Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности формирования когнитивных расстройств у больных хронической болезнью почек III - IV стадий

На правах р

РОГОВА ИРИНА ВИТАЛЬЕВНА

Клинико-патогенетические особенности формирования когнитивных расстройств у больных хронической болезнью почек

ПЫУ стадий

14.01.04 -внутренние болезни 14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 АВГ 2014 005551518

Москва-2014

005551518

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Фомин Виктор Викторович Дамулин Игорь Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры внутренних болезней ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»

Федосеев Анатолий Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Камчатнов Павел Рудольфович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «25» сентября 2014года в 13.00 на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат разослан «¿£3» -¿/¿¿ЪУсЯ 2014 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема когнитивных расстройств (КР) в последние годы приобретает всё большее медицинское и социально-экономическое значение, что связано с увеличением продолжительности жизни населения экономически развитых стран, а следовательно, со старением населения и увеличением распространенности как умеренных когнитивных расстройств (УКР), так и деменции. Тяжелые нарушения когнитивных функций связаны с инвалидизацией и социальной дезадаптацией больных, выраженным снижением качества жизни пациентов, низкой приверженностью лечению, повышенным риском тяжелой сопутствующей патологии и смерти, а также значительными материальными затратами здравоохранения на лечение и уход за данной группой больных.

Медико-социальное значение хронической болезни почек (ХБП) определяется не только прогрессированием почечной недостаточности, но и сердечно-сосудистыми осложнениями, развивающимися у этих пациентов заметно чаще, чем у лиц без признаков почечного поражения, и в существенно более молодом возрасте. Сегодня общепризнанными стали представления о ХБП как о модели ускоренного «старения» сосудистой стенки, одним из прогностически неблагоприятных последствий которого можно считать формирование у пациентов цереброваскулярной недостаточности, зачастую приводящей к развитию деменции. В последние годы ряд исследований продемонстрировал роль ХБП как независимого фактора риска развития КР в общей популяции. Предполагается, что в основе формирования когнитивной дисфункции у больных ХБП на додиализных стадиях лежит цереброваскулярная недостаточность, возникающая под действием сердечно-сосудистых факторов риска. Можно предполагать также влияние факторов риска, обусловленных непосредственно поражением почек (гипергомоцистеинемия, анемия, гиперфосфатемия, протеинурия), однако, патогенетическая и прогностическая роль каждого из них изучена недостаточно подробно.

Увеличение уровня заболеваемости и распространенности ХБП в мире, наряду с неуклонным ростом распространенности сосудистых КР обусловливает необходимость поиска методов ранней диагностики когнитивной дисфункции и оценки риска ее прогрессирования, а также тщательного изучения факторов риска КР у пациентов с ХБП. Это позволит не только оптимизировать лечебную и диагностическую тактику, но и усовершенствовать подходы к первичной и вторичной профилактике деменции.

Цель исследования Изучить клинико-патогенетические особенности формирования когнитивных расстройств у больных ХБП III-IV стадий.

Задачи

1. Сравнить частоту когнитивных расстройств при ХБП I-II стадий и ХБП III-IV стадий. Сравнить выраженность КР у пациентов на разных до диализных стадиях ХБП;

2. Оценить качественный характер основных КР и их связь со стадией ХБП;

3. Изучить связь традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и факторов риска, обусловленных поражением почек с развитием и прогрессированием КР;

4. Изучить с помощью МРТ характер изменений головного мозга у больных ХБП с когнитивными расстройствами;

5. Оценить взаимосвязь КР с признаками ремоделирования сосудистой стенки, такими как повышение сосудистой жесткости, измеренное по показателям СРПВ и ИА, утолщение КИМ и атеросклеротическое поражение общих сонных артерий.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике исследована когнитивная функция у пациентов с ХБП I - IV стадий: определена частота, выраженность и характер КР. Показано, что КР встречаются примерно у 35% пациентов на начальных стадиях поражения почек и у 90% больных на более поздних стадиях. Отмечено, что ХБП

III-IV стадий является независимым предиктором развития КР у больных ХБП на додиализных стадиях. Выраженность КР также нарастает по мере увеличения стадии ХБП. Основной вклад в формирование КР у больных ХБП III-IV стадий вносит дисфункция передних отделов головного мозга.

Впервые определена связь КР у больных ХБП на додиализных стадиях как с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, так и с обусловленными поражением почек (анемия, гипергомоцистеинемия, протеинурия).

Впервые у больных ХБП проведено клинико-нейровизуализационное сопоставление с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, позволившее не только оценить связь КР со структурными изменениями головного мозга, но и подтвердить преимущественно сосудистую природу когнитивной дисфункции у данной группы пациентов.

