Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические особенности цереброваскулярных расстройств у больных артериальной гипертензией и их коррекция

На правах рукописи

СОБОЛЕВА САБИНА ЯКУБОВНА С^/

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.05 —внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗ170829

Ростов-на-Дону - 2008

003170829

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Терентьев Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ткачев Александр Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Скибицкий Виталий Викентьевич

Ведущая организация1 Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет

Защита состоится <£^~у> 2008 г в ^^"часов на заседании

диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов-на-Дону, пер Нахиче-ванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ТН Кузина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема цереброваскулярных расстройств (ЦВР), особенно мозгового инсульта (МИ) имеет высокую медицинскую и социальную значимость в России, как и во многих странах Ежегодно в мире МИ переносят около 10 млн человек, а в России - более 450 тыс По данным Национального регистра инсульта, только в Москве в течение 1 месяца госпитализируется более 2000 больных с МИ, что примерно вдвое больше, чем больных с инфарктом миокарда Заболеваемость МИ в России в 2001-2003 гг составила 3,36 на 1000 человек в год, стандартизованная заболеваемость - 2,39 на 1000 в год При этом наблюдается "омоложение" МИ с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста (NHANES III, 2005)

Профилактика является краеугольным камнем в системе мер по уменьшению распространенности ЦВР. Наибольшую значимость для профилактики МИ до настоящего времени имеет борьба с модифицируемыми факторами риска и противопоставление им факторов антириска Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным и значительным модифицируемым фактором риска развития ЦВР (PROGRESS, 2001) Результаты эпидемиологического мониторирования МИ методом Национального регистра, проводившегося в 2001-2004 гг в 25 регионах Российской Федерации под эгидой Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, показали, что АГ представлена у 92,5% больных, перенесших МИ Достоверных различий в частоте выявления АГ при разных типах МИ выявлено не было она составляет при ишемическом МИ 92,3%, при геморрагическом - 92,6% (International Stroke Trial Collaborative Group, 1997) У больных АГ вероятность развития МИ повышена в 3-4 раза (BASC, 2000)

Связь между АД и опасностью развития ЦВР может основываться не только на "уровневом эффекте" АД, но и на продолжительности течения АГ (PROGRESS, 2001) Большинство случаев инсульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ При этом польза от снижения АД отмечена как у лиц с повышенным, так и с нормальным АД (Syst-Eur, 1997) По данным Национального регистра инсульта, к 2005 г частота выявления АГ у больных с МИ снизилась на 8-9% (р<0,001) по сравнению с данными 2001 г, что связано с эффективной реализацией Федеральной программы по борьбе с АГ Снижение доли АГ среди наиболее значимых сосудистых факторов риска нашло отражение в проявившихся за 4 года тенденциях к уменьшению заболеваемости МИ и смертности от него на 23-27% (MOSES, 2005)

Таким образом, АГ является важным регулируемым фактором риска развития ЦВР, оказывая значительное негативное действие как на мозговое кровообращение, так и на молекулярные и клеточные процессы в ткани головного мозга Дальнейший прогресс в профилактике ЦВР при АГ видится в

использовании полнодозовых комбинированных препаратов, а также коррекции нарушений доставки кислорода и других энергетических веществ, необходимых для метаболизма нейронов, нормализации аэробного метаболизма, ликвидации последствий оксидантного стресса (Скворцова В И , 2005, Преображенский ДВ с соавт, 2006) Это обстоятельство определяет актуальность исследования в направлении использования комбинаций различных антигипертензивных препаратов и метаболически активных веществ у больных АГ и ЦБР

Цель исследования

Целью работы явилось патогенетическое обоснование применения рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов и метаболической терапии у больных АГ на фоне цереброваскулярных расстройств на основе комплексной оценки параметров морфо-функциональных свойств эритроцитов, липидного обмена, энергетического метаболизма и реактивности мозговых сосудов

Задачи исследования

1. Выявить дополнительные патогенетические факторы повышения АД у больных с АГ на фоне ЦВР

2 Изучить структуру функциональной зависимости параметров суточного профиля АД, функционального резерва мозгового кровообращения от биохимических показателей, характеризующих дыхательный, липидный обмен, энергетический метаболизм у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР

3 Провести сравнительную оценку клинической эффективности фиксированных комбинированных антигипертензивных препаратов (Тарка, Гизаар) при лечении больных АГ с ЦВР

4. Обосновать необходимость сочетания фиксированных полнодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов и метаболической терапии при лечении больных АГ и ЦВР

5 Сравнить эффективность курсового назначения натриевой соли поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) и инфузион-ной озонотерапии как способа метаболической коррекции ЦВР у больных АГ

Научная новизна

Впервые у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР были изучены особенности обмена фосфоэргических соединений в эритроцитах, системы фосфатидилхолин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, сфингомиелин в цельной крови Лабораторные показатели были сопоставлены с показателями суточного профиля АД и выявлены особенности взаимоотношений между повышенным АД, параметрами мозговой гемодинамики и показателями

энергетического обеспечения эритроцитов, их морфологией, фосфолипидами крови Впервые дана оценка дополнительной клинической эффективности инфузионной метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) или внутривенной озонотерапии при лечении больных АГ на фоне ЦВР по оптимизации функциональных резервов мозгового кровообращения, энергетического обеспечения эритроцитов

