Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности заболеваний легких при суперинвазионном описторхозе у населения Среднего Приобья

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА ОЛЬГА ГЕОРГИЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ ПРИ СУПЕРИНВАЗИОННОМ ОПИСТОРХОЗЕ У НАСЕЛЕНИЯ СРЕДНЕГО ПРИОБЬЯ

14.01.04 - внутренние болезни 03.02.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 АВГ 2011

Тюмень-2011

4852155

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Медведева Ирина Васильевна

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских

наук, профессор Бычков Виталий Григорьевич

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор, Московский государственный медико-стоматологический

университет Мартынов Анатолий Иванович

академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова Сергиев Владимир Петрович

доктор медицинских наук, профессор, Тюменская государственная медицинская академия

Ведущая организация:

Болотнова Татьяна Викторовна

НИИ пульмонологии Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » 2011г. в часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 625023 г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО ТюмГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « »_2011 г

Ученый секретарь Диссертационного совета д.м.н., профессор

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность. Проблема легочной патологии у жителей северных территорий является одной из актуальных среди общей заболеваемости населения России. Болезни органов дыхания остаются одними из самых распространенных нозологических форм и традиционно относятся к категории актуальных в системе охраны здоровья и социальных сфер. Наряду с необычными, часто неблагоприятными климагогеографическими условиями северных регионов, клиника многих заболеваний отягощается наслоением дополнительных факторов экосистемы - региональных очаговых гельминтозов. Распространенность описторхозной инвазии у населения Среднего Приобья до сих пор остается важным аспектом краевой патологии и является открытой темой для дальнейшего научного поиска. В Ханты-Мансийском автономном округе - Югра ситуация по заболеваемости данным гельминтозом среди аборигенов и пришлого населения остается особенно напряженной: на 100000 населения случаи заражения описторхозом превышают среднефеде-ральный уровень в более, чем в 30 раз. Традиционное употребление в пищу сырой, вяленой и термически недостаточно обработанной рыбы семейства карповых среди аборигенов и пришлого населения в Ханты Мансийском ок-руге-Югра чревато неизбежным заражением личинками трематоды ОрЬ^ог-с(ш ГеПпеиБ. Частые, повторно возникающие инвазирования населения, формируют качественно новый вариант этого заболевания - суперинвазионный описторхоз (СО), отличающийся уникальностью течения патогенетического процесса, особенностями клинической картины и патоморфологии (Н.А. Зубов, Л.Г.Малышева, 1982; В.Г. Бычков, 1992, 2007).

К настоящему времени накоплено много фактов в пользу ведущей роли аллергического фактора в развитии описторхоза, основу которого составляют реакции немедленного и замедленного типов, являющиеся результатом сенсибилизации организма метаболитами и продуктами жизнедеятельности опи-сторхисов (Е.С. Лейкина, 1981; В.Я. Глумова, 1984). По данным достаточно убедительного научного материала, накопленного клиницистами и патомор-фологами с 1960-х годов, отмечается прямая корреляция между описторхозной инвазией и бронхолегочной патологией аллергического генеза: риноси-нусопатией, бронхита с астмоидным компонентом, бронхиальной астмой (БА) и летучими эозинофильными инфильтратами (В.Н. Дроздов, 1969; Б.А. Павлов, 1974; Д.Д. Яблоков, 1979; В.Т. Волков, 1985; Э.И. Белобородова, 1986; А.К. Стрелис, 1987 и др.). На современном этапе имеется ряд исследований, описывающих описторхозную инвазию как прогностически неблагоприятный фактор прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (И.А. Ратынская, 2004; М.У УегеЫшпа е1 а1„ 2004). Одним из наиболее серьезных осложнений ХОБЛ является хроническая дыхательная недостаточность (ХДН), появляющаяся как результат газообменных нарушений в респираторных отделах легких (С.Н. Авдеев, 2004). Как и при ХОБЛ, воспалительная концепция патогенеза БА имеет существенно значимую роль

в формировании структурных изменений дыхательных путей, обусловливая концепцию ремоделирования дыхательных путей (А.Г. Чучалин, 2009). Отличительной чертой воспалительной реакции в бронхах при БА является преобладание потенциала эозинофильного пула лейкоцитов (GINA., 2007), при ХОБЛ ведущую роль в воспалении играют нейтрофилы. Несмотря на многочисленные сведения о существенных различиях патогенеза и клиники этих двух самостоятельных заболеваний, встречаются ситуации, свидетельствующие о сходстве проявлений патоморфологических процессов при данных нозологиях (В.П. Фисенко, 2008). В клинической практике нередко наблюдаются случаи сочетания БА и ХОБЛ у пациентов, страдающих никотиновой зависимостью и имеющих профессиональные и бытовые вредности, которые, в свою очередь, являются благоприятной нишей для возникновения и длительного персистирования внутрибронхиальной инфекции, в конечном итоге приводя к ХДН (Е.И.Шмелев, 2008; Г.Б. Федосеев, 2009). По мнению ряда авторов, при паразитарных инвазиях, в том числе при описторхозе, на фоне аллергических реакций немедленного (Ig Е - зависимого воспаления) и замедленного типов, направленных на элиминацию паразита, клиническое течение БА приобретает тяжелый неустойчивый характер и трудно поддается базисной терапии (H.H. Озерецковская, 2000; Л.Н.Можина, Л.Д. Сидорова и соавт., 2005).

Внимание ученых, посвященное изучению гиперэозинофильного синдрома и аллергических заболеваний дыхательных путей, так называемых легочных эозинофилий (простая легочная эозинофилия - синдром Löffler, синдром Черджа - Стросса, проявлением которого является ANCA-ассоциированный васкулит и др.), экзогенного аллергического альвеолита, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) нашло свое отражение во многих литературных источниках (Е.Л. Насонов, 1999; H.A. Мухин, 2001, 2007; А.Г. Чучалин, 2001, 2003; М.М. Илькович, 2005; Löffler W., 1932; Churg J., Strauss L„ 1951; Ando M., 1997; Weller P.F., 2002). Однако проблем-ность данных нозологий при описторхозной инвазии у населения большей части России в современной отечественной литературе не раскрыта вообще. Важным составляющим компонентом патогенеза в развитии легочных эозинофилий (ЛЭ), БА и ХОБЛ является дисбаланс системы оксиданты-антиоксиданты в бронхиальном дереве с выбросом активных форм кислорода (С.К. Соодаева, 2006; Н.М. Федосеева, 2008; Sadovska A.M., 2005; GINA, 2007;). Установлено, что описторхозная инвазия несет в себе потенциал мем-бранодестабилизирующих процессов, запуская воспалительные процессы в организме (В.Г. Бычков, 1988). О стратегической роли эритроцитов в газообменных нарушениях с развитием компенсаторного эритроцитоза и усиления агрегационной активности тромбоцитов в гемореологических нарушениях известно (И.П. Данилов, 1981; Е.И. Шмелев, 2003; Skalak R., 1989). Поли-цитемия, возникающая в результате длительно существующей хронической артериальной гипоксемии при ХОБЛ, традиционно рассматривалась как одна из причин тромбоэмболии и усиления легочной вазоконстрикции с развитием

легочной гипертензии. Однако за последние годы появились работы (Chambellan A., et al., 2005; John M., 2005) в пользу нередко встречающейся анемии при ХОБЛ в результате длительно протекающего системного воспаления с нарушением этапов гемопоэза при участии сывороточных цитокинов и хе-мокинов (С.Н. Авдеев , 2008). Таким образом, интенсивность процессов пе-роксидации с развитием деструктивных изменений в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, способность менять форму за счет деформируемости и трансформации мембран являются одними из ведущих патофизиологических механизмов, влияющих на функциональную активность этих клеток. Вопросы изучения состояния и потенциальных свойств эритроцитов и тромбоцитов при заболеваниях легких на фоне СО остаются для научного исследования не исчерпанными. Ведущим звеном в патогенезе заболеваний легких при СО являются структурно-функциональные нарушения в бронхо-апьвеолярной пограничной зоне, ацинусе, аэрогематическом барьере. Все выше упомянутое привело к убеждению в необходимости параллельного исследования особенностей клинического течения и патоморфологии хронических заболеваний легких при СО.

Цель исследования

Установить особенности клинического течения заболеваний легких и патогенетических механизмов поражения бронхолегочной системы при суперинвазионном описторхозе у населения гиперэндемичного очага с привлечением экспериментальных моделей, а также оценить эффективность комплексной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину заболеваний легких у больных суперинвазионным описторхозом в условиях гиперэндемичного очага инвазии.

2. Исследовать при суперинвазионном описторхозе у больных с бронхиальной астмой как при отдельной нозологии, так и в сочетании с ХОБЛ, легочными эозин офилиями и интерстициальными заболеваниями легких морфологические особенности и функциональный статус эритроцитов и тромбоцитов.

3. Выявить этиопатогенетические механизмы поражений бронхо-легочной системы при суперинвазионном описторхозе у населения гиперэндемичного очага и в экспериментальных моделях.

4. Проанализировать влияние комплексной терапии на клинико-функциональные проявления и патогенетические аспекты заболеваний легких при суперинвазионной форме описторхоза.

Научная новизна На основании использования комплекса современных клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования установлено влияние суперинвазионной формы описторхоза на возникновение и прогрессиро-вание сочетанной патологии бронхообструктивного синдрома - бронхиальной астмы и ХОБЛ, впоследствии не осложненной и осложненной ХДН. Показано неблагоприятное воздействие суперинвазионной формы описторхоза

на выраженность клинических проявлений и усугубление тяжести течения заболеваний легких.

Впервые выявлены и описаны у больных с суперинвазионным опистор-хозом синдром Черджа-Стросса, идиопатический фиброзирующий альвеолит с последующим развитием синдрома Гудпасчера, экзогенный аллергический альвеолит.

Установлено, что у больных с легочными эозинофилиями, интерстици-альными заболеваниями легких, а также при прогрессировании тяжести бронхиальной обструкции у больных с бронхообструктивным синдромом на фоне суперинвазионного описторхоза отмечается снижение уровня деформируемости эритроцитов, усиление агрегационной активности тромбоцитов, рост числа агрегатообразующих клеток и падение количества интакткых форм тромбоцитов, что сопряжено с накоплением в мембранах эритроцитов и тромбоцитов агрессивных продуктов пероксидации липидов, угнетением неферментативного звена антиоксидантной защиты а-токоферола, транслокацией липидного бислоя с избыточным синтезом лизофракций и фосфоли-пидов с тромбопластической активностью.

Показано, что в неконтролируемый период заболеваний легких на фоне суперинвазионного описторхоза выраженность газообменных и вентиляционных нарушений ассоциирована с изменениями функциональной активности эритроцитов и тромбоцитов, усилением деструктивных процессов в мембранах данных структур.

Исследовано влияние фенспирида на структурно-функциональные параметры эритроцитов и тромбоцитов у больных с бронхиальной астмой как обособленного заболевания, так и при сочетании с ХОБЛ без ХДН на фоне суперинвазионного описторхоза, дополнительно расширив представления о роли мембранопатологических процессов в прогрессировании бронхообст-руктивного синдрома при описторхозной инвазии.

Впервые получены новые данные, свидетельствующие об эффективности курсовой терапии альмитрином у больных с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ, осложненной ХДН, на фоне суперинвазионного описторхоза: выявлено позитивное воздействие на особенности морфофункционального статуса эритроцитов и тромбоцитов при параллельном улучшении показателей газового состава крови, что определяет целесообразность использования альмитрина как средства патогенетической терапии ХДН.

Впервые в эксперименте продемонстрирована внутрилегочная локализация метаболитов гельминта при суперинвазионной форме описторхоза. Показано, что метаболиты инфекта являются инициирующим фактором формирования гранулем и очагов фиброзирующего альвеолита. Метаболиты опистор-хисов выполняют роль локальных и дистантных регуляторных факторов, действие которых реализуются на органном (ткани легкого) и организменном (геном) уровнях. Впервые представлены морфологические проявления, соответствующие картине шокового легкого с признаками ДВС-синдрома. Показано, что описторхозная инвазия у лабораторных животных вследствие био-

-б-

логических свойств паразита несет мембранодестабилизирующие потенции. Показано, что при описторхозной инвазии закономерно отмечается повышение уровня пероксидации липидов и снижение показателей антиоксидантной системы в гомогенатах легочной ткани. Выявлено, что описторхозная инвазия вызывает резкое повышение гликозаминогликанов и катепсина Д в сыворотке крови. Скорость деградации и биосинтеза коллагена в структурах ме-зенхимального генеза при описторхозной инвазии значительно повышается. Показано, что при суперинвазионном описторхозе происходит разрушение альвеолярной стенки, деструкция альвеолоцитов и эндотелиоцитов микрососудов, выявляются признаки неоваскулогенеза и усложнение пространственной организации микрососудов, уменьшается проницаемость аэрогематиче-ского барьера, нарушается функция сурфактантного компонента и дренажно-детоксикационная функция бронхиол. Активизация фибробластов приводит к последующей коллагенизации стенок альвеол и бронхиол.

Практическая значимость

Получены новые сведения о появлении и генерализации клинических синдромов в организме на фоне описторхозной суперинвазии. Целесообразность обследования пациентов с заболеваниями легких на наличие описторхозной инвазии обосновано с целью достижения контроля над течением патологического процесса и объективной оценки эффективности комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

У пациентов с бронхообструктивным синдромом, легочными эозинофи-лиями и интерстициальными заболеваниями легких, помимо общеклинического обследования, показана необходимость исследования морфофункцио-нальных свойств эритроцитов и тромбоцитов с целью включения в базисную терапию средств, обладающих антиагрегантным эффектом и направленных на мембраностабилизацию и сохранение эластичности мембран клеток, являющейся необходимым условием для адекватной деформации при прохождении через капиллярное русло.

