточно для повышения СКК и снижения микрососудистого сопротивления покоя.

Коринфар оказывал неблагоприятное действие на гликолиз эритроцитов (например, уровень Г-6-ФД и ПК с исходно нормальных значений - 210,0+16,78 мкмоль/л с и 0,86+0,08 ммол/л с cini-зился до 130,0+8,37 мкмоль/л с и 0,62+0,08 ммоль/л с, р< 0,001 и < 0,01), что сопровождалось снижением синтеза адениловых нуклеотидов и выраженным повышением их утилизации в красной кровяной клетке.

Таким образом, при анализе влияния основных представителей антиангинальных препаратов на микроциркуляторную систему больных СН установлено, что ни один из апробированных препаратов но обладает достаточным и комплексным позитивным действием на процессы микроциркуляции и ее резервные возмо;;сности. Наиболее целесообразным представляется использование БА и АК для поддер.'хашш состояния нормо- и гипоагрегации, достигнутых предварительно

препаратами реологической действия, а АК - и для длительного стойкого снижения исходно высокой проницаемости капилляров и увеличения вазодилататорного резерва микроциркуляции.

Отметим,:что назначение ангиангинальных препаратов не приводило к существенным изменешш активности ПОЛ и степени ёуто-сенсибилизацш.

'Таким образом, проведенное исследование влияния основных антиангинальных препаратов на состояние микроциркуляции, реологию крови, ПОЛ, биоэнергетику эритроцитов и состояние гуморального иммунитета позволило сделать вывод, что из испытанных средств наиболее удобным для "фоновой" терапии, на базе которой предпочтительнее изучать действие реологических препаратов, являются нитраты. Полученные сведения по действию БА и АК на реологию крови и биоэнергетику эритроцитов у больных СН позволяют использовать их как группы сравнения. I

В результате лечения теониколом на фоне приема нитратов по клиническому эффекту больные разделены на 2 группы: 1-ю (69,1$ пациентов) составили эффективно леченные, 2-ю - без существенного клинического улучшения. По своим исходным данным, характеризующим состояние микроциркуляцаи, как и системной гемодинамики, больные обеих групп медцу собой существенно не различались, за исключением показателей вазодилататорного резерва, более низкого (р < 0,01) у пациентов 1-й группы, и более высокого шк-рососудистого сопротивления у них во время реактивной гиперемии (р< ¡0,001).

Установлено, что теоникол ¡оказывает комплексное положительное влияние на микроциркуляторную систему (табл. 2) у .эффективно леченных больных СН. Это выразилось в ускорении микрокрово- ¡' тока, повышении величины вазодилататорного резерва системы ш-крогемоциркулядаи и снижении проницаемости капилляров, что сопровождалось существенным уменьшением шкрососудистого сопротивления как в состоянии покоя, так и во время реактивной гиперемии. У пациентов, рефрактерных к терапии, существенных изменений СКК, ШКК, Е покоя,н нагрузки и проницаемости капилляров 1 не было. -

'В то не время у лиц контрольной группы (табл. I) уке спустя I,месяц от начала наблюдения достоверно снизились, показатели вазодилататорного резерва. У лиц, получавших нитраты, существенно повысилась проницаемость капилляров без адекватного усиле-

Таблица 2

Динамика основных показателей шжроциркуляции у эффективно леченных больных стабильной стенокардией, получавших антиангинальную терашпо в сочетании с теониколом в течение 12 месяцев (X + 3 х)

Группы, количество обследованных больных

Сроки наблюдения ,

мес.

СКК (мл/100 г/мин)

До лечения ¡После ¡лечения

МКК (мл/100 г/мин) ¡Показатель проницаемости (Т-£/2 клиренса ШЭД),

До лечения ¡После

¡лечения

¡До лечения 'после I ¡лечения

1-я (И =38) I месяц 2,02+0,15 3,23+0,26 14,95+0,86 25,3+1,00 8,70+1,15 13,62+1,22

<0,05

Р

<0,01

<0,001

2-Я (п =38) 2 месяца 2,02+0,15 3,78+0,30 14,05+0,85 24,02+2,66 8,70+1,15 12,60+1,14

Р

<0,001

<0,001

<0,05

3-я (п =37) 3 месяца 2,17+0,23 3,11+0,49 15,79+1,65 20,48+1,41 9,11+1,78 16,12+2,0

Р

<0,05

<0,05

<0,05

4-я (п =35) 6 месяцев 1,81+0,20 2,40+0,20 15,12+1,42 20,69+2,35 5,21+2,52 8,23+0,98

<0,05

<0,05

<0,05

5-я (п =29) 12 месяцев 1,80+0,13 2,32+0,25 22,0+4,74 22,0+2,22 6,01+1,09 8,82+0,69

<0,05 >0,1 <0,05

ния шкролимфагического дренажа и улучшения микрогемоциркуляции.

Особенно эффективным оказалось применение теоникола у лиц с исходным спастическим типом ыикроциркуляции у больных с низкой, скоростью шкрокровотока { < 2,0 мл/100 г/мин) и небольшим вазодилататорным резервом (МКК = 16,0+0,30 мл/100г/мин), что в конечном счете приводило к улучшению как транспорта, так и утилизации 02 тканями (В.И.Козловский, Е.С.Атрощенко, 1935; 1987).

Мы провели анализ эффективности теоникола в зависимости от продолжительности его применения с целью определения времени развития толерантности к препарату. Установлено, что'спустя 2 месяца от начала приема в rpyhne эффективно леченных больных положительный эффект ксантинол-никотината на микрогемоциркуляцию не только не снизился по сравнению с данными, полученными через I месяц лечения, но и усилился и сохранялся на данном уровне в течение 6 месяцев терапии. Некоторое снижение эффективности теоникола отмечалось к 12 месяцу, лечения: при сохранении высокой • СКК произошло снижение величины вазодилататорного резерва шпфо-циркуляции. ,

Положительное влияние препарата на проницаемость капилляров, т.е. сникение исходно высокого уровня, достигнутого уже через I месяц лечения, стойко сохранилось в течение всего годичного срока терапии, что является безусловно вакным в профилактике прог-рессирования атеросклероза. При этом доза препарата (в пределах 0,45-0,9 г в сутки) существенной роли на эффективность влияния как на ыикрогемоцяркуляторное звено, так и проницаемость капилляров не оказывала, что подтверждается и другими исследователями ( м.и.Сауеп, 1985). Позитивное действие ксантинол-никотината существенно не зависело от ФК СН. !

Мы проследили динамику основных параметров микрйциркуляции после отмены теоникола через I, 2, 3 и 6 месяцев наблюдения. Сдус тя I месяц после его отмены наблвдались изменения шщюгемоцирку-ляции ("синдром отмеш") да-ке более выраженные, чем при дальнейшем наблюдении в течение полугода: СКК в исходном состоянии - . 2,09+0,37 мл/ЮОг/мин, после отмены - 1,044p,10 мл/ЮОг/мин (т.е; на 50,2$, р <. 0,001); МКК в исходном• состоянии - 21,6+2,89 мл/100г/шн (за исходное состояние принято состояние, достигнутое в результате терапии), после отмены - 13,02+1,34 ыл/100г/мин (на 39,8$, р < 0,001). Таит! образом мы установили, что нйЗолее

целесообразной является долговременная терапия большие СИ, а длительность перерыва в использовании теоникола не долкна превышать I месяца.

Улучшение микрогемодинамики, реализуемое за счет эффекта вазодашатации и увеличения каиияляризации тканей, сопровомда-лось улучшением деформируемости и агрегабельности эритроцитов, нормализации адгезии тромбоцитов. При наличии исходной гипоаг-регации тромбоцитов у больных СН назначение теоникола на фоне приема нитратов позволяло поддерживать это состояние в течение всего срока наблюдения, а также в течение I месяца после его отмены. У лиц же с исходной гиперагрегационной тромботгг'топатией 1-П степени лечение больных теошшолом в сочетании . жиратами не привело к сколь-нибудь существенны!!? положительным сдвигам, как и у больных, получавших ионотерапию нитратами.

Исследуя функциональные свойства тромбоцитов при СН, мы не обнаружили достоверных различий между показателя!;!!! адгезш1 тромбоцитов у больных с гипо- и гиперагрегацпонными крушениями. Анализ динамики показателя адгезии кровяных пластинок свидетельствовал о том, что теоникол в сочетании с нитратами уже к концу I месяца терапии снижает (с 44,0+0,8$ до 39,5+1,1$, р <.0,001), а к концу 3 месяца нормализует (37,4+0,8$, р < 0,001; норма -37,0+0,4$) повышенную адгезивную функцию тромбоцитов. В контрольной группе, получавшей только нитраты, показатель адгезии через I и 3 месяца существенно не изменился (в исходном состоянии - 43,0+0,8$, спустя I и 3 месяца терапии - 44,0+1,0$ и 44,0+0,8%,-р > 0,1).

-При исследовании эритроцитарной агрегации установлено, что ксантинол-нпкотинат препятствует проявлению агрегантного влияния нитратов по отношению к эритроцитам, но в случаях исходной гиперагрегации она сохраняла свою стабильность в течение всего 3-х месячного срока наблюдения. У пациентов группы контроля уже через I месяц наблюдения отмечались признаки еще большей активации агрегации эритроцитов.

Ускорение капиллярного кровотока и увеличение 1ЛКК было отчасти обусловлено и улучшением деформируемости эритроцитов. Отметим наличие связи способности красных 1фовяных телец к деформации с характером нарушений агрегационных свойств тромбоцитов: если у пациентов с гипоагрегациошшми сдвигами эластические свойства тромбоцитов сохранены, то у больных СН с гиперагрега-

ционной тромбоцитопатией они были значитено снижены.

