Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетические особенности и оценка эффективности терапии хронических вирусных гепатитов B, C и B+C у детей

На правах рукописи

Алказак Мустафа РГБ ОД

2 9 ЯНВ 2004

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С и В+С У ДЕТЕЙ

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2003

Работа выполнена на кафедре педиатрии с курсом детских инфекций Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук доцент

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Радченко Валерий Григорьевич,

доктор медицинских наук,

профессор Дриневский Владимир Павлович.

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова.

Защита состоится «_»_2003 г. в _часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.086.03 при ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова по адресу: (195067,СПб, Пискаревский проспект, дом 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.

Автореферат разослан «_» _2003 г.

Тимченко Владимир Николаевич, Муравьева Наталия Николаевна.

Ученый секретарь диссертационного

Совета доктор медицинских наук,

профессор / Бойцов А. Г. /

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема вирусных гепатитов с парентеральным путем инфицирования у детей является одной из наиболее сложных и чрезвычайно актуальных в педиатрии. Разнообразие клинических форм, неблагоприятное течение и исходы вирусного гепатита В (HBV) и вирусного гепатита С (HCV) обуславливают необходимость дальнейшего изучения, особенно хронических форм этих инфекций у детей (Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф., 2002). Продолжительная вирусемия, активная вирусная репликация являются активирующими факторами для иммунного ответа. Наиболее важным звеном иммунных реакций является способность организма к противовирусной защите, а именно ин-тсрфероногенеза - способности иммунокомпетентных клеток к продукции интерферона (ИФН) в ответ на персистенцию вируса в организме больного (Жданов В.М., Кетиладзе Е.С., 1989, Соринсон С.Н., 2000, Rizetto, 1999). ИФН является важным фактором иммунитета, поэтому изучение механизмов интерфероногенеза при HBV - и HCV - инфекциях чрезвычайно важно для прогноза заболевания. В связи с отсутствием эффективной этиотропной терапии вирусных гепатитов у детей научный интерес представляет изучение эффективности противовирусных препаратов при лечении хронических вирусных гепатитов В и С (ХГВ и ХГС). Большое практическое значение имеет также разработка оптимальных схем лечения и диспансерного наблюдения детей с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) как в периоде обострения, так и в ремиссии с учетом поражения не только гепато-билиарного, но и других отделов пищеварительного тракта.

Цель исследования

Изучить особенности течения хронических вирусных гепатитов В, С и В+С у детей в зависимости от состояния интерфероногенеза и терапевтической тактики.

Задачи исследования

1. Изучить эпидемиологические, клинические особенности течения ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС в детском возрасте.

2. Определить интерферонпродуцирующую функцию иммунокомпетентных клеток в различных фазах патологического процесса на

фоне разнообразных схем терапии, в том числе вифероном и цикло-фероном при ХГВ и ХГС у детей.

3. Изучить эффективность противовирусных препаратов виферона и циклоферона при ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС у детей.

4. Провести катамнестическое наблюдение за больными ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС для установления прогноза и исходов заболевания.

5. Изучить частоту и характер поражения органов пищеварения у детей, больных ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС.

Научная новизна работы

1. Впервые проведено длительное, комплексное клиника-катамнестическое наблюдение за детьми, больными ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС, выявлены особенности течения ХВГ у детей различного возраста.

2. Впервые установлена клинико-патогенетическая зависимость интерфероногенеза у детей различных возрастных групп, больных ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС, от характера течения заболевания и активности процесса.

3. Впервые в педиатрии на основании данных клинико-патогене-тичсского наблюдения и обследования детей различного возраста с ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС определены прогностические критерии их течения и исходов.

4. На основании длительного катамнестического наблюдения и комплексного гастроэнтерологического обследования доказана связь ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС с частотой и характером поражений органов пищеварения в детском возрасте.

Практическая значимость

1. Установлены наиболее характерные, значимые для диагностики клинико-лабораторные особенности течения ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС у детей различных возрастных групп.

2. Для практического применения предложены критерии оценки показателей интерфероногенеза для оптимального выбора терапии ХГВ и ХГС в детском возрасте.

3. Определены наиболее эффективные схемы лечения детей, больных ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС, с учетом возраста, клинических особенностей и данных вирусологических исследований.