В ходе проспективного исследования больных с бронхообструктивным синдромом при суперинвазионном описторхозе, осложненным ХДН, в период обострения заболеваний продемонстрирована целесообразность назначения кислородотерапии, а при развитии тяжелой острой дыхательной недостаточности на фоне ХДН метод респираторной поддержки в виде неинвазивной вентиляции легких в режиме В1РАР с использованием лицевой маски без интубации трахеи. Медикаментозная коррекция альмитрином в период ремиссии заболеваний, как и комплексная терапия, направленная на купирование обострения заболеваний, доказывает необходимость проведения своевременного исследования параметров газового состава крови, функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии и структурно-функционального статуса эритроцитов и тромбоцитов. При лечении заболеваний легкого на фоне СО патогенетически будет оправданным назначение пациентам глюкокортикостеро-идных препаратов, которые вызывая эозинопению, купируют миграцию эо-зинофилов крови, а с другой стороны замедляют фибриллогенез в интерсти-

ции легкого. Оба эти процесса могут оптимизировать клинику течения болезни и улучшить качество жизни пациентов.

Предложен эффективный способ контроля течения бронхиальной астмы и ХОБЛ без ХДН с различной степенью выраженности клинических проявлений, мембранопатологических и потенциальных нарушений эритроцитов и тромбоцитов с использованием фенспирида.

Результаты клинических наблюдений и анализ историй болезни пациентов, страдающих заболеваниями легких на фоне описторхозной инвазии, служат реальной оценкой адаптационных возможностей респираторного тракта и всего организма на продукты жизнедеятельности гельминта и определяют, в дальнейшем, тактику лечебных мероприятий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Суперинвазионный описторхоз существенно влияет на клиническое течение заболеваний легких, способствует формированию сочетанной патологии - бронхиальной астмы и ХОБЛ, возникновению легочных эози-нофилий и интерстициальных заболеваний легких.

2. При СО в клинике и эксперименте нарушается структура компонентов аэрогематического барьера, развивается полиморфная патология: в острой фазе - шоковое легкое с предпосылками возникновения ДВС-синдрома. В хронической стадии - интерстициальный фиброз и сложный процесс ремоделирования легочной ткани.

3. Заболевания легких при суперинвазионном описторхозе характеризуются снижением уровня деформируемости эритроцитов, усилением агрега-ционной активности тромбоцитов, дезорганизацией мембран эритроцитов и тромбоцитов при обострении бронхообструктивного синдрома.

4. Коррекция воспалительных изменений в бронхолегочной системе и показателей газового состава крови комплексной медикаментозной терапией позволяет улучшить потенциальный статус эритроцитов и тромбоцитов, а также снизить интенсивность мембранопатологических процессов в этих структурах.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены и обсуждены на 37 Всероссийской научной конференции молодых ученых Тюмень, 2003; Всероссийской научной конференции посвященной памяти профессора A.A. Никифоровой (100 лет со дня рождения), Омск, 2004; Международной научной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере», Сургут, 2004; Научно-практической конференции, посвященной 10-летию ЗАО МЧС «Нефтяник», Тюмень, 2005; Юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина, Санкт-Петербург, 2007; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины», Тюмень, 2007; Научно-практических конференциях «Медицина и охрана здоровья», Тюмень 2003, 2004, 2005; IX конгрессе международной ассоциации морфологов, Бухара, республика Узбекистан, 2008;

Всероссийской научной конференции «Нейробиологические аспекты морфогенеза и регенерации», посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР профессора Ф.М. Лазаренко, Оренбург, 2008; Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» посвященной 80-летию со дня рождения ЗДН РФ профессора ГТ.В. Дунаева, Тюмень, 2008; X конгрессе международной ассоциации морфологов, Ярославль, 2010; III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2011.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения МУЗ Нефтеюганской городской больницы и отделения терапии Ханты-Мансийской окружной клинической больницы, используются в учебно-методической работе кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии и кафедры терапии факультета повышения квалификации ГОУ ВПО Ханты-Мансийской государственной медицинской академии.

Публикации. Результаты диссертации отражены в 30 печатных работах, из них 20 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, главу материалы и методы, 4 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации и библиографический список цитированной литературы. Работа иллюстрирована 46 рисунками и содержит 63 таблицы. В библиографическом списке приведено 390 источников (248 отечественных и 142 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Характеристика контингента обследованных лиц и дизайн исследования. В настоящей работе численность исследуемой выборки составила 324 наблюдения, из них 264 пациента, страдающих заболеваниями легких на фоне суперинвазионного описторхоза. Контрольная группа включала 60 практически здоровых лица. Весь контингент проводимого исследования включал жителей Среднего Приобья со стажем постоянного пребывания на территории ХМАО-Югра от 1 до 62 лет. Медицинское обследование пациентов проводились на базе пульмонологического отделения, дневного стационара, отделений рентген-диагностики, функциональной диагностики, клинико-диагностических лабораторий, поликлиник №1 и №2 МУЗ Нефтеюганской городской больницы Ханты-Мансийского автономного округа - Югра в течение 2003-2010 гг (глав, врач С.И. Лысак). Специальные методы исследования проводились на базе кафедр госпитальной терапии и технологии лекарств ГОУ ВПО ТГМА (г. Тюмень), а также биологической химии ГОУ ВПО ХМГМА (г. Ханты-Мансийск). Распределение основного контингента больных с заболеваниями легких на фоне опи-сторхозной суперинвазии было произведено на 5 групп:

1 группа: пациенты с бронхиальной астмой (БА) легкой и средней степени тяжести (п=50); 2 группа: пациенты с сочетанием БА средней степени тяжести и ХОБЛ II стадии без ХДН (п=85); 3 группа: пациенты с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ ИЫУ стадии, осложненным ХДН I степени (п=62); 4 группа: пациенты с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ ПНУ стадии, осложненным ХДН II степени (п=50); 5 группа: пациенты с легочными эозинофилиями (ЛЭ) и интерсти-циальными заболеваниями легких (ИЗЛ) (п=17). Подгруппу ЛЭ составляли: 1 пациентка с синдромом Черджа-Стросса и 3 пациента с «летучими» эозинофильными инфильтратами в легких (синдром Леффлера). В подгруппу ИЗЛ вошли: 3 пациента с ИФА (у одного из них впоследствие развитие синдрома Гудпасчера с летальным исходом) и 10 пациентов с экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА). Для решения поставленных задач и достижения цели настоящее исследование включало в себя несколько этапов работы: 1 этап исследования - выделение основного контингента больных с заболеваниями легких и формирование основных групп проводимого исследования при поступлении в стационар. Клинико-инструментальное обследование и специализированное исследование пациентов проводилось в 2 периода (дизайн исследования представлен на рис. 1.): Неконтролируемый период, при котором наблюдались выраженность легочной симптоматики и ухудшение степени тяжести состояния: для пациентов с БА, БА в сочетании с ХОБЛ (БА+ХОБЛ) без ХДН и осложненной ХДН 1 степени - в первые 2 дня пребывания в стационаре с клиникой обострения заболевания и для пациентов с ЛЭ и ИЗЛ - во время предварительной постановки диагноза, подтвержденной к 3-му дню госпитализации. С целью купирования обострения бронхообструктивного синдрома пациентам с БА и сочетанием БА и ХОБЛ назначались системные и ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС), р-2 агонисты и М-холинолитики через небулайзер в виде монотерапии и комбинации, отхаркивающие, мукорегуляторные и антибактериальные препараты, из них пациентам с острой дыхательной недостаточностью (ОДН) по гиперкапническому типу на фоне ХДН 1 степени терапия увлажненным кислородом и респираторная поддержка в виде неинвазивной вентиляции легких в режиме В1РАР с использованием интерфейса в виде лицевой маски. Пациенты с ЛЭ и ИЗЛ на фоне СО принимали системные ГКС в индивидуальной дозировке, причем двое пациентов с ИФА и одна пациентка с синдромом Черджа-Стросса с подозрением на данные диагнозы направлялись на госпитализацию в специализированные отделения окружных больниц для проведения гормональной пульс-терапии, а все пациенты с ЭАА, эозинофильными инфильтратами легких и больной с синдромом Гудпасчера получали гормональную терапию на базе пульмонологического отделения МУЗ Нефтеюганской городской больницы. Пациенты с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН II степени в период обострения, в исследование не включались. После купирования обострения у больных с БА как отдельного заболевания и в сочетании с ХОБЛ без ХДН, при уменьшении выраженности клинических проявлений легочных симптомов у пациентов с ЛЭ и ИЗЛ наступал контролируемый период, а для пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН 1 степени, контролируемый период -1.

2 этап исследования - медикаментозная коррекция показателей клинического обследования и специальных методов в группах сравнения пациентов при СО на фоне базисной терапии заболеваний: 1. Пациентам с БД и Б А в сочетании с ХОБЛ без ХДН (группы 1 и 2) проводилось лечение фенспи-ридом (Эреспал, производства фирмы «Servier», Франция) в дозировке 80 мг х 2 раза в сутки ежедневно в течение 8 недель (общее количество больных, принимающих фенспирид, составило 135 больных). 2. Пациентам с БА в сочетании с ХОБЛ на фоне ХДН I-II степени (3 и 4 группа) назначался альмит-рин бисмесилат (Арманор, также производства фирмы «Servier», Франция) в дозировке 50 мг в сутки ежедневно в течение 12 недель (общее количество больных, принимающих альмитрин, составило112 пациентов). 3. Пациенты 5-й группы с ИЗЛ (13 человек) и пациентка с синдромом Черджа-Стросса, относящийся к группе ЛЭ, принимали системные ГКС (СГКС) per os в дозе 25-30 мг в сутки в течение 4-х недель. 3 пациента с эозинофильными инфильтратами, получающие ГКС-терапию в течение нескольких дней в стационаре, после разрешения процесса в легких принимали витамин Е в дозе 200 мкг/сутки в течение месяца без ГКС. Сразу после выписки из стационара пациентам 1-й и 2-й групп в контролируемый период был рекомендован амбулаторный прием фенспирида в вышеуказанной дозировке. Пациентам 3-й и 4-й групп назначение препарата альмитрин проводилось не ранее пяти недель после купирования обострения: старт терапии для пациентов 3-й группы соответствовал контролируемому периоду-2, для пациентов 4-й группы -контролируемому периоду. Критериями включения в исследование пациентов 3-й и 4-й групп (БА тяжелой степени в сочетании с ХОБЛ II1-IV стадии с ХДН 1-2 степени на фоне СО) являлись: ОФВ1 < 60%, ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%, прирост ОФВ1 < 12% от должных значений (после теста с бронходилатато-рами для всех показателей); Ра02 > 55 мм рт.ст. и Sat 02 > 85% в стабильном состоянии. Контрольный осмотр пациентов 1-й и 2-й групп проводился через 2 месяца после назначения фенспирида, 3-й и 4-й групп - через 3 месяца лечения альмитрином, 5-й группы - через 4 недели приема системных ГКС (СГКС) per os (больные с ИЗЛ и пациентка с синдромом Черджа-Стросса) и витамина Е (пациенты с эозинофильными инфильтратами). В этот период оценивалась клиническая эффективность исследуемых препаратов по динамике выраженности одышки, интенсивности кашля и отхождения мокроты по бальной шкале, данных физикального исследования, показателей функции внешнего дыхания. Пациентам 3-й и 4-й групп, принимающим альмитрин, проводилась оценка выраженности одышки с использованием специальной шкалы Борга по 10-ти бальной системе исходно и после пробы с 6-минутной ходьбой. По вышеуказанному принципу у пациентов этих групп также исследовались уровни газов артериальной крови: парциальное напряжение кислорода (РаОг), углекислого газа (РаС02), сатурация (Sat 02)) и толерантность к физической нагрузке с измерением пройденного расстояния по коридору отделения. Забор крови для проведения специальных методов исследования у всего контингента пациентов осуществлялся по окончании курса ле-

чения данными препаратами. Таким образом, на 2-ом этапе проводилась окончательная оценка клинико-инструментального обследования и специальных методов исследования у пациентов с заболеваниями легких при СО, проводимых на 1-ом этапе.

3 этап исследования - экспериментальная часть: моделирование СО на сирийских хомяках: гистологические, электронно-микроскопические и моле-кулярно-генетические исследования экспериментального (ткань легкого и сыворотка крови сирийских хомяков) и клинического материала (ткань легкого больных СО). Оценка выраженности клинических симптомов: кашля, одышки, отхождение и характер мокроты в неконтролируемый и контролируемый периоды проводилась при помощи шкал в бальной системе: - одышка: 0 баллов - нет одышки, 1 балл - при быстрой ходьбе по ровной местности, 2 балла-умеренная одышка, ограничивающая активность, 3 балла -значительная одышка, ограничивающая активность, 4 балла - одышка в покое, усиливающаяся при малейшей физической нагрузке; - кашель: 0 баллов - отсутствие кашля, 1 балл - непостоянный утренний кашель, 2 балла - постоянный утренний кашель, 3 балла - кашель в течение дня с эпизодами приступообразного кашля ночью, 4 балла - приступообразный кашель круглые сутки; - мокрота: 0 баллов - нет мокроты, 1 балл - слизистая, 2 балла - сли-зисто-гнойная, 3 балла - гнойная. Оценка показателей функции внешнего дыхания до и после бронходилатационного теста с р2-агонистом и М-холинолитиком проводилась методом спирометрии с исследованием объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ), отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, пиковой объемной скорости (ПОС) и бодиплетизмография с определением остаточного объема (00) легких, общей емкости легких (ОЕЛ), бронхиального сопротивления (Raw), ОО/ОЕЛ с использованием аппаратуры системы Master-Screen/Jaeger (Германия). Исследование газового состава артериальной крови с определением Ра02, РаСОг и Sat 02 проводилось на анализаторе ABL-850 (Radiometre, Дания).

