Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические особенности течения ротавирусной инфекции у детей на современном этапе
На правах рукописи
Жидков Егор Михайлович
Ои344ВБС7
Клинико-патогенетические особенности течения ротавирусной инфекции у детей на современном этапе
14 00 09 - педиатрия
Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
003446567
Работа выполнена на кафедре педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава») на базе МУЗ ГКБ №2 г Владивостока
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Бениова Светлана Николаевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Рзянкина Марина Федоровна
Доктор медицинских наук Соловьева Анна Степановна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Росздрава»
Защита состоится « J200& г в _ часов на заседании
диссертационного совета Д 208 026 01 по защите диссертаций при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (680000, г Хабаровск, ул Муравьёва -Амурского, 35)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан «.}(■>» Q Ц^ОоЗООВг
Учёный секретарь диссертационного совета, д м н , профессор
Добрых В А
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Многочисленные клинические и эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют о широком распространении ротавирусной инфекции среди детей в возрасте от нескольких месяцев до 3-х лет (А Г Букринская, 1989, Б Я Васильев, 2001, НВ Воротынцева, 2001, М С Григорович, 2006) В литературе последних лет появились данные об увеличении количества смешанных инфекций ротавирусно-бактериальных инфекций и сочетание с другими вирусными инфекциями (И В Грицей, 2000, В А Малов, 2001, Л Н Мазанкова, 2007) Наличие микст-инфекции в значительной мере может менять клиническую картину, свойственную каждой инфекции в отдельности и приводить к более тяжелому течению заболевания у детей (В Ф Учаикин, 2003)
В настоящее время доказано влияние ротавируса на развитие диарей, возникающих у детей в стационарах (Н А Семина, 1999, А Г Боковой, 2002, Р Рта, 2000) Проблема внутрибольничной инфекции (ВБИ) актуальна для здравоохранения всех стран мира в связи с высоким уровнем заболеваемости летальности, а также значительным социально-экономическим ущербом, причиняемым ими Значимость ВБИ определяется также широтой их распространения, развитием новой, нередко тяжелой, угрожающей жизни патологии, отягощением основного заболевания, по поводу которого пациент поступил в стационар, удлинением в связи с этим времени пребывания в лечебном учреждении и большим экономическим ущербом (Г Г Онищенко, 2005, А М Е1\уагс1,2002)
Обсуждается возможная роль ротавирусной инфекции в инициации хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (В Ф Учайкин, 2003) Однако исследования, подтверждающие данные предположения, немногочисленны и выполнены на небольшом клиническом материале (Т С Григорович, 2002, АС Эйберман, 2005) Открытым остается вопрос о факторах (преморбидный фон, смешанное и внутрибольничное инфицирование), способствующих более тяжелому течению заболевания и развитию неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции у детей на современном этапе
Исследования иммунопатогенеза ротавирусной инфекции доказали несомненную значимость отдельных иммунных факторов в развитии тяжелого течения заболевания (ТС Григорович, 1999, О В Тихомирова, 2005, А В Гордеец, 2007), но накопленный определенный фактический материал о влиянии цитокинов на динамику инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной природы (В А Иванис, 2004, Ф И Ершов, 2004, Н В Мандракова, 2005) диктует необходимость современного изучения роли интерлейкинов в патогенезе ротавирусной инфекции Все это определило цель и задачи настоящего исследования
Цель работы: Изучение клинико-патогенетических особенностей РВИ у детей на современном этапе в зависимости от формы и пути инфицирования для определения факторов риска негладкого течения и неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции
Задачи исследования:
1 Выявить особенности клинических проявлений и определить факторы риска в развитии внутрибольничной и смешанной ротавирусной инфекции у детей на современном этапе
2 Оценить в динамике ротавирусной инфекции некоторые показатели цитокинового статуса (ЮТ-у, 1Ь-12(р70), 1Ь-12(р40), 1Ь-10) для определения патогенетической сущности клинических проявлений и обоснования неблагоприятного течения ротавирусной инфекции
3 Изучить клиническую симптоматику периода реконвалесценции и исходы ротавирусной инфекции у детей при диспансерном наблюдении через 1, 3, 6 месяцев после начала заболевания
Научная новизна работы. Изучена частота и выраженность клинических проявлений заболевания у детей на современном этапе в зависимости от пути инфицирования и формы ротавирусной инфекции Описаны особенности внутрибольничной ротавирусной инфекции у детей Выявлены особенности реконвалесцентного периода ротавирусной инфекции
Проведена комплексная оценка цитокинового статуса и установлены особенности его изменений у детей, больных смешанной и внутрибольничной ротавирусной инфекцией Мониторинг уровня оппозиционных пулов цитокинов в сыворотке крови и копрофильтрате позволил установить различную динамику у детей, больных моно- и микст, внебольничной и внутрибольничной ротавирусной инфекцией, что расширяет представления о механизмах цитокин - опосредованных клинических проявлениях инфекционного процесса при ротавирусной инфекции
Практическая значимость работы. Изучение характерных клинических особенностей течения микст- ротавирусной инфекции позволит заподозрить смешанную ротавирусную инфекцию в ранние сроки заболевания и целенаправленно проводить этиотропное и патогенетическое лечение
Детальное изучение частоты и особенностей клинических проявлений внутрибольничной ротавирусной инфекции у детей будет способствовать раннему и более полному выявлению болезни, своевременному назначению адекватного лечения и правильному проведению противоэпидемических мероприятий
Доказана зависимость выраженности клинических проявлений ротавирусной инфекции и удлинения периода реконвалесценции от цитокинового дисбаланса, что позволит использовать определение уровней некоторых цитокинов (ЮТ-у, 1Ь-12(р70), 1Ь-12(р40), 1Ь-10), как дополнительный прогностический фактор в развитии негладкого течения и неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции у детей
Результаты исследования исходов ротавирусной инфекции в детском возрасте позволят обосновать сроки диспансерного наблюдения за реконвалесцентами ротавирусной инфекции в зависимости от пути инфицирования
Апробация материалов диссертации Результаты работы были представлены на научных конференциях, симпозиумах и конгрессах регионального, российского и международного уровня Региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии Дальнего Востока» (Хабаровск, 2005), Всероссийская научно-практическая конференция «Терапия инфекционных заболеваний у детей современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, 2005), IV, V, VI Конгресс детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2006, 2007), Всероссийская научно-практическая конференция «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006), III Дальневосточный региональный конгресс «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006), VIII Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2007), Проведена этическая экспертиза по материалам научных исследований и вынесено положительное решение (протокол № 2 дело №13 от 16 10 2006г), VI Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), IX Международный Славянско - Балтийский научный форум (Санкт-Петербург,
2007), V Региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии» (Владивосток, 2007), Международный Евро-Азиатский Конгресс по инфекционным болезням (Витебск, Беларусь,
2008), на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» (Владивосток, 2008)
Внедрение результатов исследования. В работе детских ЛПУ г Владивостока и Приморского края используется методическое пособие для врачей, основанное на результатах собственных исследований (Клиника, диагностика, лечение и профилактика нозокомиальной ротавирусной инфекции у детей - Владивосток, 2008 - 20с) Разработаны и используются в практике 2 рационализаторских предложения Полученные данные внедрены в учебный процесс клинических интернов, ординаторов, аспирантов ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» и практических врачей По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ в региональной и центральной печати
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на -163 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 19 таблицами Список литературы содержит 141 отечественных и 91 иностранных источников
Положения, выносимые на защиту:
1 В структуре ротавирусной инфекции у детей на современном этапе значительный удельный вес занимают смешанная и внутрибольничная ротавирусная инфекция
2 Клиника микст- ротавирусной инфекции характеризуется симптомами гастроэнтероколита или энтероколита, выраженной лихорадкой, сочетанием респираторного синдрома с кишечным, преобладанием тяжелого течения заболевания и замедлением сроков выздоровления
3 Для внутрибольничной ротавирусной инфекции характерно постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и удлинение периода реконв алесценции
4 Уровень некоторых цитокинов (ЮТ-у, 1Ь-12(р70), 1Ь-12(р40), 1Ь-10) в сыворотке крови и копрофильтрате больных РВИ зависит от течения, формы и пути инфицирования ротавирусной инфекцией
5 Длительность восстановительного периода и исходы ротавирусной инфекции у детей зависят от формы ротавирусной инфекции и пути инфицирования
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Объём и методы исследования. Работа выполнена в клинике кафедры педиатрии №1 с курсом детских инфекционных болезней педиатрического факультета Владивостокского государственного медицинского университета (зав кафедрой доктор медицинских наук, профессор СН Бениова) на базе детских инфекционных отделений городской клинической больницы №2 г Владивостока (главный врач - В В Глушко) в 2004-2007 гг
Диагноз заболевания установлен на основании тщательного изучения анамнеза, совокупности клинико-эпидемиологических, бактериологических данных и обнаружении ротавирусного антигена в фекалиях методом непрямой геммаглютинации и иммуноферментного анализа Специфичность процесса у обследованных больных подтверждалась серологическим исследованием в динамике заболевания - в острый период (1-3) день и на 710 день от момента заболевания Диагностическое значение имело 4-х кратное увеличение титров специфических антител в парных сыворотках Для решения поставленных задач было использовано комплексное клинико-эпидемиологическое, серологическое, бактериологическое и иммунологическое исследование 197 детей, больных ротавирусной инфекцией Из них было 100 (50,8±3,6%) мальчиков и 97 (49,2±3,6%) девочек
Дети с ротавирусной инфекцией в возрасте до 1 года составили 22,2±2,9% (36 детей), 1-3-х лет - 56,8±3,5% (92 ребенка), дети старше 3-х лет - 20,9±2,9% (34 ребёнка)
Распределение случаев ротавирусного гастроэнтерита по тяжести проводилось в соответствии со степенью выраженности симптомов общей интоксикации, кишечного синдрома и степени эксикоза
При проведении бактериологического исследования у 66 детей, что составило (33,5±3,4%) случаев от всех наблюдавшихся нами детей, больных ротавирусной инфекцией была диагностирована микст- ротавирусная инфекция (рис.1).
У 27 больных (40,9±3,5%) микст- ротавирусная инфекция протекала в сочетании ротавирус + патогенная флора, в том числе с шигеллёзами - в 22,7% случаев, с сапьмонеллёзами - в 18,3%. Микст- ротавирусная инфекция с представителями условно-патогенной флоры наблюдалась в 59Д±3,5% случаев, из них с протеями в 24,3%, со стафилококками - в 13,6%, с кишечной палочкой - в 10,6%, с клебсиеллами - в 7,6%, у 2 детей (3,0%) ротавирус сочетался с синегнойной палочкой.
При анализе данных эпидемиологического анамнеза у 35 детей было диагностировано внутрибольничное инфицирование ротавирусной инфекцией. При определении случаев внутрибольничного инфицирования мы руководствовались рекомендациями всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2000). Из 35 детей с внутрибольничпой ротавирусной инфекции в возрасте до 1 года было 31,4±3,3% (11 детей), в возрасте 1- 3-х лет - 57,1±3,5% (20 детей), старше 3-х лет 11,5±2,3% (4 ребёнка). Удельный вес детей в возрасте до 3-х лет был достоверно выше (р<0,05) в группе детей, больных внутрибольничной РВИ 88,5±2,3%, в сравнении с группой детей, больных внебольничной РВИ 79,0±2,9%. Во многом это объясняется большой частотой госпитализаций детей раннего
Обозначения:
88 Шигеллы
□ Протей
с
■ Кишечная палочка Ш Синегнойная палочка
□ Сальмонеллы ЕЗ Стафиллококк В Клебсиелла
Рис.1 Структура микст- ротавирусной инфекции.