В результате терапии теониколом на фоне приема'нитратов показатели деформируемости имели следующую динамику: у больных с гиперагрегацией тромбоцитов к концу 1-го месяца терапии на-блодалась нормализация деформируемости эритроцитов (степень упаковки эритроцитов до лечения,на 5, 10, 15, 20, 25 и 30 минутах исследования равна 44,5+4,6$; 33,0+3,9$; 26,6+ 4,0$; 23,5+3,7$; 20,0+3,4$ и 19,0+3;5$; после лечения I месяц спустя - 33,6+2,2$; (рЧ 0,05); 23~0+1,6$ (р < 0,05); 17,6+1,5$; 15,1+1,4$; 12,2+1,3$ и 11,0+1,4$, р на 15-30 минутах < 0,025) с последующей стабилизацией на достигнутом уровне в течение всего срока наблюдения.

В группе пациентов с гипоагрегационными проявлениями в фушсционировании тромбоцитов исходные нормальные показатели де- 1 формируемости эритроцитов сохранились в течение всего срока наблюдения, в то время как у лиц контрольной группы, леченных ни- '■ тратами, деформационная способность эритроцитов оставалась на исходном уровне (еншенной). Аналогичные данные получены и с помощью теста фильтруемости эритроцитов.

В экспериментальных и клинических исследованиях установле- ■ на связь между состоянием иммунитета и развитием атеросклероти-ческих поражений артерий (С.Г.Осипов, 1982; В.А.Нагорнев и со-авт., 1985). Мы изучили влияние 'ксантинол-никотината на гуморальный иммунитет больных стабильной стенокардией. Как и при анализе динамики показателей шкроциркулящш, больше СН разделены на 2 сопоставимые по полу, возрасту и тяжести течения группы в зависимости от использованных суточных доз препарата: 1-ю составили лица, получавшие на фоне нитратов теоникоя в суточной дозе 450 мг, 2-ю - 200 мг (табл. 3). В 3-ю (контрольную) группу вошли больные, получавшие ионотерапию нитратами.

Как видно из представленных данных, у пациентов обете групп, получавших разные дозы геоникола, уже через I месяц терапии наблюдалась положительная динамика исходно высоких иммунологических показателей. Это проявлялось в снижения общего количества сывороточных ШС, изменении их состава (существенном снижении в них "атерогенных" АГ), уменьшении содержания а в ПК.' Кроме того, у больных 1-й группы достоверно снизилось содержание Хвй в сыворотке крови. Как следствие снижения степени аутосенсибили-зации, наблюдалась нормализация фагоцитарной функции нейтрофи- ,

Таблица 3

Динамика иммунологических показателей и фагоцитоза у больных стабильной стенокардией в результате антиангинального лечения в сочетании с теоншсолом (X + 3 х)

Группы пациентов !_____№.^нолошческие_показатели______\% ©агоци-Шоказа-

! ЙК, ВД !АГс, УЕ !АПга, УЕ ! Т^в^к, !тоза> {готштгпп ____________!_____I____I____1 _ыг/нл_ I мгДш _ 1____¿Г°Щ1Т°3£.

, До лечения . 161,8+14,8 2,23+0,11 2,55+0,28 14,6+1,14 5,21+1,03 42,6+2,47 3,75+0,16

| ~ Через I месяц бО.б+ГМ* 2,02+0,14 1,83+0,16 11,2+0,71 3,10+0,83 40,9+1,80 2,68+0,89

0 га" хкж ш а йгэ • ннй

Чероз 3 месяца 55.1+9,69 1,93+0,16 1,74+0,18 11,2+0,66 2,02+0,47 35,5+3,16 2,49+0,17 и к >1 —

1 го рч я

ь-ч д й^

I, ' До лечения 194,5+28,5 2,23+0,12 2,57+0,28 12,0+0,59 5,80+1,56 44,7+2,65 3,65+0,13 1 Через I месяц 112,4+31,9 2,05+0,17 1,98+0,23 13,4+0,71 3,17+0,61 29,3+о754 2,43+0,20

^^ Б „ ч ЭЕГЕЙ , . . лял . ллл . яНя

«ЗЙ" Через 3 месяца 60,5+11,8 1,92+0,16 1,74+0,22 12,6+0,90 2,21+0,32 22,0+3,11 2,06+0,25

I аз Рч И — — —

(N3 М Рч»-> - ....

1 До лечения 146,6+16,5 2,02+0,21 2,28+0,27 12,9+2,68 3,65+0,46 37,3+0,54 4,09+0,25

Й

39 Через I месяц 108,7+23,2 1,91+0,11 1,88+0,21 11,7+1,16 2,96+0,47 34,0+1,70 3,93+0,33

Й сз ОЗС\2

Через 3 месяца 102,0+30,2 1,94+0,14 1,84+0,27 11,8+1,12 2,85+0,40 35,0+1,27 4,14+0,42

СО РчРн^-'

Примечание: к - р 0,05, их - р < 0,01 и йях - р < 0,001.

лов,1что проявилось в уменьшении их фагоцитарной активности, особенно - у лиц 2-й группы.

Отметим, что повышение доз теоникола повлияло существенно лишь[на фагоцитоз нейтрофилов, но не оказало усиления эффекта на динамику показателей гуморального иммунитета. У лиц контрольной группы существенных изменений в иммунной системе не произошло.

Следует подчеркнуть, что уровень ИК в 1-й и 2-й группах снизился именно за счет их содержания у гипериммунных больных. Например, при использовании теоникола в суточной дозе 450 мг исходный уровень ИК к концу I месяца лечения уменьшился с 237,6+21,5 ЕД до 149,4+29,9 ЕД (р < 0,001), к 3-ыу - до 104,0+17,7 ЕД~(р< 0,001), в то время как у лиц с нормальшм иммунитетом он существенно не изменился. '

Вследствие взаимосвязи не только между показателем проницаемости капилляров с активностью ПОЛ, но и последней - 'с ишцунным статусом больных ИБС,мы изучили динамику ПОЛ у этих не! лиц в течение длительного приема теоникола. Установлено, что содержание ДК в плазме крови и эритроцитах больных СН до лечения было достоверно (р < 0,05) выше, чем у здоровых яиц. У пациентов, принимавших антиангинальные препараты без теоникола, содержание ДК, ЭДДА в-плазме крови и эритроцитах в течение 1-3 месяцев не ¡изменялось, в то время как в группе больных, не пришагавших лекарственные препараты, отмечалось увеличение уровня ДК.

Спустя I месяц от начала терапии, включавшей теоникол,1 у лиц опытной группы отмечалось достоверное (р < 0,05) снижение концентрации ДК в плазме крови и эритроцитах у 75$ больных: до лечения в плазме - 3,81+0,38йД/мл, в эритроцитах - 2,51+0,17аД/мл; после лечения, соответственно - 2,74+0,24&Д/мл и 2,01+0,15йД/мл. Лечение й течение 3 месяцев было еще более эффективным: снижение уровня ДК в плазме крови отмечалось у 100$ больных (В 1,4 раза) и в эритроцитах у 64$ пациентов он стал нормальным (в плазмо - 1,83+ +0,05ДД/мл, в эритроцитах - 2,03+0,0блД/мл, р < 0,05).

Комплексное позитивное влияние теоникола на микроциркуляцию, ПОЛ и гуморальный иммунитет сопровождалось существенным улучшением процессов биоэнергетики в эритроцитах больных СН. Уже спустя I месяц от начала лечения существенно (с 1,54+0,11 мМ до 1,08+ +0,03 мй1, р < 0,01) снизился уровень молочной-кислоты, увеличилась активность сниженной до лечения ПК (с 0,88+0,04 ммодь/л с до 0,97+0,04 ммоль/л с, р <0,01), увеличилось содержание исходно

, низкого АТ£ (с 342,0+12,83 мкм до 4I6,Qt;7,32 мкм, норма - 485,0+ 15,6 мкм), чего не наблюдалось в группе■контроля. Произошло также повышение концентрации Na К^-АТФазы Сс 1,74+0,05 шшоль/л с до 2,24+0,1? мкмоль/л с, р <Ö,0l) и Mg 2+-АТ5азы (с 5,97+0,30 мкмоль/л с до 7,01+0,45 мкмоль/л с, р < 0,01) в отличие от больных контрольной группы, у которых уровень Иа+, К^-АИгазы не изменился, а Mg ^+-АГ1\5азы снизился (с 6,83+0,84 мкмоль/л с до 4,79+ +0,38 мкмоль/п с, р < 0,01). Причем, улучшение энергетической обеспеченности эритроцитов, как на уровне процесса гликолиза, синтеза макроэргическихе соединений, так и их утилизации, наблюдалось в течение 12 месяцев лечения, что такие косвенно свидетельствовало об отсутствии эффекта "привыкания" к препарату.

На примере подробного анализа влияния теоникола на микроцир-куляторную систему больных СИ во взаимосвязи с дшшмикой системного кровообращения, состояния ПОЛ, иммунитета и биоэнергетики эритроцитов мы показали, как оценивался каздыи из препаратов,используемых дли коррекции микрощркуяяторных нарушения (аспирина, пармидина, альфа-токоферола), немедикаментозные способы лечения больных ИБС.

Если в настоящее время массовое использование аспирина для профилактики инфаркта миокарда является целесообразным, то до сих пор риск его широкомасштабного применения у больных СН недостаточно взвешен (A.Paganini - Hill et al,I989). Уменьшить этот риск можно только с помощью разработки критериев индивидуализации его назначения.

Если у пациентов, леченных теониколом, основным показанием к его назначению слулсили нарушения микроциркуляции, определяемые с помощью радионуклидннх методов, то у больных, леченных аспирином, показанием к его назначению служило наличие исходной гппер-агрогации тромбоцитов. В результате проведенного исследования установлено, что аспирин не оказывал существенного влияния на активность ПОЛ, проницаемость капилляров, скорость микролищютока и состояние ЦГД, независимо от дозы (в пределах 40-500 мг), оказывая умеренное действие на микрогемоциркуляцию. Только у 50$ пациентов, принимавших аспирин в суточной дозе 500 мг, отмечалось ускорение микрокровотока и увеличение вазодилататорного резерва микроциркуляторной системы, что мы связываем с улучшением реологической функции крови.