Специальные методы исследования

1. Выделение и отмывка цельных эритроцитов для опытов in vitro проводилась согласно описаниям Ашкинази И.Я. (1977), приготовление взвеси тромбоцитов осуществлялась по методу Чурина К.В. (1991).

2. Приготовление липидных экстрактов из отмытых эритроцитов и взвеси тромбоцитов согласно методике Folch J. et al. (1974).

3. Определение первичных (диеновые конъюгаты, ДК), вторичных (малоновый диальдегид, МДА) продуктов перекисного окисления липидов и показателей антиоксидантной защиты (а-токоферол, а-ТФ) в мембранах эритроцитов и тромбоцитов проводилось с использованием спектрофотометра согласно методикам: для ДК - И.Д. Стальной (1979), для МДА - И.Д. Стальной, Г.Г. Гаришвили (1977), для а-ТФ Н.К. Рудаковой-Шилиной, И.П. Матюковой (1982).

Оценка клинико-анамнестнческих, инструментальных и лабораторных параметров у жителей Приобья

Кашель, одышка, дневные и ночные симптомы, ограничение активности, употребление в пищу рыбы семейства карповых, стаж курения, эозинофилия крови, мокроты, рентген ОГК, ФВД (ОФВ1 с бронходилатационным тестом, ЖЕЛ, ТТ), пикфлоуметрия, бодиплетизмография, Эхо-КГ, газы крови, кал на яйца Opisthorchis felineus, Ig Е, СРБ, антитела к Opistorchis felineus, билирубин, АЛТ, ACT, УЗИ ОБП.

Здоровые (п=60)

Критерии включения (G1NA.2007;_

J~l

Исключение по противопоказаниям

Основной контингент обследуемых пациентов с СО (11=264) 1-1-

БА (п=50) БА+ХОБЛ без ХДН ЛЭиИЗЛ БА+ХОБЛ с ХДН 1 ст (п=62) БА+ХОБЛ с ХДН 2 ст (п=50)

НЕ

Неконтролируемый я контролируемый перио- Неконтролируемый период и контролируемый период-1 Контролируемый период

Ж.

ж

Клинико-инструмепталыюе и специализированное исследование

Кашель, одышка, мокрота, ФВД, бодиплетизмография, пикфлоуметрия. газы крови, продукты пероксидации (ДК, МДА), а-токоферол. фосфолипиды (ЛФХ, ФС, СФМ, ФЭА, ФХ, ОФЛ) в мембранах эритроцитов и тромбоцитов, морфофункциональные характеристики эритроцитов (МСУ, МСН, RDW, деформируемость), тромбоцитарное звено гемостаза (агрегационная активность и морфологические формы)

БА (п=50) -1 1 БА+ХОБЛ без ХДН ЛЭ и ИЗЛ (n= 17) БА+ХОБЛ с ХДН 1 ст (п=62) 1 БА+ХОБЛс) (ДН 2 ст (п=50)

4 + Фенспирид (8- недельный курс лечения) * СГКС и Вит. Е (4- недели терапии) Контролируемый период-2 1

Альмитрин бисмесилат (12-недельный курс лечения)

ж:

ш.

ж:

Контрольное клинико-инструментальное и специализированное исследование. Итоговая оценка результатов лечения.

= -и-

ZZEZ

J_L

Экспериментальная часть

Рис. 1. Дизайн исследования

4. Определение содержания общих фосфолипидов (ОФЛ) и их фракций (ли-зофосфатидилхолин (ЛФХ), фосфатидилсерин (ФС), сфингомиелин (СФМ), фосфатидилэтаноламин (ФЭА), фосфатидилхолин (ФХ)) в мембранах эритроцитов и тромбоцитов проводилось методом тонкослойной хроматографии с использованием пластин Silufol (Lachema,Чехия) (В.И. Крылов с соавт., 1975; М. Кейтс, 1975).

5. Оценка деформируемости эритроцитов осуществлялась по методу Сопу, Meiselman, 1978 г., базирующемся на принципе воздействия центробежной силы на эритроцит при центрифугировании. Количественно способность эритроцитов к деформации выражали через соотношение 1/1о, где I - размеры клеток после центробежного воздействия, 1о - до центробежного воздействия. Морфологические характеристики эритроцитов: количество эритроцитов, уровень гемоглобина (Нв), гематокрита (Ht), средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (МСН), степень анизоцитоза эритроцитов (RDW) проводилось на гематологическом анализаторе Act diff 2 (Beckman, США), основанного на кон-дуктометрическом методе с измерением амплитуды электрического сигнала при прохождении клетки через измерительный канал.

6. Подсчет количества тромбоцитов осуществлялось в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии (В.В.Меньшиков и соавт., 1987), а исследование морфологических форм тромбоцитов: дискоциты (%), активированные формы (%), из них сфероциты (%), число малых и больших агрегатов согласно методике A.C. Шитиковой с соавт. (1996). Для оценки агрегации тромбоцитов фотометрическим методом использовался индуктор агрегации АДФ в концентрации 2x10'3 моль/л с графической регистрацией на агрегометре «БиохимМак». Изучали максимальную степень агрегации (МА), максимальную степень дезагрегации (МД), время достижения максимальной агрегации (Т), время достижения Vi от МА ('Л Т), начальную скорость агрегации (tg а), выражающуюся через тангенс угла наклона агрегатограммы в первые секунды агрегации (А.Ш. Бышевский и соавт., 1996).

7. Характеристика экспериментального и клинического материала при гистологическом и электронно-микроскопическом исследовании, молекулярно-генетические исследования.

Модель описторхоза создавали у сирийских хомяков (160) массой 95±4,8 г - самцов. Животные содержались в стандартных условиях вивария (З.Ф.Лоскутова, 1990). Метацеркарии из язей (Leuciscus idus) одного биотопа выделяли путем ферментативного переваривания по методике Г.А.Глазкова (1977). При выполнении экспериментов соблюдались все правила работы с лабораторными животными (приказ МЗ РФ № 755 от 12.08.77; Федеральный закон РФ «О защите животных от жесткого обращения» от 01.12.1999). Лабораторные животные разделены на II группы; 1 - контрольная (44 животных), II -модель суперинвазионного описторхоза - заражение 50 метацеркариями (192), повторное заражение через 14 суток 50 личинками паразита. После 3, 6,

9, 16, 24, 29, 41, 60, 90, 120, 160 суток хомяков забивали под эфирным наркозом. Кусочки легких экспериментальных животных фиксировали в жидкости Карнуа, заливали в парафин. Препараты окрашивали гематоксилином Майера и эозином, по Ван Гизон, альциановым синим, реактивом Шиффа по Мак-Манусу, железо выявляли по Перлсу (Пирс Э., 1962), Степень воспалительных и склеротических процессов регистрировалась посредством определения индекса площади воспалительных инфильтратов (%), занимаемой клеточным и волокнистым элементами, а также доля (%) последних в составе инфильтратов. Методы биохимического раздела работы представлены в табл. 1.

Биохимические исследования проведены на кафедре биохимии (зав. д.м.н. В.Г.Соловьев) Ханты-Мансийской государственной медицинской академии и клинико-диагностическом отделении МУЗ Нефтеюганской городской больницы. Часть биохимических исследований проведена на кафедре фармацевтической технологии ГОУ ВПО ТюмГМА. Методами световой и электронной микроскопии исследовали секционный и операционный материалы: кусочки ткани легких лиц с СО, умерших от случайных причин (50), больных СО, оперированных по поводу травмы грудной клетки (6).

Таблица 1

Биохимические показатели, характеризующие процессы пероксидации липидов, дестабилизацию мезенхимных элементов, биосинтез и деградацию

коллагена

Выявляемые соединения | Единицы измерения | Автор метода

Гомогенаты легочной ткани

Диеновые коньюгаты нМоль / г ткани И.Д.Стальная (1977)

Малиновый диальдегид нМолъ / г ткани И.Д.Стальная, Т.Г. Гаришвили (1977)

Фосфолипазная активность нМоль / мг липидов Х.Брюкерхов, Р. Дженсен (1978)

Супероксидцисмутаза ед.активности В.Н.Чумаков, Л.Ф.Осинская (1977)

В - каротин мМоль / л А.А.Покровский (1969)

Пролин мМоль / л В.И.Крылов с соавт. ( 1984)

Сыворотка крови

ГАГ мг/л Е.В.Корякина с соавт. ( 1982)

Катепсин Д нМоль/мл А.Баррет, М.Хинт(1980)

Трансмиссионная электронная микроскопия выполнялась на микроскопе LEO - 912 AB (Zeiss) в патологоанатомическом отделении Ханты-Мансийской ОКРУЖНОЙ клинической больницы; часть материалов изучалась в лабораториях электронной микроскопии РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина (г.Москва), РКЦ «Восстановительная травматология и ортопедия им. Г.А.Илизарова» (г.Курган). Молекулярно-генетические исследования проводили в «ООО Центр молекуляр-но-генетической диагностики А.Х.Сабирова» (г.Тюмень). Сосудистый эндоте-лиальный ростовой фактор (VEGF) выявляли в сыворотке крови сирийских хомяков (10) с описторхозной инвазией (38 сут) посредством иммуносорбентного анализа в модификации ELISA на микропланшетном ридере Anthos 2020 с тест-системой Biosource фирмы Invitrogen. Состояние эпидермального фактора роста выявляли с использованием праймеров для 18, 19,20 21 экзонов гена EGF при

помощи полимеразиой цепной реакции (ПЦР) на генетическом анализаторе 3130 XL Applera фирмы Applied Biosistems (США).

Статистическая обработка данных. Анализ данных проводился с использованием статистического пакета "Statistica 6.0". Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использовался непараметрический анализ с определением u-критерия Mann-Whitney. Сравнение показателей в динамике базисной терапии и лечения фенспиридом, альмитрином и СГКС определялось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Для определения зависимостей между переменными использовался непараметрический корреляционный анализ с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среднее значение возраста обследуемых пациентов составило 55,8 (22-82) лет у мужчин и 58,1 (21-79) лет у женщин. В целом, БА диагностирована у 248 больных с СО, из них у одной пациентки с синдромом Черджа-Стросса. Сочетание БА и ХОБЛ при СО наблюдалось у 198 пациентов, в состав которых вошел больной с ХДН 1 степени, в последствие перенесший ЭАА на фоне данных нозологий. Количество курящих больных составило 185 человек, из них 169 мужчин со средним индексом курящего человека (ИКЧ) 21,3 пачко/лет и 16 женщин со средним ИКЧ 15,6 пачко-лет. Наибольший показатель среднего ИКЧ наблюдался в группе больных с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН И степени (40,4 пачко/лет). В группах больных с сочетанием БА и ХОБЛ на фоне СО среднее значение длительности клинического течения БА и ХОБЛ у мужчин составило 6,9 и 7,6 лет, а у женщин 20,2 и 3,8 лет соответственно. Таким образом, табачная зависимость у обследуемых мужчин обусловило более раннее возникновение ХОБЛ, чем БА, в то время как отсутствие факта курения у большинства обследуемых женщин предрасполагало к более длительному течению БА и позднему присоединению клинической симптоматики ХОБЛ. В группе больных с сочетанием БА и ХОБЛ без ХДН на фоне СО, как у мужчин, так и у женщин, наблюдалось присоединение ХОБЛ к БА, а в группах заболеваний легких с осложнением в виде ХДН I и И степени - тенденция присоединения БА к ХОБЛ у мужчин и ХОБЛ к БА у женщин, при этом форма БА имела преимущественно экзогенный характер у больных 2-й группы и инфекционно-зависимый (эндогенный) у больных 3-й и 4-й групп. Смешанная форма БА, имеющая признаки эндогенной и аллергической форм, отмечалась у всех пациентов в исследуемых группах. У пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ без ХДН и осложненным ХДН I степени, при поступлении в стационар во время обострения наблюдалось неконтролируемое течение БА, а в группе больных с БА без ХОБЛ неконтролируемое течение отмечалось у 27 больных со средней степенью тяжести и частично контролируемое - у 23-х пациентов с легким перси-

стирующим течением (оценка уровня контроля БА проводилась с использованием валидизированного АСТ-теста, содержащего 5 вопросов).

Анализируя лабораторные данные при исследовании биомаркеров системного воспаления у больных с заболеваними легких на фоне СО отмечались наиболее высокие показатели С-реактивного белка (СРБ) до 94,69 мг/л, фибриногена (ФГ) у пациентов с тяжелым бронхообструктивным синдромом (БОС) в неконтролируемый период. Проводимые ранее исследования, изучающие общий системный уровень воспаления как при стабильном течении ХОБЛ, так и при обострении, показали увеличение концентрации СРБ по мере прогрессиро-вания заболевания и снижения ОФВ1 (С.Н. Авдеев, Г.Е.Баймаканова, 2007). Уровень фибриногена отмечался выше нормальных значений у пациентов 3-й и 4-й групп. Показатели общего анализа крови свидетельствовали о повышении содержания лейкоцитов во всех группах в неконтролируемый период. Следовательно, полученные значения биомаркеров воспаления при заболеваниях легких отражают выраженность протекания патофизиологических процессов в воздухоносных путях и паренхиме легких в зависимости от природы и стадии прогрессирования заболевания.