Практическая значимость

В работе обоснованы подходы к оптимизации коррекции ЦВР при АГ путем сочетания комбинированных полнодозовых фиксированных препаратов и метаболической терапии Доказана большая эффективность комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ (Тарка) по сравнению с антагонистом рецепторов ангиотензина II и диуретиком (Гизаар) Обоснованы дополнительные критерии к назначению различных вариантов метаболической коррекции у больных АГ и ЦВР Предложено использование в комплексном лечении больных АГ и ЦВР озонотерапии, существенно повышающей эффективность традиционной антигипертензивной терапии

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 У больных АГ и ЦВР по сравнению с неосложненной АГ повышается сопротивление кровотоку в общей и внутренней сонной артериях, позвоночной артерии, суживаются функциональные резервы мозгового кровообращения, снижается толерантность к физической нагрузке, возрастает количество патологических морфологических форм эритроцитов, активируется интенсивность анаэробного гликолиза и прогрессивно снижается энергетическое обеспечение эритроцитов

2 При лечении больных АГ и ЦВР клиническая эффективность полно-дозовой комбинации ингибитора АПФ и антагониста ионов кальция выше по сравнению с использованием сочетания блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов и диуретика

3 У больных АГ и ЦВР использование комбинированного полнодозо-вого антигипертензивного препарата Тарка и метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) или внутривенной озонотерапии обеспечивает дополнительный терапевтический эффект

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе терапевтического отделения ГУЗ Ростовской Областной клинической больницы, МУЗ ЦГБ г Батайска Ростовской области, в поликлинике №3 г. Батайска Ростовской области

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ, представлены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VI Международной научной конференции «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физической культуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2007), VIII Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке, концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007)

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 8 научных работ в отечественной печати, в том числе 2 журнальные статьи, 1 журнальная статья в издании, рекомендованном ВАК России

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Структура исследования обусловлена поставленными задачами Работа иллюстрирована 39 таблицей, 51 ринками Список литературы содержит 167 источников, в том числе 84 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования 95 больных, наблюдавшихся в терапевтическом отделении ГУЗ Ростовской Областной клинической больницы, МУЗ ЦГБ г Батайска Ростовской области, в поликлинике №3 г Батай-ска Ростовской области

Больные в зависимости от патологии были разделены на две группы клиническая группа больные с АГ и цереброваскулярными расстройствами (п=64) Контингент этой группы составили больные с хронической ишемией головного мозга (класс I 67 8 по классификации МКБ10), клинически проявляющейся дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I и II стадий по классификации Е В Шмидт (1987)

группа сравнения больные с неосложненной АГ (п=31) Контрольную группу (п=30) составили практически здоровые люди тех же возрастно-половых характеристик, что и больные клинических групп

Больные с сочетанием АГ и ЦВР в зависимости от характера лечения были разделены на три подгруппы

В 1-й подгруппе (п=21) при лечении был применен комбинированный полнодозовый антигипертензивный препарат Тарка (трандолаприл 2 мг + ве-рапамила гидрохлорид 180 мг) (Abbott GmbH, Германия) Препарат применяли ежедневно по одной капсуле в утренние часы

Во 2-й подгруппе (п=21) был использован Гизаар (лозартан калия 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) (MSD USA, США) Препарат применяли ежедневно по одной капсуле в утренние часы

В 3-й подгруппе (п=22) антигипертензивная терапия с использованием Тарка была сопряжена с проведением метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) Гипок-сен вводили пациентам внутривенно в разовой дозе 0,14 г (2 мл 7% раствора) путем медленной инфузии (40-60 кап в мин) ежедневно в течение 5 дней Как альтернатива гипоксену при сохранении той же антигипертензивной терапии осуществляли парентеральное введение озонированного физиологического раствора в объеме 200 мл Курс лечения включал 5 внутривенных инфузий с интервалом 2 суток по 200 мл Концентрация озона 0,48 мг/л Озонированный физиологический раствор поставлялся с комплектом для его введения фирмой «Медозон» (г Москва) (сертификат соответствия № РОСС RU АЯ74 В10021 от 10 06 2005).

У всех пациентов исходно, а также через 12 недель терапии определяли суточный профиль АД, толерантность к физической нагрузке, состояние функциональных резервов мозгового кровообращения, содержание фосфати-дилинозитов крови, оценивали показатели энергетического метаболизма (активность ферментов альдолазы, концентрацию АТФ, 2,3-дифосфоглицерата эритроцитов), особенности морфологии эритроцитов

Общая характеристика больных двух клинических групп отражена в табл 1 В клинической группе было 41 мужчин (64,1%) и 23 женщины (35,9%) В группе сравнения количество мужчин было 19 (61,3%), а женщин - 12 человек (38,7%) В контрольной группе мужчин было 16 (53,3%), а женщин 14 (46,7%) Возраст больных клинической группы варьировал от 43 до 72 лет, в среднем составив 59,8±1,23 лет В группе сравнения возраст больных находился в диапазоне от 41 года до 73 лет, в среднем составив 56,6±1,43 года Средний возраст в контрольной группе составил 54,7±1,37 года и варьировал от 40 до 72 лет

Анализ информации, представленной в табл 1 показал, что различия по встречаемости основных факторов риска АГ у больных клинической группы и группы сравнения отсутствовали

Оценка степени тяжести АГ у пациентов изучаемых групп был выполнен согласно Российским рекомендациям (второй пересмотр), разработанным Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2004) Все больные двух клинических групп имели II степень тяжести АГ Длительность АГ в клинической группе составила в среднем 9,2±0,58 года, а в группе сравнения -10,610,63 лет

Таблица 1.