До лечения в анализируемой группе пациентов отмечалась ги-

■ перагрегационная направленность1 изменений функциональных свойств тромбоцитов. Месячный курс терапии аспирином в суточной дозе 250 мг позволил добиться выраженного антиагрегантного эффекта, проявляющегося косвенны!® сдвигами в секреторной агрегации.' У 71% больных СН произошла полная редукция П фазы агрегации на I мкМ АДФ. При 2,5 мкМ АДО- и тоногеновыом индуцировании количество однофазных кривых составляло 68$. Позитивное влияние аспирина состояло такие в возвращении тробоцитам такого важного свойства, как способность к дезагрегации., Аспирин не нормализовывал гипер-агрегационные нарушения в первичной агрегации, что свидетельст- ; вует об отсутствии влияния препарата на мембранные структуры тромбоцитов. Более того, на 2,5 ыкМ АДФ-индуцирова1Шых агрегато-граммах единственная волна агрегации по своим параметрам превосходила соответствующие исходные показатели (скорость агрегации на 30 сек до лечения - 47,1+3,0%/мин, после лечения - 55,5+2,6 %/мин, р < 0,05; максшуум изменений трансмиссии, соответственно - 38,2+3,3$ и 48,3$, р <0,025; длительность I фазы - 58,8+5,4 сек и 76,3+6,8 сек, р <0,05). ; •

В этой связи можно предполагать, что блокада агрегации ас-, иирином осуществляется не на уровне лаг-фазы, когда происходит накопление в тромбоцитах биологически активных соединений, вызывающи:; вторичную необратимую агрегацию, а в начале агрегацци,1сс высвобождение, В конечном счете, у большинства больных1 СН действие аспирина успеино реализовывадось в ингибирования тех опасных реакций, которые являются основой диссеминированной и локальной внутрисосудистой агрегации'тромбоцитов, тромбообразования и причиной развития ишемий.

У 25$ больных СН тромбоциты оказались толерантными к воз- | действию аспирина, что согласуется с данными Э.Ш.Халфена и со- 1 авт. -(1984), что возможно связано с блокадой лишь одного из независимых путей активации тромбоцитов (L.Harker, 1986), а также уровнем салищемии (И.П.Савенков, 1988). !

При исследовании влияния аспирина на микрореологцческие показатели эритроцитов ш не выявили достовер!Шх изменений со стороны ;агрегации и деформируемости эритроцитов. i

!l5 пациентов с достигнутым состоянием гипоагрегации тромбоцитов разделены на 2 группы, которые в течение последующих 1,52 месяцев продолжали принимать;только препараты антиангинально-го действия. 1-я (7 больных) получала монотерапию с помощью нит-

,ратов, 2-я (3 больных) переведена на прием БА (или АК). В результате наблюдения установлено, что в 1-й группе вновь восстановилась исходная гиперагрегационная тромбоцитопатия. У пациентов 2-й группы сохранялась достигнутая аспиринотерапией гипоагрегация тромбоцитов. Не исключено, что это состояние обусловлено суммированием вклада аспирина и антиагрегантного влияния антиангинальных препаратов. В данном случае роль аспирина трудно отрицать, поскольку терапия только антиангинальными препаратами, хотя и отмененными за 2 недели до начала исследования, до этого не препятствовала гиперагрегационным проявлениям в функционировании тромбоцитов.Нитраты ;;се не поддерживали полученной с помощью аспирина антиагреган-тный эффект. На тоногеновнй индуктор тромбоциты больных обеих груш реагировали нормо- и гипоагрегадаей.

Таким образом, при лечении аспирином необходимо учитывать наличие ¡шднвидуальной чувствительности к нег.у, в связи с чем необходим контроль с использованием АДФ-индударованной агрегации. Наиболее информативной является такая минимальная доза АД<3, которая у здоровых людей вызывает двуфазную двуволновую агрегацию.Отсутствие П фазы агрегации в условия?: порогового индуцирования АДО является маркером гипоагрегации тромбоцитов и показанием эффективности аспирина.

Предпосылкой для клинического испытания ацетил-салициловой квдиоты (гак возможного иммунокорректора) явился результат экспериментальных исследований (А.А.Толярчук и соавт., 1284). Установлено, что аспирин способен задерживать развитие холестеринового атеросклероза коронарных сосудов у обезьян. По нашим данным, в группе больных СН без иымунокомплексных изменений не установлено существенной динамики показателей иммунитета и фагоцитоза в результате лечения аспирином (например, содержание ПК до лечения -60,76+11,39 ДЦ, индекс и показатель фагоцитоза - 3,01+0,69 и 26,1+ 2,85%) спустя I месяц лечения, соответственно, 81,8+11,36 р> 0,05 и 3,16+0,14 (р> 0,1); 25,6+2,92^ (р > 0,1). Спустя 3 месяца ситуация аналогичная).

У больных СН с иммунокомплзксными изменениями уже спустя I месяц от начала терапии отмечалось выраженное снижение уровня РЖ (с 323,0±45,0 ИД до 187,1+27,3 ЩЦ, р <0,001) без существенны:: сдвигов фагоцитарной активности. При этом эффективность влияния ацетилсалициловой кислоты не зависела от дозы препарата. Ваяно, что действие аспирина сохранялось в течение всего срока приема лекарства. Спустя 3 месяца терашш положительные сдвиги усилились

(уровень Ж снизился до 127,3+25,3 ДЦ, р< 0,001), но не достигли уровня здоровых лиц (содержание ИК в норме - 65,5+8,28 Щ).

Отметим,что наиболее существенное клиническое улучшение достигнуто у лиц с иммунологическими нарушениями (47,06$'больных).Это представляется чрезвычайно ванным,поскольку именно у лиц с ишуно-комплексными и реологическими нарушениями отмечалось более тяжелое клшщческое течение заболевания с достоверно более высоким уровнем "атеросклеротическнх" АГ и иммуноглобулинов в в составе ИК.

:Несмотря на описанные благоприятные эффекты аспирина на процессы микроциркуляции п иммунный статус больных ИБС, его применение привело к существенному росту Ж (с 0,81+0,054 ммоль/л с до 1,15+0,13 ымоль/л с, р<0,05 через I месяц и до 1,58+0,18ммоль/л с, р<0;01 - через 3 месяца, т.е. даже более выраженному, чем у пациентов контрольной группы), уменьшении (р<0,01) исходно низкой [ Г-6-ФД (со 183,0+6,77 мкыоль/л с и 150,0+6,56 мкмоль/л с, соответственно) без изменения исходно'высокой концентрации молочной кислоты, нормализации концентрации адениловых нуклеотидов и сколько-нибудь выраженных изменений их утилизации.

¡Одной из причин возникновения ангинозной боли при СН является гиперпродукция-4шнинов и раздражошхе ими болевых рецепторов сердца (Н.К.Фуркало и соавт., 1979; E.Bossenge et al. ,.1988), что находит свое подтверждение в высокой активации калликреин-кинино-вой системы крови во время приступа стенокардии (В.М.Колоб, 1984). Поэтому, безусловный интерес представлял вопрос влияния пармидина на состояние ыикроциркуляции, ПОЛ и процесс аутосенсибилизации.

[Установлено, что пармвдин, независимо от использованных доз (в пределах 0,75-1,5 г в сутки), обладает стойким благоприятным действием только на проницаемость капилляров, причем этот эффект сохранялся в течение всего полугодичного срока его применения (Tjy2 клиренса RISA до лечения - 4,15+1,0 часа, спустя I, 2, 3 и 6 месяцев терапии, соответственно, 7,68+1,77 часа, 4,58+0,44 часа, 9,90+1,05 часа, р<0,01 и 10,11+2,40 часа, р<0,001).

Вместе с тем, назначение дармвдина у большинства (65,4$) больных СН приводило к достоверному замедлению исходно низкой СКК и уменьшению вазодилататорного резерва, что сопровождалось повышением микрососудистого сопротивления как в покое; так и во время реактивной постишемической гиперемии. Данные негативные изменения существенно не зависели от исходного состояния микроциркуляции и использованных (0,75-1,5г) доз препарата.

Кроме того, пармидин вызывал труднообъяснимое отрицательное влияние'на пропульсивную силу сердца: у больных с гииер- и нормо-кинетическим типами кровообращения назначение пиридинолкарбамата (в отличие от изменений ЦГД у лиц контрольной группы) вызывало значительное снижение сердечного выброса без существенного изменения ЧСС и среднего гемодинамического давления крови. Данные изменения наблюдались как в группе эффективно леченных, так и больных, рефрактерных к терапии. Такая перестройка гемодинамики достаточно неблагоприятна. Так, у больных с гиперкинетическим типом СИ снизился с 4,71±0,20 л/шн/м2 до 3,01+0,38 л/шн/м2 (р<0,001), с нор-мокинетическим - с 3,43+0,04 я/мин/м2 до 2,59+0,29 л/мш/м2 (р< 0,001). В какой-то мере-это объясняется достоверным снижением ОЦК в этих группах, который участвует в формировании величины венозного возврата крови к сердцу. Отметим, что данные изменения ЦГД отмечались в течение всего полугодичного срока приема препарата и существенно не зависели от его использованной дозы.

Положительное влияние пармидина на проницаемость капилляров, установленное ранее в эксперименте (И.П.Соловьева, А.И.Макинский, 1984), по-видимому, связано с блокированием действия кининов на сосудистую стенку (В.Г.Кукес, М.Д.Машков.ский, 1978), что способствует восстановлению ее нормального состояния (М.Д.Горизонтова, Г.Я.Шварц, 1979).