возраста, что повышает риск инфицирования Нами была проанализирована частота поступления в стационар детей, больных ротавирусной инфекциеи помесячно и сопоставлена с частотой госпитализаций детей, больных внутрибольничной ротавирусной инфекцией
При проведении анализа выше приведенных данных обращает на себя внимание, что на фоне существенного снижения частоты обращаемости в стационар больных с внебольничной ротавирусной инфекцией в июне-сентябре, частота внутрибольничной ротавирусной инфекции сохраняется на высоком уровне и достоверно (р<0,05) превышает уровень госпитализации больных с внебольничной РВИ в летние месяцы Однако наиболее часто случаи заболевания ротавирусной инфекцией вне зависимости от механизма инфицирования регистрировались в осеннее - зимний период (октябрь-февраль)
Наблюдение за реконвалесцентами проводилось в динамике через 1,3, 6 месяцев после перенесенной РВИ
Определение IL-10, IL12(40) IL12(70) IFN-7 в сыворотке и копрофильтрате проводили путем иммуноферментного анализа с использованием реактивов R&D Diagnostics Inc (USA) согласно прилагаемой инструкции на анализаторе Multiscan (Финляндия) Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл) Серологическое обследование осуществлялось постановкой реакции непрямой гемагглютинации (РНГА) и иммуноферментного анализа (ИФА) Выполнение РНГА осуществлялось с помощью диагностикума эритроцитарного ротавирусного иммуноглобулинового жидкого для РНГА «Ротатест» Иммуноферментный анализ проводили при помощи иммуноферментной тест-системы для обнаружения антигенов ротавирусов человека группы А «Рота-антиген»
Для определения видов микст инфекции при ротавирусной инфекции и характеристики дисбиотических нарушений у больных в динамике болезни проводили расширенное микробиологическое исследование кала при поступлении, в динамике, а также на этапах диспансерного наблюдения
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере в операционных средах Windows ХР с использованием пакета прикладных программ Statistika 5 и Microsoft Excel
Результаты исследования и их обсуждение. Легкое течение заболевания регистрировалось при моно -инфекции в 32,8±3,4% случаев, а при микст- инфекции у большинства детей (80,3%) отмечалось среднетяжелое и тяжёлое течение заболевания
Исследование анамнеза жизни показало, что смешанная ротавирусная инфекция чаще развивается у детей с ранним переводом на искусственное или смешанное вскармливание в первые месяцы жизни, с аномалиями конституции, различными дефицитными состояниями, отягощенным аллергологическим анамнезом и отягощенной наследственностью по заболеваниям ЖКТ
У подавляющего большинства детей, больных моно и микст РВИ, вне зависимости от формы заболевание начиналось остро При микст-ротавирусной инфекции у большинства детей отмечалось поражение толстого кишечника у 28 (59,6±3,5%) детей регистрировались признаки гастроэнтероколита, в 12,8±2,4% случаев выявлялись симптомы энтероколита, однако гастроэнтероколит и энтероколит при моно-ротавирусной инфекции выявлялись достоверно (р<0,001) реже Рвота возникала у 30 (63,8±3,4%) детей, больных микст -ротавирусной инфекцией При сравнении кратности рвоты в зависимости от формы инфицирования было отмечено, что при микст -инфекции чаще отмечалась многократная рвота Интоксикационный синдром при микст -ротавирусной инфекции также как и при моно -ротавирусной инфекцией регистрировался у большинства детей Лихорадка у детей, больных микст -ротавирусной инфекцией, отмечалась в 91,5±1,9% случаев, а при моно- инфекции в 85,5±2,5% случаев При микст -инфекции катаральные проявления были выявлены у 33 детей Катаральный синдром у большинства детей с микст -ротавирусной инфекцией проявлялся гиперемией зева в 44,7% случаев, в 25,1% случаев насморком, зернистостью задней стенки глотки в 15,2% и в 6,5% случаев катаральным коньюктивитом При моно- инфекции катаральный синдром регистрировался у 76 детей
В среднем дети с микст -ротавирусной инфекцией находились в стационаре в течение 7,7±0,5 дней, что достоверно больше, чем при моно -инфекции 5,4±0,2 дней (р<0,05) (таб 1)
Анализ лабораторных методов исследования позволил нам определить характерные изменения общеклинического анализа крови при микст- и моно-ротавирусной инфекции У 31 (65,9±3,4%) ребенка, больного микст-ротавируснои инфекцией и у 72 (62,6±3,5%) детей, больных моно-ротавирусной инфекцией отмечался умеренный лейкоцитоз 8-12хЮ9\л и ускорение СОЭ до 12-15мм\час (в среднем до 13,2±3 0мм\час)
У детей, больных внутрибольничной РВИ, при наличии характерного симптомокомплекса, заболевание начиналось в 87% случаев подостро, в 13% - постепенно- с появления одного или двух симптомов в первый день и присоединением остальных симптомов на 2-3-ий день болезни, однако у преобладающего большинства больных при внебольничной ротавирусной инфекции (в 84% случаев) заболевание начиналось остро
Смешанная инфекция регистрировалась у 19 (54,3±3,6%) детей с внутрибольничной ротавирусной инфекцией, что достоверно (р<0,001) чаще в сравнении с внебольничной микст- ротавирусной инфекцией - 47 (29,0±3,2%) соответственно
При внутрибольничной РВИ преобладало поражение толстой кишки (68,6±3,3%), при этом в 37,1±3,5% случаев выявлялись симптомы гемоколита, в то время как у детей при внебольничной РВИ симптомы дистапьного колита выявлялись значительно реже, лишь в 4,9±1,7% (р<0,001)
Клинические проявления moho- и микст-ротавирусной инфекции (Абс ч , Р±тр,%)
Таблица 1
Симптомы Частота встречаемости симптомов Длительность симптомов в днях
Моно-ротавирусная инфекция (п=115) Микст-ротавирусная инфекция (п=47) Р Моно-ротавирусная инфекция (п=115) Микст-ротавирусная инфекция (п=47) Р
Абс ч P±mD,% Абс ч Р±т„,%
Диарея 115 100 47 100 - 3,2±0,2 6,3±0,6 р<0,001
Интоксикация 98 85,2 ±2,5 43 91,5±1,9 р<0,05 3,3±0,6 5,7±0,8 р<0,05
Лихорадка 98 85,2 ±2,5 43 91,5±1,9 р<0,05 2,7±0,6 3,3 ±0,4 р>0,05
Рвота 89 77,4±3,0 30 63,8±3,4 р<0,001 2,4±0,4 2,7±0,1 р>0,05
Катаральные явления 76 66,1±3,4 33 70,2±3,3 р>0,05 3,4±0,3 4,5±0,3 р<0,01
Метеоризм 46 40,0±3,5 24 51,1±3,6 р<0,05 1,6±0,2 1,7±0,1 р>0,05
Боли в животе 24 20,9±2,9 24 51,1±3,6 р<0,001 2,4±0,3 2,4±0,5 р>0,05
Рвота регистрировалась у 131 (80,9±2,8%) больного ребенка с внебольничной ротавирусной инфекции, а у детей, больных внутрибольничной РВИ рвота регистрировалась достоверно реже - в 62,9±3,5% случаев (р<0,001) Респираторный синдром был выявлен у 124 (76,5±3,0%) больных детей внебольничной ротавирусной инфекцией, однако при внутрибольничной ротавирусной инфекции катаральный синдром регистрировался достоверно реже (р<0,001) - только у 9 (25,7±3,1%) детей
В наших наблюдениях у детей, больных внебольничной и внутрибольничной ротавирусной инфекцией отмечали абдоминальные боли у 42 детей (25,9±3,1%) в первой группе, а во второй сравниваемой группе симптом регистрировали в 2 раза чаще - у 19 (52,3±3,6%) детей При внутрибольничной ротавирусной инфекции умеренный лейкоцитоз регистрировался у 21 (60,0±3,5%) ребенка, СОЭ в среднем составила 14,1±3 2мм\час
Сроки выздоровления детей с внутрибольничной ротавирусной инфекцией (7,8±0,7 дня) превышали таковые при внебольничной ротавирусной инфекции (5,6±0,2 дня, р<0,01), что объясняется более длительным течением основных симптомов внутрибольничной ротавирусной инфекции
В результате проведенного анализа были выявлены следующие характерные клинические особенности течения микст -ротавирусной инфекции сочетание водянистой диареи с гемоколитом, наличие симптомов дистального колита, более кратковременной, но выраженной лихорадкой, сочетание респираторного синдрома с кишечным, замедлением сроков выздоровления в сравнении с моно -ротавирусной инфекцией Внутрибольничная ротавирусная инфекция также характеризуется рядом клинических особенностей подострое начало с нарастанием тяжести в динамике болезни, редкое выявление катарального синдрома, выявление симптомов характерных для поражения толстого кишечника, замедление сроков выздоровления, что должно учитываться практическими врачами при построении лечебной тактики и проведении противоэпидемиологических мероприятий
Иммунопатогенез клинических проявлений микст- ротавирусной инфекции у детей. Анализ цитокинового профиля у всех больных РВИ в острый период болезни выявил достоверное (р<0,001) повышение уровня провоспалительного цитокина INF-y как в месте входных ворот инфекцией, так и на системном уровне, но у больных с микст РВИ концентрация INF-y была значимо выше, достигая в сыворотке крови значений INF-y=86,9±4,4 пг/мл (при сравнении с моно -ротавирусной инфекцией значения INF-у=65,3±4,2пг/мл, р<0,05) и в копрофильтрате INF-yKonpo=157,7±6,2nr/MH (соответственно при моно инфекции 1№-7ко|1ро=127,0±8,9пг/мл р<0,01) (рис 2) Анализ концентрации INF-y в динамике заболевания (7-10 сутки) выявил тенденцию к снижению уровня INF-y как на системном, так и на локальном уровне в обеих сравниваемых группах, хотя все значения INF-y оставались в 2-4 раза больше значений группы контроля
Значение цитокинав 200- пг/мл
150
100
50-
0
Сыворотка Копрофильтрат Острый период
Сыворотка Копрофильтрат Период реконвалесценции
Обозначения:
□ Контроль
1 Микст-ротавирусная инфекция I Моно-ротавирусная инфекция
Рис. 2. Уровень INF-y в копрофильтрате и сыворотке при микст- и моно -ротавирусной инфекции в динамике заболевания.
Острый период заболевания микст- ротавирусной инфекцией характеризовался гиперподукцией IL-10 (рис.3). При микст- ротавирусной инфекции на системном уровне значения IL-10 (136,1 ±3,4пг/мл) было достоверно (р<0,001) выше, чем при моно- ротавирусной инфекции (63,8±4,1 пг/мл). В копрофильтрате при микст- ротавирусной инфекции концентрация IL-10 (157,7±6,2пг/мл) была достоверно (р<0,001) выше, чем у детей, больных моно- ротавирусной инфекцией (127,0±8,9пг/мл) соответственно, подобная гиперпродукция может быть одним из компенсаторных механизмов начальной фазы иммуногенеза, направленной на снижение воспалительного действия INF-y (H.H. Носик, 2000).
При оценке уровня IL-10 в динамике заболевания у больных с моно-ротавирусной инфекцией на системном уровне концентрация цитокина в сравнении с острым периодом достоверно снижалась (IL-10Cbn¡=27,3±3,3пг/мл
на 7-10 сутки и Ш-10сыв=63,8±4,1пг/мл
1-3 сутки заболевания,
соответственно р<0,001). В копрофильтрате на 7-10 сутки заболевания уровень ^-10 (77,7±6,8пг/мл), что достоверно (р<05001) ниже, чем
150
100-
50
Значение цитокина в пг/мл
Сыворотка Копрофильтрат Острый период
Сыворотка Копрофильтрат Период реконвалесценции
□ Контроль
Обозначения: S Микст-ротавирусная инфекция В Моно-ротавирусная инфекция
Рис. 3.Уровень IL-10 в копрофильтрате и сыворотке при микст- и моно -ротавирусной инфекции в динамике заболевания.
концентрация IL-10 в 1-3 день болезни (99,8±5Д пг/мл) соответственно. Анализируя динамику изменения уровня цитокина у больных с микст-ротавирусной инфекцией в сыворотке достоверных различий в значениях концентрации 1L-10 мы не отмечали, хотя на локальном уровне у больных с микст- ротавирусной инфекцией на 7-10 сутки концентрация EL-10копро=(137,0±7,7пг/мл), что достоверно (р<0,05) ниже, чем в 1-3 сутки болезни
что патогенетическое значение имеет соотношение пулов про- и противоспалительных цитокинов (И.С.