Впервые исследована взаимосвязь КР с признаками ремоделирования сосудистой стенки. Выявлена связь частоты и выраженности КР с толщиной комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА), с наличием атеросклеротических бляшек (АБ) в ОСА и сосудистой жесткостью, оцененной по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и индексу аугментации (ИА). Полученные данные подтверждают имеющиеся на сегодняшний день представления о ХБП как о модели ускоренного «старения» сосудистой стенки, одним из прогностически неблагоприятных последствий которой является развитие КР.

Практическая значимость

Результаты настоящей диссертационной работы свидетельствуют о необходимости ранней диагностики КР у пациентов с ХБП, особенно у лиц старшей возрастной группы. Это необходимо, прежде всего, с целью профилактики развития деменции и сохранения удовлетворительного качества жизни и работоспособности пациентов. Всем больным ХБП должно проводиться нейропсихологическое тестирование, в первую очередь, с применением тестов на оценку функций передних отделов головного мозга, а также необходимо

выявление ограничений повседневной активности и оценка эмоциональной сферы с помощью соответствующих опросников.

Ультразвуковое исследование ОСА с оценкой толщины КИМ и выявлением АБ, наряду с исследованием артериальной жесткости, являются ключевыми методами в оценке риска прогрессирования КР.

Наряду с традиционными сердечно-сосудистыми факторами риска, особое внимание у пациентов с ХБП и КР следует уделять уровню гомоцистеина крови, т.к. его определение не относится к рутинным методам, а его связь с когнитивной функцией по данным настоящего исследования не вызывает сомнений. Необходимо также оценивать наличие и выраженность анемии, способствующей церебральной гипоксии и коррелирующей с выраженностью КР.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ХБП ПЫУ стадий когнитивные расстройства отмечаются чаще, чем у пациентов с ХБП 1-П стадий. ХБП ПЫУ стадий является независимым предиктором развития КР. Выраженность КР также увеличивается по мере роста стадии ХБП.

2. Основную роль в формировании умеренных КР у пациентов с ХБП Ш-1У стадий играет дисфункция передних отделов коры головного мозга, в то время как у пациентов с более ранними стадиями поражения почек определенный вклад в развитие когнитивного дефекта вносят нейродинамические нарушения.

3. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как традиционные, так и нетрадиционные, в том числе обусловленные поражением почек, ассоциированы с развитием и прогрессированием КР у больных ХБП.

4. Развитие КР при ХБП ассоциировано, в первую очередь, с развитием цереброваскулярной болезни.

5. Признаки сосудистого ремоделирования, такие как утолщение КИМ и АБ общих сонных артерий, а также повышенная жесткость сосудистой стенки, оцененная по показателям СРПВ и ИА, связаны с частотой выявления и выраженностью КР у больных ХБП на додиализных стадиях.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета и кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова, кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных ХБП врачами Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы исследования используются при чтении лекций и проведении семинаров со студентами и клиническими ординаторами кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин), кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. - д.м.н., профессор В.А Парфенов), кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова (зав. - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 7 диаграмм и 18 таблиц. Список литературы содержит 210 источников, из них 54 отечественных.

База проведения

Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева УКБ№3 (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАН и РАМН, д.м.н., профессор Н.А.Мухин) и кафедры нервных болезней лечебного факультета в клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова УКБ№3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России (заведующий кафедрой и директор клиники — д.м.н., профессор В.А Парфенов).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования

1. Характеристика больных

В исследование включили 51 пациента (21 мужчина и 30 женщин) с ХБП I-IV стадий, представленной паренхиматозными заболеваниями почек, преимущественно такими как хронические гломерулонефриты и амилоидоз почек, в возрасте от 30 до 74 лет, средний возраст 52±10 лет. Стадии ХБП определяли в соответствии с классификацией Национального Почечного Фонда США (NKF K/DOQI, 2002) в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и наличия маркеров повреждения почек. СКФ рассчитывали по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease Study). В исследование не включали пациентов с ХБП V стадии; системными заболеваниями соединительной ткани; системными васкулитами; тяжелой

сердечно-сосудистой патологией, развившейся до начала болезни почек; печеночной недостаточностью; гипотиреозом или тиреотоксикозом; пациентов, злоупотребляющих алкоголем; больных с ранее диагностированным нейродегенеративным или демиелинизирующим заболеванием, нейроинфекцией; пациентов принимающих лекарства, способные привести к ятрогенным KP.

Для проведения основного анализа все больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу были включены 20 человек с ХБП I и II стадий; во 2-ю группу — 31 человек с ХБП III и IV стадий. Для оценки выраженности KP в зависимости от стадии ХБП больные были разделены на 3 группы: в 1-ю были включены 20 пациентов с ХБП I и II стадий, во 2-ю — 20 больных с ХБП III стадии, в 3-ю — 11 пациентов с ХБП IV стадии.

