Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клинико-патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации и возможности его коррекции при неко-торых вирусных инфекциях



На правах рукописи

□□3478148

С

ЛАСЕЕВА МАРИЯ ГЕННАДЬЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРИ НЕКОТОРЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.10 - инфекционные болезни •

- 1 ОПТ 2009

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 2009

003478148

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Зорькина Ангелина Владимировна

кандидат медицинских наук, доцент

Павелкина Вера Федоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры общей хирургии и анестезиологии им. Н.И. Атясова ГОУВПО «МГУ имени Н.П. Огарева» Сергей Александрович Козлов

доктор медицинских наук,

заведующий кафедрой инфекционных болезней

ГОУДПО «Казанская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ильсияр Мансуровна Хаертынова

Ведущая организация: ГОУВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится » октября 2009 г. в/7 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 в ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68) и на официальном ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» - www.mrsu.ru.

Автореферат разослан « Л » сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вирусные инфекции, в том числе геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) и грипп, остаются одной из актуальных медицинских и социально-экономических проблем (Покровский В.И., 2003; Малеев В.В., 2006; Ющук Н.Д. и соавт., 2007).

ГЛПС - самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ (Рат-никова Л.И. и соавт., 2007; Шульдяков А.А. и соавт., 2008). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС (Аршинце-ва Е.Г., 2006). В настоящее время заболеваемость колеблется от 10,9 до 27,7 случаев на 100 тысяч населения. Актуальность ГЛПС определяется тяжелым клиническим течением, высокой летальностью и формированием различных осложнений (Фазылов В.Х. и соавт., 2008; Markotic A. et al., 2007). Грипп - широко распространенное заболевание, от которого ежегодный экономический ущерб составляет до 40 млрд. руб. и более (Харченко Г.А. и соавт., 2005; Деева Э.Г., 2008; File Т.М., 2000; Ebell M.N. et al., 2004; Ligón B.L., 2005).

Ведущее место в патогенезе заболеваний занимает синдром эндогенной интоксикации (ЭИ), который носит многофакторный характер. Одним из патогенетических звеньев формирования ЭИ является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Шепелев А.П. и соавт., 2000; Кузнецов В.И., 2007). В патогенезе ГЛПС и гриппа присутствуют иммунопатологические нарушения (Карпухин Г.И., 2001; Иванис В.А., 2008; Хунафина Д.Х. и соавт., 2008). Снижение иммунологической резистентности и подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению хронических заболеваний и возникновению вторичных бактериальных осложнений (Ершов Ф.И., 2005). В связи с этим проблема изучения ЭИ и иммунологических параметров при вирусных инфекциях приобретает особую значимость и актуальность. Несмотря на многочисленность лечебных рекомендаций при ГЛПС и гриппе, проблема коррекции синдрома ЭИ полностью не разрешена.

В настоящее время показана перспективность применения в комплексном лечении различных заболеваний, в том числе и инфекционных, препаратов с антиоксидантным типом действия. К средствам этой группы относится эмокси-пин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин), который с успехом используется в различных областях клинической медицины, в том числе и в инфектологии (Амбалов Ю.М., 1999; Ольхова Н.В., 2003; Вишняков С.С. и соавт., 2005; Волчегор-ский И.А. и соавт., 2007; Власов А.П. и соавт., 2008;). Однако, применение этого препарата в патогенетической терапии ГЛПС и гриппа не изучено.

Целью работы явилось исследование патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе в зависимости от периода, тяжести заболеваний и возможностей его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.

2. Исследовать клинические и патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации при гриппе на фоне стационарного лечения.

3. Изучить вклад воспаления в развитие синдрома эндогенной интоксикации на основании исследования уровней провоспалительных (1Ь-1р, ШИ-у) и противовоспалительного (1Ь-10) цитокинов в период разгара и ранней реконва-лесценции геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа.

4. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе путем дополнительного введения в состав комплексной терапии заболеваний эмоксипина.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная комплексная оценка патогенетических особенностей синдрома эндогенной интоксикации при гриппе и ГЛПС в динамике заболеваний в зависимости от тяжести течения. Показано, что в период разгара при изученных заболеваниях наблюдается снижение содержания альбумина в плазме крови и его детоксикационных свойств, отмечено сопоставимое угнетение антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами, а также увеличение содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (1Ь-1р и 1Р№-у) на фоне роста содержания противовоспалительного цитокина 1Ь-10. Впервые показано, что большую роль в развитии синдрома эндотоксикоза в период разгара при ГЛПС по сравнению с гриппом играет рост содержания среднемолекулярных пептидов, мелких циркулирующих иммунных комплексов и накопление вторичных продуктов липопероксидации в крови.

Выявлено, что синдром эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе сохраняется до периода ранней ре-конвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением деток-сикационной способности альбумина, нарушением неспецифической иммунологической резистентности и смещением иммунного ответа в сторону Т хелперов 2-го типа. Отмечено, что при ГЛПС это отражается также в высоком уровне интерлейкина-1р и снижении общей концентрации альбумина.

Показано существенное повышение эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений изученных заболеваний при дополнительном применении в составе комплексной терапии эмоксипина. Это подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов (слабости, лихорадки), снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности и критериев интоксикации, повышением общей и эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, уровня 1Ш-у, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Практическая значимость. Полученные результаты расширяют представление о патогенетических особенностях синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе и его вкладе в течение заболеваний.

На основе оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации и тяжести течения заболеваний в период разгара и ранней реконвалесценции предложены дополнительные критерии степени тяжести изученных заболеваний, что позволяет улучшить диагностику, и выступает в качестве оценки эффективности лечебных мероприятий.

Полученные результаты являются патогенетическим обоснованием целесообразности использования в составе комплексной терапии эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе производного 3-оксипиридина - эмоксипина.

Положения, выноснмыс па защиту.

1. Период разгара геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические проявления и различия. •

2. Изучение критериев эндотоксикоза и некоторых иммунологических параметров, в том числе цитокинового профиля, необходимо для оценки степени тяжести заболевания, прогнозирования его течения и оптимизации лечения пациентов с ГЛПС и гриппом.

3. На фоне базисной терапии в период ранней реконвалеценции наблюдается сохранение проявлений синдрома эндогенной интоксикации при ГЛПС и гриппе, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.

4. Применение в комплексной патогенетической терапии ГЛПС и гриппа эмоксипина способствует положительной клинической динамике заболеваний, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены на ежегодных научно-практических конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» - Огаревские чтения (Саранск, 2006, 2007); конференциях молодых ученых ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (Саранск, 2006, 2007); юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Хвороби печшки в практищ юинщиста» (Харьков, 2007), научно-практической конференции с международным участием «1нфекцп в практищ клипциста. Антибактер1альна та аштшрусна терашя на догосштальному та госштальному етапах» (Харьков, 2008), международном Евро-Азиатском конгрессе «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина внедрена в практику работы лечебно-диагностического отделения №7 МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследо-

вании, внедрены в учебный и научный процесс кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 3 статьи в рекомендуемых ВАК журналах, зарегистрировано 3 рационализаторских предложения, подана заявка на изобретение № 2008145342/14, приоритет 17.11.2008.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 185 отечественных и 63 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на клинической базе кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». Обследовано 174 пациента с ГЛПС и гриппом, 19-50 лет, находившихся па стационарном лечении в лечебно-диагностическом отделении №7 МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница» г. Саранска.

Обследуемые были разделены на группы по используемым методам лечения. Первая группа - 50 пациентов с ГЛПС (35 со среднетяжелым и 15 с тяжелым течением) и 47 пациентов с гриппом (37 со среднетяжелым течением и 10 с тяжелым течением) получала базисную терапию. Базисная терапия, проводимая больным ГЛПС и гриппом, зависела от степе;-и тяжести и включала патогенетические и симптоматические средства. Второй (основной) группе из 40 пациентов с ГЛПС (32 со среднетяжелым и 8 с тяжелым течением) и 37 пациентов с гриппом (30 со среднетяжелым течением и 7 с тяжелым) дополнительно к базисному лечению назначали препарат с антиоксидантным типом действия -эмоксипин - 1% 15 мл внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 1 раз в сутки в течение 5 дней. Для контроля проводимых лабораторных показателей исследовали группу практически здоровых лиц (30 человек).

Диагноз ГЛПС подтверждали нарастанием титра антител в реакции РНИФ (1:64 - 1:1024), грипп - в РНГА (1:20 - 1:320). Из исследования исключались лица с сопутствующей соматической патологией в стадию декомпенсации и хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения. Обследования проводились при ГЛПС в периодах олигурии, полиурии и ранней реконва-лесценции, при гриппе - в период разгара и ранней реконвалесценции.

