Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-патогенетические особенности хронической медикаментозно индуцированной головной боли

Актуальность исследования.

Согласно эпидемиологическим исследованиям до 3-4% населения страдают хроническими головными болями (72;101; 108; 150). Подавляющая часть пациентов - это люди трудоспособного возраста, от 25 до 55 лет (101). Расходы на лечение больных с хроническими головными болями более чем в 6 раз превышают расходы на лечение пациентов с эпизодическими головными болями. Еще большие экономические потери связаны с развитием временной нетрудоспособности. Так, только вследствии мигрени экономические потери в США составляют по разным данным от 6,5 до 17,2 миллиардов долларов в год (62).

Треть пациентов, страдающих хроническими головными болями, злоупотребляют приемом обезболивающих препаратов (42;72;101; 108; 136). Известно, что более чем у двух третей пациентов из этой группы лекарственный абузус является основным фактором, поддерживающим высокую частоту головных болей (37). Отказ от приема абузусного медикамента у большинства больных вызывает значительное снижение частоты головных болей. Согласно современной международной классификации головных болей эти пациенты соответствуют диагнозу хронической медикаментозно индуцированной головной боли (ХМИГБ) (117). По данным последних эпидемиологических исследований ХМИГБ встречается приблизительно у 1% населения (42; 153). При этом нарушение работоспособности у больных с ХМИГБ отмечается на протяжении 71% времени, что приводит к значительному снижению качества жизни и экономическом ущербу (70).

В 65% ХМИГБ развивается у пациентов, изначально страдавших эпизодической формой мигрени (53). Вследствии высокой интенсивности головных болей эти пациенты нередко принимают избыточное количество обезболивающих препаратов. Прием препарата позволяет пациенту в большинстве случаев уменьшить или даже купировать головную боль, однако позже, после окончания действия препарата, головная боль возвращается снова, что приводит к повторному приему медикамента (так называемый «эффект возврата»). После превышения определенного порогового количества обезболивающих препаратов заболевание развивается по принципу «замкнутого круга»: головная боль -прием медикамента - головная боль.

Начиная с 1951 года, когда Петере и Хортон выделили отдельную форму головных болей, вызванных хронической передозировкой медикаментов (121), по этой теме было проведено большое количество исследований. Появление новых высокоэффективных противомигренозных препаратов — триптанов, вызвало новую волну интереса к проблеме ХМИГБ. В странах северной Америки и западной Европы частота использования триптанов неуклонно растет. Первые описания развития ХМИГБ, вызванной триптанами, появились только 10 лет назад, когда ведущими абузусными препаратами являлись анальгетики и препараты эрготамина (92). На сегодняшний день в странах западной Европы и США подавляющее большинство случаев ХМИГБ связано со злоупотреблением ненаркотическими анальгетиками и триптанами (104). В России, в связи с более поздним появлением препаратов, а также по экономическими причинами, ХТИГБ встречается на данный момент достаточно редко. Вместе с тем, учитывая высокую эффективность триптанов, кажется вероятным, что распространенность этой формы ХМИГБ будет увеличиваться.

Несмотря на наличие большого клинического и эпидемиологического материала по проблеме ХМИГБ, патофизиологические аспекты этой формы головных болей являются мало изученными. Развитие ХМИГБ может быть вызвано обезболивающими и противомигренозными препаратами разных классов: простыми и комбинированными ненаркотическими анальгетиками, наркотическими анальгетиками, препаратами из группы эрготамина, триптанами. При этом неизвестно, каким образом передозировка препаратов, относящихся к совершенно разным фармакологическим группам с различным механизмом действия, приводит к одному и тому же эффекту - хронизации головных болей. Изменение активности антиноцицептивной системы, вследствие стимуляции обезболивающими препаратами и развитие центральной сенситизации предполагалось как общий ведущий механизм дезадаптации при ХМИГБ (104), однако конкретные патогенетические механизмы, характерные для интоксикации препаратами разных классов не выявлены. Большинство исследований патогенеза ХМИГБ проведено на животных с хроническим введением обезболивающих и противомигренозных препаратов, в то время, как из клинических исследований известно, что ХМИГБ развивается при