При исследовании показателей содержания эозинофилов в крови и Ig Е (рис. 2) в неконтролируемый период наибольшие значения изучаемых показателей отмечались у пациентов с ЛЭ и ИЗЛ, по сравнению с другими группами. Полученные изменения сопровождались эозинофилией мокроты в группах больных с ЛЭ, ИЗЛ и БА (самое высокое содержание в мокроте наблюдалось у пациентов с БА). У пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ показатель наличия эозинофилов в мокроте был менее значимым. Таким образом, при анализе исследуемых параметров у больных с заболеваниями легких при СО, повторные многократные поступления описторхисов дестабилизируют иммунную систему организма хозяина. В ранее проводимых исследованиях (Г.В. Кондинский, 1984; Г.Г.Крылов, 2005) выявлено, что суперинвазии развиваются на фоне им-муносупрессирующего влияния предшествующих описторхисов. Так, суперинвазия приводит к накоплению Ig Е в сыворотке крови, при этом блокируется рецепторный аппарат тканевых базофилов и интенсивность аллергических реакций уменьшается уже в начальной фазе (А.А.Шайн, 1991). По закону реино-куляции, выведенного Мошковским Ш.Д, исход супер- и реинвазии определяется вторичным иммунологическим состоянием, обусловленным предшествующем взаимодействием макроорганизма и паразитов. Возбудитель, повторно введенный в организм уже инвазированного хозяина прижива- ется там, но развивается в той мере, как предыдущий возбудитель, уже присутствующий в организме в момент реинокуляции (В.Г. Бычков, 2007). Таким образом, данный механизмобусловливает формирование иммунитета у больных с тяжелым БОС, особенностью которо- го является тенденция к отсутствию тесных взаимоотношений между паразитом и клеточным составом крови компонентами, приводящая в конечном итоге к СО.

ig E

МЁ/ллл

350 ■ 300 250 ■ 200 ■ 150 ■ 100 50 ■

311,47*

104,6*

91,82'

61,74* 62,'

«ЯП

контроль БА БА+ХОБЛ БА»ХОБЛс БА»ХОБЛс ЛЭиИЗЛ без ХДН ХДН 1 ст ХДН 2 ст

Содержание эозинофилов в крови

%

14 12 10

12,76*

-3736--^ I

ä ßlelll

контроль БА БА+ХОБЛ БА*ХОБЛ с 6А«ХОБЛ с ЛЭмИЗЛ без ХДН ХДН 1 ст ХДН 2 ст

Содержание эозинофилов в мокроте

ВА*ХОВЛ6ез &А+ХО$Л с БЛ-ХОБЛс ЛЭиИЭЛ ХДН ХДН 1 ст ХДН 2 ст

Рис. 2. Показатели содержания Ig Е в сыворотке крови, эозинофилов в общем анализе крови и мокроте у больных с заболеваниями легких на фоне СО

Примечание: *- р<0,001 по сравнению с контрольной группой и **- р<0,001 по сравнению с группой больных БА (критерий MannWhitney, U-тест).

По полученным данным исследования у большинства пациентов с БА, сочетанием БА и ХОБЛ без ХДН, ЛЭ и ИЗЛ обнаружена обратная зависимость между уровнем содержания эозинофилов в мокроте и гиперэозинофи-лией крови: чем меньше эозинофилов в мокроте, тем больше показатель содержания эозинофилов в крови. При тяжелом нарушении бронхопроводимо-сти с развитием ХДН, среди большего количества обследуемых, за исключением единичных случаев, содержание эозинофилов в крови и мокроте параллельно друг другу снижалось.

В некоторых литературных источниках (Д. Д. Яблоков, 1979; Н.Н.Озерецковская, 1982) описано возникновение редукции сосудистого русла за счет появления склероза и аллергического васкулита на фоне суперинвазии описторхоза. У пациентки с синдромом Черджа-Стросса на фоне СО, относящегося к группе узелковых периартериитов, за 2 года до появления развернутой клиники системного васкулита с поражением сосудов легких, диагностированы БА с эозинофилией мокроты до 48% и аллергический ринит. В 1951 году J.Ghurg и L.Strauss описали альтерацию сосудистой стенки с возникновением некроза сосудистой стенки и экстраваскулярные системные изменения. Дефектом иммунной системы при описторхозе является дефицит Т-супрессоров, при этом активируются Т-хелперы с последующей активацией В-клеток, обеспечивающих продукцию антител, которые могут взаимодействовать с антителами мембран, цитоплазмы, ядрами клеток, фиксируясь на клетка-мишенях, или в составе иммунных комплексов с формированием гранулем (Е.Ф.Чернушенко и соавт., 1985). Возможно, иммунологическая перестройка организма при описторхозе в виде появления циркулирующих иммунных комплексов обусловливает появление альтеративных и деструктивных процессов в сосудистом русле с поражением сосудов мелкого калибра при синдроме Черджа-Стросса. Следовательно, эозинофилия крови и тканевая эозинофилия - характерные спутники заболеваний легких при опи-сторхозной суперинвазии.

Во врачебной практике нередко встречаются пациенты, страдающие ХОБЛ, клиническая картина которой имеет черты БА. Считается, что присоединение ХОБЛ к БА встречается чаще, а не наоборот (Е.И.Шмелев, 2008). При присоединении БА к ХОБЛ появляется ранее отсутствующая волнооб-разность симптоматики, возникают эпизоды ночных приступов респираторных симптомов. С течением времени к наступлению пожилого возраста отличительные особенности БА и ХОБЛ стираются (Г.Б.Федосеев и соавт, 2009). Воспаление дыхательных путей играет важную роль в развитии и про-грессировании БА и ХОБЛ (А.Г.Чучалин, 2009). Основной причиной обострения БА и ХОБЛ является инфекционный фактор: респираторные вирусы, бактерии: хроническая колонизация микроорганизмов способствует появлению частых обострений с дальнейшим утяжелением течения заболевания (С.Н.Авдеев, 2009). По данным многочисленных исследований, основными клеточными элементами воспаления при БА являются эозинофилы, при ХОБЛ - нейтрофилы, Т-лимфоциты, макрофаги. Продуцируя цитокины, кле-

точные элементы вступают в сложные патогенетические взаимоотношения, в конечном итоге, формируя субэпителиальный фиброз бронхов, ремоделиро-вание дыхательных путей, нарастание степени обструкции, приводя к ХДН и ЛГ. Особенно, это является актуальным для пациентов с заболеваниями легких при паразитарных инвазиях, в частности описторхозе.

При изучении показателей ФВД сочетание БА и ХОБЛ (БА+ХОБЛ) характеризовалось снижением ОФВ1 <80% от должных значений и ОФВ1/ФЖЕЛ<70% от должных значений при общем приросте ОФВ1 более или менее 12% от должных значений после проведения бронходилатацион-ных тестов с сальбутамолом и ипратропиумом бромидом в амбулаторных условиях за 3-12 месяцев до поступления в стационар при клинике контролируемых симптомов БА (при отсутствии обострения). Для пациентов со средней степенью тяжести БА и ХОБЛ в 63,52% случаев наблюдалось увеличение общего прироста более 12% от должных значений, в отличие от пациентов с тяжелыми бронхообструктивными нарушениями, осложненными ХДН, у которых отмечалась тенденция к снижению прироста менее 12% от должных значений. В группе больных с сочетанием БА и ХОБЛ со средней и тяжелой степенью заболеваний в период обострения клиническая симптоматика имела более выраженный характер, особенно у пациентов с тяжелыми бронхообструктивными нарушениями, осложненными острой дыхательной недостаточностью на фоне ХДН. По полученным данным, интенсивность кашля, одышки (диспноэ), изменение цвета и реологии мокроты при обострении состоит в прямой зависимости от степени тяжести БОС. Легочные симптомы в группе больных с сочетанием БА и ХОБЛ средней степени тяжести протекали менее остро (кашель -3,42±0,66 балла, одышка - 3,31±0,58 балла, мокрота - 2,47±0,62 баллов), чем в группе больных с тяжелыми нарушениями бронхопроводимости, осложненными ХДН I степени (кашель -3,51±0,59 балла, одышка - 3,96±0,17 баллов, мокрота - 2,85±0,35 баллов). При сравнительной оценке выраженности клинических симптомов БА и заболеваний легких в неконтролируемый период, у больных с ЛЭ и ИЗЛ на фоне СО одышка имела более выраженный характер (2,87±0,5 баллов), чем при обострении Б А (2,2±1,3 балла) (значения статистически не достоверны), при этом между группами больных с сочетанием БА и ХОБЛ средней степени тяжести и БА наблюдается достоверная разница при сравнении всех клинических симптомов (р<0,001). Следовательно, дуэт двух взаимоотягощяющих нозологии при СО, обусловливает более тяжелую клиническую симптоматику вследствие формирования стойких обструктивных нарушений.

Таким образом, при сочетании БА и ХОБЛ на фоне СО, снижение функции мукоцилиарного клиренса, длительный стаз мокроты в бронхах с отсутствием должного дренажа, хроническая колонизация инфекции способствуют дальнейшему прогрессированию воспаления, бронхообструкции, гиперинфляции легких с формированием эмфиземы, вентиляционно-перфузионных нарушений и гипоксемии с ХДН. Влияние описторхозной инвазии на комплекс клинических проявлений связан с аллергической перестройкой организма, опреде-

ляющей предрасположенность организма к частым бронхоспазмам и сохранению эозинофильного воспаления в дыхательных путях. При исследовании механики дыхания, прирост ОФВ1 кривой «поток-объем» рассчитывался по следующей формуле: Д ОФВ1= ОФВ1 (% от должной величины после пробы) — ОФВ1 (% от должной величины до пробы). Увеличение прироста более 12% от должного значения после пробы с бронхолитиком расценивалось как положительный бронходилатационный тест (БДГ). При получении такого прироста обструкция считалась обратимой. Между всеми значениями ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ и ПОС, характеризующих функциональное состояние воздухопроводящих путей при БА и других заболеваний легких, отмечалась достоверная разница. По-стбронходилатационные показатели ФВД между группами больных с заболеваниями легких представлены на рис. 3.

У больных с сочетанием БА и ХОБЛ, помимо нарушения бронхопрово-димости, важной патофизиологической особенностью является легочная гиперинфляция (гипервоздушность), отражением которой является увеличение легочных объемов. Так, у больных с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ 1I1-IV стадии, осложненной ХДН I степени, уровни ОО легких и Raw составили 173,49% и 268,78% от должных значений, а у больных с сочетанием БА средней степени и ХОБЛ II стадии - 147,26% и 179,03% от должных значений соответственно (умеренная гиперинфляция). У пациентов в группе с БА легкой и средней степенью тяжести гиперинфляция наблюдалась незначительная (ОО легких составил 106,058%, ОО/ОЕЛ 105,95% от должных значений). В группе больных с ЛЭ и ИЗЛ, наблюдались рестриктивные вентиляционные нарушения за счет воспалительных и фиброзирующих процессов в интерстициальном пространстве и паренхиме легких в виде снижения ОО легких (среднее составило 75,035% от должных значений), ОЕЛ (82,6% от должных значений) при незначительно повышенном сопротивлении дыхательных путей. Таким образом, самые тяжелые обструктивные вентиляционные нарушения со значительной легочной гиперинфляцией наблюдались в группе больных с микст-патологией БА тяжелой степени и ХОБЛ 1I1-IV стадии, осложненной ХДН II степени, самые легкие с незначительной гипервоздушностью у пациентов БА легкой и средней степенью тяжести на фоне СО. Одним из серьезных осложнений заболеваний легких является дыхательная недостаточность (ДН) - неспособность системы дыхания обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови (С.Н.Авдеев, 2006). По полученным данным самые легкие нарушения со стороны газового состава крови в период обострения наблюдались в группе больных с БА легкой и средней степени тяжести (медиана РаОг составила 71,28 мм рт.ст., Sat От 94,4%), к контролируемому периоду отмечалась полная нормализация показателей газов артериальной крови. У 62 пациентов с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ II1-IV стадии, осложненным ХДН I степени, в период обострения отмечалось возникновение ОДН на фоне ХДН: диапазон Ра02 соответствовал значениям от 50,6 до 60 мм рт.ст., а у остальных 10 пациентов от 60,1 до 64,1 мм рт.ст.