Отрицательное его действие на СКК и вазодилатагорный резерв, по-видимому, объясняется тем, что антагонисты брадикиншга блокируют вазодилататорную реакцию сосудов (т. Berg et ai., 1987), поскольку высвобождение сосудорасширяющего фактора из эндотелия индуцируется рядом веществ, в том числе и брадикшшном (G.Dusting, 1988). Следует отметить, что по нашим данным пармидин оказывал стойкое положительное влияние на проницаемость капилляров отчасти за счет изменения активности ПОЛ у 53,3$ больных как в плазме, так и в эритроцитах, превышавшей до лечения нормальные значения (в плазме - 2,95+0,19ДД/мл, в эритроцитах - 2,П±0,21йД/ил).

Спустя 1,3 и 6 месяцев произошло снижение уровня ДК в плазме, соответственно времени наблюдения, до 2,13+0,184Д/мл, 2,11+ +0,19лД/мл (р<0,01) и 2,18+0,29дД/мл (р<0,05); в эритроцитах- до 1,54+0,08лД/мл (р<0,001), 1,58+0,ЦлД/мл (р<0,01) и 1,59+ +0,20дД/мл (р<0,05). Существенного влияния пиридинолкарбамат на уровень ВДА не оказал.

: Несмотря на благоприятное1 действие пармидина на проницае-' мость капилляров, отчасти инициированное с положительной динамикой ПОЛ, дополнение антиангиналъной терапии пармидином привело к негативным изменениям не только со стороны микрогемодинамики', но и гуморального иммунитета. Если через I месяц терапия его существенных изменений не было, то спустя 3 месяца наблюдалось достоверное (р<0,05) увеличение содержания Ж в сыворотке крови (с 55,8+12,5 ЕД до 113,0+20,2 ЕД), "атерогенных"' АГ в сыворотке (с 1,83+0,10 УЕ до 2,39+0,33 УЕ, р<0,05) и в! ИК (с 1,31+0,31 УЕ до 1,98+0,23 УЕ, р<0,05) без существенных изменений А.ц им в сыворотке ;и в ИК. Уже спустя I месяц от начала терапии наблюдалась компенсаторная стимуляция фагоцитоза (его показатель увеличился с 2,02+0,19 до 3,31+0,31, р<0,01), сохранявшаяся и спустя 3 месяца терапии (2,52+0,15, р=0,05). По-видимому,' нарастание степени аугосенсибилизации можно отнести за счет пармидиногерашш, поскольку у лиц контрольной группы аналогичных изменений не произошло.

У ряда больных СН по данным коронароангиографии установлено множественное стенозированне коронарных артерий, что нередко является одной из основных причин снижения объема 'микроцир-куляторной сети в миокарде. В'силу этих обстоятельств, а также вследствие снижения рецепторной чувствительности к лекарственным препаратам, у части больных развивается рефрактерность к антиангинальным препаратам. В ряде случаев у больных ¡ОН методом выбора остается путь хирургического вмешательства на коронарных сосудах. Тем не менее, в силу ряда причин не ®се объективно нуждающиеся могут быть прооперированы. Это заставляет вести поиск нетрадиционных способов лечения таких пациентов.

, Из имеющегося арсенала немедикаментозных методов терапии больных ИБС мы апробировали карбогемоперфузию (гемосорбцию) и ГНЛО.

Применение ГС у больных стенозирующим коронарным атеросклерозом, рефрактерных к медикаментозной терапии, привело к клиническому улучшению почти у 50$ пациентов, причем этот эффект сохранялся от 3 до 6, реже - до 12 месяцев. Отметим, что ни у одного из больных СН - при регулярно проводимых;курсах ГС и за Ч лет наблюдения не было инфарктов миокарда,1 что является наиболее убедительным доводом эффективности данного спо-' соба лечения.

По клиническому эффекту больные разделены на 2 группы: 1-ю (47,8% лиц) составили эффективно леченные, 2-ю - рефрактерные к терапии. Как видно из представленных данных (табл. 4) спустя 24 часа после проведения курса ГС у больных 1-й группы наблюдалось значительное увеличение СКК покоя, резервных возможностей микроциркуляции, тенденции к повышению проницаемости капилляров (р 0,05) без существенных изменений реактивности микроциркуляторно-го русла и скорости мякролимфотока. Значительно снизилось сопротивление микрососудов как в состоянии покоя, так и в период реактивной гиперемии.

У пациентов 2-й группы, напротив, отмечалось достоверное снижение СКК, МКК, что сопровождалось повышением микрососудистого сопротивления в покое и после гипоксической пробы без существенных изменений проницаемости капилляров, скорости микролимфо-тока с тенденцией к снижению реактивности микроциркуляции (индивидуально нередко выраженному).

Механизмом повышения СКК и резервных возможностей микроцир-куляторного русла, как представляется, служит не только улучшение реологических свойств крови (А.С.Кяагосклонов и соавт.,1986; Ю.М.Лопухин и соавт., 1986; В.И.Шумаков и соавт., Г986; Н.Н.Кур-сакова и соавт., Г988), но и увеличение количества функционирующих капилляров (И.И.Топчий, 1986).

Значительные сдвиги в системе микроциркуляции явились основанием для анализа динамики системного кровообращения. В 1-й группе в целом наблюдалось снижение ОЦК (с 5873,0+213,3 мл до 4823,8+225,2 мл, р< 0,001), ОВД (с 3124,2+120,2 мл до 2601,0+ 144,4 мл, р<0,001) и гематокрита крови без достоверного уменьшения показателей сердечного выброса (например, МО снизился с 6956,3+400,0 мл до 6420,9+446,2 мл, р>0,05). Во 2-й группе существенных изменений ЦГД не было. Тем не менее, внутри каждой из групп вариации ЦГД были значительны. Наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов с гипер- и гипокинетическим типами гемодинамики. В результате таких изменений основные показатели сердечного выброса нормализовались.

Особенно важным эффектом ГС является ее позитивное влияние на состояние иммунитета у больных ИБС с аутоиммунными сдвигами. Если у лиц без иммунологических сдвигов (из 32 18 человек) изменения были минимальны, то у пациентов с иммунокомплексными нарушениями наблюдалась нормализация количества сывороточных ("ате-

Таблица 4

Динамика основных показателей микроциркуляции у больных ' стабильной стенокардией под влиянием гемосорбщш (X +s х)

Показатели

но леченные больше

_ _. J?= 221,_______

Исходные данные¡После лечения

¡Больные, рефрактерные к гемо-.! сорбции__í_n= 24)_____

¡Исходные данные¡После лечения

w со

СКК, мл/100 г/мин 1,66+0,20 З.Зб+О.З?33® 2,76+0,16 2,13+0,27х

МКК, мл/100 г/шн 16,28+1,66 23,64+2,28х* 22,8+1,65 I7,09+08xs

Ht , % 45,8+0,85 45,23+0,66 48,3+1,0 45,0+0,69*

АД среднее, мм рт.ст. .98,5+4,57 . 94,8+3,47. .... 96,02+2,47 .. .96,63+1,67 ..

R покоя, усл. ЕД 59,34+2,84 28,21+1,97®® 34,79+2,0 45,37+1,903535

R нагрузки, усл. ЕД 6,05+0,19 4,0I+0,I63Sfx 4,21+0,22 5, бо+о, г]:3®

t , сек 76,0+6,9 68,19+5,53 58,0+2,07 63,19+2,41

Tj/2 клиренса RISA

из экстравазального пространства, час 10,2+2,07 8,24+2,13 15,02+2,44 15,6+2,39

Tj/2 клиренса RISA

из внутримышечного депо, час 5,37+0;9Б" 4,59+0,52" '6", 69+1,42 ~ "6,33+1,22

Примечание: х - р<0,05; xs - р<0,01; хээе" - р<0,001.

росклеротических") ИК (с 298,1+34,5 ЕД до 100,0+18,9 ЕД, р < 0,001), снижение уровня АГ как в сыворотке, так и в ИК (с 2,64+ 0,12 УЕ до 1,56+0,09 УЕ, р<0,001 и с 3,62+0,40 УЕ до 1,58+0,18 УЕ, р< 0,001), а также Ig G в Ж (с 2,96+0,34 мг/мл до 1,82+ 0,27 мг/мл, р<0,01). Это сопровождалось благоприятными изменениями активности ПОЛ. Taie у лиц с нормоиммунным состоянием снизился уровень ДК в плазме крови (с 2,73+0,24 Л Д/мл до 1,84+ 0,25 Д Д/мл, р<0,01 ) и МДА (с 0,26+0,03 ДД/кл до 0,17+0,ОЗД Д/мл), но изменения последнего были недостоверны (р>0,05). У больных с иммунокомплексными нарушениями уровень МДА уменьшился значительно (с 0,63+0,07 А Д/мл до 0,38+0,05 Û Д/мл, р<0,01).

Особенно важна динамика ДК в плазме крови и эритроцитах у больных СН с иммунокомплексными изменениями, поскольку установлена положительная корреляционная связь между уровнем ДК и сывороточных АГ ( г =0,81, р<0,05). В эритроцитах уровень Ж снизился с 2,42+0,25 ДД/мл до 2,04+0,08 ДД/мл, р<0,05 , в плазме крови - с 3,74+0,31 ДД/мл до 2,41+0,08 ДД/мл, р<0,001. Снижение уровня Ж в результате ГС у больных СН, вероятно, связано с уменьшением в плазме крови общего холестерина, триглице-ридов, лилопротеинов очень низкой и низкой плотности (М.А.Дуд-ченко и соавт., 1989; Т.И.Торховская и соавт., 1989), что способствовало улучшению иммунологического статуса больных ИБС.