N. злоупотреблении медикаментами только у пациентов с эпизодической формой мигрени или ГБН (34;99;153). Предполагалось участие серотонинэргических механизмов, играющих ведущую роль в работе ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Однако этот вопрос был изучен только у больных с ХАИГБ (144). При этом, не исследовался процесс обратного захвата серотонина, активность которого может быть изменена медикаментозно, не исследовались больные злоупотребляющие препаратами других классов. В то же время различия в клинической картине ХМИГБ, развившейся у больных с одинаковым первичным типом цефалгии, вследствие приема обезболивающих и противомигренозных препаратов разных классов, показаны (105).

Таким образом, подробное исследование клинических особенностей, состояния центральной ноцицептивной системы и серотонинового обмена у пациентов с ХМИГБ, вызванной медикаментами различных классов, а также сопоставление этих показателей до и после отмены абузусного фактора представляет большой интерес.

Цели и задачи исследования:

Целью настоящего исследования являлось изучение клинических и патогенетических особенностей хронизации головных болей, вызванных злоупотреблением препаратами из группы анальгетиков и триптанов у пациентов с первоначальным диагнозом мигрени.

Указанная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить особенности клинической картины хронической анальгетиково-индуцированной головной боли (ХАИГБ) и хронической триптаново-индуцированной головной боли (ХТИГБ) до и после периода отмены избыточно используемых препаратов;

2. Изучить течение острого периода отмены абузусного медикамента при ХАИГБ и ХТИГБ, как наиболее значимого этапа в реадаптации ноцицептивных и антиноцицептивных механизмов и терапии заболевания;

3. Исследовать ноцицептивные вызванные потенциалы (НВП) и ноцицептивный мигательный рефлекс (НМР) у пациентов с эпизодической мигренью (ЭМ), ХАИГБ и ХТИГБ до и после отмены препарата, для оценки функционального состояния центральной ноцицептивной системы;

4. Исследовать активность захвата серотонина у пациентов с ЭМ, ХАИГБ и ХТИГБ до и после периода отмены для оценки состояния серотонинэргических механизмов;

5. Сопоставить результаты клинического, электрофизиологического и биохимического исследований в исследованных группах (ЭМ, ХАИГБ, ХТИГБ), а также внутри групп ХАИГБ и ХТИГБ до и после отмены препарата.

Научная новизна:

В работе впервые проведен подробный анализ клинических особенностей цефалгического синдрома среди пациентов с анальгетиковой и триптановой ХМИГБ. Показано преобладание головных болей типа головной боли напряжения при ХАИГБ и мигренеподобных головных болей при ХТИГБ. На основании данных электрофизиологического исследования впервые выявлена активация центральной ноцицептивной системы. С помощью одновременной регистрации тригеминального ноцицептивного вызванного потенциала и ноцицептивного мигательного рефлекса удалось показать, что активация центральной ноцицепции происходит преимущественно на надстволовом уровне. Впервые было выявлено повышение скорости захвата серотонина (на тромбоцитарной модели), отмечавшееся как при триптановой, так и при анальгетиковой ХМИГБ. На основании корреляции между степенью активации ноцицептивной системы и изменениями серотонинового обмена при ХТИГБ предложена гипотеза об активной роли серотонинэргической системы в хронизации головных болей при избыточном приеме триптанов.