% 90 S2,M1-80

82-Д36

БА-.ХОБЛ БА*<ОБЛс БА»:<0€Лс ЛЭиИЗЛ бе» ХДН ХДН ] CT ХДН 2 л

ООФВ1, % должного

100 80 60 -40 20 О

77,536

59,872*

БА+ХОБЛ без БА-.ХОБЛ с БА-ХОБЛс ЛЭи ИЗЛ ХДН ХД111 ст ХД11 2 ст

□офв1/фжея,%

ЮО у 32,75480 60 40 20 О

80,03*

80,596

66,409*

45,926

БА»ХОБЛ БА-ХОБЛс БА»ХОБЛс ЛЭи(Ш бе? ХДН ХДН 1 ст ХДН 2 ст

1ЖЕЛ,% должного

80,822*

БА+ХОБЛ БА-ХОБЛс БА»ХОБЛс ЛЭиИ5Л без ХДН ХДН 1 ст ХДН 2 ст

□ ПОС, % должного

Рис. 3. Сравнительная оценка постбронходилатационных показателей ФВД больных БА

и заболеваниями легких на фоне СО. Примечание: *- р<0,001 по сравнению с группой больных БА (критерий Mann-Whitney, U-тест)

При сравнении показателей газового состава крови во время обострения наиболее тяжелые проявления ДН при СО наблюдались в группе больных с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ Ш-1У стадии, осложненной ОДН на фоне ХДН I степени, вследствие резких и значительных обструктивных нарушений с гиперинфляцией легких. Таким образом, возникновение ОДН с гипоксемией и/или гиперкапнией, прогрессирование ХДН, появление, в целом, дыхательных нарушений у больных с заболеваниями легких на фоне СО, обусловлено степенью тяжести БА и стадией ХОБЛ, объемом поражения легочной паренхимы при ИЗЛ и ЛЭ, функциональными нарушениями механики дыхания, частотой обострения бронхообструктивного синдрома и эффективностью проводимого длительного базисного лечения заболеваний.

На фоне терапии фенспиридом в сочетании с базисной терапией больных БА легкой и средней степени тяжести и с сочетанием БА средней степени и ХОБЛ II стадии при СО интенсивность кашля, одышки и количество отделяемой мокроты уменьшились, причем мокрота имела слизистый характер (у пациентов с БА после купирования обострения отмечалось увеличение количества отделяемой мокроты, по сравнению с периодом обострения). К концу лечения фенспиридом у обследуемых с БА кашель расценивался как редкий, а у больных с сочетанием БА и ХОБЛ как непостоянный утренний кашель. При анализе результатов исследования динамики параметров ФВД у больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ без ХДН при СО между максимальными постбронходилатационными значениями в неконтролируемый период и после 8-недельного курса лечения фенспиридом регистрировалась достоверная разница (р<0,005). У пациентов с Б А показатель ОФВ1 увеличился с 82,311% до 87,692% от должных значений, ОФВ1/ФЖЕЛ с 79,16% до 82,014%, ЖЕЛ возросла на 2,762% и ПОС на 2,528% от должного, при этом значения ЖЕЛ и ОФВ1/ФЖЕЛ приближались к показателям контрольной группы, а у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ отмечалось умеренное нарушение проходимости дыхательных путей. Полученные данные свидетельствуют о противовоспалительном действии фенспирида, направленным на уменьшение отека слизистой оболочки бронха, усиление активности мерцательного эпителия и изменения реологии мокроты. Таким образом, результаты проводимого исследования свидетельствуют о клинической эффективности фенспирида при комплексном назначении его с базисной терапией БА легкой и средней степени тяжести и сочетания БА средней тяжести и ХОБЛ II стадии при описторхозной суперинвазии. У больных с БА легкой и средней степени тяжести при СО на фоне лечения фенспиридом достоверно увеличивался коэффициент деформируемости эритроцитов с 0,908 до 1,028 и снижались МСУ и количество эритроцитов на 0,15% и 1,98% соответственно, по сравнению с контролируемым периодом (р<0,005). Значения Ш и МСУ не имеют достоверной разницы с показателями здоровых людей, а количество эритроцитов, Нв, 1/1о, не достигают показателей контроля.

В группе больных с сочетанием БА и ХОБЛ при СО к концу лечения фенспиридом отмечается снижение количества эритроцитов, Нв, № и МСН и увеличение деформируемости эритроцитов, по сравнению с периодом после купиро-

вания обострения (р<0,01). Таким образом, при лечении фенспиридом на фоне базисной терапии БА и сочетания БА и ХОБЛ происходит увеличение деформируемости эритроцитов в сосудистом русле легких, следовательно, увеличивается и площадь соприкосновения мембраны эритроцита с поверхностью газообмена, что способствует обеспечению адекватной газотранспортной функции эритроцита. При исследовании процесса ПОЛ в мембранах эритроцитов у больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ при лечении фенспиридом выявлено снижение первичных и вторичных продуктов пероксидации ДК и МДА (р<0,005), увеличение концентрации а-токоферола, изменение количественной перестройки фосфоли-пидного спектра в виде снижения уровня лизоформ (ЛФХ), легкоокисляемых фракций (ФС и ФЭА) и увеличения параметров СФМ, ФХ и ОФЛ (все различия достоверны, по сравнению с показателями здоровых лиц (р<0,001), неконтролируемым (р<0,001) и контролируемым периодом (р<0,005)), за исключением уровня ОФЛ. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении мембра-нодесгруктивных процессов в мембранах эритроцитов у пациентов обоих групп. При сравнении содержания продуктов ПОЛ, а-токоферола и фосфолипидных фракций в мембранах эритроцитов в группах больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ при СО на фоне лечения фенспиридом наиболее выраженная дезорганизация мембран эритроцитов выявлена у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ: уровни МДА и ДК имели более высокие показатели, а концентрация а-токоферола была ниже, чем у больных с БА (все различия статистически недостоверны). При сравнительном анализе фракционного состава фосфолипидов уровни фракций фосфолипидов с окислительным потенциалом (ЛФХ и ФС) преобладали в группе с сочетанием БА и ХОБЛ при достоверно низком уровне ФХ. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о менее интенсивном протекании процессов ПОЛ и дестабилизации клеточных мембран эритроцитов у больных с БА легкой и средней степени тяжести, в сравнении с группой пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ. Однако, наибольший показатель деформируемости эритроцитов отмечался в последней группе. Следовательно, через 8 недель базисной терапии в сочетании с фенспиридом в мембранах эритроцитов происходит снижение интенсификации процессов ПОЛ, рост неферментативного звена антиоксидантной защиты, изменение соотношения фосфолипидного состава при общей тенденции к росту деформируемости эритроцитов при параллельном уменьшении выраженности клинической симптоматики у больных с БА легкой и средней степени тяжести и с сочетанием БА средней степени тяжести и ХОБЛ II стадии при описторхозной суперинвазии.

При исследовании АДФ-индуцированной агрегационной активности и морфофункциональных свойств тромбоцитов у больных с БА легкой и средней степени тяжести и с сочетанием БА средней степени тяжести и ХОБЛ II стадии (табл. 2 и 3) после курса лечения фенспиридом в течение 8 недель отмечалось достоверное увеличение Т, 1А Т, МД, дискоцитов (интактных форм) и снижение МА, а, активированных форм, в том числе сфероцитов, свидетельствующих о готовности к тромбообразованию, числа малых и больших агрегатов, по сравнению с контролируемым периодом (р<0,005).

Морфофункциональные особенности тромбоцитов в динамике у пациентов с БА и с сочетанием БА и ХОБЛ

на фоне СО и при лечении фенспиридом (таблицы 2 и 3)

Показатель Контроль БА (П=50)

Неконтролируемый период Контролируемый период Фенспирид

Количество тромбоцитов хЮ'/л 247,7±17,756 258,|6±17,91* 25б.98±18,44* 258,42±| 7,63*

Т, мин 1,212±0,052 0,95±ю,02б* 0,97±0,06|*"" 1,021±0.096*(**Г

'Л Т, мин 0,401 ±0,017 0,295±0,018* 0,303±0,028*1*" 0,317±0,002*(**)А

МА,% 74,43±0,904 94,63±2,82» 87,67±4,88*'**' 79,95±4,368*(**)А

»В« 43,585±1,714 66,14*3,2« 61,96±8,949*"*' 59,94±9,53*(**)л

мд, •/. 5,76±0,1 4,67±0,153* 4,73±0.233*'*" 5,10|±0,23*(**)л

Дискоциты,% 72.055±0,991 57±3,987* 63,07±4,632*'**' 67,3±4.599*(**)л

Сфероциты,% 2,85±0,168 8,274±0,569* 6.51=ь0,386*4**' 5,182±0.377*(**)л

Астмвированные формы,% 27,968±0,811 41,939±0,85* 36.712±0,802*"*1 31,776±0,677*(**)л

Малые агрегаты 3,07±0,067 10,612±0,099* 5,21±0,051*'**' 4,21±0,051*(**)л

Большие агрегаты 0.1$4±0,02 4,162±0.34S' 1,822±0,076*"" 0,989±0,069*(**)А

Таблица 3

Показатель Контроль БА+ХОБЛ без ХДН (п=62)

Неконтролируемый период Контролируемый период Фенспирид

Количество тромбоцитов х 10 '. л 247,7±17,756 259,188±11,15* 260,717±]6,55* 262,247±15,067*

Т, мин 1,212±0,052 0,851±0,025* 0,964*0,036*'*»' 1,072±0,079*(**)А

'/г Т, МИН 0,401 ±0,017 0,201±0,02* 0,256±0,016*"*' 0,301±0,012*(**Г

МА,% 74,43±0,904 11SJ6S±0,43T 98.441±0,29*1«*' 92,401±1,219*(**)л

1§0 43,585±1,714 86,496±3,54* 73,495±2,48*1»*1 66,108±1.092*(**)л

МД, V. 5,76±0,1 4,0!7±0,187* 4,722±0,17*'*" 5,064±0,189*(**Г

Дискоциты.% 72,055±О,991 52,946±2.879* 60.476±4,0|*'**' 62.599±4,013*(**)л

Сфероциты.% 2,85±0,168 10,571±0.572* 7,664±0,353*'**' б,442±0,175*(**Г

А1Стивированные формы,% 27,968±0,8П 46,44177* 39,65±1,138"**' 36.772±0,968*(**)л

Малые агрегаты 3,07±0,067 16,344±1,016* 6,727±0,149*'**1 5.П5±0,055*("Г

Большие агрегаты 0,184±0,02 6,575±0.399* 3,388±0,254*'"' I,939±0,1l6*(**f

Примечание: *- р<0,001 по сравнению с контрольной группой (критерий Mann-Whitney, U-тест), р<0,001 по сравнению с неконтроли руемым периодом (критерий Wilcoxon), А - р<0,005 - по сравнению с контролируемым периодом (критерий Wilcoxon).

Следовательно, у больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ при лечении фенспиридом происходит снижение агрегационной активности и способности к тромбообразованию. При сравнительной оценке морфофункциональных особенностей тромбоцитов выявлены статистически достоверные различия по всем основным показателям, причем наиболее выраженная функциональная активность тромбоцитов наблюдалась в группе обследуемых с сочетанием БА и ХОБЛ при СО. По данным результатов исследования содержания продуктов ПОЛ, уровня неферментативного звена антиоксидантной защиты а-токоферола и фракций фосфолипидов в мембранах тромбоцитов у больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ при СО на фоне лечения фенспиридом в группе пациентов с БА легкой и средней степенью тяжести уровни МДА и ДК к концу терапии фенспиридом снижались на 9,19% и 9,83%, причем ДК достигали показателей здоровых людей, а у больных с сочетанием БА и ХОБЛ снижение МДА и ДК отмечалось на 12,33% и 13,05% соответственно (р<0,001). Концентрация а-токоферола увеличивалась во всех группах (р<0,005 и р<0,001 в обоих случаях, по сравнению с контролируемым периодом). При исследовании липидного спектра содержание ФЭА, ФС и ЛФХ снижается, а содержание СФМ, ФХ и ОФЛ увеличивается, по сравнению с результатами после купирования обостре-ния(р<0,005). При сравнительной характеристике содержания продуктов ПОЛ, а-токоферола и фракций фосфолипидов в мембранах тромбоцитов на фоне 8-недельного курса лечения в комплексе с базисной терапией у больных с БА и сочетанием БА и ХОБЛ определялись тенденции, свидетельствующие о выраженности интенсификации ПОЛ, снижении уровня антиоксидантной защиты и фосфолипидной перестройки, характеризующей более тяжелые нарушения структурной дезорганизации мембран тромбоцитов в группе больных с сочетанием БА средней степени тяжести и ХОБЛ II стадии при СО. Таким образом, у пациентов с БА легкой и средней степенью тяжести и с сочетанием БА средней тяжести и ХОБЛ II стадии при СО, на фоне терапии фенспиридом в дозе 80 мг х 2 раза в сутки в сочетании с базисной терапией, в мембранах тромбоцитов отмечается снижение интенсификации ПОЛ, рост неферментативного звена антиоксидантной защиты, уменьшение уровня легкоокисляемых фосфолипидных фракций, характеризующих мембранодестабилизирующие процессы, ослабление агрегационной активности тромбоцитов и способности к тромбообразованию.