Характеристика больных при поступлении в стационар.

Показатели Клиническая группа Группа сравнения Р

Всего больных 64 (100%) 31(100%)

Мужчины 41 (64,1%) 23 (35,9%) Р>0,05

Женщины 19(61,3%) 12 (38,7%) Р>0,05

Средний возраст, годы 59,8±1,23 56,611,43 Р>0,05

Длительность АГ, годы 9,2±0,58 10,610,63 Р>0,05

Длительность ХИБМ, годы 3,2±0,58 -

Гиперхолестеринемия в анамнезе 7(10,9%) 3 (9,7%) Р>0,05

Курение 43 (67,2%) 22 (71%) Р>0,05

Хронический прием алкоголя 11(17,2%) 6 (19,4%) Р>0,05

САД при госпитализации, 152,9±2,31 150,712,12 Р>0,05

мм рт ст

ДАД при госпитализации, 89,611,65 87,411,52 Р>0,05

мм рт ст

ЧСС при госпитализации, в мин 87,212,22 86,212,14 Р>0,05

Примечание Р - доверительная вероятность различия показателей в клинической группе и группе сравнения.

Всем больным проводили суточное мониторирование АД с помощью прибора "SpaceLabs 90207" Нагрузочный ЭКГ-тест проводили на тредмиле «Stress-Test ST-2001» (Нидерланды) с использованием модифицированного протокола Брюса (mod R Bruce ) При выполнении тредмил теста определяли общее время нагрузки, объем внешней выполненной работы (в МЕТ), отношение двойного произведения на наибольшей ступени нагрузки к двойному произведению до нагрузки

При исследовании диаметра и кровотока в мозговых артериях использовали ультразвуковой сканер системы ACUSON 128 ХР/10 (США), оснащенный линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц в режиме двухмерного ультразвукового сканирования В режиме дуплексного сканирования измеряли пиковую систолическую (V шах), конечную диасто-лическую (V min) скорости кровотока, линейную скорость кровотока (J1CK), рассчитывали индекс пульсации (Pi) и индекс резистивности (Ri)

Для оценки коллатерального резерва мозговой гемодинамики использовали пробу с компрессией гомолатеральной общей сонной артерии При компрессионной пробе регистрировали спектр кровотока из средней мозговой артерии Пережимали общую сонную артерию с ипсилатеральной стороны в течение 3 мин Эффективность коллатерального кровообращения расценивали как достаточную при снижении пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии до 50%, как сниженную при снижении кровотока

на 50 - 80% и как недостаточную при снижении скорости потока крови на 80 -100%

Выделение фосфолипидов крови происходило с помощью проточной тонкослойной хроматографии Экстракция липидов цельной крови проводилась по методу Блайя и Дитера Для идентификации фосфолипидов использовали коммерческие препараты "свидетели" фосфатидилинозитол (ФИ), фосфатидилхолин (ФХ), фосфатидилсерин (ФС), сфингомиелин (СФМ) фирмы "Sigma" Количественный уровень содержания фосфатидилинозитов определяли денситометрическим методом У всех больных определяли динамику быстрых изменений фосфолипидных фракций в цельной крови через 30,60,90 и 180 с после взятия крови Динамика быстрых изменений фосфолипидов в цельной крови была изучена до и после лечения Контролем служили 30 здоровых лиц (доноров)

Для исследования трехмерной структуры эритроцитов использовали мазки из периферической крови, сделанные на предметных стеклах согласно унифицированному методу Мазки крови помещали в голографический интерференционный микроскоп с микрообъективом 40x0,65 и окуляром 7, с помощью которого получали интерферограммы исследуемых объектов В качестве источника когерентного излучения в микроскопе использовался Не-Ne лазер с длиной волны излучения 0,63 микрометра Интерферограммы регистрировали с помощью цифровой фотокамеры, помещенной на окуляр Оцифрованные интерферограммы передавались в компьютер, где в результате цифровой обработки интерферограмм восстанавливались трехмерные изображения эритроцитов Трехмерная форма эритроцита характеризовалась коэффициентом сферичности к, который определяли как отношение толщины эритроцита в его центре к толщине на половине радиуса Коэффициент сферичности вычисляли для каждого эритроцита при компьютерной обработке интерферограмм.