При сборе анамнеза особое внимание уделяли наличию у пациентов жалоб когнитивного характера. Оценивали уровень образования больных, а также их трудовой статус. Абдоминальное ожирение (АО) диагностировали при окружности талии >94см у мужчин и >80 см - у женщин. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ=вес/рост2 (кг/м2), при ИМТ > 30,0 кг/м2 диагностировали ожирение. Всем больным провели исследование суточной мочи на протеинурию и микроальбуминурию, клинический и биохимический анализ крови с определением уровня мочевой кислоты, креатинина, липидов, триглицеридов, гомоцистеина (норма <15мкмоль/л у мужчин и <12 мкмоль/л у женщин), общего кальция и неорганического фосфора для расчета фосфорно-кальциевого произведения (Са2+хР5+). Его значение более 55 мг2/дл2 (4,5-5,5 ммоль"/л2) свидетельствует о нарушении фосфорно-кальциевого обмена.

Всем пациентам провели суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с расчетом стандартных показателей. Эхокардиографию выполняли по стандартной методике. Критерием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) считали индекс ММЛЖ > 125 г/м2 у мужчин и >110 г/м2 у женщин. При проведении дуплексного исследования ОСА утолщение КИМ диагностировали при его толщине более 0,9 мм. Атеросклеротическая бляшка определялась как локальное утолщение стенки ОСА со стороны просвета более чем 1,5 мм или

утолщение КИМ более чем на 50% в сравнении с окружающими участками. Для оценки жесткости сосудистой стенки определяли брахиальный и аортальный ИА и СРПВ в аорте. ИА (%) — это разница в амплитуде поздней (отраженной) систолической волны и ранней (первой) систолической волны, деленная на пульсовое давление. ИА считается повышенным при его значении более -10%. Повышение СРПВ в аорте (м/с) диагностировали при ее значении более 9,7 м/с. При проведении МРТ головного мозга оценивали наличие очаговых и диффузных изменений белого вещества, атрофических процессов полушарий головного мозга, гиппокампа, сосудистых расстройств, внутренней и наружной гидроцефалии.

С помощью опросников оценивали повседневную активность пациентов, а также наличие депрессии (шкала Бека). Для оценки когнитивных функций применяли следующие тесты: 1) краткая шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE); 2) батарея тестов на лобную дисфункцию (Frontal Assessment Battery (FAB)); 3) тест на заучивание 10 слов по методике А.Р. Лурия на кратковременную и отсроченную память; 4) тест на исполнительные функции (последовательное соединение букв и цифр, Trail-making test В, ТМТ-В). Синдром умеренных КР (УКР) диагностировали в соответствии с модифицированными критериями R.S.Petersen и J.Touchon (2005).

2. Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием статистической программы SPSS Statistics (IBM Corp.), версии 21.0. Данные для показателей с интервальным типом с нормальным характером распределения представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение (M±SD), для данных с характером распределения, значимо отличным от нормального - в виде медианы и верхней и нижней квартилей [Me[LQ;UQ], Значимость различий в группах определяли при помощи t-критерия Стьюдента или непараметрического критерия Манна-Уитни, для переменных с номинальным типом шкалы при помощи точного критерия Фишера. Для выявления связи между показателями использовали непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена.

Различия средних величин и корреляционные связи считались значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиннко-демографическая характеристика обследованных больных

Больные двух групп были сопоставимы по возрасту, полу, документированной длительности ХБП, уровню образования, частоте выявления ожирения, артериальной гипертензии (АГ) и протеинурии. У пациентов с ХБП III-IV стадий по сравнению с больными ХБП 1-Н стадий были достоверно выше частота и выраженность гиперурикемии, гипергомоцистеинемии, гиперкреатинемии (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика

исследуемых групп больпых

1-ая группа 2-ая группа

Показатель (ХБП I-II) (ХБП III-IV)

п=20 п=31

Средний возраст, годы 52±Ю 54±11

Мужчины, п (%) 7(35) 14 (45,2)

Документированная длительность ХБП, лет 6,0[1,0;12,5] 7,0[4,0;13,0]

Курящие, п (%) 4(20) 13 (41,9)

Транзиторная ишемическая атака в 1 (5) 1 (3,2)

анамнезе, п (%)

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 0(0) 1 (3,2)

Фибрилляция предсердий, п (%) 0(0) 1 (3,2)

Сахарный диабет 2 типа, п (%) 1 (5) 2 (6,4)

Наличие АГ, п (%) 14(70) 28 (90,3)

Индекс массы тела, кг\м" 27 [24;31] 28 [25;311

Ожирение, п (%) 7(35) 11 (35,5)

Окружность талии, см 89 [84;98] 96 [90; 107]