Из лабораторных показателей изучали общий анализ крови и мочи (Меньшиков В.В., 1987), анализ мочи по методу Нечипоренко и Зимницкого. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле Я.Я. Кальф -Калифа (Васильев В.С. и соавт., 1994). Биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, трансаминазы, билирубин) определяли общепринятыми спо-

собами на фотоэлектроколориметре с использованием реактивов фирмы «Агат» (Камышников B.C., 2004).

Интенсивность реакций ПОЛ оценивали по накоплению малонового ди-альдегида плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр) (Егоров Д.Ю., Козлов A.B., 1988), диеновых конъюгатов (ДКо) и кетонов (ДКе), по методу Плацера и соавт. (Камышников B.C., 2004). Состояние АОЗ оценивали по активности ка-талазы плазмы (КАпл) и эритроцитов (КАэр) (Королюк М.А. и соавт., 1988) и супероксиддисмутазы (СОД) (Дубинина Е.Е., 1993). О гидрофильном компоненте токсичности судили по накоплению в крови молекул средней массы (МСМ) (Николайчик В.В. и соавт., 1991). Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивали, определяя общую и эффективную концентрацию альбумина (ОКА и ЭКА) флуоресцентным методом на анализаторе АКЛ-01 с помощью набора «Зонд - альбумин». Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ = (ОКА/ЭКА) - 1 и связывающую способность альбумина (ССА) по формуле: ССА = ЭКА/ОКАхЮО, где ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА - эффективная концентрация альбумина (Миллер Ю.И., Доб-рецов Г.Е., 1994). На основе отношения показателей МСМ и ЭКА рассчитывали критерии интоксикации (КИ): KHi = (МСМ254/ЭКА)х1000, КИ2 = (МСМ280/ЭКА)х 1 ООО, КИ3 = (МСМ254ЮКА)хЮ00 (Гаврилов В.Б. и соавт., 1998). Сорбционную способность эритроцитов (ССЭ) определяли по A.A. То-гайбаеву и соавт., 1988.

В комплекс методик иммунологического обследования входило определение теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), активности фагоцитоза в отношении частиц латекса, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленглико-ля (полиэтиленгликоль «Serva») (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). Концентрацию цитокинов (интерлейкинов (IL-lß и IL-10) и интерферона (IFN-y) определяли методом иммунофсрмснтного анализа на аппарате «STAT FAX 2100» при помощи реагентов ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel путем расчета средних арифметических (М) и ошибок средних (±т). Достоверность различий (р) между сравниваемыми вариационными рядами оценивали с помощью критерия Стьюдента (t), критерия соответствия -/2, рассчитывали коэффициент парной корреляции. Достоверно значимыми считали результаты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изменения клинико-лабораториых и биохимических показателен при ГЛПС и гриппе на фоне базисной терапии. Характер течения и клинические проявления эндотоксикоза при ГЛПС привлекают внимание многих исследователей (Рощупкин В.И., Суздальцев A.A., 2003; Самонина С.В. и соавт., 2007). В клинической картине ГЛПС выявлена четкая цикличность в течение заболевания, с зависимостью выраженности почечного, болевого и геморрагического синдромов от степени тяжести заболевания и отсутствием нормализации нарушенных функций к периоду ранней реконвалесценции. Длительность основных

симптомов заболевания составила при среднетяжелом течении инфекции: лихорадочного - б,13±0,74 суток, олигурического - 6,10+0,52 суток, полиуриче-ского - 6,3±0,40 суток, при тяжелом: лихорадочного - 9,78±0,67 суток (р<0,05), олигурического - 7,98±0,58 суток (р<0,05), полиурического - 7,8±0,50 суток (р<0,05). В общем анализе крови к периоду клинического выздоровления как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении ГЛПС сохранялось увеличение СОЭ (19,86±1,99 и 22,80±2,01мм/ч соответственно тяжести), повышение ЛИИ (1,78±0,26 и 2,84±1,01 соответственно). В общем анализе мочи в олигурическом периоде выявлены микрогематурия, высокая протеинурия (297,41±66,83 и 840,33±218,95 мг/л; р<0,05), низкая относительная плотность (1006,76±1,76 и 1003,28± 1,23 соответственно тяжести заболевания).

К периоду ранней реконвалесценции происходила регрессия основных нарушений, но сохранялась протеинурия (2,14+1,03 и 9,38±3,01 мг/л; р<0,05) и гипоизостенурия (1006,78±0,98 и 1004,42±1,12 соответственно тяжести). На протяжении всего периода наблюдений отмечалась гиперазотемия. Выявлено наличие цитолитического синдрома. Вышеуказанные изменения зависели от периода и степени тяжести заболевания (более выражены при тяжелом течении инфекционного процесса). К ранней реконвалесценции не происходило нормализации изучаемых показателей гомеостаза, что говорит о незавершенности патологического процесса и затяжном характере выздоровления больных ГЛПС.

Патологическое воздействие вирусов гриппа проявлялось в клинических признаках заболевания, наиболее значимыми из которых являются общая слабость, которая сохранялась 6,3±1,27 и 10,4±1,15 суток (р<0,05), головная боль-3,2±1,10 и 6,3±0,80 суток (р<0,05), лихорадка - 4,1±0,80 и 6,3±0,70 суток (р<0,05) соответственно тяжести. В гемограмме отмечался лимфоцитоз, эозино-и моноцитопения, которые сохранялись к периоду ранней реконвалесценции. ЛИИ повышался в разгаре болезни как при среднетяжелом (1,91±1,38), так и при тяжелом (1,82±0,32) течении, однако нормализация ЛИИ в период клинического выздоровления происходила только при среднетяжелой форме (0,72±0,14; р>0,05), при тяжелой - он сохранялся высоким (1,36±0,21; р<0,05).

Объективным показателем эндогенной интоксикации является уровень МСМ крови. При среднетяжелом течении ГЛПС уровень МСМ при обеих длинах волн в период олигурии был повышен в 1,8 раза, к периоду ранней реконвалесценции МСМ254 - в 1,3 раза, МСМ28о - в 1,4 раза. При тяжелом течении заболевания в период олигурии уровень МСМ254 повышался в 2,3 раза, МСМгво - в 2,1 раза, к периоду клинического выздоровления оставался повышенным соответственно в 2,1 и 2,0 раза. При гриппе в период разгара также отмечено повышение МСМ254 в 1,4 раза, МСМ28о - в 1,2 раза. В период клинического выздоровления уровень МСМ254 и МСМ28о оставался в 1,3 и 1,2 раза соответственно выше показателей здоровых. Тяжелое течение гриппа сопровождалось более высоким уровнем МСМ. Содержание в крови МСМ254 у больных гриппом было достоверно ниже, чем при ГЛПС в начале наблюдения при обеих формах заболевания (р<0,05) и не отличалось в период ранней реконвалесценции (р>0,05). Уровень МСМ280 при гриппе был значимо ниже весь период наблюдения как при среднетяжелой форме инфекции, так и при тяжелой (р<0,05) (табл. 1). По-

вышение уровня МСМ и отсутствие их нормализации к периоду ранней реконвалесценции отмечали в своих исследованиях Е.Г. Аршинцева (2006) при ГЛПС, Б.С. Нагоев, А.А. Гаштов (2006) при гриппе.

Таблица 1

Динамика некоторых показателей эндотоксикоза у пациентов с ГЛПС _ и гриппом на фоне базисной терапии (М±ш)__

Показатели Здоровые (11 = 30) Период разгара Период реконвалесценции Р1 Р2

ГЛПС (п,=35;п,|=15)

МСМ254, у.е. 0,218 ±0,01 I II 0,382 ± 0,03 0,502 ± 0,02* 0,288 ±0,01 0,466 ± 0,06* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МСМ28о, у.е. 0.255 ±0,01 I II 0,458 ± 0,02 0,553 ±0,02* 0,348 ±0,01 0,501 ±0,05* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ОКА, г/л 45,80 ± 1,02 I II 42,65 ± 1,27 38,60 ± 1,83 40,97 ± 1,31 36,80 ± 1,06* >0,05 <0,01 <0,01 <0,001

ЭКА, г/л 45,15+0,96 I II 38,54 ± 1,34 32,90 ± 2,29* 37,00 ±1,31 31,20 ± 1,37* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ССА, % 98,58 ±0,23 I II 89,94 ± 1,14 84,59 ± 2,46* 89,94 ± 0,68 84,78 ± 2,97 <0,001 >0,001 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 I II 0,12 + 0,02 0,19 ±0,03* 0,11 ±0,01 0,19 ±0,02* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ки, 4,90 ±0,15 I II 10,48 ±0,83 15,9 ± 1,23* 8,15 ±0,36 15,4 ±2,25* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ки2 5,72 ±0,15 I II 12,52 ±0,75 17,39 + 1,21* 9,81+0,43 16,68 ±2,16* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ки, 4,83 ±0,15 I II 9,25 ± 0,69 13,26 ±0,76* 7,28 ± 0,28 12,70 ± 1,52* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Грипп (П|=37; пц=10)