О состоянии энергетического метаболизма судили по активности в сыворотке крови альдолазы, содержанию 2 3-дифосфоглицерата и АТФ эритроцитов Для определения активности альдолазы крови использовали унифицированный метод определения Товарницкого — Валуйской, основанный на том, что продукты расщепления фруктозо-1,6-фосфата альдолазой при реакции с 2,4-динитрофенилгидразином образуют гидразоны, окрашенные в щелочной среде Интенсивность окраски пропорциональна активности фермента В норме в сыворотке крови активность альдолазы составляет от 0,0038 до 0,02 (в среднем 0,012) мкмоль фруктозе-1,6-дифосфата, превращенного ферментом, содержащимся в 1 мл сыворотки крови, за 1 мин при 37°

Эритроциты отделяли от плазмы по общепринятой методике (дифференциальное центрифугирование 10 мин при 3000 об/мин) Выделенные эритроциты суспендировали в буферной среде без глюкозы Суспензию эритроцитов (гематокрит 50 %, pH 7,4, 37 °С) инкубировали в течение 1 ч Во всех опытах до и после инкубации отбирали пробы суспензии для определения в эритроцитах концентрации АТФ и 2,3-дифосфоглицерата ферментативным методом с использованием набора реактивов фирмы "Sigma" (США)

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ '^айвйса 6 0»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты показателей суточного мониторирования АД у больных изучаемых групп, а также у здоровых людей контрольной группы отражены втабл 2

Таблица 2.

Показатели суточного профиля АД у больных АГ на фоне и при отсутствии цереброваскулярных расстройств и у здоровых людей контрольной группы.________

Показатели Группа больных

Контрольная (п= 30) Группа сравнения (п=31) Клиническая гр (п=64)

1 2 3 4

САД 24, мм рт ст 123,5±2,3 143,2 ±2,1* 147,4±2,3 *

ДАД 24, мм рт ст 73,1±2,1 98,1+2,1* 102,8+1,8*

ИВ САД, % 18,0±0,5 31,4±0,5* 32,6±1,9*

ИВ ДАД, % 15,6 ±0,3 31,9±0,4* 29,5±1,5*

СНС САД, % 11,3 ±0,4 6,9±0,1* 5,5±0,4*

СНС ДАД, % 16,9±0,2 7,9±0,4* 6,3±0,2*

ВАР САД24, мм рт ст 9,9 ±0,4 15,9±0,2* 17,7±0,3*

ВАР ДАД24, мм рт ст 7,8±0,2 15,8 ±0,5* 17,3 ±0,6*

* - достоверные различия между показателями клинических групп по сравнению с контрольной группой при р<0,05.

Итак, у больных АГ двух групп по сравнению с контрольной группой происходило достоверное повышение (р<0,05) всех рассматриваемых показателей суточного профиля АД, кроме величины суточного индекса, что указывало на более выраженную нагрузку давлением и большую вариабельность АД У пациентов с АГ двух изучаемых групп среднее значение суточного индекса было ниже (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе, что свидетельствовало о недостаточном снижении АД в ночное время у изучаемой категории больных Выраженность гипертензив-ного синдрома у больных АГ при сочетании с ЦВР была несколько большей по сравнению с неосложненной АГ

У больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР толерантность к выполнению физической нагрузки была сниженной Так, у больных клинической группы по сравнению с контрольной общая продолжительность нагрузки была ниже на 33,2% (р<0,05), объем внешней выполненной работы - на 46,2% (р<0,05), отношение двойного произведения на наибольшей ступени нагрузки к двойному произведению до нагрузки было выше на 46,2% (р<0,05) Основными причинами прекращения нагрузочного теста у пациентов клинической группы явились аномальные гемодинамические реакции и

жалобы пациентов на выраженную мышечную слабость в ногах и общую усталость

Исходные параметры кровотока в мозговых артериях у больных клинических групп отражены в табл 3 У больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР кровоток в общей и внутренней сонной, позвоночной артериях был снижен, а показатели индекса резистентности и пульсативности, отражающие сопротивление току крови, были повышены У больных АГ и ЦВР по сравнению с неосложненной АГ происходило прогрессивное снижение наполнения мозговых артерий

Таблица 3.

Показатели мозгового кровообращения у больных АГ на фоне и при отсутствии цереброваскулярных расстройств и у здоровых людей контрольной группы. _

Показатели Группа больных

Контрольная (п= 30) Группа сравнения (п=ЗП Клиническая гр (п=64)

Общая сонная артерия

V шах, см/с 49,9+1,2 42,210,8* 31,111,3*'

V min, см/с 15,2±0,б 10,6±0,3* 8,010,3*'

ЛСК, см/с 40,4±0,8 31,3±1,4* 23,910,5*'

Ri, ед 0,45+0,002 0,55+0,003* 0,6710,003*'

Pi, ед 0,79+0,005 0,9310,002* 1,3310,001*'

Внутренняя сонная артерия

V шах, см/с 49,8±0,7 41,811,2* 31,111,3*'

V пип, см/с 18,6±0,5 7,510,3* 8,710,2*'

ЛСК, см/с 36,1±0,7 23,210,1* 22,110,3*

Ш, ед 0,15+0,005 0,410,003* 0,610,006*'

Р1, ед 0,1410,002 0,5510,002* 0,7910,003*'

Позвоночная артерия

V шах, см/с 31,1+1,2 29,310,8 22,110,7*'

V min, см/с 9,3±0,3 6,810,07* 4,210,2*'