У больных ХОБЛ с умеренной гипоксемией нами показана клиническая эффективность препарата альмитрин бисмесилат (Арманор, «Servier»), относящийся к классу агонистов периферических хеморецепторов и дыхательным стимуляторам: у пациентов с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ III-IV стадии, осложненным ХДН I и II степени при СО, при сравнении исходных показателей и через 3 месяца терапии альмитрином после прохождения расстояния в течение 6 минут наблюдалось достоверное уменьшение диспноэ по шкале Борга с 4,967(тяжелая одышка) до 4,725 баллов у больных с ХДН I степени и с 6,86 (очень тяжелая одышка) до 6,74 баллов у пациентов с ХДН II степени. Кроме того, увеличилась толерантность к физической нагрузке:

пройденная пациентами с ХДН I степени дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой возросла на 38,01 м, а у больных с ХДН II степени на 38,48 м (исходно у пациентов с ХДН I степени пройденное расстояние составляло 320,9 м, у больных с ХДН II степени - 237,48 м). Отмечалось также улучшение показателей газообмена: в конце теста с 6-минутной ходьбой при лечении аль-митрином Sat 02 увеличилась с 92,2% до 93,1% у больных с ХДН I степени и с 88,9% до 91,4% у больных с ХДН II степени (различия достоверны до проведения теста и после теста во время контролируемого периода, так и при лечении альмитрином (р<0,05)). Исследуя эритроцитарное и тромбоцитарное звено у пациентов с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ III-IV стадии, осложненных ХДН I степени при СО (табл. 4 и 5), после комплексной терапии альмитрином в сочетании с базисной терапией отмечалось увеличение деформируемости эритроцитов, тем самым способствуя контакту эритроцитов с капиллярной стенкой альвеолокапиллярного барьера, выполняя основную функцию транспорта кислорода, снижение агрегационной активности тромбоцитов и способности к тромбообразованию. Данные изменения характеризуются увеличением уровня l/Io, Т, 14 Т, МД, дискоцитов и снижением активированных форм, в том числе сфероцитов, tg а, числа малых и больших агрегатов. Кроме того, 3-х месячный курс лечения альмитрином способствует снижению выраженности течения мембранодестабилизирующих процессов в кровяных пластинках. Подобно группе больных с ХДН I степени, у пациентов с ХДН II степени также регистрировалась статистически достоверная положительная динамика в достижении структурной стабильности ли-пидного бислоя к концу лечения альмитрином, по сравнению с базисным лечением без альмитрина (р<0,001). Об этом свидетельствовало снижение уровня МДА, ДК, фосфолипидных фракций с окислительным потенциалом (ЛФХ, ФС и ФЭА) при одновременном росте уровня а-токоферола, СФМ, ФХ и ОФЛ, характеризующиеся как показатели стабильности архитектоники мембраны тромбоцитов. Полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности препарата альмитрин бисмесилат при умеренной ги-поксемии в комплексе с базисной терапией у больных с сочетанием БА тяжелой степени и ХОБЛ III-IV стадии, осложненной ХДН I и II степени, при СО и может быть рекомендовано в роли лекарственного препарата, улучшающего качество жизни данного контингента пациентов. В группе больных с ИЗЛ и ЛЭ при назначении ГКС терапии также отмечается снижение интенсивности мембранодеструктивных процессов в эритроцитах и тромбоцитах при одновременном росте деформируемости эритроцитов и уменьшении агрегационной активности тромбоцитов.

Морфологическая характеристика легочной патологии при СО

Описторхоз, независимо от клинико-морфологической формы, является сложным заболеванием с поражением многих органов и систем, включая легкие.

Таблица 4

Морфофункциональные параметры эритроцитов у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДН I степени, при СО в периоды заболевания и на фоне лечения альмитрином

Показатели Контроль БЛ+ХОБЛ с ХДН 1 ст (п=62)

Неконтролируемый период Контролируемый период-1 Контролируемый пернод-2 Альмитрин

МДА, нмоль/мл 40,9±|,14 64,035±2,69* 56,072±3,235*'**' 56,126±3,352*(**) 47,067±3,275*(**)~л

ДК, нмоль/мл 20,755±1,272 39,683±3,905* 32,72±4,159*'**' 33,159±4,298*(") 26,024±4,118*(**)-л

а-токоферол. нмоль/мл 5,174±0,375 2,2±0,132* 2,752±3,248*'**' 2,795±3,503*(") 2,986±0,497*(**ЬЛ

ЛФХ, мкмоль/мл 0,06±0,007 0.109±0,0054* 0,095±0,0057*'**> 0,096±0,0062*(**) 0,083±0,0078*(**ЬЛ

ФС, мкмоль/мл 0,084±0,0095 0,114±0,006* 0,1078±0,0052*'**' 0,107±0,0053*(**) 0,1±0,0043*(**)~л

СФМ, мкмоль/мл 0,208±0,01 0,144 ±0,0061* 0,155±0,0052*'**' 0,156±0,006*(") 0,167±0,0046*(**)~л

ФЭА, мкмоль/мл 0,153±0,0067 0,19±0,0078* 0,17540,0076*'**' 0,176±0,0086*(**) 0,163±0,0082*(**)-л

ФХ, мкмоль/мл 0,414±0,012 0,333±0,011* 0,351±0,011*'**' 0,352±0,0134*(") 0,371±0,012*(**К

ОФЛ. мкмоль/мл 1,162±0,0083 0,883±0,0306* 0,915±0,0344*'**1 0,913±0,0332*(**) 0.9306±0,031*(**ЬЛ

Количество эритроцитов хЮ'~/л 4,706±0,281 4,947+0,469* 4,905±0,503* 4,865±0,484* 4,87±0,449*(**)

Нв, г/л 132,733*9,981 153,38±15,519* 150,04±13,985* 150,225±16,719* 150±13.104*(**)

Ht, % 39,726±2,626 42,254±2,715* 41,846±2,361*'**) 41,875±2,115* 4|,8б2±2,4*(*»)

MCV, фемтолитр 91,996±2,446 89,687±2,119* 90,001 ±1,661* 89,914±1,822* 89,959±1,648*

МСН, пикограммы 28,636±0,98 30,83±1,395* 30,546±1,214*'**> 30,514±1,3* 30,535±1,261*(»*)

RDW,% И,72±0,566 12,829±0,525* 12,432±0,428*'**> 12,488*0,437*(**) 12,575±0,408*(**Ь

I/Io 1,185±0,03 0,769±0,046* 0.939±0,059*'**' 0,938±0,06*(**) 1,068±0,103*(**)~л

Примечание: *- р<0,04 по сравнению с контрольной группой (критерий Mann-Whitney, U-тест), **- р<0,01 по сравнению с неконтролируемым периодом (критерий Wilcoxon), — р<0,001 по сравнению с контролируемым периодом -1(критерий Wilcoxon), л - р<0,005 -по сравнению с контролируемым периодом -2 (критерий Wilcoxon).

Морфофункциональные особенности тромбоцитов в динамике у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, осложненным ХДНI степени, при СО на фоне терапии альмитрином

Показатель Контроль БА+ХОБЛсХДН 1 ст (п=62)

Неконтролируемый период Контролируемый период-1 Контролируемый период-2 Альмитрин

Количество тромбоцитов хЮч/л 247,7*17,756 268,177±12,067* 267,854±11>917*'*" 268,112±12,71* 264,83 8± 12.811*

Т, мин 1,212±0,052 0,766±0,0256* 0,9203±0.0278*'**' 0,9238±0.0247*(**) 0.965±0,0151*(**)-л

'/г Т, мин 0.401 ±0,017 0,202±0,2326* 0,245±0,0138*"*' 0,245±0,0143*(**) 0,274±0,0|4*(**)-л

МА,% 74,43±0,904 127,741±0,346* 120.519±0,631*'*" 120.447±0,618*(**) 117,043±1,33*(**ЬЛ

'К 0 43,585±1,714 110.75*2,086* 100,896±2,432*'**' 101,401±2,314*(**) 93,912±2,447*(**)-л

мд.% 5,76±0,1 3,814±0,165* 4,229±0,186*'**1 4,232±0,187*(") 4,7Й6±0.117*(**)-А

Дискоциты,% 72,055±0,991 43,788±2,478* 48,56±2.482*"" 49,045±2,525 50.864±2,591 *(* *)-л

Сферошггы,"/» 2,85±0,168 11.246±0,31* 9,435±0,483"**' 9,485±0,389*(") 8,385±0,2П*(**)-Л

Активирванные формы, % 27,96S±0,811 55,778±0,0306* 50,721±0,824*и*1 50,792±0,803*(**) 48,331±0,92*(**)-л

Малые агрегаты 3.07±0,067 20,517±0,791* 17,43±0,666*'**' 17,495±0,639*(**) 14,062±0.65*(**)-л

Большие агрегаты 0,184±0,02 8,505±0,294* 5,7±0,267*"*' 5,73±0,264*(**) 4,43±0,177*(**)-л

МДА, нмоль/мл 8,015±0,3383 14,263±0,511* 12,54|±0,259*'*" 12,572±0,218*(**) 10,508±0,21б*(**)~л

ДК, нмоль/мл 12,73±0,235 !9,433±1,304* 17.432*1,164"**' 17,251±1.2*(**) 15,551±0,778*(**)-л

а-токоферол, нмоль/мл 3,447±0,1326 1,629±0,026* l.öSliO^*1**1 1,656±0,019*(**) 1,673±0,022*(**)-л

ЛФХ, мкмоль/мл 0,019±0,0006 0,089±0,0008* 0,078±0,0014*'**' 0,0788±0,0013*(**) 0,0697±0,0006*(**ЬЛ

ФС, мкмоль/мл 0,04±0,001 0,08±0,0007* 0,061±0,0009*'**' 0,061±0,0008*(**) 0,053±0,0012*(**)-л

СФМ, мкмоль/мл 0,120±0,0021 0,061 ±0,0061* 0,088±0,0014*'**' 0,0887±0,0014*(**) 0,099±0,0009*(**)-л

ФЭА, мкмоль/мл 0,121*0,0021 0,181±0,0027* 0,172*0,0005*'"' О,173±О,О0О5*(**) 0,1657±0,0013*(**ЬЛ

ФХ, мкмоль/мл 0,24±0.0017 0,0999±0,0009* 0,13*0,001»'"' 0,1305±0,0009*(") 0,153±0,0009*(**)-л

ОФЛ. мкмоль/мл 0,559±0,0046 0,S12±0,0005* o.ssosio.oooj"**1 0,5309±0,0004*(**) 0,539±0,0013*(**ЬЛ

Примечание: *- р<0,04 по сравнению с контрольной группой (критерий Mann-Whitney, U-тест), **• р<0,01 по сравнению с неконтролируемым периодом (критерий Wilcoxon), ~ - р<0.001 по сравнению с контролируемым периодом -1 (критерий Wilcoxon),л - р<0,005 - по сравнению с контролируемым периодом -2 (критерий Wilcoxon).

Экспериментальное изучение легочной патологии при гельминтозе позволяет выявить процессы, вызванные только данным паразитом, исключить результаты воздействия других биотических и абиотических факторов окружающей среды.

К настоящему времени не выяснены механизмы поражений бронхо-легочной системы при СО, что существенно ограничивает клиницистов в стратегических и тактических действиях лечебных мероприятий.

При вскрытии сирийских хомяков в острой фазе СО в печени обнаружены от 47 до 78 паразитов. Легкие увеличены в размерах темно-багрового цвета, маловоздушные, встречаются участки повышенной воздушности. Под плеврой выявляются мелко-и крупноточечные и пластинчатые кровоизлияния. С поверхности разреза стекает значительные количество кровянистой жидкости. При микроскопическом исследовании обнаружены: резкое расширение и полнокровие емкостных сосудов, спазм стенок микроциркулярного русла, выраженный периваскулярный отек, межальвеолярные перегородки утолщены в 3,8 раза, по сравнению с таковыми у хомяков контрольной группы. Сосуды межуточной тканидилятированы, полнокровны, наблюдается феномен Сплендре-Хопплера. Многоклеточ-ные инфильтраты представлены лейкоцитами (эозинофилы 46,3%, нейтрофилы 39,4%), макрофагами, плазматическими клетками, фибробластами. Объем интерстициальной ткани в различных регионах увеличен на 86,3%. Следует отметить развитие и прогрес-сирование отека и воспаления стенок сосудов, вплоть до некроза эндотелия. При инвазии 9-16 суток отмечается пропотевание фибрина, выраженные кровоизлияния и формирования гиалиновых и фибриновых тромбов. В альвеолах - выраженный отек, некроз и слущивание альвеолоцитов, гиалиновые мембраны.

Изменения бронхиального дерева представлены следующими процессами: спазм мускулатуры мелких бронхов, некроз эпителиальной выстилки и регенерация цилиндрического эпителия; в стенке и вокруг средних и мелких бронхов отмечается диффузная инфильтрация эозинофильными лейкоцитами, лимфоцитами, плазматическими клетками; нередко инфильтраты имеют очаговый характер со сдавлением, деформацией бронхов и развитием ателектазов. В просвете бронхов - слизь, слущенный эпителий, лейкоциты, (эозинофилы, лимфоциты) и эритроциты. Описанные морфологические проявления соответствуют картине шокового легкого, в котором имеются признаки ДВС-синдрома.

В более поздних периодах описторхоза (20 сут и более) в препаратах легких выявляется пигмент черного (большие и незначительные скопления), который может быть в виде отдельных гранул вне кровоизлияний, вокруг сосудов микроциркуляторного русла, в интерстиции, оболочках стенки бронхов; субстрат позитивно окрашивается в синий цвет при реакции Перлса на железо (синее или слабо-синее окрашивание). В хронической фазе (после 60 суток эксперимента) отмечалась следующая картина: в межальвеолярных перегородках - отек, воспалительная инфильтрация, в клеточном составе, наря-

ду с лейкоцитами, выявляются фибробласты, фиброциты; стенки сосудов с повышенной проницаемостью, что приводит к накоплению экссудата в альвеолах. В составе жидкости видны десквамированные клетки эпителия, нити фибрина и гиалиновые мембраны, выстилающие частично поверхность альвеол. Диссипативно выявляются участки с выраженным воспалением стенок капилляров и участки склероза. По мере хронизации болезни обнаруживаются фокусы поражения, представляющие морфологию интерстициальной пневмонии с исходом в склероз, десквамативный пневмонии и облитериру-щего бронхиолита с инфильтрацией лейкоцитами, в т.ч. эозинофилами. При электронно-микроскопическом исследовании определяются повреждения эпителиальной выстилки, сосудов, стенок альвеолярных капилляров, большее число альвеолярных макрофагов с наличием первичных лизосом и отсутствием вторичных, развитой шероховатой эндоплазматической сетью и большим количеством полирибосом, что свидетельствует о снижении фагоцитарной активности и усилении белковосинтезирующей функции клеток (рис. 4, 5).