Абдоминальное ожирение, п (%) 14(70) 25 (80,6)

Дислипоиротеинемия, п (%) 19(95) 22 (71)

Микроальбуминурия, п (%) 4(20) 13 (41,9)

Протеинурия, п (%) 14(70) 16(51,6)

Протеииурия, г/сут 1,5[0,19;4,16] 0,34[0,2;1,01

Анемия, п (%) 1(5) 8 (25,8)

Неорганический фосфор, ммоль/л 1,10[1,05;1,24]* 1,29 [1,10; 1,40]

РхСа, мг"/дл" <55,0 <55,0

Мочевая кислота, мкмоль/л 345,6[306,0;367,б]** 450,5[340,8;493,5]

Гиперурикемия, п (%) 2(10)** 18(58,1)

Гомоцистеин, мкмоль/л 15,0 [11,4;19,1Г* 20,7 fl7,0;25,81

Гипергомоцистеинемия, п (%) 9 (45)* 25 (80,6)

Креатинин крови, мг/дл 0,9 ГО,8;1,ОГ** 1,7 [1,3; 2,31

СКФ, мл/мин/1,73м'! 78,8[65,3;87,91*** 42,0f27,l;51,01

ГЛЖ, п (%) 3(15) 6 (19,4)

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с группой больных с ХБП III-IV стадий

Оценка когнитивных функций

Частота когнитивных расстройств

Среди всех обследованных больных ХБП КР выявлены у 35 (68%) человек. В группе больных ХБП I-II стадий (n=20) КР отмечали у 7 (35%) человек, в группе с ХБП ПЫУстадий (n=31) - у 28 (90,3%). Частота выявления КР у пациентов с ХБП III-IV стадий была достоверно выше, чем в группе с ХБП I-II стадий (р<0,001).

При анализе частоты выявления КР по конкретным когнитивным тестам, у пациентов с ХБП ПЫУстадий отмечалось значимое увеличение частоты КР по результатам краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), теста на функции лобных долей (FAB) и исполнительные функции (ТМТ-В) в сравнении с группой больных ХБП I-II стадий (таблица 2).

Таблица 2. Частота КР по результатам различных тестов в сравниваемых группах___

Показатель ХБП I-II стадий (п=20) ХБП III-IV стадий (п=31)

абс. % абс. %

ММ5Е 2 10 21** 67,7

«тест 10 слов», кратковременная память 4 20 7 22,6

«тест 10 слов», отсроченная память 4 20 11 35,5

БАВ 1 5 16* 51,6

ТМТ-В 2 10 21** 67,7

*р=0,001, **р<0,001 в сравнении с ХБП I-II стадий

Все пациенты с КР предъявляли жалобы, преимущественно на забывчивость, сложность удержать в памяти план действий, вспомнить, куда положили тот или иной предмет, нарушение внимания, сна. При этом ни у одного из пациентов не отмечено существенных ограничений повседневной базисной или инструментальной активности.

Выраженность когнитивных расстройств

При оценке выраженности КР у пациентов с разными стадиями ХБП было отмечено ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса, теста на функции лобных долей и исполнительные функции по мере увеличения стадии ХБП. У пациентов не было выявлено КР, достигающих степени деменции, что позволяет говорить о развитии у них умеренных КР (таблица 3).

Таблица 3. Показатели когнитивной функции по данным нейропсихологического тестирования в сравниваемых группах

Показатель ХБП I II (п=20) ХБП III (n=20) ХБП IV (n=ll)

MMSE тест, баллы 29[28;301**ttt 27[27;281t+ 26[24;271

« тест 10 слов», кратковрем. память, баллы 10[9;10] 9[9;10] 9[8;9]

«тест 10 слов», отсроченнная память, баллы 7,60±1,698 7,20±1,576 7,09±2,02

FAB тест, баллы 16,95±0,94*tt 15,60±1,85+ 14,09±2,02

ТМТ- В, сек 92[70;1071*tft 105[92;1661f 187[131;210]

*р<0,05, **р<0,01 в сравнении с группой с ХБП III стадии; tp<0,05, ttp<0,01, tttp<0,001 в

сравнении с группой с ХБП IV стадии

Оценка связи депрессии с когнитивной функцией

Из всех обследованных больных ХБП депрессия была выявлена у 26 (51%) человек. Среди пациентов с депрессией УКР отмечались у 18 (69,2%) человек, из них у 15 (83,3%) человек депрессия была легкой степени, а у 3(16,7%) -выраженной. Среди 25 больных без депрессии УКР выявлены у 17 (68%). Частота развития и выраженность КР у пациентов с депрессией не отличалась от таковой у пациентов без нее. Отсутствие связи депрессии с УКР в нашем исследовании может быть объяснено преобладанием у пациентов с УКР депрессии легкой степени выраженности, в меньшей мере ухудшающей когнитивную функцию, чем депрессия умеренной или выраженной степени.