ЛСК, см/с 21,8±0,4 16,7+0,2* 15,110,2*

Ri, ед 0,1710,001 0,18+0,004 0,3610,006*'

Pi, ед 0,18±0,003 0,2210,002 0,44+0,005*'

* - достоверные различия между показателями клинических групп по сравнению с контрольной группой при р<0,05, * - достоверные различия между показателями клинической группы и группы сравнения при р<0,05

В клинической группе при пережатии общей сонной артерии в средней мозговой артерии происходило значительное снижение кровотока - в среднем на 56,7±2,2% В группе сравнения снижение кровотока происходило в меньшей мере - на 38,1±1,9%

Количество больных с низкой эффективностью коллатерального кровообращения среди больных клинической группы составило 35 человек из 64 (54,7%), среди пациентов группы сравнения - 5 человек (16,1%) У 25 больных клинической группы (39,1%) при пережатии общей сонной артерии с ип-силатеральной стороны снижение пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии было в диапазоне 50-79%, что позволило расценивать пробу как умеренно сниженную Среди пациентов группы сравнения умеренно сниженное коллатеральное кровообращение отмечали у 21 человека (67,8%) Нормальное коллатеральное кровообращение было отмечено в клинической группе больных - у 4 человек (6,3%), а в группе сравнения - у 5 пациентов (16,1%)

Таким образом, у больных при сочетании АГ и ЦВР происходило ограничение наполнения мозговых сосудов и снижение эффективности коллатерального кровообращения, о чем свидетельствовала проба с пережатием сонной артерии

Исследование морфо-функциональных свойств эритроцитов у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР показало, что существуют три основных морфологических типа эритроцитов, которые можно определить как двояковогнутые эритроциты, эритроциты в виде плоских дисков и сфероциты Двояковогнутая форма эритроцитов являлась нормой Коэффициент сферичности таких эритроцитов был меньше 1 Функциональные возможности таких эритроцитов максимальны Два других типа эритроцитов относятся к патологическим Коэффициент сферичности эритроцитов в виде плоских дисков около 1, коэффициент сферичности сфероцитов - больше 1. Функциональные возможности таких эритроцитов снижены

Результаты обследования больных из группы сравнения показали, что в 77,4% наблюдений (24 человека) в мазках крови преобладали нормальные эритроциты с двояковогнутой формой В остальных случаях (22,6%) у больных АГ в крови доминировали эритроциты в виде плоских дисков, не соответствующих норме У больных клинической группы встречаемость мазков крови, где встречались плоские эритроциты и сфероциты была большей (87,5%)

У больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР по сравнению с контрольной группой коэффициент сферичности эритроцитов повышался в группе сравнения - в 2,7 раза (р<0,05), в клинической группе - в 3,3 раза (р<0,05) Подобные нарушения морфологии эритроцитов у больных изучаемых групп обуславливали снижение способности крови к снабжению органов и тканей организма кислородом и другими веществами, приводили к снижению функциональных возможностей всего организма (снижению толерантности к физической нагрузке)

У больных АГ двух групп в цельной крови наблюдались быстрые обратимые изменения фосфолипидных фракций, возникающие в короткий промежуток (3 мин) после взятия крови При этом, у больных АГ временная структура по сравнению с контрольной группой изменялась, а колебания фосфолипидов происходили с большей амплитудой

Показатели энергетического обмена у больных АГ на фоне и при отсутствии цереброваскулярных расстройств и у здоровых людей контрольной группы отражены в табл 4 У больных АГ по сравнению с контрольной группой была увеличена активность альдолазы в группе сравнения - на 90,2%, в клинической группе - на 132,8% Поскольку альдолаза является ключевым ферментом анаэробного гликолиза, то можно говорить о его активации в условиях повышенного АД При этом, у больных АГ в эритроцитах содержание АТФ и 2,3-дифосфоглицерата было сниженным Это свидетельствовало о развитии энергодефицита у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР

Таблица 4.

Показатели энергетического обмена у больных АГ на фоне и при отсутствии цереброваскулярных расстройств и у здоровых людей контрольной группы.__

Показатели Группа больных

Контрольная (п= 30) Группа сравнения (п=31) Клиническая гр (п=64)

Альдолаза крови, МЕ 6,1+0,2 11,6±0,4* 14,2±0,5*"

АТФ эритроцитов, ммоль 0,95 8±0,003 0,691+0,004* 0,623±0,007*

2,3 -дифосфоглицерат эритроцитов, ммоль 4,92±0,3 3,62±0,2* 3,41±0,4*

* - достоверные различия между показателями клинических групп по сравнению с контрольной группой при р<0,05, * - достоверные различия между показателями клинической группы и группы сравнения при р<0,05

На фоне падения уровня основного физиологического лиганда гемоглобина - 2,3-дифосфоглицерата - гемоглобин может образовывать прочные связи с АТФ, выключая последний из гликолиза и еще больше нарушая синтез 2,3-дифосфоглицерата Развивающийся порочный круг метаболических блоков гемогликолиза имеет своим следствием повышение сродства гемоглобина к кислороду и затруднение оксигенации тканей Таким образом, можно говорить о развитии энергодефицитных состояний в тканях у больных при АГ, усугубляющихся при сочетании АГ и ЦВР