Известно, оппозиционных Фрейдлин, 1999). Сравнивая
коэффициент соотношения INF-y/IL-lO
сыворотке
больных с микст -и моно -ротавирусной инфекцией в острой фазе заболевания (таб.2), мы отмечали, что у больных с микст -ротавирусной инфекцией снижение коэффициента (INF-yCbm/IL-10CbIB=0,6) было более выражено, чем у детей с моно -ротавирусной инфекцией (!NF-ycbm/lL-
10сыв=1,0) На локальном уровне значение коэффициента соотношения INF-УкопроЯЬ-Юкопро у детей, больных моно -ротавирусной инфекцией соответствовало значению в группе контроля (1,3), а у больных с микст-ротавирусной инфекцией отмечалось снижения коэффициента до 0,9
В динамике заболевания на 7-10 сутки у больных с моно -ротавирусной инфекцией коэффициент отношения INF-y/IL-10 в сыворотке увеличился в сравнении с острым периодом до 1,2, а значение коэффициента соотношения INF-yKOIipo/IL-10K0np0 в динамике заболевания снизилось до 1,1 в сравнении с острым периодом У больных с микст -ротавирусной инфекцией в сыворотке мы регистрировали снижение значения коэффициента соотношения INF-y/IL-10 до 0,5 Коэффициент соотношения INF-y/lL-10 на локальном уровне в динамике болезни увеличивался до 1,0, но не достигал нормальных значений
Таблица 2
Изменения коэффициента INF-y/IL-10 при моно- и микст-ротавирусной инфекции в динамике болезни
Сроки исследов ания Группы больных и уровни исследования
Внебольничная РВИ (п=27) Внутрибольничная РВИ (п=18) Контроль (п=30)
Сыв, Копро, Сыв, Копро, Сыв, Копро,
1-3 день 1,0±0,1 1,3±0,2 0,6+0,1 *** 0,9±0,1** 1,1±0,1 1,5±0,2
7-10 день 1,2±0,2 1,1±0,2 0,5±0,1*** 1,0±0,1*
Примечание достоверность различий показателей с контрольной группой * - р<0,05, ** - р<0,01,***р<0,001
У детей больных микст- ротавирусной инфекцией, уровень IL12(p40) в сыворотке крови (420,3±31,9пг/мл) был достоверно (р<0,05) выше, чем у детей, больных моно- ротавирусной инфекцией (334,3±19,8пг/мл) В копрофильтрате у детей, больных микст- ротавирусной инфекцией, значения концентрации IL12(р40) (94,1±4,9пг/мл) были также достоверно (р<0,001) выше, чем при моно- ротавирусной инфекции (62,4±4,9пг/мл) соответственно (рис 4)
При микст- ротавирусной инфекции в сыворотки крови на 7-10 сутки концентрация IL12(p40) (337,5±39,1пг/мл) достоверно не отличалась от уровня IL12(p40) в острой фазе заболевания (420,3±39,1пг/мл), хотя отмечалась тенденция к уменьшению концентрации цитокина На локальном уровне динамика уменьшения концентрации цитокина была характерна для обеих групп вне зависимости от формы ротавирусной инфекции Концентрация IL12(p40) у детей, больных микст -ротавирусной инфекцией на 7-10 сутки заболевания (80,4±3,5пг/мл) была достоверно (р<0,05) ниже, чем концентрация IL12(p40) в 1-3 сутки заболевания (94,1±4,9пг/мл) При моно -ротавирусной инфекции значения IL12(p40) на 7-10 сутки заболевания (43,7±3,4пг/мл) были достоверно (р<0,001) ниже, чем в уровень IL12(p40) в острый период заболевания (62,4±3,5пг/мл) соответственно
Значение цитокина в пг/мл
Сыворотка Копрофилътрат Сыворотк Копрофильтрат
Острый период Период реконвалесценции
□ Контроль
Обозначения: ЕЗМикст-ротавирусная инфекция ШМоно-ротавирусная инфекция
Рис.4. Уровень !L-12p40 в копрофильтрате и сыворотке при микст-и моно- ротавирусной инфекции в динамике заболевания.
Оценивая уровень биоактивного димера IL-12(p70), который является естественным конкурентным антагонистом димера IL-12(p40), мы регистрировали высокую концентрацию этого цитокина в острой фазе заболевания у детей в обеих сравниваемых группах (рис.5). Анализируя уровень концентрации IL-12(p70) в сыворотке крови в 1-3 день заболевания мы отмечали, что у детей больных моно- ротавирусной инфекцией значение 1Ь-12(р70)сыв=(239,7±13,1пг/мл), что достоверно (р<0,001) выше, чем у детей больных микст-ротавирусной инфекцией (158,3±6,5пг/мл), соответственно.
Высокие концентрации IL-12(p70) - ключевого определителя дифференцировки хелперного ответа в пользу Th-1, несомненно, являлись залогом более лёгкого течения болезни и ускорения сроков выздоровления больных с моно- ротавирусной инфекцией в сравнении с детьми, больными микст -ротавирусной инфекцией (A.C. Симбирцев, 2000).
В копрофильтрате достоверных различий при сравнении концентрации IL-12(p70) у больных с моно- ротавирусной инфекции (42,1 ±2,1 пг/мл) и микст -ротавирусной инфекции (47,6±3,4пг/мл) мы не выявили.
Значение цитокина в пг/мл
250 i лезя
Сыворотка Копрофильтрат Сыворотка Копрофильтрат
Острый период Период реконвалесценции
11 Контроль
Обозначения: щ Микст-ротавирусная инфекция
И Моно-ротавирусная инфекция I
Рис. 5. Уровень IL-12(p70) в копрофильграте и сыворотке крови у ¡ больных при микст- и моно -ротавирусной инфекции в динамике заболевания
В динамике заболевания на системном и локальном уровне концентрация IL-12(p70) достоверно (р<0,001) снизилась При этом у детей, больных микст -ротавирусной инфекцией уровень IL-12(p70) (79,1±6,1пг/мл) ' был достоверно (р<0,05) выше, чем у детей, больных моно -ротавирусной ¡ инфекцией, у которых концентрация IL-12(p70) составляла (62,9±5,4пг/мл) соответственно. Снижение уровня IL-12(p70) в сыворотке крови больных в ранние сроки болезни, по-видимому, предотвращало каскад клеточно- ' опосредованных иммунных реакций на системном уровне, что также способствовало более благоприятному течению заболевания (Л.В. Ковальчук, 1999).
При сравнении концентрации уровня IL-12(p70) в копрофильтрате у детей, больных микст -ротавирусной инфекции и моно -ротавирусной : инфекцией мы регистрировали достоверные (р<0,01) различия в сравниваемых группах (1Ь-12(р70)КОПро=39,4±1,5пг/мл - микст -ротавирусная инфекция, 1Ь-12(р70)КО1,ро=31,2±2,0пг/мл - моно -ротавирусная инфекция, р<0,001, соответственно).
У детей, больных микст -ротавирусной инфекцией, коэффициент lL12(p40)/IL-12(p70) увеличивался в сравнении с группой контроля до 2,6. На
локальном уровне у детей с микст -ротавирусной инфекции коэффициент увеличивался до 2,0 в сравнении с группой контроля (1,5) (таб 4) В динамике заболевания коэффициент соотношения 1Ы2(р40)/1Ь-12(р70) в сыворотке у детей, больных микст -ротавирусной инфекции на 7-10 день болезни увеличивался в сравнении с острым периодом до 4,3 что характеризует усугубление дисбаланса ТЫ/ТЬ2-типов иммунного ответа В копрофильтрате при микст -ротавирусной инфекции коэффициент соотношения 1Ы2(р40)/1Ъ-12(р70) на 7-10 сутки оставался стабильным в сравнении с острым периодом (2,0), что определяет сохраняющиеся смещение баланса цитокинов в сторону ТЬ-2 типа иммунного ответа к периоду ранней реконвалесценции и возможному замедлению санации очага воспаления при данной форме РВИ (таб 4)
Таблица 4
Коэффициент 1Ь-12(р40)/1Ь-12(р70) при моно и микст РВИ в динамике
Сроки Группы больных и уровни исследования
исследов Моно РВИ Микст РВИ Контроль
ания (п=24) (п= =21) (п= =30)
Сыв, Копро, Сыв, Копро, Сыв, Копро,
1-3 день 1,4±0,1 1,5±0,3 2,6±1,0 2,0±1,3
1,7±0,9 1,5±0,3
7-10 день 1,3±0,1 0,7±0,1 4,3±2,1 2,0±1,3
Анализируя вышеизложенные данные мы отметили, что цитокиновый профиль сывороток крови и копрофильтрата больных с микст -и моно -ротавирусной инфекцией характеризуется гиперцитокинемией и выраженным дисбалансом их оппозиционных пулов в обеих сравниваемых группах в динамике болезни, но с тенденцией к стабилизации при гладком течении в период реконвалесценции Моно -ротавирусная инфекция у детей характеризуется доминированием Thl-типом иммунного ответа на ранних этапах болезни с ограничением избыточной продукции провоспалительных цитокинов к периоду ранней реконвалесценции, что способствует благополучному течению заболевания у большинства больных Однако у больных с микст- ротавирусной инфекции в первые дни болезни отмечается превалирующий ТЫ - тип дифференцировки хелперного ответа со смещением баланса цитокинов в сторону ТЬ2-типа к периоду ранней реконвалесценции, что, по-видимому, носит компенсаторный характер в ответ на смешанную вирусно-бактериальную инфекцию
При анализе динамики уровня цитокинов у детей, больных внутрибольничной РВИ нами были зарегистрированы сходные изменения полученные при исследовании цитокинового спектра детей с микст-инфекцией, что возможно и объясняет одинаково высокий процент детей с негладким течением в группе больных внутрибольничной и смешанной ротавирусной инфекцией
Изменения цитокинового профиля в острый период болезни у детей, больных внебольничной и внутрибольничной ротавирусной инфекциеи свидетельствует об однонаправленности, иммунопатологических реакций с преобладанием ТИ2-иммунного ответа, однако внутрибольничная РВИ сопровождается более выраженным дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов на системном уровне К периоду ранней реконвалесценции у больных внебольничной РВИ выявлена тенденция к уменьшению иммунных воспалительных реакций на системном уровне, тогда как при внутрибольничной РВИ наблюдается незавершенность иммунного ответа с дальнейшим усугублением цитокинового дисбаланса
Исходы микст- ротавирусной инфекции у детей. Мы исследовали состояние здоровья детей, перенесших РВИ при диспансерном наблюдении через 1, 3, 6 месяцев после начала заболевания
К моменту выписки из стационара купирование основных клинических симптомов болезни наблюдалось у 144 больных (73,1±3,2%), тогда как у 53 детей (26,9±3,2%) отмечались различные жалобы Причем жалобы сохранялись достоверно (р<0,001) чаще у детей, перенесших микст-ротавирусную инфекцию, в сравнении с группой переболевших моно-ротавирусной инфекцией (48,5±3,6% и 22,2±2,9% соответственно)
Через 1 месяц после перенесённой микст- ротавирусной инфекции из 21 обследованного ребёнка у 11 детей отмечались жалобы на неустойчивый стул Испражнения имели вид жидкой каши коричневого или желтого цвета, а патологические примеси были отмечены в 52,4±3,4% случаев У 11 детей были выявлены астеновегетативные нарушения общая слабость, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность Снижение аппетита регистрировалось в 38,1±3,1% случаев Метеоризм отмечался у 17 (24,6±3,1%) детей Характерной особенностью после перенесенной микст-ротавирусной инфекции являлась частая регистрация интенсивных абдоминальных болей - в 17,1±2,7% случаев соответственно Большинство детей, которые перенесли микст- ротавирусную инфекцию в (86,7±2,4%), регистрировали абдоминальную боль, локализованную в эпигастральной и пупочной областях У отдельных больных через 1 месяц после перенесенной микст- ротавирусной инфекции продолжали регистрироваться желудочно-кишечные дисфункции, проявляющиеся периодической тошнотой в 14,3±2,5% случаев
Через 3 месяца после выписки из стационара наиболее часто у детей сохранялись жалобы на неустойчивый стул, который отмечался в 42,9±3,5% случаев соответственно Как правило, неустойчивость стула характеризовалась кашицеобразным, непереваренным и вязким стулом, периодически блестящим, а также чередованием поносов и запоров на фоне постоянной диеты Астеновегетативные нарушения, проявляющиеся общей слабостью, быстрой утомляемостью, эмоциональной лабильностью регистрировались в 21,4±2,9% случаев Из диспепсических расстройств через 3 месяца после выписки наиболее часто отмечались абдоминальные боли Изменения со стороны периферической крови характеризовались умеренной
эозинофилией На плохую прибавку в весе жалобы предъявляли двое детей Через 6 месяцев основными жалобами были периодически появляющейся неустойчивый стул, абдоминальные боли, плохая прибавка в весе, астеновегетативный синдром
В течение 6 месяцев после микст- ротавирусной инфекции 7 детей (33,3±3,4%) были госпитализированы в стационар с признаками острой кишечной инфекции Персистенция ротавируса после микст- ротавирусной инфекции составила 4,8±1,5% случаев За диспансерный период отмечались обострение аллергических дерматитов, респираторных аллергозов и других аллергических заболеваний в 19,0±2,8% случаев
Таким образом, восстановительный период у детей, перенесших микст-ротавирусную инфекцию, сопровождался частой дисфункцией различных органов и систем
При исследовании состояния здоровья детей, перенесших внутрибольничную ротавирусную инфекцию, через 1 месяц родители отмечали различные жалобы, в большинстве случаев связанные с нарушением деятельности органов желудочно-кишечного тракта Наиболее часто у реконвалесцентов РВИ в этот период диспансерного наблюдения отмечали неустойчивый характер стула (50,0±3,6%) запоры в течение 2-3 дней сменялись обильным, учащенным стулом до 2-4 раз в сутки Патологические примеси регистрировали только у отдельных больных Изменения со стороны ЖКТ характеризовались болями в животе (37,5±3,5%), метеоризмом (25,0±3,0%) и тошнотой (12,5±2,4%) При целенаправленном опросе у половины наблюдаемых нами детей были выявлены астеновегетативные нарушения общая слабость, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность
Через 3 месяца жалобы предъявляли более половины из наблюдаемых нами детей При диспансерном наблюдении детей в этот период продолжался регистрироваться неустойчивый характер стула, который отмечался в 50,0% случаев Астеновегетативные нарушения, проявляющиеся общей слабостью, быстрой утомляемостью, эмоциональной лабильностью регистрировались у половины детей, обследованных в этот диспансерный период Из диспепсических расстройств через 3 месяца после выписки наиболее часто отмечались абдоминальные боли Изменения со стороны периферической крови характеризовались умеренной эозинофилией В 13,9±2,5% случаев регистрировались жалобы на плохую прибавку в весе Через 6 месяцев, сохранялись жалобы на периодически появляющийся неустойчивый частый стул с непереваренными остатками пищи, блестящего и вязкого характера, абдоминальные боли, плохую прибавку в весе, астеновегетативный синдром
В нашем исследовании после внутрибольничной ротавирусной инфекции в 37,5±3,4% случаев дети были госпитализированы в стационар с признаками острой кишечной инфекции, персистенция ротавирусов в этой группе регистрировалась в 12,5±2,4% За диспансерный период отмечались обострение или появление первичных симптомов аллергических дерматитов, респираторных аллергозов в 25,0±3,1% случаев после внутрибольничной
ротавирусной инфекции В течение 6 месяцев 1 ребенок после внутрибольничной ротавирусной инфекции перенёс заболевание органов дыхания и 1 заболевание ЛОР- органов (
Итак, течение периода реконвалесценции РВИ у детей, зависит от ряда факторов (наличие сочетанной бактериальной флоры, внутрибольничная инфекция) и проявляется длительными гастроинтестинальными дисфункциями у 12,2% больных, астеновегетативным синдромом - у 10,2 %, персистенцией ротавируса - у 5,1% реконвалесцентов Снижение иммунорезистентности организма после перенесенной РВИ сопровождается повышением инфекционной заболеваемости у 46,9% больных, склонностью к обострениям или развитию аллергических заболеваний у 10,2% детей
Выводы
1 Ротавирусная инфекция у детей на современном этале характеризуется высоким удельным весом микст- бактериальных форм болезни (33,5%) и внутрибольничным инфицированием в (17,8%) случаев
2 Микст- ротавирусная инфекция характеризуется рядом особенностей сочетанием водянистой диареи с гемоколитом, наличием симптомов дистального колита, выраженной лихорадкой, а также преобладанием тяжелого течения в сравнении с моно- ротавирусной инфекцией Факторами риска в развитии микст-ротавирусной инфекции являются ранний перевод на искусственное или смешанное вскармливание в первые месяцы жизни, аномалии конституции, дефицитные состояния, отягощенный аллергологический анамнез
3 Внутрибольничному инфицированию ротавирусной инфекции наиболее подвержены дети в возрасте до 3-х лет с отягощенным аллергическим анамнезом, с аномалиями конституции и дефицитными состояниями Наибольшая частота случаев внутриболышчной РВИ выявляется у детей в зимние месяцы, сохраняясь на высоком уровне весной-летом Внутрибольничная РВИ часто сочетается с бактериальной флорой и характеризуется преобладанием тяжелого течения заболевания Для внутриболышчной ротавирусной инфекции характерно постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей
4 У больных ротавирусной инфекцией регистрируется гиперцитокинемия с дисбалансом провоспапительных и противовоспалительных цитокинов, более выраженная при смешанной и внутрибольничной РВИ Прогностическим признаком негладкого течения ротавирусной инфекции у детей служит смещение баланса цитокинов в сторону Th-2 к периоду ранней реконвапесценции
5 Течение периода реконвапесценции РВИ у детей зависит от ряда факторов (наличие сочетанной бактериальной флоры, внутрибольничная инфекция) и проявляется длительными гастроинтестинальными дисфункциями у 12,2% больных, астеновегетативным синдромом - у 10,2 %, персистенцией ротавируса - 5,1% реконвалесцентов Снижение иммунорезистентности организма после перенесенной РВИ сопровождается повышением инфекционной заболеваемости у 46,9% больных, склонностью к обострениям или развитию аллергических заболеваний у 10,2% детей
Практические рекомендации
1 Для ранней диагностики внутрибольничной ротавирусной инфекции целесообразно учитывать
- данные эпидемиологического анамнеза - максимум заболеваний в зимний период
- клинические данные - дети в возрасте до 3-х лет с отягощенным аллергическим анамнезом, с аномалиями конституции и дефицитными состояниями Постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей
2 В качестве дополнительных критериев мониторинга характера течения и исходов ротавирусной инфекции рекомендуем в ранние сроки заболевания (3-7день) определять уровни 1Ь-12(р70), 1Ь-12(р40), 1Ь-10 для расчета коэффициента соотношения уровней ШР-у и 1Ь-10 и 1Ь-12(р70) и 1Ь-12(р40) (при неблагоприятном течении снижение коэффициента отношения 1ЫР-у/1Ь-10 и повышение коэффициента отношения 1Ь-12(р70)/ТЬ-12(р40), при благоприятном течении повышение коэффициента отношения ЮТ-у/1Ь-10 и снижение коэффициента отношения 1Ь-12(р70)/1Ь-12(р40))
3 Целесообразно своевременно корригировать при негладком течении ротавирусной инфекции иммунодефицит клеточного звена для улучшения отдаленных исходов заболевания
4 Выявленные особенности течения восстановительного периода ротавирусной инфекции у детей подтверждает необходимость длительности диспансерного наблюдения при гладком течении острого периода до 6 месяцев после перенесённой инфекции, а после перенесенной внутрибольничной РВИ -12 месяцев
Список работ опубликованных по теме диссертации:
1 Бениова С Н Цитокиновый профиль у детей с ротавирусной инфекцией / С Н Бениова, Е М Жидков, Е В Маркелова //Дальневосточный журнал инфекционной патологии -2005 -№7 -С 71-72
2 Бениова С Н Иммунопатогенетические аспекты моно - и микст -ротавирусной инфекции у детей / С Н Бениова, Жидков Е М //Материалы
IV конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей - диагностика и лечение» -Москва, 2005 - С-73
3 Бениова С Н Обоснование иммунотропной терапии у больных с тяжелой формой ротавирусной инфекции / С Н Бениова, Жидков Е М //Тезисы III дальневосточного регионального конгресса «Человек и лекарство» -Владивосток, 2006 -С -121
4 Бениова С Н Коррекция дисбиоза у детей, перенесших ротавирусную инфекцию / С Н Бениова, Е М Жидков, Т Н Кузьмина //Сборник статей
V региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и педиатрии», Владивосток - 2007 - С -63
5 Бениова С Н Клинико - патогенетические особенности течения нозокомиальной ротавирусной инфекции / С Н Бениова, Е М Жидков //Дальневосточный медицинский журнал, 2007 -№4 - С 15-17
6 Бениова С Н Роль цитокинов в патогенезе ротавирусной инфекции у детей / С Н Бениова, Е М Жидков, Е В Маркелова //Медицинская иммунология, 2007 - Т 9, №6 - С 627-631
7 Бениова С Н Внутрибольничная ротавирусная инфекция / С Н Бениова, Е М Жидков //Международный Евро-Азиатский Конгресс по инфекционным болезням, Витебск - 2008 - С 71
8 Гордец А В Сочетанные формы ротавирусной инфекции у детей / А В Гордец, О Ф Седулина, Е Н Юрусова, Е М Жидков //Материалы конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей современные представления и нерешенные вопросы» - Санкт-Петербург, 2005 - С 37
9 Жидков Е М Сравнительное изучение клиники моно- и микс-ротавирусной инфекции у детей Приморского края /ЕМ Жидков, С Н Бениова, А В Гордец //Дальневосточный журнал инфекционной патологии -2005 -№7 -С 70-71
10 Жидков Е М Критерии негладкого течения ротавирусной инфекция у детей Приморского края /ЕМ Жидков, С Н Бениова //Материалы VI
Российского конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» - Москва, 2007 - С -67
11 Жидков ЕМ Особенности клинического течения нозокомиальной ротавирусной инфекции у детей // Тезисы докладов VIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием, Владивосток - 2007 - С 131
12 Жидков ЕМ Исходы ротавирусной инфекции у детей / ЕМ Жидков, С Н Бениова //Материалы VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва - 2007 - С 57
Перечень употребляемых сокращений
ВБИ - внутрибольничная инфекция
РВИ - ротавирусная инфекция
ИФА - иммуноферментный анализ
РИГА - реакция непрямой гемагглютинации
ТИ- Т - лимфоциты-хелперы
ОКИ - острая кишечная инфекция
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция
СОЭ - скорость оседания эритороцитов
Подписано в печать 31 07 2008 г Формат 60x90/16 1 уч -изд л Тираж 100 экз Заказ № 101 Отпечатано в типографии издательского центра ФГУП «ТИНРО-Центр» Г Владивосток, ул Западная, 10
Оглавление диссертации Жидков, Егор Михайлович :: 2008 :: Хабаровск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.t.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О КЛИНИКЕ,
ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ И ИСХОДАХ РОТАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
1.1. Клинико-эпидемиологические особенности течения и исходы ротавирусной инфекции в детском возрасте.
1.2. Внутрибольничная ротавирусная инфекция.Я У
1.3. Современные представления о патогенезе и иммунопатогенезе ротавирусной инфекции.-r.^f
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ, ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Материалы исследования.
2.2. Методы исследования. .&
ГЛАВА III. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ
ЭТАПЕ
3.1. Основные проявления и особенности течения микст-ротавирусной инфекции.f£~
3.2. Основные клинические проявления внутрибольничной ротавирусной инфекции.
ГЛАВА IV. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ
РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
4.1. Особенности цитокинового статуса у детей, больных моно-и микст- ротавирусной инфекцией.
4.2. Особенности цитокинового статуса у детей, больных внутрибольничной ротавирусной инфекцией.
ГЛАВА V. ИСХОДЫ РОТАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ
5.1. Исходы моно- и микст- ротавирусной инфекции.
5.2. Исходы внебольничной и внутрибольничной ротавирусной инфекции.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Жидков, Егор Михайлович, автореферат
Актуальность проблемы. Ротавирусные гастроэнтериты представляют собой глобальную медицинскую проблему. В мире ежегодно регистрируют до 17 млн. больных ротавирусными гастроэнтеритами, каждая третья госпитализация связана с этим заболеванием [162,196,218,226,229].
В России ежегодно регистрируется около 1 млн. больных острыми кишечными инфекциями и более половины из них имеют вирусную (ротавирусную) этиологию [21,32,39,107].
В нашей стране заболевание ротавирусной этиологии у взрослых впервые было описано группой исследователей под руководством С.Г. Дроздова [1,13], первые случаи заболевания ротавирусной инфекции у детей были описаны Л.А. Феклисововой [127].
В Приморском крае изучение клинической картины и частоты ротавирусных гастроэнтеритов у детей проводилось в 1988 году на базе клиники детских инфекционных болезней ВГМИ [1]. о /
В последние годы наметились существенные тенденции в изменении у некоторых - ^представлений о клинике ОКИ у детей, что диктует необходимость современного изложения основных принципов клинической диагностики ротавирусной инфекции в детском возрасте.
В литературе последних лет появились данные об увеличении количества смешанных инфекций: ротавирусно - бактериальных инфекций и сочетание с другими вирусными инфекциями, удельный вес которых в зимнее время года довольно велик и составляет 9,3% [24,71,76].
Наличие микст-инфекции в значительной мере может менять клиническую картину, свойственную каждой инфекции в отдельности и приводить к более тяжелому течению заболевания у детей [1,9,13].
В настоящее время особое значение придают внебольничной РВИ, являющиеся самой частой причиной диарей, возникающих у детей в стационарах. Отдельно проведенные исследования показали, что внебольничная инфекция существует на уровне 6-8%, от общего числа больных РВИ [6,18,105,221,220,218].
Достаточно значимым остаётся вопрос патогенетического объяснения высокого удельного веса тяжёлого течения болезни, вирусоносительства, роли ротавирусов в формировании хронической гастроэнтерологической патологии, так как изучение иммунопатогенеза РВИ у детей начато сравнительно недавно.
В последние годы появляются научные сообщения о наличии этиопатогенетической связи персистенции возбудителей КИ с хроническими заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта [23,28,83,110].
Исследования роли ротавирусов в формировании хронической патологии единичны. При скрининговом исследовании группой учённых было показано, что ротавирусный антиген методом ИФА - анализа обнаруживается в фекалиях у 21,2% детей с затяжными диареями, у 37,7% - с реактивным панкреатитом, у 10,0% — с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, что многократно превышает частоту обнаружения ротавирусного антигена у детей группы контроля (3,1%). Эти данные послужили основанием для высказанного предположения о возможной роли ротавирусов в формировании хронической гастроэнтерологической патологии и, прежде всего, заболеваний, сопровождающихся диарейным синдромом [114].