МСМ254, у.е. 0,218+ 0,01 I II 0,310 ±0,01 0,389 ±0,02* 0,275 ±0,01 0,336 ± 0,02* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МСМ280, у.е. 0,255± 0,01 I II 0,311 ±0,01 0,375 ±0,01* 0,293 ±0,01 0,375 ± 0,02* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ОКА, г/л 45,80 ±1,02 I II 43,59 ± 1,14 40,10 ±0,96* 43,12 ±1,25 39,40 ± 1,01* >0,05 <0,01 >0,05 <0,001

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I II 38,58 ± 1,11 34,50 ±0,93* 39,56 ± 1,20 34,40 ±1,08* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ССА, % 98,58 ± 0,23 I II 89,01 ±0,86 85,99 ± 0,65* 91,70 ±0,63 87,24 ± 1,11* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 I II 0,13 ±0,01 0,16 ±0,01 0,09 ±0,01 0,15+0,01* <0,00! <0,001 <0,001 <0,001

КИ, 4,90 ±0,15 I И 8,27 ± 0,33 11,42 ± 0,83* 7,21 ±0,25 9,91 ±0,79* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КИ2 5,72 + 0,15 I II 8,31+0,33 10,99 ±0,62* 7,68 ± 0,29 10,46 ± 0,70* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

КИ3 4,83 ±0,15 1 II 7,32 ± 0,27 9,82 ± 0,72* 6,59 ±0,22 8,59 ± 0,60* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Примечание. Здесь и в табл. 2:1- группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; р, - достоверность различий между показателями периода разгара заболеваний и здоровыми; р2 - периода ранней реконвалесценции и здоровыми; * - критерий достоверности между I и II группами.

Важным патогенетическим аспектом синдрома эндогенной интоксикации является функциональное состояние альбумина. Динамика концентрации альбумина, соответствующая выраженности эндотоксикоза, установлена при многих заболеваниях (Веревщиков В.К. и соавт., 2004; Волгушев А.Д., 2005). У пациентов с ГЛПС уровень ОКА в период олигурии при среднетяжелом течении заболевания не отличался от контроля, а при тяжелом течении был на 16% ниже. При гриппе в период разгара при среднетяжелом течении заболевания уровень ОКА не отличался от уровня здоровых лиц, а при тяжелом был понижен на 12%. На фоне выздоровления уровень ОКА оставался сниженным, у пациентов с ГЛПС как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении (на 12% и 25% соответственно тяжести), у больных гриппом - только при тяжелом течении. При изучении ЭКА у пациентов с ГЛПС и гриппом отмечено ее снижение с периода разгара заболевания при ГЛПС на 15 и 27% (р<0,05), при гриппе - на 14 и 24% (р<0,05), соответственно тяжести. При изучении ЭКА у пациентов с ГЛПС и гриппом отмечено ее снижение с периода разгара заболевания при ГЛПС на 15 и 27%, при гриппе - на 14 и 24%, соответственно тяжести и отсутствие нормализации этого показателя к периоду ранней реконвалесценции. У всех обследованных пациентов наблюдалось увеличение ИТ и снижение ССА, более значительное при тяжелом течении инфекционного процесса. В динамике альбуминовых тестов различий между ГЛПС и гриппом как при среднетяжелом течении, так и при тяжелом не выявлено (р>0,05) (табл. 1).

Критерии интоксикации были значительно повышенными и не снижались к периоду ранней реконвалесценции у пациентов и с ГЛПС, и с гриппом. В начале наблюдения все критерии интоксикации при гриппе были достоверно ниже, чем при ГЛПС (р<0,05) как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболеваний. В период ранней реконвалесценции КИ) у пациентов с гриппом был ниже чем у больных ГЛПС при среднетяжелой форме инфекции (р<0,05) и не отличался - при тяжелой (р>0,05). КИ2 при гриппе был ниже, чем при ГЛПС при обеих формах заболевания (р<0,05). КИз при среднетяжелом течении гриппа не отличался от значения при ГЛПС (р>0,05), а при тяжелом был достоверно ниже (р<0,05) (табл. 1).

Сорбционная способность эритроцитов может служить обобщающим критерием определения тяжести эндогенной интоксикации (Власов А.П. и соавт, 2008). У больных ГЛПС ССЭ была увеличена в период олигурии при среднетяжелом течении болезни в 1,3 раза, при тяжелом - в 1,7 раза, в период ранней реконвалесценции ССЭ оставалась повышенной - в 1,5 и 1,8 раза, соответственно тяжести. При гриппе также наблюдалось повышение уровня ССЭ в период разгара в 1,6 раза при обеих формах заболевания, в период клинического выздоровления - в 1,3 и 1,5 раза, соответственно тяжести.

Одним из ведущих механизмов развития эндотоксикоза является активация процессов ПОЛ (Говорова Л.В., 2002). Полученные нами данные свидетельствуют об активации липопероксидации при ГЛПС и гриппе (повышенние содержания в крови первичных и промежуточных продуктов ПОЛ - ДКо, ДКе, МДА плазмы и эритроцитов), которая сохранялась на высоком уровне к периоду ранней реконвалесценции и зависела от тяжести болезни (табл. 2).

Таблица2

Динамика продуктов перекисного окисления липндов у пациентов с _ГЛПС и гриппом на фоне базисной терапии (М±т) _

Показатели Здоровые (п = 30) Период разгара Период реконвалесценции Р| Р2

ГЛПС (П|=35; пц=15)

ДКо, ед/мл 0,210 ±0,006 I II 0,398 ± 0,035 0,511 ±0,034* 0,426 ± 0,045 0,556 ±0,031* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ДКе, ед/мл 0,070 ± 0,003 I II 0,102 ±0,021 0,166 ±0,016* 0,179 + 0,024 0,258 ±0,024* >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

МДАпл, мкмоль/л 2,18 ±0,02 I II 7,38 ± 0,38 11,07 ± 1,24* 5,91 ±0,24 10,19 ± 1,36* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I II 39,56 ± 1,07 44,23 ± 1,82* 32,82 ± 1,00 40,88 ±1,55* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Грипп (П[=37; пц=10)

ДКо, ед/мл 0,210 ±0,006 I II 0,308 ± 0,035 0,417 ± 0,033* 0,410 ±0,028 0,519 ±0,031* <0,01 <0,001 <0,001 <0,001

ДКе, ед/мл 0,070 ± 0,003 I II 0,089 ±0,015 0,153 ±0,012* 0,148 ±0,012 0,236 ±0,033* >0,05 <0,001 <0,001 <0,001

МДАпл, мкмоль/л 2,18 + 0,02 I II 4,70 ± 0,21 7,76 ± 0,69* 8,21 ±0,29 9,11 ±0,70 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

МДАэр, мкмоль/л 16,36 ±0,54 I II 30,32 + 1,87 35,35 ± 1,07* 33,55 ± 1,68 38,95 ±1,57* <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Значимых отличий содержания ДКо и ДКе у больных гриппом и ГЛПС не выявлено. Уровень МДАпл при среднетяжелом течении гриппа был ниже, чем при ГЛПС в начале болезни и выше в период ранней реконвалесценции (р<0,05). При тяжелом течении заболеваний различий по этому показателю не отмечалось. Уровень МДАэр в разгар гриппа был ниже, чем у больных ГЛПС, а в период ранней реконвалесценции не отличался при обеих формах болезней.

Выявлено снижение активности КАпл и КАэр как при ГЛПС, так и при гриппе, сохраняющееся к периоду ранней реконвалесценции и более выраженное при тяжелом течении заболеваний. Активность КАпл при гриппе была ниже, чем при ГЛПС при среднетяжелом течении весь период наблюдения (р<0,05). Активность КАэр у больных среднетяжелой формой гриппа в начале была выше, чем при ГЛПС (р<0,05), а к периоду ранней реконвалесценции была достоверно ниже (р<0,05). При тяжелом течении гриппа активность КАпл и КАэр не отличалась от соответствующих значений пациентов с ГЛПС (р>0,05).

Активность СОД при среднетяжелом течении ГЛПС снижалась к периоду ранней реконвалесценции по сравнению с показателем у здоровых лиц (р<0,01). При тяжелом течении заболевания в периоде олигурии активность СОД была повышенной. К периоду ранней реконвалесценции наблюдалось уменьшение ее активности, что свидетельствует о резком истощении АОС организма. У пациентов с гриппом динамика активности этого фермента была аналогичной и не отличалась от показателя при ГЛПС при обеих формах заболеваний (р>0,05) (рис. 1).