В более поздних стадиях эксперимента (120 суток) при микроскопическом исследовании выявляется склероз интерстиция респираторных отделов легких и плоскоклеточная метаплазия эпителия. Особого внимания заслуживают отложнения метаболитов описторхисов (МО) в виде скоплений и формирование вокруг этого субстрата гранулем, которые локализуются в межуточной ткани, в начале своей эволюции они характеризируются многоклеточным составом: лейкоциты, макрофаги, плазматические клетки, фибробласты, в период хронической фазы СО - представляют склеротические фокусы или целые поля с незначительным числом макрофагов. Описанные морфологические проявления укладываются в картину фиброзирующего альвеолита, в пато- и морфогенезе которого ведущая роль принадлежит лейкоцитам, прежде всего эозинофильной популяции, а инициаторным, этиологическим, фактором - паразитарный пигмент - метаболиты описторхисов. Описторхоз-ная инвазия независимо от стадии течения у лабораторных животных вследствие биологических свойств паразита несет в себе мембранодестабилизиру-щие потенции, заключенные в фосфолипидном составе описторхисов: в клетках гельминта выявлена большая часть (до 24,5%) лизофосфодитилхоли-на- существенного фактора агрессии на цигомембраны, т.к лизоформы нарушают ориентацию мембранных структур, формируют дополнительные ионные каналы (В.И. Крылов и др., 1984; В.Г. Бычков, 1988),

С целью выявления механизмов повреждений клеток и фибробластиче-ских процессов проведены биохимические исследования плазмы крови, тканей легких и печени, лабораторных животных при СО. Паразиты способны вызывать повышение активности фосфолипаз и депрессию антиоксидантной защиты. Наиболее выраженная фосфолипазная активность (р< 0,01), по сравнению с нормативными показателями, проявляется к 10 сут инвазии. Однако независимо от длительности вегетирования гельминтов закономерно отмечается повышение уровня пероксидации липидов мембран клеток печени и

снижение показателей антиоксидантной системы. Следует отметить, что аналогичное состояние пероксидации липидов и антиоксидантной системы наблюдается вне органов вегерирования описторхисов - в легких (табл. 6).

Рис. 4 Рис. 5

Рис. 4. Респираторный отдел легкого пациента С-ва. Альвеола и капилляр легкого, деструкция и вакуолизация респираторного альвеолоцита (1-го типа), фибробласты в интерстициальном пространстве. ПА -просвет альвеолы, ГТК - просвет капилляра, РА - респираторный альвеолоцит I -го тип, Фб - фибробласт, Эр - эритроцит. Ув. х 10500.

Рис. 5. Респираторный отдел легкого пациента Ф-ва. Деструкция и сморщивание альвеолоцита 2-го типа (Ал2), уменьшение в цитоплазме Ал2 количества ламеллярных телец, разрушение сурфактанта на внутренней поверхности альвеолы (пунктирная стрелка), увеличение количества коллагеновых волокон (стрелка) в интерстициального пространства (ИП). Относительная сохранность ультраструктуры альвеолоцита 1-го типа (Ал1). * - базальная мембрана, АМ - альвеолярный макрофаг с высоким содержанием вакуолей и различных типов лизосом (первичные, вторичные, остаточные тельца), ПА - просвет альвеолы, Фб - фибробласт. Ув. х 10400.

Динамика пероксидации липидов, активности эндогенных фосфо-лнпаз и антлоксидантов в гомогенатах легочной ткани сирийских хомяков в зависимости от длительности описторхозной инвазии

Показатели Длительность инвазии (сут)

0 (п=5) 9 (п=15) 60 <п=15) 90 (п=18) 120 (п=14) 160 (п=12)

Диеновые конью-гаты (нМолъ/г) 192,4±12,6 218,2±9,8 290,8*14,2 196,4±9,8 190,6±8,4 194,4±10,6

Малоновый диаль-дегид (нМоль/г) 0,018±0,003 0,16±0,04 0,24±0,03 0,21±0,07 0,2±0,04 0,092*0,006

Фосфолипазная активность (нМоль/мг 6,18±2,8 22,4±2,8 25,6±6,1 28,5±7,3 23,3±4,8 20,4±3,5

В-каротин (мкМ оль/л) 1,4±0,33 0,7±0,08 0,15±0,09 0,12±0,07 0,62±0,07 0,72±0,04

СОД/ед. активности 0,14±0,08 0,34±0,09 0,28±0,09 0,18±0,02 0,11 ±0,01 0,09±0,03

Диффузно отмечается картина фиброзирующего альвеолита с сидерофа-гами в просвете, бронхиолита с пролиферацией и дисплазией эпителия; в мелких бронхах - хронический бронхит с метапластической перестройкой элементов выстилки.

По данным электронно-микроскопического исследования установлено, что патоморфологические изменения при ХОБЛ на фоне СО сводятся к следующему. В трахее и бронхах с внутренним диаметром > 2 мм преимущественно увеличивается количество макрофагов и лимфоцитов, в эпителиальном пласте -бокаловидных клеток, отмечается плоскоклеточная метаплазия эпителия. В бронхах с внутренним диаметром < 2 мм и бронхиолах повышается число макрофагов, лимфоцитов, эозинофилов, фибробластов и в меньшей степени - ней-трофилов. Происходит утолщение стенки бронхиол, отмечается перибронхи-альный фиброз, воспалительный экссудат в просвете бронха, сужение бронхиол, усиливаются проявления воспалительных реакций. В паренхиме легких (респираторные бронхиолы и альвеолы) также повышается количество макрофагов и лимфоцитов. Происходит разрушение альвеолярной стенки, деструкция всех типов альвеолоцитов и эндотелиальных клеток микрососудов.

В просвете легочных сосудов повышается число макрофагов и лимфоцитов, происходит утолщение интимы, выявляются структурные признаки дисфункции эндотелиальных клеток и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов мышечного типа (мелкие артерии, артериолы), ремоделирование легочных сосудов, происходит коллагенизация бронхиол и альвеол. На этом фоне выявляются признаки неоваскулогенеза и значительное усложнение пространственной организации микрососудов. Все это неизбежно приводит к структурно-функциональной реорганизации воздухоносных путей и респираторного отдела легких, нарушается секреция мокроты и ее пассаж, уменьшается проницаемость аэрогематического барьера. Повреждение альвеолоцитов второго типа приводит к нарушению функции сурфактантной оболочки,

уменьшение клеток Клара - к нарушению дренажно-детоксикационной функции бронхиол и активации фибробластов с последующей коллагениза-цией бронхиол и альвеол.

При сравнении результатов гистологической картины секционного материала и легких лабораторных животных были обнаружены в интерстициальной ткани респираторного отдела отложения пигментированного субстрата - метаболитов гельминта (табл. 7). Если применительно к пациентам данные включения можно было бы принять за вещества грубого экологического прессинга (неорганические пыли), то выявление отложений с аналогичными тинкториаль-ными свойствами в легких сирийских хомяков с воздействием факторов окружающей среды связать невозможно. Метаболиты описторхисов являются агентом, обладающим свойствами фактора, инициирующего миграцию клеток ге-мопоэтического ряда и механоцитов. При крупнодисперсном состоянии метаболитов вокруг них в интерстиции легких формируются клеточные инфильтраты с четко выраженными границами и формированием гранулем с последующим их склерозом.

Таблица 7

Относительная площадь гранул и конгломератов метаболита описторха в тканях легких (%)

Поле зрения микроскопа Обща« площадь занимаемая отложениями метаболита на срезе Гранулы размером 1,93 мкм Конгломераты размером 3-8 мкм Конгломераты размером 8-16 мкм Конгломераты размером 16-32 мкм Конгломераты размером свыше 32мкм

Площадь среза 5,4 0,6 0,97 1,07 2,08 0,68

Площадь метаболитов в срезе 11,1 17,95 19,85 38,6 12,5

При диффузном варианте локализации метаболитов (мелкодисперсные фрагменты), выделяющихся через шипики тегумента, инициируется диффузный медленно текущий процесс перестройки соединительнотканного компонента бронхиоло-альвеолярной пограничной зоны. Ремоделирование бронхио-ло-альвеолярной пограничной зоны вызывает снижение функций газообмена на больших территориях респираторного отдела легких. Течение продуктивного воспаления приводит к перестройке соединительной ткани и вовлечению в патологический процесс эпителиальных компонентов ацинусов легкого. Коллаге-низация интерстиция отрицательно сказывается на состоянии трофики альвео-лоцитов, замедляется продукция компонентов сурфактанта, меняется газотранспортная система пневмоцит-базальная пластинка пневмоцита-интерстиций - стенка капилляра. Эндотелий кровеносных капилляров респираторного отдела легких, проявляя свойства клеток-ловушек, продолжает куму-лировать метаболиты гельминта, создавая их повышенную концентрацию и ак-

тивную перестройку межальвеолярной соединительной ткани. При развитии заболеваний легких по данному сценарию патогенетически оправданным будет назначение пациентам кортикостероидньтх препаратов, которые с одной стороны купируют миграцию эозинофилов, а с другой стороны замедляют фибрил-логенез в соединительной ткани интерстиция легкого. Оба эти процесса могут оптимизировать клинику течения болезни. Нарушение трофики альвеолоцитов 2 типа (секреторные) приводит к угнетению продукции сурфактанта, и, как следствие, формированию ателектатических очагов. Разрыхление базальной пластинки альвеолоцитов создает условия для проникновения клеток крови в полость альвеол. Полнокровие, состояние эндотелия сосудов и диапедез форменных элементов, напоминает картину шокового легкого при ДВС-синдроме. Однако следует отметить, что гормонотерапия депрессирует синтез ИЛ - 5 и катионных белков лейкоцитов, что может послужить причиной обострения банального воспаления при длительном применении системных ГКС. Поэтому лечение больных должно быть строго индивидуальным с оценкой всех последствий назначения лекарственных средств.

При воздействии паразитарного пигмента происходят ускоренные процессы биосинтеза и биодеградации коллагена, манифестирующие склеротические изменения в легких при наличии гранулематозного воспаления.

Уровень пролина характеризует скорость биосинтеза и деградации коллагена в мезенхимальных образованиях, наибольшее содержание его отмечается к 90 сут описторхозной инвазии(44,13 ± 2,3 мкМоль/л), что в 8,5 раза больше по сравнению с нормативными показателями (5,20± 0,11 мкМоль/л). Динамика концентрации суммарной фракции гликозаминогликанов, катеп-сина Д и пролина у сирийских хомяков в зависимости от длительности инвазии представлена на рис. 6.

£0 45 40

35 30 2 25 20 15 10 5 О

С 10 20 30 40 50 62 70 80 90 88 11» 120 130 140 150 160 Срок инвазии (сут.)

[ -ГАГ(мгА*я) -~ш—Праямн(ш*Лмь/л) Каг«лсии)нМопь/л7]

Рис. 6. Динамика концентраций гликозаминогликанов, пролина и катепсина Д при описторхозе в зависимости от длительности инвазии хомяков.

При проведении молекулярно-генетических исследований оказалось, что СО сопровождается экспрессией гена регулятора УЕСРЯ (фактор роста эндотелия и клеток механоцитарных дифферонов) и мутацией гена ЕОРЛ (фактор эпидермального роста). Экспрессия УЕйРЯ создает условия для ремоде-лирования микроциркуляторного русла, а мутация ЕвРЯ - для репарации эпителия бронхолегочной системы.

Таким образом, при суперинвазионном описторхозе в экспериментах и клинике развивается полиморфная патология: в острой фазе - шоковое легкое с предпосылками возникновения ДВС - синдрома. В поздней, хронической стадии СО является фоном, при котором могут развиваться хронический бронхит, бронхиолит, бронхиальная астма и диффузные интерстици-альные заболевания: пневмониты, синдром Леффлера, вторичная хроническая легочная эозинофилия и легочные геморрагические синдромы (с. Чердж-Стросса, с. Гудпасчера). Суперинвазионный описторхоз является основным или фоновым заболеванием для перечисленных нозологических форм и реактивных состояний, развивающихся не без участия других экзогенных факторов.

ВЫВОДЫ

1. Суперинвазионный описторхоз инициирует возникновение бронхолегочной патологии с развитием заболеваний легких, основными формами которых бронхиальная астма, сочетание бронхиальной астмы и ХОБЛ, эозинофильные инфильтраты (синдром Леффлера) и интерстициальные заболевания легких (идиопатический фиброзирующий и экзогенный аллергический альвеолиты).

2. Клинические проявления и тяжесть течения заболеваний легких у больных с СО обусловлены формированием сочетанной патологии бронхиальной астмы и ХОБЛ, характеризуются волнообразностью и неустойчивостью клинической симптоматики, стойкостью нарушений проходимости дыхательных путей и прогрессированием дыхательной недостаточности.

3. При суперинвазионном описторхозе отмечаются случаи появления редких заболеваний человека - синдромов Черджа-Стросса и Гудпасчера.

4. При суперинвазионном описторхозе формирование и прогрессирование бронхообструктивного синдрома, легочных эозинофилий и интерстиця-альных заболеваний легких характеризуется дезорганизацией биомембран эритроцитов и тромбоцитов, снижением уровня деформируемости эритроцитов, усилением агрегационной активности и способности тромбоцитов к тромбообразованию, что подтверждает клинико-патологическую роль мембранодеструктивных процессов в развитии вентиляционно-газообменных нарушений и выраженности степени тяжести течения заболеваний.