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить у больных АГ и ЦВР по сравнению с неосложненной АГ иные патогенетические факторы, способствующие поддержанию повышенного АД Так, у больных АГ тесные взаимосвязи установлены между показателями суточного мониторирования АД и толерантностью к физической нагрузке, между суточным средним уровнем диастолического АД и индексом резистентности во внутренней сонной артерии, суточным средним уровнем систолического АД и содержанием сфингомиелина крови Между тем, у больных при сочетании АГ и ЦВР количество тесных взаимоотношений между изучаемыми показателями возросло Тесные взаимоотношения установлены для показателей суточного мони-

торирования АД, с одной стороны, и толерантностью к физической нагрузке, пропускной способностью мозговых сосудов - общей и внутренней сонной артерии, позвоночной артерии, величиной снижения кровотока в средней мозговой артерии при пережатии общей сонной артерии, коэффициентов сферичности эритроцитов, содержанием сфингомиелина в крови, активностью апьдолазы, содержанием энергетических субстратов в эритроцитах. Таким образом, у больных при АГ и ЦВР от величин АД, нагрузки давлением и вариабельности систолического и диастолического АД зависело кровенаполнение мозговых сосудов и функциональные резервы мозгового кровообращения. Кроме того, чем более выраженным было нарушение морфо-функциональных свойств эритроцитов, повышение содержание сфингомиелина крови, активация гликолиза и снижение энергетических субстратов в эритроцитах, тем выше были показатели АД и нагрузка повышенным АД.

Иные патогенетические звенья поддержания повышенного АД у больных АГ и ЦВР требовали изменения терапевтической стратегии в отношении активного использования полнодозовых комбинированных антигипертен-зивных препаратов в сочетании с метаболической терапией.

На рис Л отражено изменение показателей систолического и диастолического АД у больных АГ и ЦВР под влиянием лечения. Наиболее выраженное снижение показателей системной гемодинамики было отмечено при использовании для терапии Тарка в сочетании с инфузионной озонотерапией.

-30

ШСЛД24 О ДАД24

Рис. 1. Изменение показателей систолического и диастолического АД у больных АГ и ЦВР после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озонотерапией.

Кроме того, антигипертензивный препарат Тарка у больных АГ и 1ДВР обладал большей эффективностью, чем Гизаар. Таким образом, трандола-прил и ретардная форма верапамила обладают взаимодополняющими эффектами, что позволило создать их фиксированную комбинацию в препарате Тарка, который в нашем исследовании у больных АГ и ЦВР продемонстрировал лучший антигипертензивный эффект, чем комбинация блокатора ан-гиотензиновых рецепторов и диуретика. Одним из выявленных преимуществ Тарка перед Гизаар было более выраженное снижение АД ночью у больных АГ и ЦВР.

Процентное изменение показателей тредмил-теста у больных АГ и ЦВР после лечения отражено на рис.2.

80 70 60 50 г? 40 30 20 10 0

■ Продолж.нагр. ШОбъем выпол.раб.

Тарка

Гизаар

Тарка + Тарка+

Гипоксен озонотерапия

Рис.2. Процентное изменение показателей тредмил-теста у больных АГ и ЦВР после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озо-нотерапией.

Наибольший прирост продолжительности нагрузки и объем выполненной работы при тредмил-тесте у больных АГ и ЦВР был установлен после лечения Тарка в сочетании с озонотерапией. Очевидно, данному обстоятельству способствовали лучшие условия для организации циркуляторно-метаболичепского обеспечения скелетных мышц и миокарда, сложившиеся при использовании Тарка и озонотерапии.

Изучая влияние терапии на показатели мозговой гемодинамики у больных АГ и ЦВР было отмечено, что увеличение кровотока со снижением сосудистого сопротивления для общей и внутренней сонной артерий, позвоночной артерии в большей мере было выявлено после лечения Тарка в сочетании с озонотерапией. Кроме того, если для Тарка было установлено выра-

женное влияние на параметры мозговой гемодинамики, то у Гизаар таких эффектов отмечено не было. По-разному изменялось распределение больных АГ и ЦВР после лечения в зависимости от состояния эффективности коллатерального мозгового кровообращения (рис.3). У больных АГ и ЦВР наименьший процент встречаемости низкой эффективности коллатерального мозгового кровообращения и наивысший процент нормальной эффективности был отмечен после лечения Тарка в сочетании с озонотерапией.

1 Я

Ш

ц

-"1 §я ПйГ

Низкая Умеренно сниженная Нормальная

эффективность

■ Тарка РГизаар И Тарка + Гипоксен ШТарка+ озонотерапия

Рис.3. Распределение больных АГ и ЦВР по состоянию эффективности коллатерального мозгового кровообращения после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озонотерапией.

Таким образом, у больных АГ и ЦВР использование Тарка с озонотерапией оказывало преимущественное влияние на кровоснабжение мозга, снижение сопротивления резистентных сосудов мозга, уменьшение гипокси-ческих явлений. Вероятно, верапамил способствовал уменьшению диспропорции между потребностью и снабжением мозга кислородом как путем увеличения кровоснабжения, так и лучшей утилизацией доставляемого кислорода при проведении озонотерапии.