Здоровые Разгар Реконвэлесценцкя Разгар Реконвалесценция

□ Здоровые ИГЛПС 3 Грипп

Рис. I. Динамика активности СОД при ГЛПС и гриппе

Примечание: * - достоверность различий между показателем при ГЛПС и гриппе, # -достоверность различий между показателем у здоровых и больных.

В патогенезе изученных заболеваний большое значение имеют иммунологические нарушения (Карпухин Г.И., 2001; Рощупкин В. И., Суздальцев А. А., 2003). Избыток токсинов, образующихся при ЭИ, оказывает влияние на иммунную защиту организма. Активность фагоцитоза при среднетяжелом течении ГЛПС и гриппа не изменялась весь период наблюдения, у пациентов с тяжелой формой заболеваний к периоду ранней реконвалесценции происходило ее угнетение (до 54,10±3,30 и 52,60±4,10%; р<0,05). Этот показатель у пациентов с гриппом не отличался от ГЛПС при обеих формах заболеваний (р>0,05). На снижение фагоцитарной активности при ГЛПС также указывают Е.Г. Аршинцева (2006), A.A. Санникова, Е.В. Обухова (2007). Однако, данные Г.А. Малининой и соавт. (1994) говорят об активации нейтрофилов в период разгара болезни. При гриппе Г.И. Карпухин (2001) также отмечает снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови.

Показатель НСТ-теста у пациентов с ГЛПС и гриппом был повышен на протяжение всего периода наблюдений, 6ones. значительно при тяжелом течении болезней. Уровень НСТ-теста при гриппе был достоверно ниже, чем при ГЛПС, только в период ранней реконвалесценции при тяжелом течении заболеваний (р<0,05), в другие периоды отличий не наблюдалось (р>0,05) (рис. 2).

Здоровые Разгар Ре*омвалесченция разгар Реконвалесценция

□ Здоровые а ГЛПС □ Грипп

Р и с. 2. Динамика НСТ-теста при ГЛПС и гриппе

Примечание: * - достоверность различий между показателем при ГЛПС и гриппе, # -достоверность различий между показателем у здоровых и больных.

Одним из факторов, активирующих ПОЛ, являются ЦИК. Наиболее патогенное действие связано с циркуляцией средних и особенно мелких иммунных комплексов. Концентрация средних и мелких ЦИК была значительно повышена весь период наблюдения, особенно при тяжелом течении заболевания. У паци-

ентов с гриппом уровень крупных и средних ЦИК не отличался от здоровых лиц, а уровень мелких - был повышен весь период наблюдения, особенно значительно при тяжелом течении заболевания. Уровень крупных ЦИК у пациентов с гриппом был достоверно ниже, чем при ГЛПС в начале наблюдения при обеих формах заболевания (р<0,05), к периоду ранней реконвалесценции значимых отличий не отмечено (р>0,05). Содержание средних и мелких ЦИК при гриппе было ниже, чем при ГЛПС при обеих формах течения заболевания весь период наблюдения (р<0,05) (рис. 3).

Здоровые Разгар Реконвзлесценцмя Разгар Реконвэлесценция

□ Здороаые И ГЛПС □ Грипп

Р и с. 3. Динамика мелких ЦИК при ГЛПС и гриппе

Примечание: * - достоверность различий между показателем при ГЛПС и гриппе, # -достоверность различий между показателем у здоровых и больных.

Система цитокинов определяется как самостоятельное звено регуляции защитных реакций организма. Цитокиновый профиль изучался при многих заболеваниях, в частности при патологии пульмонологического профиля (Мень-щикова И.В. и соавт., 2007; Белан Ю.Б. и соавт., 2008). Воспалительный процесс при ГЛПС и гриппе характеризуется высвобождением различных медиаторов, включающих провоспалительные ЦК. При ГЛПС цитокиновый статус характеризовался дисбалансом в виде снижения продукции ИФН-у. Повышенный в период олигурии ИФН-у уменьшался к периоду ранней реконвалесценции при среднетяжелом течении на 33,6%, при тяжелом течении - до показателей в контроле и составлял 11,43±4,98 пг/мл. Снижение титра ИФН-у происходило на фоне экспрессии другого провоспалительного ЦК - ИЛ-1Р, который был высоким весь период наблюдения и был в 2,7 раза выше при тяжелой форме по сравнению со среднетяжелой. Противовоспалительный цитокин - ИЛ-10 повышенный в период олигурии, продолжал увеличиваться к периоду ранней реконвалесценции при среднетяжелом течении на 86%, при тяжелом - на 15%.

При гриппе при обеих формах болезни в период разгара ИЛ-ф был повышен, к периоду ранней реконвалесценции наблюдался его рост при среднетяжелой форме на 91% и снижение при тяжелой - на 17,3%. В динамике заболевания наблюдалось снижение ИФН-у как при среднетяжелом течении заболевания (на 16,6%), так и при тяжелом (на 84,5%). У тяжелых пациентов к концу наблюдения ИФН-у был ниже, чем у больных средней степени тяжести. Противовоспалительный цитокин - ИЛ-10 имел однонаправленную динамику, повышаясь при среднетяжелой форме на 37,6%, при тяжелой - на 23,5%, что может свидетельствовать о преобладании иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа.

При среднетяжелом течении ГЛПС в период олигурии выявлена средняя

прямая корреляционная зависимость между креатинином и мелкими ЦИК (г =0,29). К периоду ранней реконвалесценции установлена средняя обратная корреляционная связь между МДАпл и КАпл (г = -0,34). Тяжелое течение характеризовалось наличием в период олигурии средней прямой корреляционной зависимости между МДАпл и КАпл (г = 0,40), МСМ28о и ЭКА (г = 0,42). В период ранней реконвалесценции наблюдалась средняя обратная корреляционная связь между МСМ28о и ЭКА (г = -0,51), креатинином и мелкими ЦИК (г = -0,65).

При гриппе средней степени тяжести в период разгара установлена слабая обратная корреляционная связь между МСМ254 и ЭКА (г=-0,18). К периоду ранней реконвалесценции отмечалась слабая обратная корреляционная зависимость между МДАпл и КАпл (г=-0,18). При тяжелом течении гриппа в период разгара выявлена средняя обратная корреляционная зависимость между МДАэр и КАэр (г=-0,55), МСМ254 и ЭКА (г=-0,44), МСМ280 и ЭКА (г=-0,64). К периоду ранней реконвалесценции установлена умеренная прямая связь между МДАэр и КАэр (г=0,44) и слабая обратная зависимость между МСМ2м и ЭКА (г=-0,29).

Таким образом, инфекционный процесс при ГЛПС и гриппе сопровождается развитием синдрома эндогенной интоксикации, который имеет многофакторный характер и зависит от периода и степени тяжести патологического процесса. Сравнительный анализ показал, что при ГЛПС в период разгара значения МСМ254 и МСМ28о> критериев интоксикации, МДА плазмы и эритроцитов, мелких ЦИК были статистически выше, чем при гриппе при обеих формах заболеваний. В период ранней реконвалесценции при ГЛПС оставалось более высоким содержание МСМ28о, КИ2 и ЦИК при обеих степенях тяжести.

Влияние эмоксипина на клинико-лабораторные и биохимические показатели при ГЛПС и гриппе. Выявленный при ГЛПС и гриппе выраженный синдром ЭИ на фоне угнетения АОЗ организма обусловливает целесообразность назначения патогенетически обоснованной коррекции эндотоксикоза, направленной на восстановление нарушенного равновесия в системе ПОЛ-АОЗ, механизмов детоксикации и иммунологических нарушений.

Введение эмоксипина в состав комплексной терапии ГЛПС и гриппа способствовало более благоприятному их клиническому течению. Так, у пациентов с ГЛПС при обеих формах заболевания сокращалась длительность периодов олигурии, полиурии, синдрома общей слабости (р<0,05). При гриппе на фоне дополнительного применения эмоксипина также сокращалась продолжительность симптомов интоксикации: общей слабости, лихорадки, плохого аппетита и тахикардии (р<0,05).

Включение в комплексную терапию ГЛПС и гриппа эмоксипина оказало влияние на некоторые показатели гемограммы. Сочетанная терапия с эмокси-пином у пациентов с ГЛПС способствовала снижению СОЭ (до 14,78±1,35 и 17,02±1,23 мм/ч соответственно тяжести; р<0,05), при обоих заболеваниях приводила к нормализации ЛИИ (р<0,05), однако, только при среднетяжелом течении болезни. Дополнительное назначение эмоксипина в комплексной терапии ГЛПС способствовало исчезновению белка в моче при среднетяжелом течении, снижению его содержания при тяжелом (2,14±0,16 мг/л; р<0,05). Антиоксидант в составе комплексной терапии приводил к существенному уменьшению со-

держания азотистых шлаков в крови больных ГЛПС при среднетяжелом течении (креатинина до 114,67+4,83 мкмоль/л, мочевины до 6,08±0,67 ммоль/л; р<0,05), однако, не влиял на их уровень — при тяжелом (р>0,05).