Учитывая относительную сложность выполнения и стоимость ГС, нас интересовал вопрос эффективности ГНЛО. Не оказывая существенного действия на микрогемодинамику и ЦГД, ГНЛО вызывало благоприятное влияние на активность ПОЛ у больных СН I-П ФК: уровень ДК в плазме крови снизился с 3,51+0,24 д Д/мл до 2,56+0,21

ДД/мл, р<0,05. Изменения Ж в эритроцитах (с 2,44+0,20 Д Д/мл до 2,32+0Д2 А Д/мл) были недостоверны (р>0,05). В то не время у больных СН Ш ФК происходила активизация ПОЛ, что проявилось в усилении исходно высокой ее активности как в плазме крови, так и в эритроцитах.

У больных СН Ш ФК, которым на фоне ШЛО и антиангинальной терапии дополнительно назначали альфа-токоферол, подобных негативных проявлений ПОЛ не было. Более того, у пациентов I-П ФК наблюдалось более выраженное снижение уровня Ж как в плазме крови (с 3,62+0,33 Л Д/мл до 2,40+0,25 ДД/мл, р<0,01), так и в эритроцитах (с 2,65+0,23 ДД/мл до 1,81+0,14 Л Д/мл, р<0,01), т.е. даже более выраженное, чем у лиц, которые наряду с антиан-

гинальной терапией получали альфа-токоферол без назначения ШЛО (в плазме - с 2,77+0,23 л Д/мл до 2,39+0,16 Д Д/мл, р>0,05; в эритроцитах - с 3,14+0,20 А Д/мл до 2,50+0,12 ДД/мл, р<0,05). Следует отметить, что назначение альфа-токоферола в группах приводило к снижению исходно высокой проницаемости капилляров.

Активизация ПОЛ у больных СП сопровождалась неблагоприятными изменениями иммунитета. Если у пациентов с выраженными исходными его нарушениями терапия с помощью ГНЛ0 не привела к дальнейшему1 ухудшению иммунного статуса (например, уровень сывороточных ИК в исходном состоянии составлял 298,2+34,9 ЕД, после лечения -309,4+34,6 ЕД, Р> 0,1), то у больных с нормальным исходным статусом произошли безусловно неблагоприятные его изменения (содержание Ж в сыворотке крови увеличилось с 58,1+10,0 ЕД до 107,1+ 30,2 ЕД, р<0,01) без существенных сдвигов фагоцитарной активности нейтрофилов.

Важно отметить, что дополнение терапии с помощью ГНЯО альфа-токоферолом не только блокирует неблагоприятный рост Ж в плазме крови нормоиммунных больных (до лечения 53,3+7,0 ЕД, после лечения - 54,0+5,42 ЕД, р>0,1), но приводит к достоверному снижению содержания ИК в группе пациентов с иммунокомплексными нарушениями (со 165,5+1,49 ЕД до 121,2+23,0 ЕД, р<0,05), хотя эти изменения не достигли уровня здоровых лиц. Практически такая же направленность динамики показателей иммунитета наблюдалась и у лиц, получавших антиангинальнуга терапию в сочетайт е альфа-токоферолом без ШЛО (ИК до лечения у нормоиммунных больных -30,75+5,39 ЕД, после лечения - 31,0+6,02 ЕД, р> 0,1; у аутоиммунных - 227,5+33,5 ЕД и 148,5+10,3, р<0,01, соответственно).

Из показателей микроциркулящи отмечалось лишь достоверное улучшение деформируемости эритроцитов у больных Ш ФК, получавших сочетанное лечение с помощью ШЛО и альфа-токоферола (время фильтруемости снизилось с 3,15+0,37 мин до 2,49+0,28 мин, р< 0,05), в то время как у менее тяжелых по клиническим проявлениям ббльных наблюдалась лишь тенденция к улучшению деформируемости эритроцитов. 1

Описанные выше негативные эффекты ГОЛО сопровождались неоднозначными изменения биоэнергетических процессов в эритроцитах. Если активность исходно низких Иа+, к+ -АТФазы и концентрации АТФ повысились (соответственно с 1,52+0,08 мкмоль/л с до 2,39+ 0,15 мкмоль/л с, р< 0,001 и с 346,0+18,0 мкМ до 589,0+65,5 мкМ,

р <0,001), причем уровень последней даже превысил нормальные значения, го активность АДФ нормализовалась (с 305,0+21,8 мкМ до 137,0+7,29 мкМ (р <0,001); норма - 124,0+6,77 мкМ).

Исходно высокая активность Са2+-АТФазы достоверно увеличилась (с 1,49+0,31 мкмоль/л с до 2,32+0,16 мкмоль/л с, р<0,01), превысив значение здоровых (0,95+0,09 мкмоль/л с) более, чем в 2,3 раза. При этом существенно увеличилась концентрация исходно нормальных Г-6-ФД (с 211,0+12,80 мкмоль/л с до 355,0+34,68 мкмоль/л с, р<0,001) и ПК (с 0,86+0,08 ммоль/л с до 5,30+0,86 толь/л с, р<0,001), а такие и до лечения значительно повышенная концентрация МК (с 1,88+0,12 мМ до 3,0+0,57 мМ, р< 0,001), что является безусловно неблагоприятным сдвигом. Аналогичные изменения наблюдались и у пациентов, которые дополнительно к ГШЮ получали альфа-токоферол.

Подводя итоги, отметим, что реальным резервом повышения клинической эффективности лечения больных СН является применение препаратов с точкой приложения в области микроциркуляторной системы. Благоприятные сдвиги только гемореологии, достигаемые и с помощью БА и АК, не гарантируют успеха антиангинальной терапии больных СН; необходим учет многих патогенетических звеньев нарушений функционирования системы микроциркуляции, а также иммунного статуса больных стабильной стенокардией.

Из небольшого арсенала лекарственных средств, действующих на микроциркулягорную систему, есть возможность выбрать препараты для коррекции нарушений основных звеньев микроциркуляции. В случаях, рефрактерных к антиангинальной терапии, целесообразно использовать такие немедикаментозные методы, как ГС и ШЛО. С этой целью разработаны показания для дифференцированного применения использованных препаратов и немедикаментозных способов лечения больных СН и основные принципы дифференцированного лечения с учетом нарушений микроциркуляции и • иммунного статуса.

Показания к применению основных антиангинальных препаратов для коррекции микроциркуляторных нарушений у больных СН:

- Монотерапия нитратами • больных СН целесообразна при исходно спастическом состоянии артериол и усугубляет нарушения микроциркуляции в случаях выраженной гипотонии венул, не влияя на состояние иммунитета.

- Монотерапия бета-адреноблокаторами

показана при нарушениях агрегабельной функции тромбоцитов и эритроцитов, снижении деформационных свойств красных кровяных клеток у большинства больных СН. Терапия ЕА особенно эффективна при исходно высоких значениях сердечного выброса, поскольку за счет нормализации системного кровобращения происходит улучшение мик-рог емоциркуляции. ;

- Мототерапия антагонистами кальция показана в качестве поддерживающей гипо-, нормоагрегационный эффект в отношении активности тромбоцитов, достигнутый антиагре-гантными препаратами (например,' аспирином), а также для повышения функционального состояния микроциркуляции в течение длительного срока наблюдения, особенно у лиц с исходным спастическим состоянием артериол. Как самостоятельный вид терапии микроцир-куляторных нарушений показан в случаях исходно высокой проницаемости капилляров по отношению к белку у больных СН.

Показания к назначен™ теоникола :

1. Исходно высокая проницаемость капилляров к белку. ,

2. Наличие у больных выраженного нарушения иммунитета (по типу "гипериммунизации").

3. Активизация перекисного окисления липидов.

'4. Низкая функциональная способность микрососудов к вазоди-латации. |

5. Спастическое состояние микрососудов,

6. Низкая скорость капиллярного кровотока и высокое микрососудистое сопротивление.

7. С целью поддержания гипо-, нормоагрегации, достигнутой ранее более сильными дезагрегантами (например, аспирином).

8. При лечении больных СН нитратами пролонгированного действия с целью нивелировки их агрегантного действия на эритроциты.

9. При высокой адгезивной способности тромбоцитов и низкой деформируемости эритроцитов.

10. С целью коррекции метаболических нарушений в эритроцитах, в частности для усиления синтеза и активизации транспорта макроэргических соединений.

Показания к назначению аспирина :

.1. Гиперагрегационная тромбоцитопатия.

2. В качестве,поддерживающей терапии при достигнутой ранее другими препаратами гипо- и нормоагрегации тромбоцитов, причем ■

'для этих целей в большинстве случаев достаточными являются суточные дозы ацетил-салициловой кислоты от 40 до 250 мг.

3. С целью ускорения микрокровотока у пациентов с его низкими значенияи,от (в суточной дозе 0,5 г).

4. Патологически высокий уровень иммунных комплексов - для коррекции нарушенного гуморального иммунитета.

Показанием к назначению пармидина является высокий уровень проницаемости кашшшров и активизация перекиси ого окисления липидов. Противопоказанием - исходно низкие скорость капиллярного кровотока ж резервная возможность микрососудисгой сети к вазодилатации.

Показаниями к назначению альфа-токоферола у больных ИБС являются высокая проницаемость микрососудов, особенно связанная с явлениями переоксидации, патологическая активность ПОЛ и нарушения иммунитета.

Показаниями к применению гемосорбции являются:

1. Стенокардия напряжения, обусловленная стенозирующим коронарным атеросклерозом, рефрактерная к антиангинальной терапии.

2. Снижение чувствительности больных СН к антиангинальным препаратам.

3. Низкая скорость капиллярного кровотока и выраженное уменьшение резервных возможностей микроциркуляции.

4. Необходимость быстрой коррекции нарушений иммунитета, выражающихся в повышении уровня сывороточных АГ и lg в Ж.

5. Высокая активность продуктов ПОЛ, трудно коррегируемая-с помощью антиоксидантной терапии.

Метод наружного низкоинтенсивного гелий-неонового лазерного облучения наиболее целесообразно использовать у больных СН 1-П ФК. При более тяжелом течении коронарного атеросклероза - с целью предотвращения активизации ПОЛ и нарушений иммунитета - ШЛО рекомендуется сочетать с антиоксидантной терапией.