4. Усовершенствована система диспансерного наблюдения за детьми, больными ХГВ, ХГС и микст-гепатитами (ХГВ+ХГС), с учетом сопутствующей хронической патологии органов пищеварения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хронические вирусные гепатиты с парентеральным путем инфицирования в детском возрасте характеризуются монотонным, мало-симптомным течением, преимущественно гиперферментемией, умеренно выраженной активностью процесса.

2. Длительность и неблагополучное течение ХВГ у детей связаны с низким уровнем интерфероногенеза, что не обеспечивает адекватной иммунной защиты и приводит к глубоким патологическим изменениям в печени.

3. Лечение детей, страдающих ХВГ, должно осуществляться на основании показателей иммунной защиты (интерфероногенеза) с обязательным включением препаратов интерферона (виферон) и его индукторов (циклоферон).

4. У детей старшего возраста и подростков, страдающих ХГВ, отмечается значительная частота хронической патологии органов пищеварения, что требует коррекции лечения, диспансерного наблюдения не только инфекционистом, но и педиатром-гастроэнтерологом.

Апробация и внедрение результатов работы

По теме диссертации опубликовано пять научных работ. Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях молодых ученых СПбГМА им. И.И. Мечникова (2001, 2003), на IX Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), на Российско-шведском симпозиуме (СПб, 2001).

Результаты работы внедрены в практику инфекционных отделений ДГИБ № 3 г. Санкт-Петербурга, консультативно-диагностического отделения и детского городского гастроэнтерологического цетра СПб, а также детского гепатологического санатория «Светлячок», СПб.

Полученные данные используются в процессе преподавания на кафедре педиатрии с курсом детских инфекций СПбГМА им. И. И. Мечникова, а также для чтения лекций врачам-инфекционистам, гастроэнтерологам, интернам, клиническим ординаторам.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 141 стр. машинописного текста и состоит из введения, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 10 рисунками. Библиография включает 219 работ (61 отечественный и 158 иностранных авторов).

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и поставленными задачами было обследовано 110 детей в возрасте от 9 месяцев до 16 лет с ХВГ различной этиологии: 41 - больной ХГВ, 45 - больных ХГС и 24 - ХГВ + ХГС. Исследования проводились в гепатологическом отделении, консультативно-диагностической поликлинике и детском гастроэнтерологическом центре детской городской инфекционной больницы № 3 (ДГИБ № 3).

Всем больным, входящим в группу наблюдения, проводилось специальное анкетирование по разработанной карте наблюдения, содержащей 150 вопросов.

Диагностика ХВГ проводилась в соответствии с международной классификацией болезней комитета ВОЗ по заболеваниям печени и основывалась на анамнестических сведениях о наличии парентеральных манипуляций, других предполагаемых путях гемоконтактного заражения, клинических признаков поражения печени в течение шести и более месяцев, комплекса лабораторных исследований: биохимических (определение кратности повышения показателей АлАт, АсАт, щелочной фосфатазы (щ.ф), билирубина и его фракций, тимоловой пробы), УЗ-исследований, термографии, специальных гастроэнтерологических методов исследования, определения маркеров вирусов (методом ИФА и ПЦР) и катамнестического наблюдения. У 53 больных ХГВ и ХГС и группы практически здоровых детей (15 человек) изучали интерфероногенез на основе определения а- и у-ИНФ методом количественной гемадсорбции (Pinter N.B., 1967) в модификации Аксенова O.A. (1981).

Статистическая обработка результатов исследований проводилась в компьютерной оболочке Windows с помощью процессора электронных таблиц Microsoft Excel 2002 и программы Биостат [Гланц С.,

1999]. Сравнение данных осуществлялось с помощью критерия х2 [Рунион Р., 1982; Гланц С., 1999] для оценки эмпирических распределений; доверительного коэффициента ( (Стьюдента) при сравнении средних величин. Различия и корреляции считали достоверными при р<0,05.

Результаты собственных исследований

Учитывая широту возрастного диапазона, все обследованные дети были распределены на пять возрастных групп: до года, 1-3 года, 4-6 лет, 7-10 лет, 11-16 лет. При этом были выявлены две основные достоверные закономерности (р<0,05): рост заболеваемости ХВГ с возрастом, особенно среди подростков 11-16 лет (63,6%), и преобладание лиц мужского пола (66,4%) среди детей, больных ХВГ. При анализе эпидемиологических аспектов заболевания было установлено, что у 34,1% детей, больных ХГВ, у 35,5% ХГС и у 50,0% ХГВ+ХГС инфицирование связано с наркоманией и различными парентеральными манипуляциями. Второе место по частоте занимает инфицирование половым путем, что составляет 22,7%. Вертикальный путь передачи составил 11,0%, у 29,1% путь заражения не установлен.