Анализ результатов МРТ головного мозга

МРТ головного мозга была проведена 38 пациентам (8 больным с ХБП I-II стадий и 30 с ХБП 1II-IV стадий), из них изменения головного мозга

присутствовали у 21 (55,3%) человека. Среди пациентов, кому была проведена МРТ, УКР отмечали у 30 человек. Частота выявленных у пациентов с УКР структурных изменений головного мозга представлена в таблице 4.

Таблица 4. Частота выявления структурных изменений головного мозга у пациентов с УКР по данным МРТ (п=30)

Характер изменений Число больных %

Отсутствие изменений головного мозга 12 40,0

Очаговые изменения белого вещества (мелкие сосудистые очаги в глубине белого вещества полушарий головного мозга) 9 30,0

Лейкоареоз 7 23,3

Расширение боковых желудочков 15 50,0

Выраженное расширение борозд полушарий 3 10,0

Сочетания различных структурных изменений отдельно не рассматривались

При сравнительном анализе выраженности УКР, было отмечено, что при наличии расширения боковых желудочков, в сравнении с его отсутствием, значительно ухудшаются результаты выполнения теста на функции лобных долей (14[13;16] и 17[16; 17] баллов соответственно, р=0,024) и теста на исполнительные функции ( 102[87;117] и 152[106;199] сек соответственно, р=0,008). Наличие лейкоареоза, в сравнении с его отсутствием, также ухудшало результаты теста на функции лобных долей (14,11 ±1,965 и 16,00±1,871 баллов соответственно, р=0,013). Выявленные признаки цереброваскулярной недостаточности подтверждают сосудистую природу УКР. Однако, учитывая высокую частоту выявления амнестических расстройств у пациентов с ХБП и тот факт, что атрофические изменения на МРТ являются характерными признаками болезни Альцгеймера, нельзя исключать, наряду с сосудистой, смешанную (сосудисто-дегенеративную) природу УКР у данной категории больных.

Оценка взаимосвязи факторов риска с УКР

В анализ взаимосвязи факторов риска с УКР были включены представленные ранее в таблице 1 сердечно-сосудистые факторы риска, а также уровень креатинина крови, в качестве дополнительного маркера тяжести поражения почек и наличие ГЛЖ - маркера поражения органов-мишеней. Для проведения

сравнительного анализа все пациенты были разделены на подгруппы по наличию или отсутствию признака (фактора риска). Дополнительно в анализ был включен уровень образования пациентов (подгруппы: среднее, среднее специальное и высшее) и трудовой статус больных (подгруппы: наличие и отсутствие работы). При этом при попарном сравнении не было выявлено различий в частоте и выраженности КР у пациентов с разным уровнем образования.

УКР по результатам краткой шкалы оценки психического статуса достоверно чаще встречались у пациентов с гипергомоцистеинемией, чем без нее (у 19 (55,9%) и 4 (23,5%) человек соответственно, р=0,039) и с гиперкреатининемий, в сравнении с ее нормальным уровнем (у 19 (67,9%) и 4 (17,4%) человек соответственно, р=0,001). Увеличение выраженности КР по результатам краткой шкалы оценки психического статуса отмечалось в подгруппе с анемией, в сравнении с подгруппой без анемии (26,0±2,12 и 27,8±1,58 баллов соответственно, р=0,005), в подгруппе с гипергомоцистеинемией, в сравнении с ее отсутствием (27[26;29] и 29[28;29] баллов соответственно, р=0,019) и при наличии гиперкреатининемии, чем в подгруппе с нормальным уровнем креатинина (27[26;28] и 29[28;29] баллов соответственно, р<0,001).

Частота нарушений кратковременной памяти была выше в подгруппе с ГЛЖ, чем без нее (у 5 (55,6%) и 6 (14,3%) человек соответственно, р=0,015); Все сравниваемые подгруппы не отличались по частоте выявления и выраженности КР по результатам теста на отсроченную память.

Частота УКР по результатам тестов на функции лобных долей была выше у пациентов не имеющих постоянного трудоустройства, чем у работающих (13 (46,4%) и 4 (17,4%) человек соответственно, р=0,039). Более выраженные нарушения когнитивных функций по результатам FAB были выявлены в подгруппе с ГЛЖ, чем без нее (14,78±1,56 и 16,02±1,92 баллов соответственно, р=0,044) и при наличии анемии, чем в ее отсутствие (14,56±2,18 и 16,07±1,76 баллов соответственно, р=0,029).