Принципы дифференцированной терапии больных СН с учетом нарушений микроциркуляции и иммунного статуса.

I. Несмотря на то, что монотерапия нитратами приводит к антиспастическому эффекту, данного позитивного действия препаратов недостаточно для улучшения функционирования микроциркуля-торной системы.

Нитраты оказывают неблагоприятный эффект на систему микро-

циркуляции: повышают проницаемость капилляров без стимулирования микролимфатического дренажа, усиливают агрегацию эритроцитов, замедляют микрокровоток у лиц с исходной гипотонией венул.

:Терапия нитратами должна дополняться назначением препаратов, улучшающих микрогемореологию, например, трентала, особенно - тео-никола, которые нивелируют негативные эффекты нитратов, в частности на агрегацию эритроцитов.

Сочетание нитратов с АК, альфа-токоферолом, пармидином.тео-николом препятствует их неблагоприятному влиянию на проницаемость капилляров.

Сочетание нитратов с бета-адреноблокаторами может нивелировать их негативный эффект на агрегацию эритроцитов у больных СН.

2. Бета-адреноблокаторы оказывают положительный эффект на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов у большинства больных СН, но монотерапия анаприлином не позволяет длительно поддеряшвать достигнутый гипо/нормоагрегационный эффект в отношении тромбоцитов (например, аспирином). Это диктует необходимость их сочетанного применения в случае появления гиперагрегации тромбоцитов и эритроцитов с препаратами реологической направленности действия.

, Ввиду того, что положительного влияния ЕА на микрореологию недостаточно для улучшения состояния микроциркуляции,;целесообразно их сочетание с теониколом, что позволяет длительно поддерживать ее функциональную активность.

Целесообразным является сочетание терапии ЕА с АК, повышающими резервные возможности микроциркуляторной системы.

3. Монотерапия антагонистами кальция приводит к положительным изменениям проницаемости капилляров и существенному повышению функционального состояния микроциркуляторного русла. Может использоваться как поддерживающая терапия для ранее достигнутой . гипо-, нормоагрегации тромбоцитов. Важным свойством АК является отсутствие значительного эффекта привыкания, что выражается в длительном позитивном их влиянии на систему микроциркуляции.

4. Терапия теониколом оказывает благоприятное комплексное; действие на микроциркуляторную систему. Применение ксантинол-ни-1 котината обосновано при ангиоспастическом типе нарушений микроциркуляции, низких значениях скорости микрокровотока и резервных возможностей микрогемоциркуляторного звена кровобращения.

Препарат благоприятно влияет на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, но его предпочтительно использовать для поддержания

'ранее достигнутого состояния гипо- или нормоагрегации, поскольку у больных с выраженной гиперагрегацией тромбоцитов он не столь эффективен, как, например, аспирин.

Ксантинол-никотинат показан для улучшения адгезии тромбоцитов и деформируемости эритроцитов, что ведет к ускорению шпсро-кровогока.

Целесообразно сочетанное применение теоникола и нитратов с целью нивелирования агрегантного действия последних на агрегацию эритроцитов. С целью улучшения гемореологии больных СН с гипер-агрегационной тромбоцитопатией целесообразным является сочетание теоникола (для длительной подчеркивающей терапии) с аспирином (для быстрого достижения полезной и безопасной гипоагрегации тромбоцитов), который сам по себе не обладает позитивным действием на агрегацию и деформируемость эритроцитов.

Теоникол показан для метаболической терапии, поскольку улучшает как синтез и утилизацию макроэргических соединений, так и процесс гликолиза.

У больных ИБС с "гипериммунным" статусом препарат вызывает быстрое и стойкое снижение степени аутосенсибилизации. .. . Теоникол, обладая антиоксидантным свойством, снижает исходно высокую проницаемость капилляров, вследствие чего может применяться для профилактики атеросклероза.

К препарату в течение 6-12 месяцев практически не наступает привыкания. Установлено, что его позитивное влияние на микро-циркулящпо, ПОЛ и иммунитет достигается уже спустя I месяц от начала терапии у большинства больных стабильной стенокардией. Интервалы между курсами лечения теониколом не должны превышать I (реже 2) месяцев. Эффективность препарата в интервале его суточной дозы 0,45-0,9 г не зависит от используемой дозы.

5. Аспирин целесообразно применять у пациентов с гиперагре-гационной тромбоцитопатией. Препарат в дозе 40-250 мг в сутки показан в сочетании с основными антиангинальными лекарствами для длительного поддержания гипо-, и норлоагрегации тромбоцитов, а в дозе 0,5 г в сутки - дая увеличения скорости капиллярного кровотока.

Наиболее удачным является сочетание аспиринотерапии не только с БА или АК, но с такими препаратами, действующими в области микроциркуляторного русла, как трентал и теоникол.

Аспирин может быть использован как иммунокорректор у боль-

ных СН с высоким уровнем иммунных комплексов в плазме крови.'

6, Паршдин целесообразно назначать при патологически высокой проницаемости капилляров, особенно связанной с активизацией ПОЛ, а также индуцированной лекарственными препаратами (например, нитратами).

Шесте с тем, назначение пармидина способствует снижению даже исходно низкой скорости микрокровогока и величины вазодила-таторн'ого резерва микроциркуляции. Это предполагает его сочетан-ное применение с такими препаратами как теоникол или антагонисты кальция. Необходимо помнить, что при таком сочетании нужен строгий контроль за состоянием проницаемости капилляров во избежание синергического неблагоприятного их влияния на транскапиллярный обмен белка через мембраны микрососудов. ;

При использовании пармидина следует контролировать' состояние центрального кровообращения у больных ИБС в силу того, что • препарат может вызывать значительное снижение сердечного выброса, даже у лиц с гиперкинетическим типом гемодинамики, что не сопровождается существенными изменениями ни ОЦК/ОЦП, ни ЧСС(И среднего гемодинамического давления крови.

?. Альфа-токоферол целесообразно применять при высокой проницаемости капилляров и нарушениях иммунитета (то есть, у "гипериммунных" больных), особенно в случаях высокой активности ПОЛ как в плазме крови, так и в эритроцитах.

Совместное применение альфа-токоферола и метода н^зкоинтен-сивного гелий-неонового лазерного облучения способствует нивелировке отрицательных эффектов лазеротерапии на состояние иммунитета и активность ПОЛ у больных' ИБС. , :

8. Метод гемосорбции целесообразно применять у больных стабильной стенокардией, рефрактерных к антиангиналъному лечению, при этом клиническая эффективность ГС у этой 'категории' больных наблюдается у половины пациентов. Кроме того метод может быть использован для коррекции нарушении микроцяркуляции, иммунитета и ПОЛ. Гемосорбция повышает чувствительность к антиангиналь-ной терапии у 100$ больных СН.

9. Метод низкоинтенсивного лазерного облучения наиболее целесообразен у больных стабильной стенокардией 1-Л Ш. В этом случае улучшение клинической картины заболевания сопровождается снижением активности продуктов ПОЛ.

У больных с более тяжелой степенью коронарной недостаточ-

' поста, во избежание активизации ПОЛ и нарушений иммунитета, необходимо лазерное облучение сочетать с антиоксидантной терапией.

Внедрение в практику. Методические разработки диссертации внедрены в практику кардиологических отделений 4-й клинической больницы г.Минска и Шнекой областной больницы, Минского городского и областного, Брестского и Гродненского областных кардио-диспансеров, ряда учреждении практического здравоохранения г.Витебска, кафедрах терапии Витебского государственного института и кафедре терапии Л 2 Белорусского института усовершенствования врачей, в ЕелНИЙЭТИН.

По материалам диссертации изданы методические документы: справки по проблеме (через РОНМИ БССР): "Диагностика нарушений микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца с помощью методов биомикроскопии" (Минск, 1989), "Фармакологическая коррекция микроциркуляторных нарушений у больных хронической шиеми-ческой болезнью сердца" (Минск, 1989), "Изменения механизмов агрегации тромбоцитов при стабильной стенокардии и их фармакологическая коррекция" (Минск, 1990), "Применение метода гемосорб-ции в кардиологии" (Минск, 1991), "Иммунокоррекция и иммунотерапия при хронической ипгемической болезни сердца" (Шнек, 1990), "Толерантность больных стабильной стенокардией к антиангиналь-ной терапии" (Шнек, 1991), а также "Инструкция по диагностике, этапному обследованию и лечению больных стабильной стенокардией в условиях лечебно-профилактических учреждений" (Минск, 1989) (Утверждена Минздравом БССР, регистрационный Л 03/035-893 от 25 октября 1989 г.). Методические разработки доложены на городском семинаре "Применение радиоактивных изотопов в клинике внутренних болезней" (Минск, 1990 г.).

Предложенные методические подходы к оценке эффективности терапии больных ИБС, а также разработанные показания для дифференцированного применения использованных препаратов, ГС и ГНЛ0, а также принципы дифференцированной терапии больных СП с учетом нарушений микроциркуляции и иммунного статуса могут быть использованы в учреждениях практического здравоохранения, имеющих необходимую диагностическую аппаратуру.

! 'ВЫВОДЫ ,

I. У больных СН после прекращения лечения нарушения микро-: циркуляции сначала проявляются в снижении величины ее вазодила-таторного резерва и повышении микрососудистого сопротивления во; время реактивной гиперемии уже через I месяц наблюдения, далее -снижении скорости микрокровотока, повышении микрососудистого сопротивления в состоянии покоя и повышении проницаемости капилляров (.через 3 месяца). При нерегулярной терапии реактивность микроциркуляции снижается через 1,5 года наблюдения параллельно ухудшению состояния центральной гемодинамики. '

•2. Антиангинальная терапия не предотвращает прогрессировав ние микроциркуляторных нарушений у больных СН. Отдельные антиан-гинальные препараты оказывают выраженное действие на ряд звеньев микроциркуляторной системы больных стабильной стенокардией.