Установлено, что дополнительное применение эмоксипина в составе комплексной терапии ГЛПС и гриппа способствовало уменьшению выраженности ЭИ, что определяется достоверным снижением уровня гидрофильных (МСМ) и гидрофобных токсических продуктов Уровень МСМ254 снижался как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболеваний. Содержание МСМ280 У пациентов с ГЛПС уменьшалось только при среднетяжелом течении. При гриппе эмоксипин приводил к снижению МСМ28о при обеих формах болезни.

Изучение динамики альбуминовых тестов, отражающих гидрофобный компонент эндотоксикоза, показало, что комбинированная терапия с эмоксипи-ном приводила к повышению общей концентрации альбумина у пациентов и с ГЛПС, и с гриппом, при среднетяжелом течении - до уровня здоровых лиц. Наблюдалось повышение эффективной концентрации альбумина при ГЛПС в 1,13 и 1,2 раза соответственно тяжести, при гриппе - в 1,2 раза при обеих формах болезни. Индекс токсичности в основной группе снижался при ГЛПС в 1,8 и 1,6 раза, при гриппе - в 2,3 и 1,5 раза соответственно тяжести. На фоне применения антиоксиданта наблюдался рост связывающей способности альбумина при среднетяжелом течении ГЛПС и при обеих формах гриппа (табл. 3).

ТаблицаЗ

Уровень некоторых показателей эндотоксикоза при ГЛПС и гриппе на

фоне различных методов терапии (М ± т)

Показатели Здоровые (л = 30) Группа сравнения Основная группа Pi Р2

ГЛПС (п,=35;п„=15) (ni=32; п„=8)

ОКА, г/л 45,80 + 1,02 I 40,97+ 1,31 44,71 ± 1,09 <0,05 >0,05

II 36,80 ± 1,06* 41.63 ± 1,19 <0,01 <0,05

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I 37,00 ±1,31 42,06+ 1,03 <0,01 <0,05

II 31,20 ±1,37* 37,38 ± 1,44 <0,01 <0,001

ССА, % 98,58 + 0,23 I 89,94 + 0,68 94,09 + 0,47 <0,001 <0,001

II 84,78 ± 2,97 89,90 + 2,81 >0,05 <0,05

ИТ 0,01 ±0,002 I 0,11 ±0,01 0,06 ±0,01 <0,01 <0,001

II 0,19 ±0,02* 0,12 ±0,02 <0,05 <0,001

Грипп (п,=37;п„=10) (п,=30; п„=7)

ОКА, г/л 45,80 ±1,02 I 43,12 ± 1,25 44,11 ±0,65 >0,05 >0,05

II 39,40 ±1,01* 43,20 + 0,89 <0,05 >0,05

ЭКА, г/л 45,15 ±0,96 I 39,56 ± 1,20 42,53 + 0,63 <0,05 <0,05

II 34,40+ 1,08* 39,40 ± 0,84* <0,01 <0,01

ССА, % 98,58 + 0,23 I 91,70 ±0,63 96,42+ 1,27 <0,001 >0,05

И 87,24 ±1,11* 91,20 ±0,50* <0,01 <0,001

ИТ 0,01 ±0,002 I 0,09 ±0,01 0,04 ±0,003 <0,001 <0,001

II 0,15 ±0,01* 0,10 ±0,010* <0,01 <0,001

Примечание. Здесь и в табл. 4:1 - группа больных среднетяжелого течения, II - тяжелого течения; Р1 - достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; рг - достоверность различий между показателями основной группы и здоровыми; * - достоверность различий между I и II группами.

Критерии интоксикации при дополнительном применении эмоксипина также имели тенденцию к нормализации при обоих заболеваниях (табл. 4).

Таблица4

Критерии интоксикации при ГЛПС и гриппе на фоне различных __методов терапии (М ± т)___

Показатели Здоровые (п = 30) Группа сравнения Основная группа Р) Р-'

ГЛПС (п,=35; пц=15) (щ=32; п„=8)

КИ, 4,90 ±0,15 I 8,15 ±0,36 5,58 ± 0,30 <0,001 >0,05

II 15,4 ± 2,25* 8,34 ±0,69 <0,05 <0,01

КИ2 5,72 ±0,15 I 9,81 ±0,43 6,99 ±0,39 <0,001 <0,01

II 16,68 ± 2,16* 11,25 ± 1,05 <0,05 <0,001

КИ3 4,83 + 0,15 I 7,28 ±0,28 ■ 5,24 ±0,28 <0,001 >0,05

II 12,70 ± 1,52* . 7,41 ±0,44 <0,05 <0,001

Грипп (|1|= 37; пц=10) (П|=30; п„=7)

КИ, 4,90 + 0,15 1 7,21+0,25 5,47 ±0,17 <0,001 <0,05

II 9,91 ±0,79* 6,78 + 0,53 <0,05 <0,05

КИ2 5,72 ±0,15 I 7,68 + 0,29 6,00 ±0,14 <0,001 >0,05

II 10,46 + 0,70* 7,55 + 0,41 <0,05 <0,01

КИ3 4,83 ±0,15 I 6,59 + 0,22 5,28 ±0,16 <0,001 <0,05

II 8,59 + 0,60* 6,18 ±0,48 <0,05 <0,05

Включение в комплексную терапию эмоксипина способствовало стабилизации клеточных мембран, о чем свидетельствует снижение ССЭ при обеих формах ГЛПС и при гриппа (р<0,05).

Комплексная терапия способствовала своевременному купированию интенсификации ПОЛ: уменьшению содержания в крови МДА плазмы и эритроцитов, ДКе, ДКо, что, в свою очередь предупреждало образование токсичных продуктов липопероксидациии. Так, уровень ДКо снижался у пациентов с ГЛПС в 1,5 и 1,4 раза, при гриппе - в 1,5 и 1,3 раза соответственно тяжести; уровень ДКе уменьшался у больных ГЛПС в 1,7 и 1,5 раза, при гриппе - в 1,6 и 1,7 раза соответственно. При ГЛПС МДАпл уменьшался в 1,6 и 1,5 раз, при гриппе - в 2,7 и 1,7 раза в обеих группах. Уровень МДАэр при ГЛПС снижался на 16% и 19%, соответственно тяжести, при гриппе - на 18% при обеих формах болезни. Дополнительное применение эмоксипина в комплексной терапии способствовало повышению АОЗ путем активации антиоксидантных ферментов -каталазы и СОД. При среднетяжелой форме ГЛПС КАпл повышалась в 1,4 раза, КАэр - в 1,4 раза, СОД - в 1,9 раза, при этом активность СОД достигала уровня здоровых лиц (р>0,05). При тяжелом течении заболевания сочетанная терапия с эмоксипином вызвала увеличение активности только КАпл (р<0,01). Это свидетельствует о более быстром купировании синдрома эндотоксикоза.

Повышенное образование активных форм кислорода в условиях воспалительного процесса и интоксикации приводит к повреждению мембран клеток иммунной системы, что отрицательно сказывается на течении заболевания и его последствиях. Антиоксиданты в детоксикационной терапии можно рассматривать как один из способов иммунокоррекции. Выявлено, что при дополнительном применении эмоксипина у пациентов с ГЛПС и гриппом уменьшался уровень НСТ-теста, но он оставался выше показателей здоровых лиц.

Применение эмоксипина в комплексной терапии ГЛПС привело к снижению уровня средних ЦИК при среднетяжелой форме в 1,7 раза, при тяжелой - в 1,8 раза по сравнению с пациентами группы сравнения. Содержание мелких ЦИК на фоне комплексной терапии с эмоксипином также снижалось, при сред-нетяжелом течении заболевания в 1,4 раза, при тяжелом - в 1,5 раза (р<0,001). Применение эмоксипина в комплексном лечении гриппа также способствовало уменьшению содержания в крови мелких ЦИК (р<0,05) (рис. 4).

ГЛПС Грипп

0 Средняя степень тяжести н Тяжелое течение

Р и с. 4. Динамика уровня мелких ЦИК при ГЛПС и гриппе на фоне различных способов терапии. Примечание: * -достоверность различий между показателями у больных и здоровых; # - между показателями основной и группой сравнения.