Нарушения исполнительных функций чаще встречались у пациентов с АО, чем без АО (у 21(53,8%) и 2 (16,7%) человек соответственно, р=0,044); у

пациентов с гипергомоцистеинемий, чем без нее ( у 19 (55,9%) и 4 (23,5%) человек соответственно, р=0,039); при наличии гиперкреатининемии, в сравнении с ее отсутствием (у 18 (64,3%) и 5 (21,7%) человек соответственно, р=0,004). Более выраженные расстройства исполнительных функций отмечались у мужчин, чем у женщин (139,9±50,97 и 111,0±45,30 сек соответственно, р=0,038); в подгруппе неработающих пациентов, чем у имеющих постоянную трудовую занятость (132[102;188] и 87[69;133] сек соответственно, р=0,001); при наличии АО, в сравнении с его отсутствием (110[98; 179] и 87[67;117] сек соответственно, р=0,016); при наличии гипергомоцистеинемиия, в сравнении с нормальным уровнем гомоцистеина (132[93;187] и 98[70;104] сек соответственно, р=0,016) и при гиперкреатиниемии, чем при ее отсутствии (139,75±50,45 и 102,39±40,10 сек соответственно, р=0,006).

Данные корреляционного анализа представлены в таблице 5.

Таблица 5. Корреляции показателей когнитивной функции с факторами риска

Коэффициент корреляции, г

Тест на Тест на РАВ, ТМТ-В,

Показатель ММБЕ, баллы кратковрем. память, Баллы отсрочен. память, баллы Баллы сек

Возраст, лет н/д - 0,30* - 0,28* н/д 0,51***

Длительность ХБП, лет н/д н/д н/д н/д н/д

Окружность талии, см н/д н/д н/д н/д 0,37**

Индекс массы тела, кг/м н/д н/д н/д н/д н/д

Гомоцистеин, мкмоль/л -0,39** -озз* н/д н/д 0,43**

Гемоглобин крови, г/л 0,30* н/д н/д 0,29* н/д

Мочевая кислота, мкмоль/л н/д н/д н/д н/д н/д

Креатинин крови, мг/дл -0,59*** - 0,28* н/д н/д 0,38**

Альбуминурия/ Протеинурия, г/сут н/д н/д н/д н/д н/д

Неорганический фосфор крови, ммоль/л н/д н/д н/д н/д 0,45**

СКФ, мл/мин/1,73м" 0,67*** 0,29* н/д 0,43** -0,46**

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, н/д - связь недостоверна

Оценка состояния сосудистой стенки у больных ХБП и связь выявленных

изменении с УКР

При сравнительном анализе был отмечен рост частоты выявления АБ, а также увеличение средних показателей ИА и СРПВ у больных ХБП ПЫУстадий по сравнению с больными ХБП 1-П стадий (таблица 6).

Таблица 6. Сравнительная характеристика групп ХБП по показателям

состояния сосудистой стенки

Показатель 1-ая группа (ХБП 1-П) п=20 2-ая группа (ХБП Ш-1У) п=31

КИМ, мм 1,0[0,7;1,1] 1,2[0,9;1,6]

Утолщение КИМ, п (%) 11 (55) 25 (80,6)

Наличие бляшек, п (%) 2 (10)* 17(54,8)

Индекс аугментации, % -10,4± 27,72* 12,63 ±29,87

Повышение индекса аугментации, п (%) 12 (60) 21 (67,7)

СРПВ, м/с 9,82±2,65* 12,45±3,67

СРПВ повышение, п (%) 11(55) 21 (67,7)

*р<0,01 при сравнении с группой 2

Для оценки взаимосвязи толщины КИМ ОСА, СРПВ и ИА с клиническими данными у пациентов с ХБП на додиализных стадиях был проведен корреляционный анализ, данные которого представлены в таблице 7.

Таблица 7. Корреляция показателен состояния сосудистой стенки с

клиническими данными

Показатель КИМ, мм СРПВ, м/с ИА, %

Возраст, лет 0,473*** 0,372** 0,302*

Длительность ХБП, лет 0,296 * н/д н/д

Окружность талии, см 0,345 * 0,419** н/д

Индекс массы тела, кг/м^ н/д 0,311 * н/д

Гемоглобин крови, г/л н/д н/д н/д

Мочевая кислота, мкмоль/л 0,307 * н/д н/д

Неорганический фосфор крови, ммоль/л 0,355 * н/д 0,351*

Гомоцистеин крови, мкмоль/л н/д 0,325 * 0,355*

Креатинин крови, мг/дл 0,385** 0,367** 0,298*

*р<0,05, **р<0,01, * * *р<0,001, н/д - связь недостоверна

Для проведения сравнительного анализа частоты и выраженности КР по результатам различных тестов пациенты были разделены на подгруппы с