3. Ионотерапия нитратами приводит к умеренной вазодилата-ции артериол, изменения которой недостаточно для ускорения микрокровотока и увеличения резервных возможностей микроциркуляции. Вместе с тем нитраты могут замедлять микрокровоток у лиц с ис- ■ ходно гипотоническим состоянием венул, неблагоприятно влиять на проницаемость капилляров, повышая ее, и усиливать агрегацию эритроцитов. Нитраты способствуют улучшению процесса гликолиза

в эритроцитах, но не влияют на синтез и утилизацию макроэргиче-ских .соединений.

4. У больных СН коринфар приводит к стойкому и длительному снижению исходно высокой проницаемости капилляров и увеличению резервных возможностей микроциркуляторного русла, особенно у лиц с исходно спастическим состоянием.артериол. Неблагоприятное действие коринфара на биоэнергетику эритроцитов заключается в их отрицательном влиянии на гликолиз красной кровяной клетки, что сопровождается снижением синтеза адениловых нуклео.тидов и повышением их утилизации. '

5. Ионотерапия анавршшюм приводит к улучшению агрегабель-ной функции как тромбоцитов, так и эритроцитов, что сопровождается нормализацией деформационных свойств красных кровяных клеток. 'Тем не менее благоприятного действия анаприлина на геморео-логию недостаточно для ускорения микрокровотока, увеличения ва-зодилататорного резерва микроциркуляции и снижения микрососудистого сопротивления у больных ИБС.

Терапия анапршшном приводит к сшгаешпо исходно нормальной активности глюкозо-б-чросфатдегидрогеназы и пируваткиназы, концентраций АТФ и АМФ, активности Mg ^-АТФазы, умеренному уменьшению исходно высокой концентрации молочной кислоты при существенном повышении активности На + , к +-АТФазы.

6. Применение теоникола у больных СН оказывает комплексное положительное действие на микроциркуляторную систему, что выражается в стойком повышении ее резервных возможностей, ускорении микрокровотока и снижении микрососудистого сопротивления, улучшении деформируемости эритроцитов и их агрегабельности, нормализации адгезии тромбоцитов.

Применение теоникола с антиагрегантной целью у больных СН неэффективно, ко ксантинол-никотинат препятствует проявлению агрегантного влияния нитратов по отношению к эритроцитам.

7. Ксантинол-никотинат положительно влияет на процессы биоэнергетики в эритроцитах, снижает исходно высокую ПОЛ кале в плазме крови, так и в красных кровяных клетках, исходно высокую проницаемость капилляров. Теоникол снижает степень аутосен-сибилизацш больных стабильной стенокардией.

Позитивное влияние ксантинол-никотината на состояние мик-роциркулнции, иммунитета, ПОЛ и биоэнергетику эритроцитов сохраняется в течение всего срока приема препарата и практически не зависит от его суточной дозы (в пределах от 0,45 г до 0,9г/сутки). Перерывы между курсами назначения теоникола не должны превышать 1-2 месяца.

8. Пармидин благоприятно влияет на проницаемость капилляров у больных СН, но оказывает негативное действие на скорость микрокровотока и резервные возможности микроциркуляторной системы, может вызывать значительное снижение сократительной функции миокарда, причем отрицательные эффекты препарата не зависят от используемой дозы (в интервале от 0,75 г до 1,5 г в сутки). Через 3 месяца от начала терапии пармидин вызывает увеличение содержания иммунных комплексов в крови больных СН, "атерогетых" АГ в сыворотке крови и в ИК.

9. Аспирин в суточной дозе 40-500 мг оказывает благоприятное действие на гемореологию тромбоцитов у большинства больных стабильной стенокардией с гяперагрегационной громбоцитопатией, но не влияет на агрегацию и деформируемость эритроцитов, препятствует восстановлению гиперагрегации тромбоцитов, вызываемую

нитратами. Ацетил-салициловая кислота ускоряет капиллярный кровоток только в дозе 0,5 г/сутки, не оказывая существенного влияния на резервные возможности микроциркуляции и проницаемость капилляров. , •

Аспирин в суточных дозах 0,25-0,5 г снижает степень ауто-сенсибилизации у больных СИ с йшунокомплексными изменениями, приводит к существенному росту в эритроцитах пируваткиназы и снижению глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, не нормализуя' синтез и утилизацию адениловнх нуклеотидов.

10. У больных СН альфа-токоферол обладает позитивным действием на проницаемость капилляров, особенно связанную с активизацией ПОЛ, а также на состояние иммунитета. ;

11. ШЛО, как дополнение к медикаментозной антиангинальной терапии, оказывает благоприятное действие на активность продуктов ПОЛ у больных СН 1-П ФК, повышая ее у пациентов с, более тяжелой степенью коронарного атеросклероза, что сопровождается увеличением степени аутосенсибилизации. Сочетание лазерной терапии с альфа-токоферолом приводит к снижению неблагоприятного влияния лазерного облучения на состояние иммунитета и активность ПОЛ.

Лазерное облучение приводит к существенному росту исходно нормальных концентраций глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и пируваткиназы, что сопровождается активизацией синтеза АТФ и утилизации адениловых нуклеотидов в эритроцитах.

12. Терапия с помощью гемосорбции является эффективной у половины больных стенозирующим коронарным атеросклерозом, рефрактерных к антиангинальной терапии. Гемосорбция повышает чувствительность больных к антиангинальным препаратам, увеличивает скорость микрокровотока и резервные возможности микроциркуляции, что сопровождается снижением шшрососудистого сопротивления, позитивной перестройкой состояния центральной'гемодинамики и, в особенности, гуморального иммунитета. При этом наблюдаются благоприятные изменения первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах и плазме крови.

Опубликованные работы по теме диссертации

I. Алгоритм оценки клиренса радиофармпрепаратов из тканевого депо при фармакологической пробе // Рукопись деп. во БШПШИ МЗ СССР Л 6665-83. - М., 1983. - 9 с. - MPS, 1984, раздел У1,

I, - публ. Л 146. - С. 54 (соавтор - Н.И.Орехов).

2. Дискришнантный анализ с одной обучающей группой // Применение математических методов в решении медицинских задач.

- Свердловск: 1« УНЦ АН СССР, 1983. - С. 55-56. (Соавтор -Н.И.Орехов).

3. Компьютерная обработка результатов стандартизированной фармакологической пробы для диагностики нарушений микроциркуляции // Тез. докл. XI Всесоюзн. съезда рентгенологов и радиологов. - Москва-Обнинск, 1984. - С. 465-466.

4. Анализ диагностической ценности электротермометрии в оценке микроциркулягорных нарушений у больных агеросклеротичес-кими поражениями артерий нижних конечностей // Клин, хирургия.

- К 10. - С. 71-72. (Соавторы - Л.З.Нолонецкий и Н.Л.Цапаева).

5. Проницаемость капилляров при сердечно-сосудистых заболеваниях по данным радиошщикации // Клин. мед. - 1984. - С.68-70.

6. Алгоритм распознавания вероятности коронарного атеросклероза по данным функционального состояния микроциркуляции // Материалы I респ. конф. молодых кардиологов Грузии. - Тбилиси,

1984. - С. 16-17. (Соавтор - Н,И.Орехов).

7. Влияние курсового лечения пентоксифиллином (тренталом) на состояние микроциркуляции и центральной гемодинамики у больных хронической ишемжческой болезнью сердца // Тер. архив. -

1985. - С. 43-46.

8. Использование радионуклидного метода для оценки микро- ■ гемоциркуляции у больных хронической ипгемической болезнью сердца // Здравоохранение Белоруссии. - 1985. — Я 3. — С. 25-29. (Соавтор - Н.И.Орехов).

9. Использование теоникола и трентала для стимуляции компенсаторных механизмов микроциркуляции у больных гипертонической болезнью и коронарным атеросклерозом // Механизмы адаптации и компенсации, методы их тренировки, контроля и стимуляции: Тез. докл. респ. объединенной научной конф. патофизиологов, врачей спорт, мед. и ЛФК. - Шнек, 1985. - С. 72.

10. Механизмы компенсации микроциркуляции и динамики кислорода в тканях у больных ишемической болезнью сердца при лечении теониколом // Там же. - С. 82-83. (Соавтор - В.И.Козловский).

11. Математическая модель клиренса радяофармпрепаратов из тканевых депо о учетом сорбционных процессов // Реализация математических методов с использованием ЭВМ в клинической и экспе-

"рименталыюй медицине: Тез. докл. II Всесоюзн. конф. - М., 1986. - С.| 38-41. (Соавтор - Н.н.Гришин).

12. Использование пентоксифшшина (трентала) для¡коррекции микроциркуляторных нарушений у больных с атеросклерозом перифе- : рических артерий // Кардиология. - 1986. - Л 12. - С. Ш-ПЗ. ;

■13. Нарушение транспортной функции микролимфатической системы' у больных коронарным атеросклерозом и гипертонической болезнью1 по данным радионуклвдного исследования и его коррекция с помощью пентоксифиллина (трентала) //Клиническая лимфология: Тез. докл. I Всесоюзн.конф.-Москва-Подольск, 1985. - С. 196-197.

, 14. Применение пентоксифиллина (трентала) в клинической практике (Обзор литературы) // Здравоохранение Белоруссии. -1987. - К I. - С. 63-65.