Как показали результаты изучения анамнеза, у большинства детей раннего возраста (I и II группы) был отмечен ряд неблагоприятных моментов перинатального периода (40,6% - тяжелые токсикозы, 25,0% - угроза прерывания беременности, 43,0% - патология в родах). Искусственное вскармливание на первом году жизни было у 80,0% детей I группы и у 63,6% детей II группы. У детей школьного возраста заслуживают внимания следующие негативные факторы: 61,4% подростков курили, 35,7% - употребляли наркотики, 35,7% - имели ранние половые контакты.

Продолжительность заболевания прежде всего зависела от возраста пациентов. Так, у 57,14% детей младшего школьного возраста давность заболевания вирусным гепатитом не превышала 1 года. В то же время в школьном возрасте у 88,2% детей давность заболевания колебалась в пределах 3 лет, и только у 11,7% - более 3 лет.

Наиболее характерные для вирусных гепатитов симптомы проявлялись следующим образом. Интоксикационный синдром в виде вялости, слабости, нарушения аппетита, был умеренно выражен и наблюдался чаще в периоде обострения у 70,8% больных микст-инфекцией; у больных ХГВ эти проявления составили 42,9%, а при ХГС он имел место у 20,0% больных. Диспепсические явления в виде тошно-

ты, отрыжки, рвоты отмечены у 65,8% больных ХГВ, у 44,4% больных ХГС и у 58,3% больных микст-инфекцией, в большинстве случаев они были умеренно выражены и не зависели от этиологии гепатита. Болевой синдром чаще отмечался у детей с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта (26,8% больных ХГВ, 24,4% больных ХГС и 45,8% больных ХГВ + ХГС). Боли были умеренной интенсивности, чаще после еды, с локализацией в эпигастрии и правом подреберье. Желтуха достоверно чаще (р<0,05) наблюдалась у детей, больных микст-инфекцией (66,6%), и у больных ХГВ (43,9%), в то время как у детей, больных ХГС, она отмечалась лишь в 13,3% случаев. Ге-патомегалия выявлена у 95,9% обследованных больных ХГВ, у 91,2% больных ХГС и у 100% больных ХГВ + ХГС. Увеличение печени у большинства пациентов было умеренным, не более чем на 2-3 см превышающее возрастную норму, и только в единичных случаях оно было значительным. Спленомегалия была выявлена только у одной трети детей (у 26,8% детей, больных ХГВ, у 33,3% больных ХГС и ХГВ + ХГС). Геморрагический синдром отмечен у 24,4% больных ХГВ, у 15,5% больных ХГС и у 29,2% больных ХГВ + ХГС. Сосудистые звездочки встречались еще реже (у 12,2% детей, больных ХГВ, у 11,1% больных ХГС и у 25,0% больных ХГВ + ХГС). Повышение температуры в пределах субфебрильных цифр отмечалось лишь в 11,1% случаев: у детей при разных сопутствующих заболеваниях. Ас-тено-вегетативный синдром в виде частых головных болей, головокружений, колебаний АД, юношеских угрей, нарушений менструального цикла наблюдался почти у половины больных, как правило, в школьном возрасте (у 48,8% детей, больных ХГВ, у 40,0% больных ХГС и у 33,0% больных ХГВ + ХГС). Анализ клинических данных показал, что ХВГ в детском возрасте имеет малосимптомное течение, преимущественно безжелтушные формы, особенно при ХГС. Манифестация клинических случаев наблюдается только у подростков, больных ХГВ и микст-инфекцией, в фазе обострения.

Исследования показали, что у 80,5% больных ХГВ и микст-инфекцией гепатиты протекали с высокой и умеренной активностью, в то время как у детей, больных ХГС, в 53,4% отмечалась минимальная и низкая активность процесса. Анализ показал, что ХГВ у детей раннего и дошкольного возраста, а также подростков, достоверно чаще (р<0,05) протекает с выраженной и умеренной активностью, что не характерно для больных младшего школьного возраста. ХГС у детей до года и младшего возраста чаще протекал с минимальной и низкой

активностью (66,6% и 83,3% соответственно). В подростковом возрасте увеличивается частота высокой и умеренной активности, у больных микст-инфекцией в 83,3% случаев ХВГ протекаете высокой активностью процесса.