У больных АГ и ЦВР исходно по сравнению с неосложненной АГ было установлено нарушение энергетического обеспечения эритроцитов с активацией анаэробного гликолиза в крови. Большинство исследователей считают, что главной причиной изменения активности эритроцитов является нарушение биоэнергетики клеток. Поэтому можно полагать, что одна из причин снижения концентрации АТФ и 2,3-дифосфоглицерата является замедление внутриклеточного гликолиза. Другой фактор, определяющий содержание органических фосфатов в эритроцитах - скорость распада АТФ и 2,3-

дифосфоглицерата. Из полученных данных следует, что у больных АГ и ЦВР происходит выраженное снижение концентрации АТФ и 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Установленное в работе у больных АГ и ЦВР одновременное снижение АТФ и 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах в сопоставимых величинах можно рассматривать как результат замедления синтеза в процессах гликолиза и активации распада.

Уменьшение концентрации АТФ в эритроцитах приводит к снижению скорости образования восстановительных эквивалентов, повышает опасность окислительного разрушения эритроцитов, является причиной снижения деформируемости эритроцитов. Уменьшение способности эритроцитов к деформации повышает вязкость крови, тормозит прохождение эритроцитов по капиллярам и замедляет газообмен в тканях. Дефицит АТФ в эритроцитах способствует нарушению процессов фосфорилирования компонентов клеточной мембраны, в результате чего изменяется состав фосфолипидов мембраны. Значительно увеличивается концентрация фосфолипидов, разрыхляющих липидный слой мембран, увеличивая их проницаемость. Увеличению проницаемости также способствует наблюдаемое нами снижение фос-фатидилхолина. Таким образом, при АГ и ЦВР происходит нарушение структуры и функции мембран эритроцитов, что приводит к значительному изменению функционального состояния эритроцитов и нарушению их транспортной функции.

Восстановление энергетического обеспечения эритроцитов, снижение интенсивности анаэробного гликолиза в крови у больных АГ и ЦВР в большей мере происходило при использовании Тарка в сочетании с метаболической терапией (рис.4).

60

40

-60

МАльдолаза кр. О АТФ эр. 02,3-ДФ-глицерат

Рис.4. Процентное изменение активности альдолазы, содержания АТФ и 2,3-дифосфоглицерата у больных АГ и ЦВР после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озонотерапией.

Выраженное снижение коэффициента сферичности эритроцитов, что свидетельствовало о редкой встречаемости в мазках крови патологических форм эритроцитов и повышении встречаемости красных кровяных телец с функционально полноценной двояковогнутой формой, также происходило при сочетании Тарка с метаболической терапией (рис.5).

-80

Рис.5. Процентное изменение коэффициента сферичности у больных АГ и ЦВР после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озонотерапией.

При использовании Гипоксена или озонотерапии у больных АГ и ЦВР наблюдалось однотипное качественное изменение формы эритроцитов. Последние приобретали двояковогнутую (гороидную) форму, соответствующую физиологической норме, что, очевидно, приводило к увеличению его поверхности при данном объеме и повышению его функциональных возможностей. Уменьшалось число патологически измененных деструктивных форм, агрегирующим клеток, а, следовательно, возрастало использование кислорода организмом больных. Количественно благоприятные изменения морфо-функциональных свойств эритроцитов были в большей мере выражены при использовании озонотерапии, чем при системном введении Гипоксена.

У больных АГ и ЦВР после лечения Тарка или Гизаар изменений в колебании фосфолипидов крови обнаружено не было. При сочетании Тарка с метаболической терапией у больных в крови снижались уровни концентра-

ции фосфолипидов, уменьшались амплитуды их сдвигов за наблюдаемый отрезок времени (рис.6), нормализовалась временная структура колебаний, что в совокупности свидетельствовало об усилении утилизации фосфолипидов клетками тканей.

70 60 50 40

а?

30 20 10 0

■ Тарка ОГизаар

0 Тарка + Г ипоксен 0Тарка+ озонотерапия

Г

¡1 1 г ¡1 II

СФМ ФХ ФИ ФС

Рис.6. Амплитуда колебаний фосфолипидов крови у больных АГ и ЦВР после лечения Тарка, Гизаар и сочетания Тарка с Гипоксеном или озонотерапи-ей.

Улучшение утилизации фосфолипидов клетками оказывает на них благоприятной влияние. Сфингомиелин, фосфатидилсерин и фосфатидилхолин являются важными компонентами клеточных мембран нейронов мозга и эритроцитов.

Итак, нарушения целостности и функциональной активности клеточных мембран у больных АГ и ЦВР являются одним из патогенетических факторов, снижающих функциональную активность тканей. Сочетание антигипертензивной и метаболической терапии у больных АГ и ЦВР сопровождалось мембраностабилизирующим эффектом, что привело к улучшению утилизации фосфолипидов клетками и стабилизации их уровня в крови. Таким образом, можно предположить, что под влиянием метаболической терапии активируется аэробный (высокоэнергетический) синтез АТФ в клетках, в результате чего восстанавливается транспорт веществ через мембраны, активируются биосинтетические процессы, нормализуется обмен, стабилизируется внутриклеточная концентрации жизненно важных веществ.