15. Влияние теоникола на мозговую и центральную гемодинамику у больных гипертонической болезнью // Здравоохранение Белоруссии. - 1987. - Л 5. - С. 19-22. (Соавторы - А.И.Павлова и И.Е.Атрощенко). ;

16. Принципы медикаментозной коррекции нарушений! микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. XIX Всесоюзн. съезда терапевтов. -: М., 1987. - Раздел 17 "Новые методы лечения и диагностики в клинике внутренних болезней. - С.43. (Соавтор - В.И.Козловский). I

"17. Влияние бета-адреноблокаторов на состояние микроцирку-ляцки у больных хронической ишемической болезнью сердца // Совершенствование профилактики, диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний. Кардиомиопатии: Тез. докл. II, респ. съезда кардиологов Белорусской ССР и Всесоюзн. симпозиума п.о кардиомиопатиям. - Минск, 1987.'- С. 145. (Соавтор - В.И.Козловский) .

18. Результаты индивидуализированного лечения больных стабильной стенокардией // Там же. - С. 180. (Соавторы - Н.А.Ма-нак,. И.С.Карпова).

19. Влияние курсового лечения тренталом на показатели периферической гемодинамики и содержание липидов в крови больных атеросклерозом артерий нижних конечностей // Кардиология. -1987. - 11 II. - С. 77-80. (Соавторы - Г.И.Сидоренко, В.Г.Ца-паев, Н.Л.Цапаева).

20. Роль микроциркуляторных нарушений в патогенезе хронической ишемической болезни сердца и перспективы их медикамен-

тозной коррекции. Обзор литературы // Рукопись деп. во ШШ МЗ СССР II Д-148ЭЗ от 11.02.88 г. - 19 с. - МЕЖ. - 1988. - Раздел ХУ, М 7. - Публикация 1083.

21. Нарушения шкроциркуляции при гипертонической болезни

и коронарном атеросклерозе и их фармакологическая коррекция. Обзор литературы // Кардиология. - 1988. - Л 3. - С. 119-122.

22. Елияние курсовой терапии сензитом на состояние микроциркуляции у больных стенокардией напряжения // Обмен кальция в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы: Тез. докл. Всесоюзн. конф. - Томск, 1988. - 1асть I. - С. 23-24. (Соавторы

- Н.С.Иванова, А.Б.Чещевик, И.С.Карпова, Н.А.Манак).

23. Особенности антиангинального действия финоптина, корип-фара, сензита // Там же. - Часть 2. - С. 139-140. (Соавторы -Н.А.Манак, И.С.Карпова).

24. Активность ионных насосов и энергетическая обеспеченность эритроцитов у больных стабильной стенокардией // Там же.

- Часть 2. - С. 225-226. (Соавторы - А.Б.Чещевик, С.М.Шуляковс-кая, И.С.Карпова).

25. Действие анаприлина на микроциркуляцию и кислородный баланс тканей у больных стенокардией // Современные аспекты теории и практики фармации: Сб. научи, трудов I Ленинградского мед. института. - Ленинград, 1988. - С. 126-128. (Соавтор' - В.И.Козловский) .

26. Действие тобанума при стабильной стенокардии // Заседание за круглым столом. Тобанум в кардиологической практике.

- Ленинград, 21-25 марта 1988г.: Е8 38692. - Будапешт, 1989. -С.49-56. (Соавторы - Н.А.Манак, И.С.Карпова, Н.С.Иванова, А.Е.Кароза).

27. Выход на инвалидность при стенокардии в зависимости от подходов к лечению // Профилактика инвалидности, врачебно-трудовая экспертиза и социально-трудовая реабилитация инвалидов в БССР: Тез. докл. научи, конф. по итогам научно-практической деятельности подразделений за 1989 г. - Минск, 1990. -

С. 20-21. (Соавторы - Н.А.Манак, С.И.Худолой, И.С.Карпова).

28. Влияние дифференцированного лечения на процессы пере-кисного окисления липидов больных стабильной стенокардией // Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония (методы диагностики, лечения, реабилитации и профилактики): Тез. докл. У1 годичной научн. конф. Бел. НИИ кардиологии. - Минск, 1990. -

С. 57-58. (Соавторы - Л.М.Калинина, И.С.Карпова, Е.В.Лапко, В.В.Сосиновская).

29. Влияние кеантинол-никотината на состояние иммунной системы у больных стабильной стенокардией // Там же. - С. 86-87. ; (Соавторы - И.С.Карпова, Н.А.Манак).

30. Изменения иикроцлркуляцш и кислородного баланса тканей у бодышх стабильной стенокардией при лечении нитратами и ¿ета-блокаторами // Там же. - С. 88-89. (Соавтор - В.И.Козловский).

31. Влияние наружного лазерного облучения на состояние пе-рекионого окисления липидов и микроциркуляции у больных стабильной стенокардией // Актуальные проблемы клинической кардиологии: Тез. 'докл. регионарной конф. - Томск, 1990. - С. 206. .(Соавторы

- Л.М.Калинина, А.БЛещевик, В.В.Сосиновская, Н.И.Федоровская, 1 ; Э.Р.Шагисултанов, Ю.П.Островский).

32. Влияние гемосорбции на состояние гемодинамики у больных стенозирующим коронарным атеросклерозом // Там же. - С.207-208. (Соавтор - Э.Р.Шагисултанов).

33. Влияние дифференцированного лечения на процессы биоэнергетики и перекисного окисления .липидов больных стабильной стенокардией // Там же. - С. 264. (Соавторы - А.БЛещевик, Л.М.Калинина,1 И.С.Карлова. ЕЛЗ.Лапко, В.В.Сосиновская).

'34. Применение немедикаментозных методов для лечения боль-1 ных стабильной стенокардией // Мед.. реабилитация и сан.-кур. лечение больных с заболеваниями нервной системы и опорно-двигательного аппарата: Тез. докл. - Минск, 1990. - С. 122. (Соавторы -А.БЛещевик, Э.Р.Шагисултанов, ■ Л.М.Калинина, И.С.Карпова,Н.И.Федоровская, В.В.Сосиновская, Ю.П.Островский). <

35. Радионуклидная диагностика микроциркуляторных нарушений у больных стабильной стенокардией и их фармакологическая коррекция // Тез. докл. ВсесозН. конф. "Современные способы лучевой диагностики в кардиологии. Ядерная медицина, рентгеноан-гиология, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография".

- Томск, 1990. - С. 7-9. '

-36. Влияние кеантинол-никотината на состояние аутоиммуните-та и проницаемость капилляров у больных стабильной стенокардией // Кардиология. - 1991. - I? 3. - С. 18-21. (Соавторы -1 И.С.Карпова, А.БЛещевик, Л.М.Калинина),.

37. Биоэнергетические процессы в эритроцитах больных ста- ; бильной стенокардией // Вопросы мед. химии. - 1991. - Л I. -

44' 1

С. 58-59. (Соавторы - Л.БЛещевик, С.М.Иуляковская, Н.С.Иванова, Н.А.Манак, И.С.Карлова, Е.В.Лапков).

38. Перспективы фармакологической коррекции микроциркуля-торных нарушений у больных хронической ишемической болезнью сердца // Фармакология и токсиколопш. - 1991. - X 2. - С. 34-38.

39. Современные представления о механизмах развития микро-циркуляторных нарушений у больных стабильной стенокардией // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1991. - J{ 2. - С. 60-63.

40. Программы расчета основных статистических показателей с помощью микрокалькуляторов "Электроника МК-54" и "Электропика MK-6I" // Здравоохранение Белоруссии. - 1990. - Л 9. - С. 23-24. (Соавтор - В.И.Станкевич).

41. Влияние терапии ксантннол-никотинатом на состояние микроциркуляции у больных стабильной стенокардией // Рукопись деп. в "Союзмеданформ".1991.

42. Structural and functional impairment of erythrocytes system of compensatory-adaptable processes in coronary heart disease (CHD) // Abstr. of Constituent Congr.International Society for Pathophysiology.-Hoscow,May 28-June 1 1991.-Moscow,1991.-N 2.1.03.-P.75 (Co-auth.:A.B.Cheshchevic,E.P.Konoplya,E. A.Chernit-sky,A.A.Milut in,A,V.Baida,U.S.Ivanova,D.I.levina,L.M.Kalinina).

43. Проспективная оценка изменений микроциркуляции и центральной гемодинамики у больных со стабильной стенокардией по данным радионуклидных методов исследования // Кардиология. -1991. - Jî 8. - С. 36-39.

44. Влияние ксантинол-нжотината (теоникола) на состояние специфического иммунитета, микроциркуляции и перекисного окисления липидов у больных стенокардией // Тез. докл. I иммунол. съезда Белоруссии. - Минск, 199I. - С. 120. (Соавторы - Н.А.Манак, И.С.Карпова, JI.W. Калинина).

45. Коррекция осложнений лазеротерапии больных стабильной стенокардией с помощью альфа-токоферола // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Материалы 2-й Всесотозн. конф. - Гродно, 1991. - Часть Ш. - С. 350. (Соавторы - А.БЛе-щевик, I.M.Калинина).

46. Фармакологическая и немедикаментозная коррекция микро-циркуляторных нарушений у больных стабильной стенокардией //

'Вопросы кардиологии: Тез. докл.;1 съезда кардиологов Казахстана. - Алма-Ата, 1991. - Том II. - С. 125. (Соавторы - Э.Р.Шаги-султанов. Л.М.Калинина, А.Б.Чещевик, В.В.Сосиновская, Н.И.Федоровская, Н.С.Иванова, А.О.Харченко).

47. Влияние гемосорбции на состояние микроциркуляции у| больных со стабильной стенокардией по данным радиоиндикации // Кардиология. - 1991. - Jf 10. - С. 25-27. (Соавтор - Э.Р.Шагисул-танов). '

48. Позитивные и негаишные эффекты наружного гелий-неонового лазерного облучения на состояние перекисного окисления ли-пидов и гуморальный аутоиммунитет у больных стабильной^ стенокардией // Новое в лазерной медицине : Тез. докл. Международной конференции. -M., 1991. - С. 78. (Соавторы - Н.И.Федоровская,

Л.М.Калинина, В.В.Сосиновская).' , 1