Анализ результатов биохимических исследований показал, что как при ХГВ, так и ХГС, повышение уровня билирубина, гамма фракции глобулинов и тимоловой пробы были достаточно значимыми только у больных с высокой активностью.

Особый научный интерес представляют данные по изучению ин-терфероногенеза у больных ХВГ.

Интерфероногенез оценивали по уровню а-ИНФ и у-ИНФ в сыворотке крови и интерфероновой реакции лейкоцитов (ИРЛ) альфа и гамма, т.е. способности этих клеток продуцировать идентичные типы ИНФ.

Проведенные исследования не только установили нарушение ин-терфероногенеза при ХГВ и ХГС, но и выявили определенные закономерности. Так, у больных ХВГ в активной фазе воспалительного процесса до начала лечения наблюдали повышение уровня а- и у-ИНФ, особенно при ХГВ. Известно, что отношение а-ИНФ к у-ИНФ является критерием остроты воспалительного процесса. У больных ХГВ этот показатель был выше (4,1), чем при ХГС (3,4). Полученные данные и результаты биохимических исследований позволяют считать, что инфекционный процесс при ХГВ протекает у большинства больных более остро, чем при ХГС. Выявлены изменения и определенные закономерности со стороны ИРЛ. Так, на начальных этапах инфекции уровни а- и у-ИРЛ были существенно снижены по сравнению со здоровыми детьми. Отношение а-ИРЛ к у-ИРЛ также было снижено (0,62 и 0,77 соответственно), у здоровых детей этот показатель составил 1,85 (р<0,05). При сопоставлении а- и у-ИНФ в крови с соответствующими типами ИРЛ (к = ИНФ/ИРЛ) было установлено, что для а-ИНФ этот коэффициент (ка) при ХГВ= 0,96, а и ХГС= 1,0, что указывало на относительно равномерный уровень продукции и выхода а-ИНФ в кровь. Для у-ИНФ указанный коэффициент (ку) был ниже при ХГВ - 0,14 и при ХГС - 0,22.

Полученные результаты представляются достаточно важными не только в раскрытии патогенеза вирусных гепатитов, но и для разработки критериев терапевтической тактики больных ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС.

Для оценки наличия и степени структурных изменений всем больным проведено ультразвуковое исследование печени и желчевыводя-

щих путей. На основании ультразвукового сканирования печени у трети больных ХВГ был выявлен фиброз различной степени выраженности, чаще у детей, больных ХГС (40%5) и микст-инфекцией (29,16%). Было также отмечено, что выраженность морфологических изменений коррелировала с этиологией заболевания, характером течения и возрастом детей. В то же время ряд ультразвуковых признаков имел обратимый характер и отражал остроту воспалительного процесса в печени, преимущественно в фазе обострения.

Лечение вирусных гепатитов с парентеральным путем инфицирования остается достаточно сложной и не до конца решенной проблемой. Достижения последних лет в области гепатологии способствовали разработке новых программ лечения хронических вирусных гепатитов.

Протокол лечения детей, больных ХВГ, предусматривает, во-первых, назначение терапии после завершения комплексного обследования с определением серологических маркеров, степени активности процесса и с учетом показателей иммунного статуса; во-вторых, разработку программы комплексной терапии, включающей этиотроп-ное противовирусное лечение в случаях репликативных форм ХВГ и патогенетическое лечение. Естественно, что при назначении комплексной терапии учитывается возраст больного, тяжесть заболевания и преморбидный фон, и применялись различные схемы терапии ХГВ, ХГС и ХГВ+ХГС. Такой подход к терапии ХВГ у детей был обусловлен, во-первых, недостаточным опытом использования препаратов интерферона (виферона) и его индуктора (циклоферона), особенно при ХГС; во-вторых, отсутствием четких критериев эффективности их применения и единых взглядов на длительность лечения. Виферон больные в возрасте до 7 лет получали в дозе 1000 ООО МЕ, а больные старше 7 лет в дозе 1500 000 МЕ, длительность курса составляла три и более месяцев. Циклоферон назначался в дозе 6 мг на кг массы тела больного, внутримышечно 1раз в супси по следующей схеме: в 1, 2,4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21, 24, 27, 30,33 дни лечения. Всего 15 инъекций. При сохранении репликативной и цитолитической активности препарат вводился 1 раз в сутки каждые 72 часа в течение 3-х месяцев. Лечение проводилось детям, имевшим признаки биохимической активности (повышение АлАт при ХГС - от 2 до 10 норм, при ХГВ и микст-инфекции - от 2 до 15 норм) при продолжающейся вирусемии (наличие маркеров активной репликации - ДНКНВУ, РНКНСУ в сыворотке крови).