Всё это определило цель и задачи настоящего исследования. Цель работы. Изучение клинико-патогенетических особенностей РВИ у детей на современном этапе в зависимости от формы и пути инфицирования для определения факторов риска негладкого течения и неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции.
Поставленная цель достигается решением следующих конкретных задач:
1. Выявить особенности клинических проявлений и определить факторы риска в развитии внутрибольничной и смешанной ротавирусной инфекции у детей на современном этапе.
2. Оценить в динамике ротавирусной инфекции некоторые показатели цитокинового статуса (INF-y, IL-12(p70), IL-12(p40), IL-10) для определения патогенетической сущности клинических проявлений и обоснования неблагоприятного течения ротавирусной инфекции.
3. Изучить клиническую симптоматику периода реконвалесценции и исходы ротавирусной инфекции у детей при диспансерном наблюдении через 1, 3, 6 месяцев после начала заболевания.
Научная новизна работы: Изучена частота и выраженность клинических проявлений заболевания у детей на современном этапе в зависимости от пути инфицирования и формы ротавирусной инфекции. Описаны особенности внутрибольничной ротавирусной инфекции у детей. Выявлены особенности реконвалесцентного периода ротавирусной инфекции.
Проведена комплексная оценка цитокинового статуса и установлены особенности его изменений у детей, больных ротавирусной инфекцией. Мониторинг уровня оппозиционных пулов цитокинов в сыворотке крови и копрофильтрате больных позволил установить различную динамику у больных с моно- и микст-ротавирусной инфекцией, у детей с внебольничной и внутрибольничной ротавирусной инфекции, что расширяет представления о ме'ханизмах цитокин - опосредованных клинических проявлениях инфекционного процесса при ротавирусной инфекции. Практическая значимость работы.
Изучение характерных клинических особенностей течения микст-ротавирусной инфекции позволит заподозрить смешанную ротавирусную инфекцию в ранние сроки заболевания, своевременно изолировать больных и целенаправленно проводить патогенетическое лечение.
Детальное изучение частоты и особенностей клинических проявлений внутрибольничной ротавирусной инфекции у детей будет способствовать раннему и более полному выявлению болезни, своевременному назначению адекватного лечения и правильному проведению противоэпидемических мероприятий.
Доказанная зависимость выраженности клинических проявлений ротавирусной инфекции и удлинения периода реконвалесценции от цитокинового дисбаланса позволяет определить значение уровня некоторых цитокинов (INF-y, IL-12(p70), IL-12(p40), IL-10), как дополнительный прогностический фактор в развитии негладкого течения и неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции у детей.
Анализ полученных результатов позволит выявить факторы способствующие развитию негладкого течения и неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции у детей.
Результаты исследования исходов ротавирусной инфекции в детском возрасте позволят обосновать сроки диспансерного наблюдения за реконвалесцентами ротавирусной инфекции в зависимости от пути инфицирования.
Положения, выносимые на защиту:
1. В структуре ротавирусной инфекции у детей на современном этапе значительный удельный вес занимают смешанная и внутрибольничная ротавирусная инфекция.
2. Клиника микст-ротавирусной инфекции характеризуется симптомами " гастроэнтероколита или энтероколита, выраженной лихорадкой, сочетанием респираторного синдрома с кишечным, преобладанием тяжёлого течения заболевания и замедлением сроков выздоровления.
3. Для внутрибольничной ротавирусной инфекции характерно постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и удлинение периода реконвалесценции.
4. Уровень некоторых цитокинов (INF-y, IL-12(p70), IL-12(p40), IL-10) в сыворотке крови и копрофильтрате больных РВИ зависит от течения, формы и пути инфицирования ротавирусной инфекцией.
5. Длительность восстановительного периода и исходы ротавирусной инфекции у детей зависят от формы ротавирусной инфекции и пути инфицирования.
Апробация материалов диссертации. Результаты работы были представлены на научных конференциях, симпозиумах и конгрессах регионального, российского и международного уровня: Региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии Дальнего Востока» (Хабаровск, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешённые вопросы» (Санкт-Петербург, 2005); IV, V, VI Конгресс детских инфекционистов России (Москва, 2005; 2006, 2007); Всероссийская научно-практическая конференция «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006); III Дальневосточный региональный конгресс «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006); VII, VIII Тихоокеанская научно-практическая конференция студентов и молодых учёных с международным участием ( Владивосток, 2006; 2007); VI Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007); IX Международный Славянско- Балтийский научный форум (Санкт-Петербург, 2007); V Региональная научно-практическая конференция «актуальные вопросы аллергологии и педиатрии» (Владивосток, 2007), Международный научный конгресс «» ( Витебск, Беларусь, 2008); на заседании проблемной комиссии «Материнство и детство» (Владивосток, 2008). Внедрение результатов исследования. Комплекс диагностических мероприятий внедрён на базе детских инфекционных отделений №№ I и II городской клинической больницы №2 г. Владивостока, Детской городской клинической больницы г. Владивостока. Полученные данные внедрены в учебный процесс ВГМУ для клинических интернов, ординаторов, аспирантов и практических врачей.
По результатам диссертации опубликовано 14 печатных работ, оформлено учебное пособие и 2 рационализаторских предложения.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на -162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 19 таблицами. Список литературы содержит 142 отечественных и 92 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетические особенности течения ротавирусной инфекции у детей на современном этапе"
Выводы:
1. Ротавирусная инфекция у детей на современном этапе характеризуется высоким удельным весом микст- бактериальных форм болезни (33,5±3,4%) и внутрибольничным инфицированием в 17,8% случаев.
2. Микст- ротавирусная инфекция характеризуется рядом особенностей: сочетанием водянистой диареи с гемоколитом, наличием симптомов дистального колита, выраженной лихорадкой, а также преобладанием тяжёлого течения в сравнении с моно- ротавирусной инфекцией. Факторами риска в развитии микст-ротавирусной инфекции являются: ранний перевод на искусственное или смешанное вскармливание в первые месяцы жизни, аномалии конституции, дефицитные состояния, отягощенный аллергологический анамнез.
3. Внутрибольничному инфицированию ротавирусной инфекции наиболее подвержены дети в возрасте до 3-х лет с отягощенным аллергическим анамнезом, с аномалиями конституции и дефицитными состояниями. Наибольшая частота случаев внутрибольничной РВИ выявляется у детей в зимние месяцы, сохраняясь на высоком уровне весной-летом. Внутрибольничная РВИ часто сочетается с бактериальной флорой и характеризуется преобладанием тяжёлого течения заболевания. Для внутрибольничной ротавирусной инфекции характерно постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей.
4. У больных ротавирусной инфекцией регистрируется гиперцитокинемия с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, более выраженная при смешанной и внутрибольничной РВИ. Прогностическим признакам негладкого течения ротавирусной инфекции у детей служат смещение баланса цитокинов в сторону Th-2 к периоду ранней реконвалесценции.
5. Течение периода реконвалесценции РВИ у детей, зависит от ряда факторов (наличие сочетанной бактериальной флоры, внутрибольничная инфекция) и проявляется длительными гастроинтестинальными дисфункциями у 12,2% больных, астеновегетативным синдромом — у 10,2 %, персистенцией ротавируса — 5,1% реконвалесцентов. Снижение иммунорезистентности организма после перенесённой РВИ сопровождается повышением инфекционной заболеваемости у 46,9% больных, склонностью к обострением или развитию аллергических заболеваний у 10,2% детей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для ранней диагностики нозокомиальной ротавирусной инфекции целесообразно учитывать:
- данные эпидемиологического анамнеза - максимум заболеваний в зимний период
- клинические данные - дети в возрасте до 3-х лет с отягощенным аллергическим анамнезом, с аномалиями конституции и дефицитными состояниями. Постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов инфекции, редкое поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей.
2. В качестве дополнительных критериев мониторинга характера течения ротавирусной инфекции, его исходов рекомендуем в ранние сроки заболевания (3-7день) определять уровни INF-y, IL-12(p70), IL-12(p40), IL-10 для расчета коэффициента соотношения уровней INF-y и IL-10 и IL-12(р70) и IL-12(p40) (при неблагоприятном течении снижение коэффициента отношения INF-y/IL-10 и повышение коэффициента отношения IL-12(p70)/IL-12(p40), при благоприятном течении повышение коэффициента отношения INF-y/IL-10 и снижение коэффициента отношения IL-12(p70)/IL-12(р40)).
3. Целесообразно своевременно корригировать при негладком течении ротавирусной инфекции иммунодефицит клеточного звена для улучшения отдалённых исходов заболевания.
4. Выявленные особенности течения восстановительного периода ротавирусной инфекции у детей подтверждает необходимость длительности диспансерного наблюдения при гладком течении острого периода до 6 месяцев после перенесённой инфекции, а после перенесённой нозокомиальной формы - 12 месяцев.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Жидков, Егор Михайлович
1. Аникина О.Л. Клинико-иммунологические особенности ротавирусного гастроэнтерита у детей раннего возраста: дисс. канд. мед. наук. / О.Л. Аникина. — Владивосток, 1992. — 139 с.
2. Андерсон P.M. Инфекционные болезни человека динамика и контроль. -М.: Мир, 2004.-794 с.
3. Антоненко А.Н. особенности и коррекция лактазной недостаточности при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста / А. Н. Антоненко, Л. В Феклисова, Е. Р. Мескина //Детские инфекции.- 2006,- Т.5, №3.- С. 15-18.
4. Антонова Е. В. Заболевания острыми кишечными инфекциями и биологические свойства их возбудителей на различных территориях Восточно-сибирского региона: автореф. дисс. канд. мед. наук. / Е.В. Антонова. Иркутск, 2003.- 23 с.
5. Брусина Е. Б. Принципы классификации внутрибольничных инфекций // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. - №5. - С.31-34.
6. Боковой А.Г Респираторный синдром у детей больных ротавирусным г\энтеритом // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 4. -С. 23-26.
7. Боровская Т.Ф. Состояние клеточного иммунитета при хронических воспалительных заболеваниях / Т.Ф. Боровская, В.И. Козлов, Э.Х. Курпас и др. // Тихоокеанский медицинский журнал. 2004. - №3. - С. 45-47.
8. Боковой А.Г. Нозокомиальная ротавирусная инфекция у детей / А.Г. Боковой, М.А. Иваненко, И.В. Ковалев и др. // Детские инфекции. 2002. -№1,- С. 28-31.
9. Бениова С.Н. Клинико-диагностические и прогностические критерии иерсиниоза у детей: дисс. канд. мед. наук. — Владивосток, 1992. — 149 с.
10. Букринская А.Г. Ротавирусная инфекция (этиология, клиника, диагностика, эпидемиология) / А.Г. Букринская, Н.М. Грачёва, В.И. Васильева М.: Медицина, 1989. - 224 с.
11. З.Васильев Б.Я. Возможные пути распространения ротавирусной инфекции в организованных коллективах / Б.Я. Васильев, Л.П. Марченко, З.Ю Грицко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -. 1998. №4. - С. 3133.
12. Н.Воротынцева Н.В. Современные подходы к терапии ОКИ / Н.В Воротынцева, А.В. Горелов, Л.А. Павлов и др. // Педиатрия. 1995. - №1. -С. 30-34.
13. Воротынцева Н.В. Острые кишечные инфекции у детей / Н.В. Воротынцева, Л.Н. Мазанкова. М.: Медицина, 2001.- 276 с.
14. Возлаков А.Ф. Цитокины биологические и противовоспалительные свойства / А.Ф. Возлаков, А.К. Бутенко. Киев, 2001. 317 с.
15. Вовк Е.И. Острые кишечные инфекции в практике врача скорой медицинской помощи / Е.И. Вовк, А.А. Машарова, А.Л. Вертхин //Лечащий врач.-2006.-№1-2.- С. 58-63.
16. Васильев Б.Я. Острые кишечные заболевания. Ротавирусы и ротавирусная инфекция у детей / В.И. Покровский, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасский. — М.: Медицина, 2003.- 664 с.
17. Грачева H.M. Клинические аспекты ротавирусной инфекции / Н.М Грачева, А. А. Аваков, Т.А. Блохина // Лечащий врач. 2003. - №3. - С. 3035.
18. Гордеец А.В. Циклоферон в лечении ротавирусной диареи у детей / А.В Гордеец, О.Ф. Седулина, Е.А. Юрусова //Детские инфеции.- 2007.-Т.6, №2.- С. 17-19.
19. Горелов А.В. Роль естественных механизмов резистентности организма в возникновении, развитии и предотвращении острых кишечных инфекций //Российский педиатрический журнал.- 1998.- №2, С.58-60.