наличием и отсутствием изменений сосудистой стенки. Среди всех обследованных пациентов утолщение КИМ ОСА отмечалось у 36 (70,6%) человек. Результаты сравнительного анализа выявили, что при утолщении КИМ ОСА по сравнению с нормальной толщиной сосудистой стенки достоверно увеличивается частота УКР по результатам краткой шкалы оценки психического статуса (у 20(55,6%) и 3(20%) человек соответственно, р=0,03) и теста на исполнительные функции (у 21(58,3%) и 2 (13,3%) человек соответственно, р=0,005) (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Частота УКР по результатам различных тестов в зависимости от толщины КИМ ОСА

25 -

£ р=0,03 ■ КИМ <0,9 (п=15) □ КИМ>0,9 (п=36) р=0,005

>,20 -

и

I 55,6% 58,3%

5 15

| н/д --н/д

о 10 33,3% 38'9%

о - ___________■ _______ЯШ _____

MMSE Память кратковрем Память отсроченная FAB ТМТ- В

По оси Y - абсолютное число пациентов с УКР, в столбиках диаграммы - доля пациентов (%) с УКР по соответствующему тесту в подгруппах; н/д - различия не достоверны

Также у пациентов с утолщением КИМ ОСА по сравнению с пациентами с нормальной толщиной сосудистой стенки были более выражены КР по данным краткой шкалы оценки психического статуса (27,11± 1,66 и 28,13±2,03 баллов соответственно, р=0,042) и теста на исполнительные функции (133,89±49,57 и 96,53±38,74 сек соответственно, р=0,005)

АБ в ОСА были выявлены у 19(37,2%) пациентов, включенных в исследование. В подгруппе пациентов с АБ, по сравнению с подгруппой без АБ, достоверно чаще отмечались УКР по результатам краткой шкалы психического статуса (у 14 (73,7%) и 9 (28,1%) человек соответственно, р=0,003) и теста на исполнительные функции (у 13 (68,4%) и 10 (31,3%) человек соответственно, р=0,019) (диаграмма 2).

р=0,03

I КИМ <0,9 (п=15) □ КИМ>0,9 (п=36) р=0,005

20,0%

55,6%

58,3%

н/д

33,3%

н/д

22,2%

20,0%

20,0%

н/д

38,9%

20,0%

13,3%

MMSE

Память кратковрем Память отсроченная FAB

Диаграмма 2. Частота УКР по результатам различных тестов в зависимости от наличия АБ в ОСА

16 14 12 10 8 6 4 2

р=0,003

I АБ нет (п=32) □ АБ есть (п=19)

р-0,19

н/д

н/д

н/д

26,3%

25%

36,8%

41,1%

MMSE Память кратковрем Память отсроченная FAB ТМТ- В

По оси Y - абсолютное число пациентов с УКР, в столбиках диаграммы - доля пациентов (%) с УКР по соответствующему тесту в подгруппах; н/д - различия не достоверны

Кроме того, у пациентов с АБ в ОСА, в сравнении с пациентами без АБ, отмечалось увеличение выраженности КР по результатам краткой шкалы оценки психического статуса (26,79±1,65 и 27,91±1,78 баллов соответственно, р=0,013), теста на кратковременную память (8,79±0,85 и 9,16±1,22 баллов соответственно, р=0,042) и теста на исполнительные функции (153,89±52,34 и 104,50±37,42 сек соответственно, р=0,001).

Среди всех пациентов с ХБП повышение И А отмечалось у 33(64,7%) человек. Диаграмма 3. Частота УКР по данным различных тестов в зависимости от ИА

ИА <-10% (п=18) □ ИА>-10% (п=33)

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

н/д

54,5%

27,8%

н/д

н/д

39,4%

11,1%

27,3%

н/д

39,4%

22,2°/

MMSE Память кратковрем Память отсрочен

н/д

51,5%

33,3%

По оси У - абсолютное число пациентов с УКР, в столбиках диаграммы - доля пациентов (%) с УКР по соответствующему тесту в подгруппах; н/д - различия не достоверны

При проведении сравнительного анализа в подгруппах с увеличенным и нормальным значением ИА, достоверной разницы в частоте УКР по результатам различных тестов отмечено не было, несмотря на прослеживаемую тенденцию к увеличению частоты УКР при наличии повышенного ИА (диаграмма 3).

У больных с повышенным ИА, по сравнению с подгруппой пациентов с нормальным ИА, отмечались более выраженные КР по результатам теста на отсроченную память (6,88±1,78 и 8,17±1,20 баллов соответственно, р=0,01) и теста на исполнительные функции (133,27±51,27 и 133,27±51,27 сек соответственно, р=0,029).