Эмоксипин в составе комплексной терапии не влиял на динамику ИЛ-1(3 как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении ГЛПС (х2= 0,18; р>0,05) и гриппа (%" = 0,84; р>0,05). Дополнительное применение препарата способствовал повышению ИФН-у при среднетяжелом течении ГЛПС, так на фоне базисной терапии к периоду ранней реконвалесценции уровень ИФН-у был повышенным у 15,8% пациентов, а при проведении комплексной терапии с эмоксипином его повышение наблюдалось у 58,8% больных (х2= 7,2; р<0,01). У пациентов со среднетяжелым течением гриппа введение в состав комплексной терапии эмоксипина так же способствовало коррекции интерфероногенеза. У больных гриппом в группе сравнения к периоду ранней реконвалесценции титр ИФН-у был повышен у 15% пациентов, а в основной группе - у 60% больных (% = 8,64; р<0,01). Однако, при тяжелом течении заболеваний введение в состав комплексной терапии эмоксипина не оказало влияния на уровень ИФН-у (р>0,05). Наблюдалось снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-10 при среднетяжелой форме ГЛПС у 84,6% пациентов, а при базисной терапии снижение его в динамике было лишь у 26,7% больных (% = 9,4; р<0,01). При тяжелом течении ГЛПС эмоксипин не изменял титр ИЛ-10 (р>0,05). У пациентов с гриппом эмоксипин не оказывал влияния на уровень ИЛ-10 как при среднетяжелом (р>0,05), так и при тяжелом течении болезни (р>0,05)

При изучении корреляции у пациентов со среднетяжелым течением ГЛПС, получавших эмоксипин, установлено, что к периоду ранней реконвалесценции происходило нарушение отрицательной связи между МДАпл и КАпл (г = 0,19) и усиление прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и мелких ЦИК (г = 0,38). У пациентов с тяжелым течением заболевания, к периоду ран-

ней реконвалесценции выявлено усиление прямой корреляционной зависимости между креатинином плазмы и мелкими ЦИК (г = 0,93).

Изучение корреляционной связи у пациентов с гриппом средней степени тяжести, дополнительно получавших эмоксипин, показало, что к периоду ранней реконвалесценции сформировалась слабая положительная корреляционная зависимость между МДА эритроцитов и каталазой эритроцитов (г = 0,13). У тяжелых больных усилилась положительная связь между МДА эритроцитов и каталазой эритроцитов (г = 0,44).

Таким образом, сохранение высокого уровня эндогенной интоксикации к моменту клинического выздоровления больных ГЛПС и гриппом может способствовать развитию осложнений и обосновывает необходимость применения препаратов с дезинтоксикационным, мембранопротекторным, антиоксидант-ным типом действия. Применение эмоксипина в комплексной терапии больных положительно влияло на клиническое течение ГЛПС и гриппа, снижало степень выраженности эндогенной интоксикации путем уменьшения образования токсических метаболитов и ускорения их выведения, повышало антиоксидантную и иммунную защиту организма, положительно влияло на интерфероногенез и снижало уровень противовоспалительного цитокина - ИЛ-10, смещая иммунный ответ в сторону Т-хелперов 1-го типа. Это позволяет отнести указанный метод лечения к эффективным.

ВЫВОДЫ

1. Инфекционный процесс при вирусных инфекциях (ГЛПС и гриппе) сопровождается развитием синдрома эндотоксикоза, сходными патогенетическими составляющими которого при среднетяжелом течении заболеваний является снижение детоксикационных свойств альбумина и его содержания, рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами на фоне угнетения антиокси-дантной защиты крови.

2. Важным патогенетическим фактором в период разгара при тяжелом течении гриппа и ГЛПС является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение уровня провоспалительных цитокинов. Дополнительным фактором патогенеза может явиться резкое угнетение активности каталазы крови на фоне активации супероксиддисмутазы, что приводит к усиленному накоплению гид-роперекисных продуктов.

3. Патогенетическими факторами эндотоксикоза, характерными для ГЛПС, в отличие от гриппа, является развитие мочевого и цитолитического синдромов, увеличение содержания мочевины и креатинина в крови. Кроме того, более значительную роль в развитии эндотоксикоза при ГЛПС по сравнению с гриппом играет рост содержания среднемолекулярных пептидов, мелких циркулирующих иммунных комплексов и накопление вторичных продуктов липо-пероксидации в крови.

4. Критериями степени тяжести при ГЛПС и гриппе являются рост лейкоцитарного индекса интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, циркулирующих иммунных комплексов и критериев интоксикации,

снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в плазме и эритроцитах на фоне снижения активности каталазы. При ГЛПС критерием тяжести выступает также степень протеинурии и гипоизостенурии, рост индекса токсичности, титра интсрлсйкина-1 (1 и содержания креатинина в крови. При гриппе дополнительным критерием степени тяжести является снижение содержания альбуминов и активация нейтрофилов.

. 5. Синдром эндогенной интоксикации при ГЛПС и гриппе сохраняется к периоду ранней реконвалесценции и проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина, нарушением неспецифической иммунологической резистентности и смещением иммунного ответа в сторону Т-хелперов 2-го типа. При ГЛПС это отражается также в высоком уровне индекса лейкоцитарной интоксикации, интерлейкина-ф, мочевины и креатинина плазмы крови, выраженности мочевого и цитолитического синдрома, снижением общей концентрации альбумина.

6. Дополнительное применение в составе комплексной терапии ГЛПС и гриппа эмоксипина способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности и критериев интоксикации, повышением детоксикационных свойств альбумина, уровня Н^-у, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения диагностики степени тяжести и выраженности синдрома эндотоксикоза у пациентов с ГЛПС и гриппом рекомендуется в комплексное исследование включить определение объективных критериев синдрома эндогенной интоксикации- молекул средней массы, детоксикационных свойств альбумина, сорбционной способности эритроцитов, диеновых конъюгатов и кетонов, малонового диальдегида, каталазы плазмы и эритроцитов, супероксиддисмутазы.

2. Для выявления степени нарушений иммуногенеза при ГЛПС и гриппе рекомендуется проведение определения активности фагоцитоза, НСТ-теста, ЦИК и уровня провоспалительных цитокинов 1Ь-1(5, №N-7 и противовоспалительного цитокина - 1Ь-10.

3. Для повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе целесообразно включение в комплексную терапию в период разгара заболеваний эмоксипина (1% - 15,0 в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия внутривенно капельно один раз в день в течение 5 суток).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павелкина В.Ф. Влияние эмоксипина на эндогенную интоксикацию и антиоксидантную защиту при гриппе / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 11. - С. 97.

2. Павелкина В.Ф. Цитолитический синдром и эндогенная интоксикация при гриппе и возможность их коррекции эмоксипином / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, Д.И. ЛассСв '// Хвороби печшки в практищ клшщиста: Матер1али нау-ково-практично! конференцй з М1жнародною участю. - XapKÏB, 2007. - С. 228230.

3. Павелкина В.Ф. Использование эмоксипина в комплексном лечении гриппа / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева // Вестник Мордовского университета. -2006,-№2.-С. 138-142.

4. Ласеева М.Г. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации и антиоксидантной защиты при повторных ангинах и гриппе на фоне применения эмоксипина / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175-летию со дня рождения С.П. Боткина: Материалы конференции. - СПб., 2007. - С. 261262.

5. Павелкина В.Ф. Опыт применения эмоксипина при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, C.B. Щипакина, Р.З Альмяшева, Н.П. Амплеева // Аллергология и иммунология. - 2007. - Том 8, № 1. - С. 69.

6. Павелкина В.Ф. Синдром эндогенной интоксикации и его фармакокор-рекция при воздушно-капельных инфекциях вирусной и бактериальной этиологии / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, C.B. Щипакина // Естествознание и гуманизм. Современный мир, природа и человек: Сборник научных трудов. - Т. 4, № 1. - Томск, 2007. - С. 117-118.

7. Ласеева М.Г. Сравнительная оценка эндогенной интоксикации при гриппе и геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: Материалы XII научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета МГУ им. Н.П. Огарева. Выпуск 7. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2007. - С. 123-126.

8. Ласеева М.Г. Оценка состояния интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, Р.З. Альмяшева, A.B. Кузнецов // 1нфекцп в практищ клшщиста. Антибактериальна та антив1русна терашя на догосштальному та госштальному ета-пах: Матер ¡ал и науково-практично1 конференцй з м1жнародною участю. -Харюв, 2008. - С. 195-197.

9. Ласеева М.Г. Результаты изучения эффективности эмоксипина при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, Н.П. Амплеева //Тнфекцп в практищ клшщиста. Антибактер1альна та ан-тив1русна терашя на догосштальному та госштальному етапах: Матер ¡ал и нау-

K0B0-npaKTH4Hoi конференцн з м1жнародною участю. - Харюв, 2008. - С. 197— 198.

10. ГТавелкина В.Ф. Критерии оценки эндогенной интоксикации у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и их клиническое значение / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, С.Г. Пак, A.A. Еровиченков // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы международного ЕвроАзиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. - С. 106107.

И. Павелкина В.Ф. Интоксикационный синдром у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, С.Г. Пак, A.A. Еровиченков // Инфекционные болезни. - 2008. - Том 6, №1.-С. 41-46.