20. Григорович Т.С. Клинико-иммунопатологическая характеристика ротавирусной инфекции у детей: автореф. дис. канд. мед. наук / Т.С Григорович.-Москва, 1998.- 27с.
21. Грицей И.В. Клинико-патогенетическое значение показателей адаптационной и иммунологической защиты при моно- микст-кишечных инфекциях у детей: автореф. дис. канд. мед. наук. / И.В Грицей — СПб, 2000.-18 с.
22. Григорович Т.С. Клинико-иммунологические аспекты ротавирусной инфекции у детей / Т.С. Григорович, А.Л. Бондаренко, Г.А. Зайцева // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 1999.- №6.- С. 34-38.
23. Греси М.А. Острая диарея у детей // Рос. Вестник, перинатологии и педиатрии 1995. -Т.40, №4.- С. 40-44.
24. Горелов А.В. Изучение ОКИ у детей / А.В. Горелов, Л.Н. Милютина, Н.В. Воротынцева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. -№2.-С. 41-46.
25. Григорович Т.С. Клинико-иммунологическая особенность формирования реконвалесцентного вирусоносительства при ротавирусной инфекции у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002.- №6.- С. 43-47.
26. Горелов А.В. Терапия острых кишечных инфекций у детей в современных условиях // Вопросы современной педиатрии. 2004.- Т.З, №4.- С. 72-77.
27. Горелов А.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей: Учеб пособие / А.В Горелов, Л.Н. Милютина, Д.В. Усенко.- Москва, 2005,- 106 с.
28. Данилкин Б.А. Диарейный синдром при острых кишечных инфекциях клинико-патогенетическая особенность и современная терапия // Врач.2003.-№5.- С. 52-54.
29. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев. // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т.2, №3.- С. 20-34.
30. Ершов Ф.И Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева. // Цитокины и воспаление.2004.- №2.-С. 3-6.
31. Епифанова Н.В. Определение интер-8 для пренатальной диагностики ВИ плода // Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.-№9.-С. 10-11.
32. Епифанова Н.В Диагностика ротавирусной инфекции методом электрофореза геномной РНК / Н.В. Епифанова, Л.В. Макеева, Н.А. Новикова // Клиническая лабораторная диагностика.- 1999.-№12.-С. 12-15.
33. Железникова Г.Ф. Оценка иммунного статуса при острых инфекционных заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика.-. 1999.- №1.-С. 1821.
34. Жираковская Е.В. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста в Новосибирске. Генотипирование циркулирующих изолятов / Е.В. Жираковская, Н.А. Никифорова, Т.Г. Корсакова и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни .- 2007.- №3.- С. 32-36.
35. Железникова Г.Ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях // ЖМЭИ.- 2003.- №5.- С. 117-120.41.3латкина А.А. Диагностика и лечение болезней тонкой кишки // Врач.-2002.-№7.- С. 30-31.
36. Ионина Т.А Ротавирусная инфекция как этиологический фактор г\э // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2004,- №4,- С. 90-91.
37. Иванова В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Детские инфекции.- 2005.-№1.- С. 6-11.
38. Ивашкин В.Т. Инфекционная диарея в практике врача гастроэнтеролога // Рос., журнал г\энтерологии, гепатологии, колонопроктологии.- 1997.- Т. 7, №5.- С.51-57.
39. Ислледнилова Т.Ф. Характеристика типов иммунного ответе при острых дезинтериях у детей // Медицинская иммунология.- 2004.- №3-5.- С. 307308.
40. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция.- М.: Время, 2002,- 352 с.
41. Иванис В. А. Значение цитокинового статуса в изучении иммунопатогенеза инфекционных болезней. /В.А. Иванис, Е.В. Маркелова, Л.Ф. Скляр и др. // Тихоокеанский медицинский журнал.-2004.- №2.- С. 36-39.
42. КетлинскийС. А. Симбирцев А.С. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев.-. СПб.: Гиппократ, 1992.-. 256 с.
43. Корешна Е.И Этиология острых кишечных инфекций у детей // Рос., вестник перинатологии и педиатрию.- 1993.- №3.- С. 12-20.
44. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М Калинина. .СПб.: Гиппократ, 1998.-. 235с.
45. Кароташ П.А. Значение белков острой фазы воспаления в патогенезе острых кишечных инфекций / П.А. Короташ, JI.H. Мазанкова, Т.Э. Боровик и др. // Детские инфекции. 2005.- Т.4, №4.- С. 17-24.
46. Ковальчук JI.B. Система цитокинов / JI.B. Ковальчук, Л.В. Генковская. -М.: РГМУ, 1999.- 74 с.
47. Кетлинский С.А. Цитокины и их антагонисты теория и практика / С.А. Кетлинский, А.П. Ищенко // Иммунология.- 1999.- Т.1, №3-4.- С.16.
48. Куприна H.JI. Клинико-лабораторная характеристика острого периода диареи у детей. // Детские инфекции.- 2004.-№3.-С. 31-33.
49. Кетлинский С. А. Современные аспекты изучения цитокинов // Иммунология.-. 1999.-. №4.-. С.46-52.
50. Ксионжик Я.В. Терапия острой диареи у детей // Лечащий врач.-2002.-№9.- С. 66-67.
51. Кетлинский С.А. Роль Т—хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология.- 2002.- Т. 23, №2.- С. 77-79.
52. Кулик В.И. Некоторые показатели иммунитета при ротавирусной инфекции у детей / В.И. Кулик, М.Б. Молчалина. // Педиатрия.- 1993.-№5.- С. 67-70.
53. Левитский Р.В Мофология и патогенез нарушения пищеварения в толстой кишке у детей при хронической ротавирусной инфекции: автореф., дис. канд. мед. наук / Р.В Левитский.- Москва, 2000.-23 с.
54. Лебедев К.А. Нормативные параметры иммунной системы при инфекционном заболевание отличаются от иммунологических показателей здорового человека / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Журнал медицинская иммунология.- 2002.- Т. 4, №3.- С.5-7.
55. Мартынова Г.П. Особенности иммунного статуса и активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции у детей // Медицинская иммунология.- 2002.-№ 2.-С. 244-245.
56. Мазанкова JI.H. Клиника и диагностика ротавирусной инфекции у детей: автореф. дисс. канд. мед. наук / JI.H. Мазанкова.- Москва, 1988.- 21 с.
57. Михайлова С.В. Ротавирусная инфекция у детей: Современные представления о вопросах этиологии, патогенеза и профилактика заболевания / С.В. Михайлова, Д.Ю. Левин // Инфекционные болезни. -2004.-Т. 2, №4.-С. 85-91.
58. Мазанкова Л.Н. Клинико-патогенитическое значение изменений флоры кишечника при кишечной инфекции у детей и обоснование методов их лечений: автореф. дис. док. мед. наук / Л.Н. Мазанкова.- Москва, 1995.- 35 с.
59. Мухина Ю.Г. Диарея у детей дифференциальная диагностика и лечение / Ю.Г. Мухина, С.В. Бельмер // Российский журнал г\энтерологии, гепатологии, колонопроктологии.- 1997,- Т.7, №1.- С. 7-12.
60. Мазанкова Л. Н. Совершенствование патогенетической терапии ОКИ у детей / Л. Н. Мазанкова, Л. А. Павлова // Детские инфекции.-. 2000.- Т. 5, №4.-С. 34.
61. Мазанкова Л.Н. Осмотическая диарея у детей и принципы патогенетического лечения /Л.Н. Мазанкова, Т.Э. Боровик, Е.А. Рославцева // Вопросы современной педиатрии.- 2003.- Т.2, №4,- С.47-53.
62. Минков А.П. Клиника диагностика и лечение ротавирусной инфекции у детей // Перинатолгия.- 2001.- №4.-С. 29-33.
63. Малов В.А. Вирусные г\энтериты // Лечащий врач.- 2002.-№11.- С. 54-58.
64. Маркелова Е.В. Система цитокинов у больных с острыми повреждениями лёгких и клинико-иммунологическое обоснование терапии лейкифероном: дисс. док. мед. наук: 14.00.36 / Е.В Маркелова. — Владивосток, 2000. 338 с.
65. Мандракова Н.В. Клинико-иммунологические особенности течения острого иксодового клещевого боррелиоза в Приморском крае: автореф., дис. канд. мед. наук 14.00.36 / Мандракова Н.В — Владивосток, 2005. 25 с.
66. Мухина А.А. Диагностика ротавирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2002,- №2.- С. 42-43.
67. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология.- 1999.- №5.- С. 510.
68. Мелонова Н.В. Эколого-эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции и ОРВИ в условиях Северо-востока Российской Федерации: автореф. дис. канд. биол. наук / Н.В.Мелонова.- Москва, 2001.- 24 с.
69. Неровлянский А.Н. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии // Вопросы вирусологии.-2000.-№3.-С. 20-25.
70. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопросы вирусологии. -2000.-№1.- С.4-10.
71. Никовская Н.И. Клиника и некоторые вопросы эпидемиологии ротавирусной инфекции у детей первого года жизни: автореф. дис. канд. мед. наук / Н. И Никовская.- Москва, 1991.- 24 с.
72. Нисевич Н.И. Инфекционные болезни у детей в XX веке и проблемы века XXI // Педиатрия.-2002.- спец. выпуск.- С. 5-9.
73. Паиров P.B. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Паиров, Р.М Хаитов // Иммунология.- 1997,- №4.- С. 4-7.
74. Парфёнов А.И Диарея // Российский медицинский журнал.- 1998.- Т.6, №7.- С. 440-448.
75. Покровский В.И. Проблемы внутрибольничных инфекций// Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. - №2. - .С. 4-9.
76. Покровский В.И. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке./ В.И. Покровский, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасский.-М.: Медицина, 2003.664 с.
77. Панова А.В. Состояние цитокиновой системы легочного иммунитета при инфекционно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей: автореф. дис. канд. мед. наук / А. В Панова.- Москва, 2002.- 23 с.
78. Подколзин А.Т. Изучение этиологии острых кишечных инфекций у детей госпитализированных в инфекционное отделение стационаров Москвы // Инфекционные болезни.- 2004.- Т.2 , №4.- С.85-91.
79. Першко A.M. Диарейный синдром в практике терапевта // Новые С-петерб. врачебные ведомости.- 2006.- №3.- С. 16-20.
80. Рубцова И.Е. Эндогенный интерлейкин-10 фактор подавляющий пролиферативный ответ Т-лимфоцитов у части недоношенных новорождённых // Иммунология.- 2002.- № 4.- С. 224-227.
81. Рафиев Х.К. Распространение ротавирусной инфекции в республике Таджикистан // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1999.-№3.- С. 26-28.
82. Семина А.В. Особенности клиники и диагностики ротавирусной инфекции у взрослых: автореф., дис. канд. мед. наук / А.В. Семина. — СПб, 1999.-25 с.
83. Симакова А.И. Цитокиновый профиль у больных с иксодовым клещевом боррелиозом / А.И Симакова, Н.В. Мандракова, Е.В. Маркелова. // Цитокины и воспаление.- 2004.- ТЗ, №4.- С. 21-23.
84. Симбирцев A.C Интерлейкин-8 и другие хемокины // Иммунология.-1999.-№4.- С. 9-15.
85. Стефанни А.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста.- М.: Медицина, 1996.- 384 с.
86. Симбирцев А.С. Толл-белки и цитокины в противоинфекционной защите // Медицинская иммунология.- 2000.- №2.- С. 139.
87. Солодовников Ю.П. Ротавирусный гастроэнтерит состояние проблемы в Москве // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 2005,-№6.- С.121.
88. Сергевнин В.И. Водный путь передачи возбудителя ротавирусной инфекции. / В.И.Сергевнин, Н.Б. Вольдшмидт, Е.В. Самометов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2004.-№6.- С.17-20.
89. Савченко А.А Особенности иммунного статуса у детей 1-3 и 4-7 лет в зависимости от характера и течения острой кишечной инфекции // Медицинская иммунология.- 2003.-.№3-4,- С. 321-322.
90. Сигалова О.И. Ротавирусная инфекция у взрослых / О.И. Сигалова, Л.И. Ратникова. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2004.-№6.-С.20-24.
91. Самет Р.С. Малеев В.В. Вспышка ротавирусной инфекции по материалам поликлиники / Р.С Саммет, В.В. Малеев. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-1997.-№6.- С. 33-35.
92. Семина Н.А. Внутрибольничные инфекции актуальная проблема здравоохранения / Н.А. Семина, Е.П. Ковалёва, В.Т. Соколовский и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни.-1999.-№2.- С. 22-25.
93. Тибекин А.Т. Небольшая вспышка гастроэнтерита в детском дошкольном учреждении / А.Т. Тибекин, Ю.П. Солодовников, Н.Н. Филатов и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-1999.-№2.- С. 113-114.