В связи с этим мы использовали следующие критерии оценки эффективности различных схем терапии:

• динамику клинических и биохимических показателей АлАт, ACT, билирубина, гамма-глобулина, тимоловой пробы;

• определение в динамике маркеров вирусов: HBsAg, HBeAg, НВУДНК, анти-HCV, HCVPHK.

Только базисную терапию получили 35 детей, больных ХВГ различной этиологии, базисную + виферон - 25 детей, базисную + цик-лоферон - 32 ребенка, базисную + преднизолон - 18 детей. Следует отметить, что гормональная терапия (преднизолон) использовалась в комплексной терапии только тяжелых больных, с высокой активностью процесса и активной репликацией вируса. Схемы и дозировки противовирусных препаратов, используемых при лечении больных, назначались согласно утвержденному протоколу. Проведенные исследования показали, что при назначении детям, больным ХВГ, как базисной терапии, так и в сочетании ее с противовирусными препаратами (виферон и циклоферон), а также глюкокортикоидами, наблюдалась отчетливая положительная клиническая динамика: купированы интоксикационный синдром, диспепсические явления, желтуха, сгше-номегалия, уменьшились размеры печени. Длительные клинико-лабораторное наблюдение не только в условиях стационара, но и при диспансерных осмотрах после выписки показало, что через 3-6 месяцев от начала биохимической ремиссии, наилучшие результаты наблюдались при использовании базисной терапии в сочетании с вифе-роном или циклофероном.

Так, при лечении детей, больных ХГВ, вифероном через 3 месяца наблюдалась нормализация АлАт у 87,5% больных, АсАт - у 100,0%, а через 6 месяцев - лишь у 62,5% АлАт и 87,5% АсАт. Несколько меньший процент нормализации аминотрансфераз отмечен при приеме циклоферона - через 3 месяца нормализовались АлАт у 75,0% больных, АсАт - у 100,0%, через 6 месяцев - у 58,5% и 83,3% больных соответственно. Аналогичная закономерность наблюдалась и со стороны тимоловой пробы. Значительно реже наступала биохимическая ремиссия при использовании только базисной терапии. Так, нормализация АлАт через 3 месяца наблюдалась у 28,6% больных, АсАт - у 57,1%; через 6 месяцев - у 14,3% и 42,9% больных соответственно, при использовании гормональной терапии через 6 месяцев наблюдения АлАт нормализовалась только у 14,3% больных, АсАт - у 35,0%, тимоловая проба - у 50,0%, что же касается уровня гамма гло-

булинов в протеинограмме, то наиболее высокие цифры были характерны для ХГВ. Не отмечено достоверных различий (р>0,05) от проводимой терапии в динамике гамма-глобулинов. Повышение гамма-глобулинов наблюдалось не только в активной фазе ХВГ, но и сохранялось в периоде ремиссии.

Несомненный интерес представляет динамика серологических показателей после завершения больными курса лечения. С этой целью у больных ХГВ через 6 месяцев определяли ДНКНВУ и HBsAg, при ХГС анти-HCV (суммарно иммуноглобулины классов М и G), у детей, больных микст-инфекцией определяли и те, и другие показатели. Проведенные исследования показали, что в группе детей, получавших базисную терапию в сочетании с вифероном и циклофероном достоверно чаще (р<0,05), наблюдались клинико-биохимическая ремиссия и исчезновение из циркуляции в крови ДНКНВУ и HBsAg, чем в группе детей, лечившихся только базисной терапией или в сочетании с преднизолоном. У детей, больных ХГС и микст-инфекцией, отмечена аналогичная закономерность.