ВЫВОДЫ

1 У больных АГ, осложнившейся ЦВР, по сравнению с неослож-ненной АГ сокращаются функциональные резервы мозгового кровообращения и толерантность к физической нагрузке, а также снижается энергетическое обеспечение эритроцитов с модификацией их формы и активацией интенсивности анаэробного гликолиза

2 Развитие ЦВР у больных АГ усиливает взаимосвязь между показателями суточного мониторирования АД и толерантностью к физической нагрузке, пропускной способностью мозговых сосудов, энергетическим обеспечением эритроцитов, что свидетельствует о расширении патогенетических факторов поддержания повышенного АД

3 У больных АГ и ЦВР использование комбинированного полнодо-зового фиксированного препарата Тарка (ингибитор АПФ трандолаприл и антагонист ионов кальция верапамил) обеспечивает терапевтическую коррекцию не только системной, но и мозговой гемодинамики, что отличает его от Гизаара (блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан и диуретик гидрохлоротиазид)

4 У больных АГ и ЦВР использование полнодозового антигипер-тензивного препарата Тарка и метаболической терапии натриевой солью по-ли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) или озонированным раствором обеспечивает дополнительный терапевтический эффект, заключающийся в расширении функциональных резервов мозгового кровообращения, увеличении энергетических субстратов в эритроцитах и снижении интенсивности анаэробного гликолиза

5 У больных АГ и ЦВР применение курса внутривенной озоноте-рапии по сравнению с антигипоксантом натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) отличается более выраженным благоприятным воздействием на мозговую гемодинамику.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У больных АГ и ЦВР проведение компрессионной пробы с пережатием общей сонной артерии и регистрацией кровотока в средней мозговой артерии повышает эффективность оценки резервов мозгового кровообращения

2. У больных АГ и ЦВР для успешной коррекции системной и мозговой гемодинамики, улучшения энергетического и метаболического обеспечения клеток тканей необходимо курсовое применение полнодозового комбинированного антигипертензивного препарата Тарка и инфузионной озоно-терапии

3 Полученные клинические, инструментальные и лабораторные доказательства успешного применения сочетания Тарка и озонотерапии у больных АГ и ЦВР необходимо включать в информационную базу подготовки терапевтов и кардиологов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Терентьев В П , Соболева С Я, Сергиенко А И Патогенетические особенности цереброваскулярных расстройств у больных артериальной гипертензией // Успехи современного естествознания. -2007 -№4 -

С 94-95

2 Соболева С Я, Терентьев В П , Сергиенко А И Изменения и способы коррекции функционального резерва мозговых сосудов у больных артериальной гипертензией, осложненной цереброваскулярной патологией // Изв Вузов Сев -Кавк Регион Естественные науки 2007 №2 -

С 120-123

3 Соболева С Я , Терентьев В П , Курбатова Э В Динамика функциональных резервов мозгового кровообращения при лечении артериальной гипертензии, осложненной хронической ишемической болезнью мозга // Сб материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (16-20 апреля 2007 г) -М -2007 -С 442-443

4 Соболева С Я, Курбатов М Г, Курбатова Э В , Сергиенко А И Клиническая эффективность озонотерапии при лабильной артериальной гипертензии у спортсменов // Журнал Российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов -2007 -Т 22 -№2 -С 54

5 Соболева С Я, Курбатов М Г, Курбатова Э В , Сергиенко А И Профилактика церебро-васкулярных расстройств у спортсменов с лабильной артериальной гипертензией // Журнал Российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов -2007 -Т 22 -№2 -С 54

6 Терентьев В П, Соболева С Я, Сергиенко А И Морфо-функциональные особенности эритроцитов у больных артериальной гипертензией, осложненной цереброваскулярной патологией // Фундаментальные исследования.-2007 -N12 -С 184

7 Соболева С Я, Терентьев В П Клиническая эффективность лечения артериальной гипертензии, осложненной цереброваскулярной патологией // Военно-медицинский журнал -2007 -Т CCCXXVIII -№12 -С.51

8 Соболева С Я, Терентьев В П Комбинированные препараты антиги-пертензивного действия в лечении артериальной гипертензии, осложненной цереброваскулярными расстройствами // Материалы VIII международного конгресса «Здоровье и образование - XXI век Современные концепции болезней цивилизации» -Москва -2007 -С 582- 583

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТ - ангиотензин

ВАР АД - вариабельность АД

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГМ - головной мозг

ГМК - гладкомышечные клетки

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДО - доза озона

ДЭ - дисфункция эндотелия

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ АД - индекс времени повышенного АД

ЛСК - линейная скорость кровотока

МИ - мозговой инсульт

ОНМК - острые нарушения мозгового кровообращения

ОСА - общая сонная артерия

ПА - позвоночная артерия

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РФК - реактивные формы кислорода

СА - сонные артерии

САД - систолическое артериальное давление

СНС АД - степень ночного снижения АД

СФМ - сфингомиелин

ТИМ - толщина интима-медиа

ФИ - фосфатидилинозитол

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ХС - холестерин

ЦВР - цереброваскулярные расстройства Р1- индекс пульсативности - индекс резистентности

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 728 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88