94. Тихомирова О. В. Вирусные диареи у детей: особенности клинического течения и тактика терапии / Детские инфекции.- 2003.- №3.- С.7-11.
95. Титова JI.B. Эволюция острых кишечных инфекций у детей первого года жизни за 12 летний период в условиях Севера: автореф. дисс. канд. мед. наук./ JI. В.Титова.- Москва, 1999.- 35с.
96. Тихомирова О.В. Ротавирусная инфекция у детей: особенности клинического течения, диагностические подходы и тактика терапии: Учеб пособие / О.В.Тихомирова, Н.В. Сергеева, О.А. Аксенов.- СПб, 2005.-32 с.
97. Торопова О.В. XXI век инфекционные заболевания у детей не сдаются / О.В. Торопова, А.А. Корсунская // Педиатрия.- 2003.-№3.- С. 5-6.
98. Тарасов Н.В. Эпидемиологический анализ кишечных инфекций у детей первых 2 лет жизни // Эпидемиология и инфекционные болезни,- 2000.-№5.- С. 48.
99. Титова JL В. Острые кишечные инфекции у детей первого года жизни / Л.В. Титова, Л.В.Феклисова. Архангельск, 2004.- 150 с.
100. Учайкин В. Ф. основные направления кафедры детских инфекций Российского медицинского университета // педиатрия.-.2001.-.спец. выпуск.-. С. 9-13.
101. Учайкин В.Ф. Инфекционные токсикозы у детей / В.Ф. Учайкин, Молочный В.П.- М.: Издательство РАМН, 2002.- 248 стр.
102. Учайкин В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей: Учеб пособие / В.Ф Учайкин, А.А Новокшонов, Л.Н Мазанкова, и др.- Москва, 2003.- 34 с.
103. Учайкин В.Ф. Решённые и нерешённые проблемы инфекционной патологии у детей // Детские инфекционные болезни.- 2003.- №4 .- С. 3-7.
104. Учайкин В.Ф. Противовирусный препарат «Арбидол» как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции / В.Ф. Учайкин, A.M. Шустер, А.А. Новокшонов и др. // Детские инфекции.-2003.-№3.- С.34-39.
105. Учайкин В.Ф. Научные и организационные приоритеты инфекционной патологии у детей // Педиатрия.- 2003.- №3.- С.6-10.
106. Учайкин В.Ф. Роль ротавирусов в хронической гастроэнтерологической патологии у детей / В.Ф. Учайкин, А.Г. Талалаев, А.В. Новикова и др. II Детские инфекции.- 2003.- №1.- С. 10-12.
107. Фрейдлин И.С. Регулятрные функции противовоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вестник РАМН.- 1999.-.№5.-. С.28-32.
108. Федулова А.Г. Эколого-эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции в республике САХА (Якутия): автореф., дис. канд. мед. наук / А.Г. Федуловаэ Иркутск, 2002. — 19 с.
109. Фрейдлин И. С. Кинетика воспаления и иммунного ответа // Медицинская иммунология.- 1999.-№3-4.-С. 25-26.
110. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах // Тихоокеанский медицинский журнал.- 1999.- №3.- С. 13-19.
111. Фролова Э.Ф. Структура синдрома хронической диареи и диагностики у детей / Э.Ф: Фролова, В.И. Гмошинский // Педиатрия.- 1997.-№5.- С. 5862.
112. Фредлин И.С. Интерлейкин-12-ключевой цитокин иммунорегуляции // Иммунология.- 1999.-№ 4.- С. 5-10.
113. Феклисова Л.В. Ротавирусная инфекция у детей,- М.: Медицина, 1990.341 с.
114. Хаитов Р. М. Иммуногенетика и иммунология резистентность к инфекциям / P.M. Хаитов, В.В. Манько.- Ташкент, 1991.- 456 с.
115. Хаитов P.M. Иммунология.- Медицина, М.: 2000.-564 с.
116. Хаитов Р. М. современные представления о защите организма , от инфекции / Р. М Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология.- 2001.- №1.- С. 61-64.
117. Царегородцева Т.М. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина, Т.И. Серова. // Терапевтический архив.- 2003.- Т.75, N°2.-С.7-9.
118. Черешнев В.А. Иммунология воспаления роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология.- 2001.- №3.- С. 361368.
119. Чемизова Н.Н. Эпидемиологическая характеристика ротавирусных гастроэнтеритов и их значимость в структуре кишечных инфекций у детей в Иркутской области: автореф., дис. канд. мед. наук / Н.Н Чемизова.-Иркутск, 2002.-21 с.
120. Чемизова Н. Н Многолетняя и внутригодовая динамика обнаружения ротавирусного антигена у детей больных острыми кишечными инфекциями // Биллютень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН.- 2002.-№ 4.- С. 111-112.
121. Чайникова И.Н. Характеристика местного иммунитета и микробного биоценоза кишечника при сальмонлёзной инфекции / И.Н. Чайникова, Т.М. Анисимова. // Медицинская иммунология. 2001.- Т.З, №2.- С. 244245.
122. Чайникова И.Н. Некоторые показатели системного и местного иммунитета в динамике сальмонелёзной инфекции / И.Н. Чайникова, А.И. Смоляган // Медицинская иммунология. 2001.- Т.З, №2,- С. 202-203.
123. Шептулин А.А. Алгоритм диагностики и лечения при синдроме острой диареи // Российский журнал г\энтерологии, гепатологии, колонопроктологии.- 2002.-Т.12, №1.- С. 18-22.
124. Ющук Н.А. Дифференциальная диагностика и лечение острых кишечных инфекций. / Н.Д. Ющук, JLE. Бродов. // Российский журнал г\энтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-. 2000.-.№5.-. С. 13-16.
125. Ющук Н.Д. Инфекционные диареи // Российский медицинский журнал.- 2001.- Т.9, №16-17.- С. 679-683.
126. Ющук Н. А. Дифференциальная диагностика и лечение острых кишечных инфекций. / Н. Д. Ющук, JL Е. Бродов. // Российский журнал г\энтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-. 2000.-.№5.-. С. 13-16
127. Ющук Н. А. Острые кишечные инфекции.- М.:Медицина, 2001.- 231 с.
128. A Human Rotavirus with Rearranged Genes 7 and 11 Encodes a Modified NSP3 Protein and Suggests an Additional Mechanism for Gene Rearrangement / E. Gault, N. Schnepf, D. Poncet et al.// J Virol. 2001. Vol. 75. N 16. P. 73057314.j
129. Atomic structure of the major capsid protein of rotavirus: implications for the architecture of the virion / M. Mathieu, I. Petitpas, J. Navaza et al.// EMBO J. 2001. Vol. 20. N 7. P. 1485-1497.
130. Barro M. Rotavirus nonstructural protein 1 subverts innate immune response by inducing degradation of IFN regulatory factor 3 // M. Barro, J. T. Patton // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol 102. N 11. P. 4114-4119.
131. Beards G. Rotaviruses, Methods and Protocols. Methods in Molecular Medicine // J Clin Pathol. 2001. Vol. 54 N 3. P. 256.
132. Candy D.C. Rotavirus Infection: A Systemic Illness? // PLoS Med. 2007. Vol. 4 N4. P. 117-134.
133. Cale C.M. The link between rotavirus vaccination and intussusception: implications for vaccine strategies / C.M. Cale, N.J. Klein // Gut. 2002. Vol. 50.N LP. 11-12.
134. Cytokine and Antibody Responses in Gnotobiotic Pigs after Infection with Human Norovirus Genogroup II.4 (HS66 Strain) / M. Souza, S.M. Cheetham, M.S.P. Azevedo et al.// J Virol. 2007. Vol. 81 N 17. P. 9183-9192.
135. Aitken C. Nosocomial Spread of Viral Disease / C. Aitken, D.J. Jeffries // Clin Microbiol Rev. 2001. Vol. 14 N 3. P. 528-546.
136. Changing Patterns of Rotavirus Genotypes in Ghana: Emergence of Human Rotavirus G9 as a Major Cause of Diarrhea in Children / G.E. Armah, A.D. Steele, F.N. Binka et al.// J Clin Microbiol. 2003. Vol. 41 N 6. P. 2317-2322.
137. Cytokines as Mediators for or Effectors against Rotavirus Disease in Children / В Jiang, L. Snipes-Magaldi, P. Dennehy et al.// Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 2003. Vol. 10. N 6.P. 995-1001.
138. Characterization of Serotype G9 Rotavirus Strains Isolated in the United States and India from 1993 to 2001 / A.R. Laird, J.R. Gentsch, T. Nakagomi et al.//J Clin Microbiol. 2003. Vol. 41 N 7. P.3100-3111.
139. Conly J.M. Natural disasters, corpses and the risk of infectious diseases / JM Conly and BL Johnston //Can J Infect Dis Med Microbiol. 2005. Vol.16. N 5. P. 269-270.-fsr
140. Cytokine Responses in Gnotobiotic Pigs after Infection with Virulent or Attenuated Human Rotavirus // S.P. Azevedo, L. Yuan, S. Pouly et al.// J Virol. 2006. Vol. 80. N 1. P. 372-382.
141. Comparative Study of the Epidemiology of Rotavirus in Children from a Community-Based Birth Cohort and a Hospital in South India / I. Banerjee, S. Ramani, B. Primrose et al.// Journal of Clinical Microbiology. 2006. Vol. 44. N 7. P. 2468-2474.
142. Conventional T-bet Foxp Thl cells are the major source of host-protective regulatory IL-10 during intracellular protozoan infection / D. Jankovic, M.C. Kullberg, C.G. Feng et al.// J Exp Med. 2007. Vol. 204. N 2.P. 273-283.
143. Diarrhea Caused by Primarily Non-Gastrointestinal Infections / E.C Reisinger, C. Fritzsche, R. Krause, G.J Krejs // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol Hepatol. 2005.-. Vol. 2. N 5.-.P. 216-222.
144. Delage G. Rotavirus vaccine withdrawal in the United States; The role of postmarketing surveillance // Can J Infect Dis. 2000.Vol. 11 N 1. P. 10-12.
145. Development of a Pentavalent Rotavirus Vaccine against Prevalent Serotypes of Rotavirus Gastroenteritis / P.M. Heaton, M.G. Goveia, J.M. Miller et al. // The Journal of Infectious Diseases. 2005. Vol. 192. N 1. P. 17-21.
146. Elward A.M Steps to Reduce Nosocomial Infections in Children / A.M. Elward, K.A. McGann, // Infect Med. 2002. Vol. 19. N 9.P. 414-424.
147. Evaluation of a prevention program against nosocomial rotavirus / F. Rouget, F. Chomienne, E. Laurens // Arch. Pediatr. 2000. Vol. 7. N 9.P. 48-54.
148. Expression of Toll-like receptors and their association with cytokine responses in peripheral blood mononuclear cells of children with acute rotavirus diarrhea / J Xu, Y Yang, J Sun et al. // Clin Exp Immunol. 2006. Vol. 144. N 3. P. 376-381.
149. Emergence of Serotype G9 Human Rotaviruses in Australia / E. A. Palombo, P. J. Masendycz, H. C. Bugg et al.// J Clin Microbiol. 2000. Vol. 38. N 3. P. 1305-1306.
150. Epithelia Under Metabolic Stress Perceive Commensal Bacteria as a Threat / A. Nazli, P. Chang Yang, J. Jury et al.// Am J Pathol. 2004. Vol. 164 N 3. P. 947-957.
151. Etiology of Children's Diarrhea in Montevideo, Uruguay: Associated Pathogens and Unusual Isolates / M.E. Torres, M.C. Pirez, F. Schelotto et al. // J Clin Microbiol. 2001. Vol. 39. N 6. P.2134-2139.
152. Etiology of Diarrhea in Young Children in Denmark: a Case-Control Study /В. Olesen, J Neimann, В Bottiger et al. // J Clin Microbiol. 2005. Vol. 43. N.8. P.3636-3641.
153. Efficacy of the Rhesus Rotavirus-Based Quadrivalent Vaccine in Infants and Young Children in Venezuela / M.L., O'Ryan, D.O. Matson, B.L. Davidson //N Engl J Med 1998. Vol. 338. N 17. P.620-622.
154. Gamma interferon is a major mediator of antiviral defense in experimental measles virus-induced encephalitis / D Finke, U.G. Brinckmann, V ter Meulen, U.G. Liebert//Virol., 1995. Vol. 69. No. 9. P. 5469-5474.
155. Raebel M.A. Rotavirus Disease and Its Prevention in Infants and Children // Pharmacotherapy. 1999. Vol. 19. N.ll. P. 1279-1295.
156. Grassly N.C. Seasonal infectious disease epidemiology / N.C. Grassly, C. Fraser//Proc Biol Sci. 2006. Vol 7. N 273. P. 2541-2550.