Известно, что продукция интерферонов является наиболее ранней ответной реакцией на инфицирование организма. Интерфероны формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше других специфических защитных реакций иммунитета. Вирусы гепатита В и С резко подавляют синтез этого цитокина, поэтому нормализация ин-терфероногенеза - одно из определяющих направлений в лечении вирусных гепатитов. Нами изучался интерфероногенез у 45 больных ХВГ на фоне лечения различными препаратами; из них 28 больных получили только базисную терапию, 10 - сочетание базисной с вифероном, 7 - сочетание базисной с циклофероном. Наилучший эффект был отмечен при использовании виферона. Характерным было увеличение содержания в сыворотке крови интерферонов двух типов: а-ИНФ увеличился с 14,9±1,3 МЕ/мл - до 27,7±3,2 (р<0,05), а у-ИФН с 3,6±0,62 МЕ/мл - до 14,9±1,5 МЕ/мл (р<0,05); при этом аналогично отмечено повышение у-ИНФ in vitro. Увеличение ИРЛ-а и ИРЛ-у после лечения вифероном сопровождалось снижением выхода интерферонов из лимфоцитов, установленная закономерность указывает на то, что виферон, по-видимому, стимулирует выработку интерферона, воздействуя на клеточные рецепторы. После лечения циклофероном отмечено менее значительное повышение содержания а- и у-ИНФ в сыворотке крови и достаточное увеличение ИРЛ как а-ИНФ, так и у-ИНФ при низких показателях выхода ИНФ (для а-ИНФ - 0,40, для у-

ИНФ - 0,12). Очевидно, повышение ИРЛ после лечения циклоферо-ном связано со стимуляцией интерфероноцитов, возможно, с их пролиферацией. После использования базисной терапии наблюдали повышение содержания только эндогенного интерферона у-типа.

Таким образом, различная эффективность лечения детей больных ХВГ, получавших препарат ИНФ (виферон) и его индуктор (циклофе-рон), обусловлена различными механизмами их действия. Учитывая данные литературы и результаты наших исследований, можно считать, что использование противовирусных препаратов в сочетании с базисной терапией дает наилучшие результаты при лечении ХВГ в детском возрасте.

Как известно, ХВГ с парентеральным путем инфицирования относится к числу инфекционных заболеваний с неблагоприятным прогнозом. Отдаленные исходы, частота и факторы, влияющие на неблагоприятное течение заболевания в детском возрасте, недостаточно изучены. Поэтому одна из глав диссертации посвящена катамнестиче-скому наблюдению за детьми, больными ХГВ и ХГС. Под наблюдением находилось 110 детей в возрасте от 1 до 16 лет, из них 41 -больной ХГВ, 45 -ХГС и 24 - микст-инфекцией. Диспансерное наблюдение с обследованием проводилось на протяжении 2 лет на базе детского консультативно-диагностического отделения ДГИБ № 3. Наблюдение за детьми с ХВГ, среди которых 63,0% составили подростки 11-16 лет, показало, что у большинства из них заболевание протекало неблагополучно (47,1%). У многих сохранились жалобы, характерные для интоксикационного синдрома и патологии пищеварительного тракта. При объективном обследовании у большинства было отмечено увеличение печени (83,3%), реже селезенки, болезненность при пальпации живота, чаще в правом подреберье и эпигастрии. Обследование показало, что стабильная ремиссия на протяжении двух лет наблюдалась только у 23,6% детей, чаще при ХГВ. Наиболее неблагоприятное течение ХВГ отмечено в подростковом возрасте, особенно у больных ХГС и микст-инфекцией. Стабильная ремиссия чаще развивалась у детей при назначении комбинированной терапии: базисной в сочетании с вифероном и цгаслофероном. Были выявлены следующие негативные моменты образа жизни, особенно у подростков: нарушение режима питания отмечено у 50,8% больных, несоблюдение рекомендуемой диеты - у 34,6%, физические перегрузки - у 44,8%, курение - у 41,3%, невыполнение рекомендованной терапии -у 32,1%), глистная и протозойная инвазии выявлены у 21,3%, употреб-

ление наркотиков - у 22,3%, что, несомненно, способствовало неблагоприятному течению ХВГ.

Учитывая наличие гастроэнтерологических жалоб у больных ХВГ, один из фрагментов диссертации посвящен изучению роли вирусных гепатитов в формировании хронических заболеваний органов пищеварения в детском возрасте на основании результатов двухлетнего катамнестического наблюдения и гастроэнтерологического обследования больных с использованием современных методов диагностики.