Практическая значимость:

Показана высокая чувствительность методов вызванных потенциалов и мигательного рефлекса со стимуляцией накожным плоским концентрическим электродом для оценки состояния центральной ноцицептивной системы при хронических головных болях. Выявлена возможность дифференцированно оценивать состояние ноцицептивных механизмов на стволовом и надстволовом уровнях с помощью одновременной регистрации ноцицептивных вызванных потенциалов и мигательного рефлекса. Показаны различия в клинической картине цефалгического синдрома при ХМИГБ (практически ежедневная фоновая головная боль типа головной боли напряжения при ХАИГБ, фоновая мигренеподобная головная боль при ХТИГБ), которые могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики этих форм. Выявлены особенности течения острого периода отмены при ХАИГБ и ХТИГБ, позволяющие дифференцированно оценивать длительность и сложность стационарного этапа терапии: при ХТИГБ острый период отмены составляет первые 5-6 дней и сопровождается умеренными сопутствующими вегетативными проявлениями; напротив, при ХАИГБ острый период отмены длится 10-14 дней, сопровождается более выраженными вегетативными симптомами и чаще требует назначения дополнительных обезболивающих препаратов.

Выводы:

1) Клиническую картину цефалгии при ХМИГБ составляют практически ежедневная фоновая головная боль умеренной интенсивности и периодически развивающиеся типичные мигренозные атаки. Тип фоновой головной боли отличается в зависимости от класса избыточно употребляемого медикамента: при ХАИГБ - практически ежедневная головная боль типа головной боли напряжения, при ХТИГБ - фоновая мигренеподобная головная боль.

2) У пациентов с ХАИГБ и ХТИГБ выявляется активация тригеминальных и соматических ноцицептивных вызванных потенциалов, отражающих сенситизацию ноцицептивных механизмов на субкортикальном и кортикальном уровнях.

3) Показатели ноцицептивного мигательного рефлекса, отражающего состояние ноцицептивных механизмов на уровне ствола мозга, как при ХАИГБ, так и при ХТИГБ не изменены.

4) Развивающаяся при ХМИГБ центральная сенситизация вовлекает преимущественно надстволовые структуры мозга.

5) Активность захвата серотонина повышена у пациентов с ХМИГБ независимо от класса избыточно употребляемого медикамента. Учитывая. развитие гипосеротонинового состояния у этих больных, данная реакция является компенсаторной и направлена на восстановление содержания медиатора в клетке.

Ill

6) Серотонинэргические механизмы играют активную роль в развитии центральной сенситизации при ХТИГБ, поскольку показатели серотонинового обмена достоверно коррелируют с активацией центральных ноцицептивных механизмов в этой группе.

7) Острый период отмены абузусного медикамента протекает достоверно легче и короче при ХТИГБ по сравнению с ХАИГБ, что отражает различную скорость процессов реадаптации при этих формах ХМИГБ.

8) После периода отмены клиническая картина цефалгии не отличается между пациентами, злоупотреблявшими анальгетиками и триптанами.

9) Скорость захвата серотонина и активность центральных ноцицептивных механизмов после периода отмены абузусного медикамента нормализуются.

Практические рекомендации:

1. Выявленные различия в клинической картине цефалгического синдрома при ХМИГБ (комбинация практически ежедневной фоновой головной боли типа головной боли напряжения и периодических мигренозных атак при ХАИГБ, комбинация фоновой мигренеподобной головной боли с периодическими типичными аттаками мигрени при ХТИГБ) могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики этих форм.

2. В связи с ухудшением состояния: резким усилением головных болей и появлением сопутствующих вегетативных нарушений, -лечение пациентов с ХМИГБ в течение острого периода отмены абузусного медикамента должно проводиться в условиях стационара. Для уменьшения выраженности этих симптомов целесообразно назначение кортикостероидов в течение первых 35 дней после отмены абузусного препарата.

3. Стационарный этап терапии пациентов с ХАИГБ должен быть более продолжительным по сравнению с ХТИГБ, в связи с большей тяжестью и длительностью острого периода отмены анальгетиков, в отличие от триптанов.

4. Для оценки состояния центральной ноцицептивной системы у больных с хроническими головными болями может быть использован метод исследования вызванных потенциалов со стимуляцией плоским накожным концентрическим электродом.

5. Одновременная регистрация тригеминальных ноцицептивных вызванных потенциалов и мигательного рефлекса может быть использована для уточнения уровня активации ноцицептивной системы.