157. Human Group В Rotavirus Infections Cause Severe Diarrhea in Children and Adults in Bangladesh / T. Sanekata, M.U. Ahmed, A. Kader et al. // J Clin Microbiol. 2003. Vol. 41 N 5. P. 2187-2190.
158. Humoral immune response to rotavirus NSP4 enterotoxin in Spanish children / J. Rodriguez-Diaz, R. Montava, A. Garcia-Dfaz, J. Buesa // Journal of Medical Virology. 2005. Vol. 77. N 2, P. 317-322.1. X5V
159. Isolauri Е. Probiotics for infectious diarrhea // Gut. 2003. Vol. 52. N 3. P. 436-437.
160. Interferon activation and innate immunity / L. Page, P. Genin, M. Baines, J. Hiscott //Rev Immunogenet. 2000. Vol. 2. N 3. P. 374-86.
161. Jiang B. of Serum Antibodies in the Protection against Rotavirus Disease: An Overview / B. Jiang, J.R. Gentsch, R.I. Glass// Clinical Infectious Diseases 2002. Vol.34. N 6. P. 1351-1361.
162. IL-10 is critical for Th2 responses in a marine model of allergic dermatitis / D. Laouini, H. Alenius, P. Bryce et al.// J Clin Invest. 2003. Vol. 112. N 7. P. 1058-1066.
163. Rutherford A. E. Cholestasis and Cholestatic Syndromes / A.E Rutherford, D.S. Pratt // Curr. Opin. Gastroenterol. 2006. Vol. 22. N.3. P. 209-214.
164. Rotavirus Infection Induces an Increase in Intracellular Calcium Concentration in Human Intestinal Epithelial Cells: Role in Microvillar Actin Alteration / J. Brunet, J. Cotte-Laffitte, C. Linxe et al.// J Virol. 2000.Vol. 74 N 5. P. 2323-2332.
165. Ray P.G. Measurement of antirotavirus IgM/IgA/IgG responses in the serum samples of Indian children following rotavirus diarrhea and their mothers / P.G. Ray, S.D. Kelkar // Journal of Medical Virology. 2007.Vol. 72. N 3. P. 416423.
166. Rotavirus-specific T cell responses and cytokine mRNA expression in children with diabetes-associated autoantibodies and type 1 diabetes / M Makela, V Oling, J Marttila et al.// Clin Exp Immunol. 2006. Vol. 145. N 2. P. 261-270.
167. Rotavirus stimulates IL-8 secretion from cultured epithelial cells /R. Sheth, J. Anderson , T. Sato et al.// Virology. 1996. Vol. 221. N 2. P .251-9.
168. Role of interleukin (IL-10) in probiotic-mediated immune modulation: an assessment in wild-type and IL-10 knock-out mice / В Sheil, J MacSharry, L O'Callaghan et al. // Clin Exp Immunol. 2006. Vol. 144 N 2. P. 273-280.
169. Rotavirus Genotypes P4.G9, P[6]G9, and P[8]G9 in Hospitalized Children with Acute Gastroenteritis in Rio de Janeiro, Brazil / I.T. Araujo, M.S.R. Ferreira, A.M. Fialho et al.// J Clin Microbiol. 2001. Vol. 39. N 5. P. 19992001.
170. Ranshing S.S. Isolation and Characterization of Dually Reactive Strains of Group A Rotavirus from Hospitalized Children /S.S. Ranshing, S.D. Kelkar // J Clin Microbiol. 2003. Vol. 41. N 11. P. 5267-5269.
171. Ramig R.F. Pathogenesis of Intestinal and Systemic Rotavirus Infection // J Virol. 2004. Vol. 78 N 19. P. 10213-10220.
172. Rotavirus Diarrhea Severity Is Related to the VP4 Type in Mexican Children / F. Mota-Hernandez, J.J. Calva, C. Gutierrez-Camacho et al. // J Clin Microbiol. 2003. Vol. 41. N.7 P. 3158-3162.
173. Rotavirus Nonstructural Protein NSP5 Interacts with Major Core Protein VP2 / M. Berois, C. Sapin, I. Erk et al.// J Virol. 2003. Vol. 77 N 3. P. 17571763.
174. Rotavirus Infection Enhances Lipopolysaccharide-Induced Intussusception in a Mouse Model / L. W. Kelly, E. B. Sarah, S. E. Crawford // J Virol. 2006. Vol. 80. N. 24. P. 12377-12386.
175. Rotavirus and Severe Childhood Diarrhea / U.D. Parashar; C.J. Gibson; J.S. Bresee; R.I. Glass // J. Emerg. Infect. Dis. 2006. Vol. 12. N. 3. P.421-459.
176. Rotavirus Antigenemia in Children Is Associated with Viremia / S.E. Blutt, D.O. Matson, S.E. Crawford et al.//PLoS Med. 2007.Vol 4. N 4. P. 121-132.
177. Roles of CD4+ T-Cell-Independent and -Dependent Antibody Responses in the Control of Influenza Virus Infection: Evidence for Noncognate CD4+ T-Cell Activities That Enhance the Therapeutic Activity of Antiviral Antibodies / K.
178. Mozdzanowska, М. Furchner, D. Zharikova et al.//J Virol. 2005. Vol. 79 N 10. P. 5943-5951.
179. Rotavirus infections and development of diabetes-associated autoantibodies during the first 2 years of life / M Blomqvist, S Juhela, S Erkilla et al.// Clin Exp Immunol. 2002. Vol. 128. N3. P. 511-515.
180. Rotavirus Capsid Protein VP5 Permeabilizes Membranes / E. Denisova, Wi. Dowling, R. LaMonica et al.// J Virol. 1999. Vol. 73. N 4. P. 3147-3153.
181. Rotavirus-specific subclass antibody and cytokine responses in Bangladeshi children with rotavirus diarrhea / T. Azim, M.H. Zaki, G. Podder et al. // J Med Virol. 2003. Vol. 69 N 2. P. 86-95.
182. Serotype G9 Rotavirus Infections in Adults in Sweden / E. Rubilar-Abreu, K. Hedlund, L. Svensson et al.// J Clin Microbiol. 2005. Vol. 43 N 3. P. 13741376.
183. Immune Response of Children Who Develop Persistent Diarrhea following Rotavirus Infection / T. Azim, S.M. Ahmad, Sefat-e-Khuda et al // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 1999. Vol. 6, No. 5. P. 690-699.
184. Incidence of nosocomial rotavirus infections, symptomatic and asymptomatic / P. Gianino, E. Mastretta P. Longo // J. Hosp. Infect. 2002. Vol. 50. N.l. P.7-13.16С
185. Kieny M.P. Research and Development of New Vaccines Against Infectious Diseases/ M.P. Kieny, J. Excler, M. Girard //Am J Public Health. 2004. Vol. 94 Nil. P. 1931-1935.
186. Lopez T. Characterization of Rotavirus Cell Entry // J Virol. 2004. Vol. 78. N5. P. 2310-2318.
187. Lack of a role for type I and type II interferons in the resolution of rotavirus-induced diarrhea and infection in mice. / J. Angel, M.A. Franco, H.B. Greenberg, D. Bass // Journal of Interferon & Cytokine Research. 1999 Vol. 19. N6. P. 655-659.
188. Lorrot M. Rotavirus Infection Stimulates the СГ Reabsorption Process across the Intestinal Brush-Border Membrane of Young Rabbits/ M. Lorrot, S. Martin, M. Vasseur // J Virol. 2003. Vol. 77 N 17. P. 9305-9311.
189. Lorrot M. How do the rotavirus NSP4 and bacterial enterotoxins lead differently to diarrhea? // Virol J. 2007. Vol. 4. N 31. P. 4-31.
190. Macpherson A.J. Immune responses that adapt the intestinal mucosa to commensal intestinal bacteria / A.J. Macpherson, M.B. Geuking, K.D. McCoy //Immunology. 2005. Vol. 115 N2. P. 153-162.
191. Mossel E.C. A Lymphatic Mechanism of Rotavirus Extraintestinal Spread in the Neonatal Mouse / E.C. Mossel, R.F. Ramig // J Virol. 2003. Vol. 77.N 22. P.12352-12356.
192. Mathers A.R. Cuff Role of Interleukin-4 (IL-4) and IL-10 in Serum Immunoglobulin G Antibody Responses following Mucosal or Systemic Reovirus Infection / A.R. Mathers, C.F. Cuff // J Virol. 2004. Vol. 78. N 7. P.3352-3360.
193. Multicenter Prospective Study of the Burden of Rotavirus Acute Gastroenteritis in Europe, 2004-2005 / P. Damme, C.Giaquinto, F. Huet et al.// The Journal of Infectious Diseases. 2007. Vol. 195. N 1. P. 4-16.
194. Maris C.H. Interleukin-10 plays an early role in generating virus-specific T cell anergy / C.H Maris, C.P. Chappell, J. Jacob // BMC Immunol. 2007. Vol. 8 N8. P. 123-142.
195. Nosocomial infections due to rotavirus and respiratory syncytial virus in pediatric wards: a 2-year study / L.Maille, A. Beby-Defaux; A. Bourgoin et al.// Ann. Biol. Clin. 2000. Vol. 58. N.5. P.1011-1056.
196. Nguyen T.V. Diarrhea Caused by Rotavirus in Children Less than 5 Years of Age in Hanoi, Vietnam // J Clin Microbiol. 2004. Vol. 42. N 12 P. 5745-5750.
197. Narvaez C.F. Interaction of Rotavirus with Human Myeloid Dendritic Cells / C.F. Narvaez, J. Angel, M.A. Franco // Journal of Virology, December 2005. Vol. 79. No. 23. P. 14526-14535.
198. Nosocomial rotavirus infections in a general pediatric ward: epidemiology, molecular typing and risk factors / P. Pina; L. Huidoux, S. Lefflot et al.// Arch. Pediatr. 2000. Vol. 7. N.10. P.901-934.
199. Probert C.S. A novel method for rapidly diagnosing the causes of diarrhea / C.J. Probert, P.R.H. Jones, N.M. Ratcliffe // Gut. 2004.Vol 53 N 1. P. 58-61.
200. Protective Immunity to Rotavirus Shedding in the Absence of Interleukin-6: Thl Cells and Immunoglobulin A Develop Normally / J.L. VanCott, M.A. Franco, H.B. Greenberg et al.// J Virol. 2000. Vol. 74 N 11. P. 5250-5256.
201. Pancreatic hyperamylasemia during acute gastroenteritis: incidence and clinical relevance / Giulia Tositti, Paolo Fabris, Eleonor Barnes et al.// BMC Infect Dis. 2001. Vol. 1. N 18. P 18-41.
202. Kapikian A.Z. To Serotype or Not To Serotype: That Is Still the Question / A.Z. Kapikian, Y. Hoshino // The Journal of Infectious Diseases. 2007. Vol. 195 N5. P. 611-614.
203. Shaw R.D. Viral infections of the gastrointestinal tract // Curr. Opin. Gastroenterol. 2000. Vol. 16. N.l.P.12-7.
204. Silencing the Morphogenesis of Rotavirus / T. Lopez, M. Camacho, M. Zayas et al // J Virol. 2005. Vol. 79. N 1. P. 184-192.
205. Seo S.H. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses / S.H. Seo, E. Hoffmann, R.G. Webster // Nature Medicine. 2002. Vol. 8. N 3. P.950 954.
206. Viral Gastroenteritis Outbreaks in Europe, 1995-2000 / B.A. Lopman, M.H. Reacher, Y van Duijnhoven et al. // J. Emerg. Infect. Dis. 2003. Vol. 9. N 1. P.234-245.
207. The first oral rotavirus vaccine, 1998-1999: estimates of uptake from the National Immunization Survey / P.J. Smith, B. Schwartz, A. Mokdad et al.// Public Health Rep. 2003. Vol. 118. N 2. P. 134-143.
208. The role of interferons in rotavirus infections and protection / M.A. Salam , S.M. Rahman , Sefat-e-Khuda, D.A. Sack //J Interferon Cytokine Res. 2003. Vol. 23. N 3. P.70-163.
209. Virus Diversity in a Winter Epidemic of Acute Diarrhea in France / R. Chikhi-Brachet, F. Bon, L. Toubiana et al. // J Clin Microbiol. 2002. Vol. 40. N 11. P. 4266-4272.
210. VP4 and VP7 Genotyping by Reverse Transcription-PCR of Human Rotavirus in Mexican Children with Acute Diarrhea / A.R. Castillo, A.V. Villa, J. E. Ramirez -Gonzalez et al.// J Clin Microbiol. 2000. Vol.38. N 10. P. 38763878.
211. Weltzin R. Intranasal Antibody Prophylaxis for Protection against Viral Disease / R. Weltzin, T.P. Monath // Clin Microbiol Rev. 1999. Vol. 12. N 3. P. 383-393.