12. Павелкина В.Ф. Эндогенная интоксикация и возможности ее коррекции при гриппе / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Том 89, №4. - С. 449^152.

13. Ласеева М.Г. Изменения про- и противовоспалительных цитокинов при гриппе / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, С.Г. Пак // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы конференции. - СПб., 2008.-С. 127.

14. Ласеева М.Г. Динамика уровня про- и противовоспалительных цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом (ГЛПС) / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, С.Г. Пак, A.A. Еровиченков // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения: Материалы конференции. -СПб., 2008.-С. 128.

15. Ласеева М.Г. Эмоксипин в комплексном лечении тяжелых форм гриппа / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, A.B. Зорькина II Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: Материалы XXXVII научной конференции «Огаревские чтения» медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 9. - Саранск: Референт, 2008.-С. 89-91.

16. Ласеева М.Г. Эффективность применения эмоксипина при тяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, H.A. Липатова, A.B. Зорькина // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: Материалы XXXVII научной конференции «Огаревские чтения» медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 9. - Саранск: Референт, 2008. -С. 91-92.

17. Ласеева М.Г. Оксидативные реакции и спектр цитокинов при гриппе / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, A.A. Еровиченков, С.Г. Пак II Инфекционные болезни. - 2009. - Том 7, приложение №1: Материалы I ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - С. 114.

18. Павелкина В.Ф. Реакции липопероксидации и спектр цитокинов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева, A.A. Еровиченков, С.Г. Пак // Инфекционные болезни. - 2009. - Том 7,

приложение №1: Материалы I ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - С. 161.

19. Ласеева М.Г. Применение эмоксипина в комплексной терапии средне-тяжелых и тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина // XXXVII Огаревские чтения: Материалы науч. конф. в 3 частях. Часть 2. Естественные науки. - С. 149-153.

20. Ласеева М.Г. Интоксикационный синдром и цитокиновый профиль у больных с различными формами гриппа / М.Г. Ласеева // XXXVII Огаревские чтения: Материалы науч. конф. в 3 частях. Часть 2. Естественные науки. С. -153-156.

21. Павелкина В.Ф. Реабилитация больных интоксикационным синдромом при геморрагической лихорадке с почечным синдромом на этапе стационарного лечения / В.Ф. Павелкина, М.Г. Ласеева // Вестник восстановительной медицины. - 2009. - №2 (30). - С. 82-87.

22. Ласеева М.Г. Оксидативные и иммунные реакции при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / М.Г. Ласеева, В.Ф. Павелкина, А.В. Зорькина // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов. Выпуск IX. - Саранск: Ковылк. типография, 2009.-С. 169-171.

23. Ласеева М.Г. Использование антиоксидантов в комплексной терапии тяжелых форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом / М.Г. Ласеева // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов. Выпуск IX. - Саранск: Ковылк. типография, 2009.-С. 173-175.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г., Щипакина C.B. Способ оценки степени тяжести интоксикационного синдрома при инфекционных заболеваниях Удостоверение № 1055 от 20.12.07 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

2. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Удостоверение № 1056 от 03.03.08 г., выдано ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

3. Павелкина В.Ф., Ласеева М.Г. Способ коррекции синдрома эндогенной интоксикации при гриппе. Удостоверение № 1074 от 17.10.08 г., выдано ГОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Подписано в печать 21.09.09. Объем 1,25 п. л. Тираж 120 экз. Заказ № 1262. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Актуальность проблемы. В настоящее время вирусные инфекции, в том числе геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) и грипп, остаются одной из актуальных медицинских и социально-экономических проблем (Покровский В.И., Малеев В.В., 2003; Малеев В.В., 2006).

ГЛПС — самая распространенная природно-очаговая инфекция в РФ, число зарегистрированных случаев в отдельные годы достигает 20 000 и более (На-феев А.А., 2006; Ратникова Л.И. и соавт., 2007; Фазылов В.Х. и соавт., 2008). Территория Республики Мордовия является активным природным очагом ГЛПС, заболеваемось этой инфекцией регистрируется с 1961 года, выраженный ее подъем отмечается с 1996 г. В настоящее время заболеваемость колеблется от 10,9 до 27,7 случаев на 100 тысяч населения (Чумаков М.Э., 2003; Аршинце-ва Е.Г., 2006; Павелкина В.Ф., 2009).

ГЛПС отличается поражением трудоспособного населения, тяжелым клиническим течением, возможностью развития опасных для жизни осложнений и достаточно высокой летальностью (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 2003; Hamzic S. et al., 2003; Markotic A. et al., 2007).

Грипп - широко распространенное инфекционное заболевание (Киселев О.И. и соавт., 2004; Харченко Г.А. и соавт., 2005; File Т.М., 2000; Kodi-halli S. et al., 2001; Ebell M.N. et al., 2004; Ligon B.L., 2005). Ежегодно в России регистрируется до 30 млн. больных гриппом и ОРВИ, и ежегодный экономический ущерб оценивается экспертами в сумму 40 млрд. руб. и более (Ющук Н.Д. и соавт., 2007; Деева Э.Г., 2008).

Наиболее часто и тяжело гриппом болеют дети до года, лица трудоспособного (19-39 лет) и пожилого (старше 65 лет) возраста. Смертность от гриппа отчетливо приходится на лиц пожилого возраста. Кроме того, существует и «отсроченная смерть от гриппа», обусловленная обострением имевшихся у пациента заболеваний (сердечно-сосудистых, респираторных, болезней обмена) (Семенов Б.Ф., Покровский В.И., 2004; Малый В.П. и соавт., 2007; Салтыкова Т.С., 2008; BhatN. et al., 2005).

Основу клинической картины гриппа составляют интоксикационный и катаральный синдромы. Основным показателем, позволяющим оценить степень тяжести гриппа, является выраженность синдрома интоксикации (Нагоев Б.С., Гаштов А.А., 2006; Деева Э.Г., 2008). К периоду клинического выздоровления не происходит восстановления структурно-функциональных нарушений, возникших в ходе инфекционного процесса (Киселев О.И. с соавт., 2004). Терапия гриппа представляет значительные трудности, а современные лекарственные средства, применяемые для его лечения, не полностью удовлетворяют требованиям врачей и не нормализуют нарушенных функций, что вызывает необходимость поиска и применения новых средств, в частности препаратов с антиокси-дантным типом действия (Смирнов B.C., 2003; Чешик С.Г., 2005).

Ведущее место в патогенезе ГЛПС и гриппа занимает синдром эндогенной интоксикации (ЭИ). Развитие его связано как с феноменом вирусемии, так и с накоплением эндогенных токсинов в организме (ИванисВ.А., 2003; Пак С.Г., 2005; Chen L.B., Yang W.S., 1999; Bannister В. et al., 2006). Применение противовирусных препаратов ограничено в связи с отсутствием длительного периода вирусемии, который, как правило, протекает на догоспитальном этапе. Поэтому основное место отводится патогенетическим лечебным мероприятиям, направленным на коррекцию ведущего синдрома заболевания — интоксикационного, выраженность которого влияет на исход заболевания.

Одним из патогенетических звеньев формирования синдрома эндотоксикоза является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). В остром периоде ГЛПС и гриппа на клеточном и субклеточном уровне происходит потенцирование патогенных эффектов активацией процессов свободнорадикального окисления (СРО), сопровождающихся накоплением активных форм кислорода (АФК) и истощением системы антирадикальной защиты, усиливающих структурную дестабилизацию биомембран (Карпухин Г.И., 2001; ХунафинаД.Х. и соавт., 2008). Доказано, что одним из патогенетических звеньев, формирующих резидуальный синдром и синдром поствирусной астении у переболевших лиц являются сдвиги процессов СРО и структурных фосфолипидов мембран. В патогенезе ГЛПС и гриппа имеются иммунопатологические нарушения (Киселев О.И. и соавт., 2004; Кузнецов В.И., 2007). Вирусы вмешиваются и в сбалансированную систему цитокинов. Снижение иммунологической резистентности и подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению хронических заболеваний и к возникновению вторичных бактериальных осложнений. В связи с этим проблема лечения вирусных инфекций приобретает особую значимость и актуальность. Несмотря на многочисленность лечебных рекомендаций при ГЛПС и гриппе проблема коррекции интоксикационного синдрома и иммунологических нарушений полностью не разрешена. Не изучено и влияние антиоксидантов (АО) на эндотокси-коз и целесообразность их использования при данных патологиях.

В настоящее время показана перспективность применения в комплексном лечении различных заболеваний, в том числе и инфекционных, препаратов с антиоксидантным типом действия. К препаратам этой группы относится эмок-сипин (2-этил-6-метил-3-оксипиридин). В доступной литературе сведений о применении этого препарата при ГЛПС и гриппе не найдено.