Проведенные исследования показали, что у 75,2% детей имелись различные заболевания пищеварительного тракта. Патология ЖКТ у 41,6% детей появлялась сразу или в первые 1-3 месяца после обострения хронического вирусного гепатита и только у 14,1% - в ближайшие 1-2 года. Эти данные указывают на неблагоприятное течение вирусных гепатитов В и С, в том числе на формирование хронических заболеваний органов пищеварения, особенно при ХГС и микст-инфекции.

Таким образом, длительно сохраняющаяся симптоматика у больных ХВГ в виде болей в животе, диспепсических явлений, при тщательном целенаправленном обследовании в большинстве случаев расшифровывается как хронический гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей, диспанкреатизм и др.

Манифестация хронических и возникновение острых заболеваний органов пищеварения наблюдается у детей с наследственной предрасположенностью, особенно часто при наличии гастродуоденальной патологии. Изменения слизистой желудка и 12-перстной кишки среди эндоскопически обследованных больных носили поверхностный характер (85,3%), у 26,8% имел место ДГР 2 и 3 степени, дискинезия желчевыводящих путей и хронические гастро дуоденальные заболевания выявлены у 64,6% и 73,4% больных соответственно.

ВЫВОДЫ

1. ХГС у детей всех возрастных групп характеризуется малосим-птомными и преимущественно безжелтушными формами заболевания, длительной гиперферментемией и наличием структурных изменений в печени независимо от терапевтической тактики.

2. Наиболее неблагоприятное течение установлено при ХГС и микст-инфекции (ХГВ+ХГС) в старшей возрастной группе детей 1116 лет.

3. С максимальной частотой несовершенный интерфероногенез установлен при ХГС, нестабильные ремиссии с отсутствием положительной динамики, в том числе после лечения противовирусными препаратами, отмечались у больных с низкой продукцией а- и у-интерферонов.

4. Наиболее эффективным противовирусным препаратом является виферон в свечах, при лечении которым нормализуются биохимические показатели в течение трех или более месяцев, исчезает вирусе-мия, а уровень у-интерферона достоверно повышается (р<0,05).

5. Группу риска по неблагоприятному течению ХВГ без выхода в ремиссию составляют подростки 11-16 лет в связи с высокой частотой употребления наркотиков, курения, ранних половых связей, отсутствием режима питания, невыполнением врачебных назначений.

6. ХВГ у детей характеризуется развитием сопутствующей хронической патологии органов пищеварения: гастродуоденитов, ДГР II-III степени, дискинезий желчевыводящих путей различного типа, требующих дополнительного лечения и наблюдения педиатром-гастроэнтерологом.

Практические рекомендации

1. Этиотропную терапию противовирусными препаратами ИНФ и его индукторами детям, больным хроническим вирусным гепатитом, следует назначать с учетом показателей интерфероногенеза, этиологии и характера течения заболевания.

2. С учетом частого формирования патологии пищеварительного тракта у детей, больных ХВГ, необходимо проводить диспансерное наблюдение за ними не только инфекционистом, но и гастроэнтерологом на основании утвержденных стандартов по обследованию и лечению детей с заболеваниями желудочно-кишечного траста неинфекционной этиологии.

3. Подросткам 11-16 лет, больным ХВГ, следует оказывать не только лечебно-консультативную, но и медико-профилактическую помощь, предусматривающую борьбу с наркоманией и курением, а также нормализацию режима дня и питания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности течения вирусного гепатита С у детей. // Санкт-Петербург - Гастро - 1999. - № 5 с 173,. (соавт.: Муравьева Н.Н).

2. Опыт применения препарата (урсосан) у детей, больных вирусным гепатитом С // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика, - 2000., с. 9. (соавт.: Муравьева H.H., Эглит А.Э).

3. Анализ гастроэнтерологического наблюдения детей, перенесших вирусные гепатиты. // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика, 2000., с. 171. (соавт.: Муравьева H.H., Соколова М.И., Гончар Н.В., Кравченко Л.И.).

4. Результаты гастроэнтерологических наблюдений за детьми, перенесшими вирусный гепатит // Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии. - СПб. 2001г., с. 187., (соавт.: Муравьева H.H., Соколова М.И. Губонина И.В).

5. Результаты применения препарата, (лив 52) у подростков, больных ХВГ. //VII Конгресс педиатров России. Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее, Москва, 12-14 февраля - 2002. - с. 33. (соавт.: Муравьева Н.Н).