5. Включение в базисную терапию фенспирида в дозе 160 мг/сутки в течение 8 недель больным с бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести, сочетанием бронхиальной астмой и ХОБЛ без ХДН и альмит-рина в дозе 50 мг/сутки в течение 12 недель пациентам с сочетанием

бронхиальной астмой и ХОБЛ, осложненным ХДН I и II степени, при СО уменьшает выраженность клинических симптомов, восстанавливает дисбаланс системы оксиданты-антиоксиданты и стабильное состояние липидной фазы мембран эритроцитов и тромбоцитов, увеличивает деформируемость эритроцитов и снижает функциональную активность тромбоцитов.

6. Использование по показаниям препаратов кортикостероидов при СО приводит к купированию эозинофилии и фиброза.

7. При описторхозной инвазии активируется перекисная модификация ли-пидов на фоне снижения активности антиоксидантного потенциала в тканях легких и крови, повышается скорость биосинтеза и деградации коллагена, синтеза гликозаминогликанов и катепсина Д в сыворотке крови.

8. Инициирующим агентом патоморфологических процессов в легких при СО являются пигментсодержащие метаболиты гельминта, приобретающие статус доминантного фактора, выполняющего функции локального и дистантного регулятора активности деструктивных и регенераторных процессов в организме больного человека или в организме экспериментального животного при моделировании паразитоза с повторными заражениями.

9. При крупнодисперсном фазовом состоянии метаболитов вокруг них в интерстиции легких образуются клеточные инфильтраты с выраженными границами и формированием гранулем с последующим их склерозом. При мелкодисперсном варианте фазового состояния метаболитов инициируется диффузный медленно текущий процесс перестройки соединительнотканного компонента бронхо-альвеолярной пограничной зоны. При СО происходит коллагенизация интерстиция, нарушение трофики и ослабление секреторной активности альвеолоцитов II порядка, что приводит к снижению продукции сурфактанта, создавая условия для развития ателектатических очагов в ацинусах легких. Ремоделирование структурных компонентов ацинуса вызывает снижение функций газообмена в респираторном отделе легких.

10. При СО патоморфологические процессы в легких инициируются на мо-лекулярно-генетическом уровне, что связано с экспрессией гена-регулятора УЕйР (фактор роста сосудистого эндотелия и клеток меха-ноцитарных дифферонов), а также мутацией гена ЕвР - эпидермального фактора роста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стратегия комплексной терапии заболеваний легких у пациентов в гиперэндемичном очаге наряду с лечебными мероприятиями должна предусматривать диагностику описторхоза, дегельминтизацию и мероприятия профилактического характера по предупреждению повторных заражений гельминтозом.

2. У больных СО с бронхообструктивным синдромом, легочными эозино-филиями и интерстициальными болезнями легких показано исследование морфо-функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов для решения вопроса об использовании препаратов, обладающих антиагрегатным и мембраностабилизирующим действием.

3. В период ремиссии легочных заболеваний у больных СО показаны исследования параметров газового состава крови, функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии.

4. Пациентам с бронхообструктивным синдромом, осложненным ОДН, показана респираторная поддержка в виде неинвазивной вентиляции легких в режиме BiPaP без интубации трахеи

5. При лечении больных СО с бронхиальной астмой в сочетании с ХОБЛ показано применение альмитрина, как средство патогенетической терапии ХДН

6. Применение фенспирида рекомендуется как эффективный способ контроля клинических проявлений бронхиальной астмы и ХОБЛ без ХДН, структурно-функциональных свойств цитомембран эритроцитов и тромбоцитов.

7. При лечении больных СО с заболеваниями легких патогенетически целесообразно назначение кортикостероидных препаратов, обладающих способностью вызывать эозинопению и замедлять фибриллогенез в ин-терстиции легкого.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Контарева О.Г. Особенности состояния клеточных мембран и агрега-ционной активности тромбоцитов у больных бронхитом (коррекция фенспиридом). / Материалы XXXII Всероссийской научной конференции молодых ученых, Тюмень, 2003, С.94-95.

2. Контарева О.Г. Клинико-метаболическая эффективность фенспирида у больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным легочной гипертензией и хроническим легочным сердцем./ Омский научный вестник, Всероссийская научная конференция, посвященная памяти профессора A.A. Никифоровой (100 лет со дня рождения), март 2004, Омск, С. 145-147.

3. Контарева О.Г. Защитные механизмы и регенераторные свойства биомембран тромбоцитов у больных хроническим обструктивным бронхитом./ О.Г. Контарева, A.B. Ковалева, А.Ю. Кохно./ Материалы Международной научной конференции, Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере, г. Сургут, 11-13 ноября изд. «Дефис», Сургут, 204, С.109-110.

4. Контарева О.Г. Компенсаторные механизмы репаративной регенерации биомембран при хроническом обструктивном бронхите и коррекции мембранопротекторами. О.Г. Контарева, В.Г. Соловьев, А.Ю. Кохно./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень, №2, 2005, С.75.

5. Контарева О.Г. Клинико-морфологические параллели при комплексном лечении больных хроническим обструктивным бронхитом с применением препарата арманор (альмитрин)./ О.Г. Контарева, А.Ю. Кохно./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №5/2005, С.31.

6. Контарева О.Г. Результаты клинико-инструментальных и современных физико-химических методов исследования больных ХОБЛ при комплексной терапии с использованием препарата альмитрина./ В.Г. Соловьев, О.Г. Контарева, А.Ю. Кохно./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №4/2007, С.60-61. *

7. Контарева О.Г. Динамика структурно-функциональных показателей клеток эритроидного ряда у больных хронической обструктивной болезнью легких при лечении альмитрином / О.Г. Контарева, А.Ю.Кохно./ Материал 41-й Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины », Тюмень

2007, С. 69

8. Контарева О.Г. Реорганизация цитоархитектоники эпителиального пласта бронхов у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом./ О.Г. Контарева, А.Ю.Кохно./ Морфология, 2008, №2, С. 66. *

9. Контарева О.Г. Ультраструктурные изменения клеток Клара и каемчатых клеток слизистой оболочки бронхов у больных с хроническим обструктивным бронхитом./ Морфология, 2008, №3, С.54. *

10. Контарева О.Г. Эффективность терапии больных хронической обструктивной болезни легких с дыхательной недостаточностью альмитрином бесмисилатом (арманор) в Ханты-Мансийском автономном округе./ О.Г. Контарева, А.Ю. Кохно, В.Г. Соловьев, И.В. Медведева./Юбилейная Российская научная конференция, 29-31 мая 2007, Санкт-Петербург, С.133.

11. Контарева О.Г. Исследование деформабильности эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких при лечении альмитрином бисмесилатом (арманор)./ О.Г. Контарева, А.Ю. Кохно, В.Г. Соловьев, И.В. Медведева./Юбилейная Российская научная конференция, 29-31 мая 2007, Санкт-Петербург, С.133-134.

12. Контарева О.Г. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки бронхов у больных хроническим обструктивным бронхитом при лечении фенспиридом./ О.Г. Контарева, А.Ю.Кохно./ Морфология,

2008, №3, С.54. *

13. Контарева О.Г. Состояние мембран эритроцитов больных до и после лечения армонормом / О.Г. Контарева, А.Ю. Кохно и В.Г. Соловьев / Морфология, 2008, №5, С.75. *

14. Соловьева О.Г., Бычков В.Г., Медведева И.В. и др. /Синдром Черджа-Стросса в резидуальном периоде описторхоза./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №1, 2010, С. 118-121. *

15. Кохно А.Ю., Соловьева О.Г., Медведева И.В./ Опыт применения неин-вазивной вентиляции легких у больного хронической обструктивной болезнью легких с острой дыхательной недостаточностью./ Медицинская наукаи образование Урала, Тюмень №1,2010, С.141-142. *

16. Соловьева О.Г., Бычков В.Г., Медведева И.В. и др./Легочно-почечный синдром (с. Гудпасчера) в гиперэндемичном очаге описторхоза./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №1, 2010, С.145-148. *

17. Соловьева О.Г./ Морфофункциональные свойства эритроцитов при обострении хронической обструктивной болезни легких./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №2, 2010, С.75-79. *

18. Соловьева О.Г., Бычков В.Г., Медведева И.В. и др. /Экзогенный аллергический альвеолит (гиперчувствительный пневмонит) в сочетании с бронхиальной астмой на фоне суперинвазионного описторхоза./ Медицинская наука и образование Урала, Тюмень №2,2010, С.110-113. *

19. Соловьева О.Г. Морфофункциональные особенности тромбоцитов при сочетании бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких на фоне описторхозной суперинвазии. «Медицинская наука и образование Урала», Тюмень, №1, 2011, С. 69-73. *

20. Соловьева О.Г., Бычков В.Г., Хадиева Е.Д., Баранов C.B. Легочная патология при суперинвазионном описторхозе (клинико-экспериментальное исследование). «Медицинская наука и образование Урала», 2010, №3, С. 66-70.*

21. Соловьева О.Г., Хадиева Е.Д., Бычков В.Г., Соловьев Г.С. Деструкция и ремоделирование компонентов аэрогематического барьера на фоне суперинвазионного описторхоза. «Медицинская наука и образование Урала», 2010, №4, С. 57-59.*

22. Соловьева О.Г., Кохно А.Ю., Бекетов Б.Н., Истомина О.Ф., Соловьев В.Г. Состав биомембран тромбоцитов и эритроцитов у больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне комплексной терапии./ Морфология, 2010, №4, С. 178*

23. Соловьева О.Г., Хадиева Е.Д., Бычков В.Г. Роль метаболитов паразита в патогенезе легких при суперинвазионном описторхозе./Пермский медицинский журнал, №2, 2011, С. 32-35.*

24. Соловьева О.Г. Динамика газового состава крови больных с заболеваниями легких при суперинвазионном описторхозе и на фоне комплексной терапии/Пермский медицинский журнал, 2011, №2, С. 63-67.*

25. Соловьева О.Г., Медведева И.В. Влияние комплексной терапии на морфофункциональные свойства эритроцитов у больных с хронической обструктивной болезнью легких. «Медицинская наука и образование Урала», 2011, №1, С. 32-36.*

26. Куликова C.B., Хадиева Е.Д., Орлов С.А., Соловьева О.Г., Золотухин В.М., Сабиров А.Х., Бычков В.Г.. Поражение сердца при суперинвазионном описторхозе. «Медицинская наука и образование Урала», 2011, №1, С. 66-69.»

27. Беляева М.И., Бычков В.Г., Кравец Н.В., Мефодьев В.В., Прилукова JI.A., Соловьева О.Г., Хадиева Е.Д., Куликова C.B., Зырянов В.К., Андронова Л.В.. Экспериментальные данные о токсическом и ростостиму-лирующем эффектах Opistorhis felineus./Rivolta, 1884. Медпаразитол. и паразитар. болезни. М. С-ИНФО, 2011, №2, С. 39-41.*

28. Соловьева О.Г. Динамика морфологических проявлений поражения воздухоносных путей при суперинвазионном описторхозе. Материалы 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации», Тюмень, 2011. С. 111.

29. Гарчук И.В., Зиновьева A.B., Соловьева О.Г. Метаболиты описторхи-сов как локальный и дистантный фактор регуляции патологических процессов при суперинвазионном описторхозе (экспериментальное исследование). Материалы 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации», Тюмень, 2011. С. 172-173.

30. Соловьева О. Г., Беляева М. И., Хадиева Е. Д., Куликова С. В., Кравец Н. В., Гарчук И. В., Сабиров А. X., Бычков В. Г. Патогенетические аспекты осложненных форм суперинвазионного опистрохоза. Медпаразитол, и паразитар. болезни. М. С-ИНФО, 2011, № 3. С. 21-26. *

* - Журнал, рекомендуемый ВАК для публикации основных результатов диссертаций.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА - бронхиальная астма

БОС - бронхообструктивный синдром

ГКС - глюкокортикостероиды

ДК - диеновые конъюгаты

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких

ИКЧ - индекс курящего человека

ИФА - идиопэтический фиброзирующий альвеолит

ЛЭ - легочные эозинофилии

ЛФХ - лизофосфатидилхолин

МА - максимальная агрегация

МД - максимальная дезагрегация

МДА - малоновый диальдегид

ОЕЛ - общая емкость легких

ОДН - острая дыхательная недостаточность

00 - остаточный объем легких

0ФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду

ОФЛ - общие фосфолипиды

ПОС - пиковая объемная скорость

СО - суперинвазионный описторхоз

СФМ - сфингомиелин

ФС - фосфатидилсерин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ФХ - фосфатидилхолин

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ХДН - хроническая дыхательная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД - функция внешнего дыхания

ФГ - фибриноген

ЭАА - экзогенный аллергический альвеолит

1/1о - коэффициент деформируемости эритроцитов

СГКС - системные глюкокортикостероиды

СРБ - С-реактивный белок

НЬ - гемоглобин

№ - гематокрит

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроцитах

МСУ - средний объем эритроцита

- степень анизоцитоза эритроцитов

а - начальная скорость агрегации

СОЛОВЬЕВА ОЛЬГА ГЕОРГИЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ ПРИ СУПЕРИНВАЗИОННОМ ОПИСТОРХОЗЕ У НАСЕЛЕНИЯ СРЕДНЕГО ПРИОБЬЯ

14.01.04 - внутренние болезни 03.02.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 17.03.2011 г. Формат 60x84/16. Печ. л.2,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. №466.

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86