Таким образом, изучение выраженности интоксикационного синдрома при ГЛПС и гриппе, интенсивности процессов ПОЛ и АОЗ, некоторых иммунологических аспектов патогенеза, уровня эндогенной интоксикации в условиях проведения антиоксидантной терапии является актуальным.

Целью работы явилось исследование патогенетических особенностей проявления синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе в зависимости от периода, тяжести заболеваний и возможностей его коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности и патогенетические аспекты синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.

2. Исследовать клинические и патогенетические особенности синдрома эндогенной интоксикации при гриппе на фоне стационарного лечения.

3. Изучить вклад воспаления в развитие синдрома эндогенной интоксикации на основании исследования уровней провоспалительных (IL-lf3, IFN-y) и противовоспалительного (IL-10) цитокинов в период разгара и ранней реконва-лесценции геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа.

4. Оценить возможность повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе путем дополнительного введения в состав комплексной терапии заболеваний эмоксипина.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная комплексная оценка патогенетических особенностей синдрома эндогенной интоксикации при гриппе и ГЛПС в динамике заболеваний в зависимости от тяжести течения. Показано, что в период разгара при изученных заболеваниях наблюдается снижение содержания альбумина в плазме крови и его детоксикационных свойств, отмечено сопоставимое угнетение антиоксидантной защиты крови и рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами, а также увеличение содержания в плазме крови провоспалительных цитокинов (IL-lf3 и IFN-y) на фоне роста содержания противовоспалительного цитокина IL-10. Впервые показано, что большую роль в развитии синдрома эндотоксикоза в период разгара при ГЛПС по сравнению с гриппом играет рост содержания среднемолекулярных пептидов, мелких циркулирующих иммунных комплексов и накопление вторичных продуктов липопероксидации в крови.

Выявлено, что синдром эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе сохраняется до периода ранней ре-конвалесценции. Это проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением деток-сикационной способности альбумина, нарушением неспецифической иммунологической резистентности и смещением иммунного ответа в сторону Т хелпе-ров 2-го типа. Отмечено, что при ГЛПС это отражается также в высоком уровне интерлейкина-ip и снижении общей концентрации альбумина.

Показано существенное повышение эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации и клинических проявлений изученных заболеваний при дополнительном применении в составе комплексной терапии эмокси-пина. Это подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов (слабости, лихорадки), снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липоперок-сидации, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности и критериев интоксикации, повышением общей и эффективной концентрации альбумина и его связывающей способности, уровня IFN-y, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты расширяют представление о патогенетических особенностях синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе и его вкладе в течение заболеваний.

На основе оценки динамики объективных показателей синдрома эндогенной интоксикации и тяжести течения заболеваний в период разгара и ранней реконвалесценции предложены дополнительные критерии степени тяжести изученных заболеваний, что позволяет улучшить диагностику и выступает в качестве оценки эффективности лечебных мероприятий.

Полученные результаты являются патогенетическим обоснованием необходимости использования в составе комплексной терапии эндотоксикоза при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе производного 3-оксипиридина - эмоксипина.

Положения, выносимые на защиту:

1. Период разгара геморрагической лихорадки с почечным синдромом и гриппа характеризуется развитием синдрома эндогенной интоксикации, который носит многофакторный характер, имеет сходные патофизиологические проявления и различия.

2. Изучение критериев эндотоксикоза и некоторых иммунологических параметров, в том числе цитокинового профиля, необходимо для оценки степени тяжести заболевания, прогнозирования его течения и оптимизации лечения пациентов с ГЛПС и гриппом.

3. На фоне базисной терапии в период ранней реконвалеценции наблюдается сохранение проявлений синдрома эндогенной интоксикации при ГЛПС и гриппе, что требует поиска новых подходов к лечению заболеваний.

4. Применение в комплексной патогенетической терапии ГЛПС и гриппа эмоксипина способствует положительной клинической динамике заболеваний, оказывая дезинтоксикационное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и мембранопротекторное действие.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены на ежегодных научно-практических конференциях ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» - Огаревские чтения (Саранск, 2006, 2007); конференциях молодых ученых ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» (Саранск, 2006, 2007); Юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Хвороби печшки в практищ клшщиста» (Харьков, 2007), научно-практической конференции с международным участием «Гнфекцп в практищ клшщиста. Антибактер1альна та аштшрусна терашя на догосттальному та госштальному етапах» (Харьков, 2008), международном Евро-Азиатском конгресссе «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Витебск, 2008), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).

Внедрение результатов работы. Комплексная терапия с использованием эмоксипина внедрена в практику лечебно-диагностического отделения №7 МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней медицинского института ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 3 статьи в рекомендуемых ВАК РФ журналах, зарегистрировано 3 рационализаторских предложения. Получено решение о выдаче патента от 21.09.09 по заявке № 2008145342/14, приоритет 17.11.2008.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований» и 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 185 отечественных и 63 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками.

выводы

1. Инфекционный процесс при вирусных инфекциях (ГЛПС и гриппе) сопровождается развитием синдрома эндотоксикоза, сходными патогенетическими составляющими которого при среднетяжелом течении заболеваний является снижение детоксикационных свойств альбумина и его содержания, рост генерации активных форм кислорода нейтрофилами на фоне угнетения антиок-сидантной защиты крови.

2. Важным патогенетическим фактором в период разгара при тяжелом течении гриппа и ГЛПС является активность воспаления, о чем свидетельствует увеличение уровня провоспалительных цитокинов. Дополнительным фактором патогенеза может явиться резкое угнетение активности каталазы крови на фоне активации супероксиддисмутазы, что приводит к усиленному накоплению гид-роперекисных продуктов.

3. Патогенетическими факторами эндотоксикоза, характерными для ГЛПС, в отличие от гриппа, является развитие мочевого и цитолитического синдромов, увеличение содержания мочевины и креатинина в крови. Кроме того, более значительную роль в развитии эндотоксикоза при ГЛПС по сравнению с гриппом играет рост содержания среднемолекулярных пептидов, мелких циркулирующих иммунных комплексов и накопление вторичных продуктов липопероксидации в крови.

4. Критериями степени тяжести при ГЛПС и гриппе являются рост лейкоцитарного индекса интоксикации, увеличение уровня среднемолекулярных пептидов, циркулирующих иммунных комплексов и критериев интоксикации, снижение детоксикационных свойств альбумина, рост диеновых конъюга-тов и малонового диальдегида в плазме и эритроцитах на фоне снижения активности каталазы. При ГЛПС критерием тяжести выступает также степень протеинурии и гипоизостенурии, рост индекса токсичности, титра интерлейки-на-ip и содержания креатинина в крови. При гриппе дополнительным критерием степени тяжести является снижение содержания альбуминов и активация нейтрофилов.

5. Синдром эндогенной интоксикации при ГЛПС и гриппе сохраняется к периоду ранней реконвалесценции и проявляется высоким уровнем в крови среднемолекулярных пептидов, активности перекисного окисления липидов, снижением детоксикационной способности альбумина, нарушением неспецифической иммунологической резистентности и смещением иммунного ответа в сторону Т-хелперов 2-го типа. При ГЛПС это отражается также в высоком уровне индекса лейкоцитарной интоксикации, интерлейкина-ip, мочевины и креатинина плазмы крови, выраженности мочевого и цитолитического синдрома, снижением общей концентрации альбумина.

6. Дополнительное применение в составе комплексной терапии ГЛПС и гриппа эмоксипина способствует благоприятному клиническому течению и повышает эффективность купирования синдрома эндогенной интоксикации, что подтверждается сокращением длительности периодов заболеваний, сроков редукции основных клинических симптомов, снижением содержания в крови молекул средней массы, продуктов липопероксидации, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса токсичности и критериев интоксикации, повышением детоксикационных свойств альбумина, уровня IFN-y, активацией в крови каталазы и супероксиддисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью улучшения диагностики степени тяжести и выраженности синдрома эндотоксикоза у пациентов с ГЛПС и гриппом рекомендуется в комплексное исследование включить определение объективных критериев синдрома эндогенной интоксикации — молекул средней массы, общей и эффективной концентрации альбумина, сорбционной способности эритроцитов, диеновых конъюгатов и кетонов, малонового диальдегида, каталазы плазмы и эритроцитов, супероксиддисмутазы.

Для выявления степени нарушений иммуногенеза при ГЛПС и гриппе рекомендуется проведение определения активности фагоцитоза, НСТ-теста, ЦИК и уровня провоспалительных цитокинов IL-lp, IFN-y и противовоспалительного цитокина — IL-10.

Для повышения эффективности купирования синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом и гриппе целесообразно включение в комплексную терапию в период разгара заболеваний эмоксипина (1% — 15,0 в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия внутривенно капельно один раз в день в течение 5 суток).