Повышение СРПВ было диагностировано у 32(62,7%) больных ХБП. При сравнении подгрупп с увеличенными и нормальными значениями СРПВ достоверных различий в частоте УКР получено не было, несмотря на прослеживающуюся тенденцию к увеличению частоты УКР у больных с повышенной СРПВ (диаграмма 4). Диаграмма 4. Частота УКР в зависимости от СРПВ 20

о. ■ СРПВ<9,7м/с (п=19) □ СРПВ>9,7м/с (п=32)

g н/д н/д

» 15

0 53,1% н/;| 53,1% | 10 Н/Д Н/Д ^5%

" Г—1 31,3%

S 31,6% 28,1% 31,6%

С 5 ПН 26,3% 26,3%

1 ; 5 1 [1 1

MMSE Память крзтковрем Память отсрочен FAB ТМТ- В

По оси Y - абсолютное число пациентов с УКР, в столбиках диаграммы - доля пациентов (%) с УКР по соответствующему тесту в подгруппах, н/д -различия не достоверны

У пациентов с повышенной СРПВ отмечались более выраженные нарушения исполнительных функций, чем с пациентов с нормальной СРПВ (133,47±51,68 и 105,11±40,41 сек соответственно, р=0,031).

При проведении корреляционного анализа выявлена тесная связь показателей краткой шкалы оценки психического статуса и теста на исполнительную функцию с показателями состояния сосудистой стенки (таблица 8).

н/д

53,1%

31,6%

Л

I СРПВ<9,7м/с (п=19) □ СРПВ>9,7м/с (п=32)

н/д

н/д

53,1%

н/д

н/д

28,1%

10,5%

26,3%

31,3%

26,3%

37,5%

31,6%

MMSE Память кратковрем Память отсрочен FAB

Таблица 8. Корреляция когнитивной функции с показателями состояния

сосудистой стенки

Показатель Коэффициент корреляции, г

КИМ, мм СРПВ, м/с ИА, %

MMSE, баллы - 0,29* -0,42** - 0,39**

Тест на кратковрем. память, баллы н/д н/д н/д

Тест на отсроченную память, баллы н/д н/д н/д

FAB, баллы н/д н/д н/д

ТМТ-В, сек 0,44** 0,34* 0,28*

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001, н/д -связь недостоверна

Таким образом, было показано, что частота и выраженность КР у больных ХБП тесно связаны с наличием сосудистого ремоделирования, которое развивается уже на начальных стадиях поражения почек и выражено значительнее на более поздних стадиях болезни, при наличии ХБП 1П-1V стадий.

Анализ результатов СМАД

При сравнительном анализе результатов СМАД в двух группах пациентов с ХБП достоверных различий показателей получено не было.

При проведении корреляционного анализа были установлены обратные связи между результатами тестов на память и показателями среднего дневного пульсового давления и вариабельностью АД (таблица 9).

Таблица 9. Корреляция показателей СМАД с результатами

нейропсихологических тестов

Показатель Гест на кратковрем. память, баллы Гест на отсрочен, память, баллы

г Р г Р

Пульсовое давление среднее день, мм рт. ст. -0,28 0,045

Вариабельность суточного САД, мм рт. ст -0,3 0,03

Вариабельность ночного САД, мм рт. ст -0,49 0,001 -0,34 0,017

Вариабельность ночного ДАД, мм рт. ст -0,3 0,031

г - коэффициент корреляции, р - достоверность г

Таким образом, изменения суточного профиля АД у больных ХБП были ассоциированы только с расстройствами памяти, при этом основным показателем тесно связанным с УКР оказалась повышенная вариабельность АД.

Многофакторный анализ

По данным бинарного логистического регрессионного анализа было выявлено, что у пациентов с ХБП додиализных стадий независимым предиктором развития УКР является наличие ХБП Ш-1У стадий. Кроме того, наряду с этим, результаты регрессионного анализа подтвердили, что независимым предиктором развития УКР у больных ХБП является старший возраст пациентов (таблица 10).

Таблица 10. Данные бинарной логистической регрессии. Зависимая переменная: УКР наличие/отсутствие__

Независимая переменная 95% ДИ

ОШ Нижняя граница Верхняя граница Р

ХБП П1-1У стадий 27,32 4,3 172,9 <0,001

Возраст 1,12 1,02 1,22 0,016

ВЫВОДЫ

1. Когнитивные расстройства у больных ХБП Ш-1У стадий выявляются достоверно чаще, чем у больных ХБП 1-П стадий и нарастают по мере увеличения стадии ХБП. ХБП Ш-1У стадий является независимым предиктором развития когнитивных расстройств (ОШ = 27,32, 95%ДИ 4,3-72,9, р<0,001).

1. Основную роль в формировании умеренных КР у пациентов с ХБП Ш-1У стадий играет дисфункция передних отделов коры головного мозга, в то время как у пациентов с более ранними стадиями поражения почек определенный вклад в развитие когнитивного дефекта вносят нейродинамические нарушения.

2. Увеличение частоты и выраженности когнитивных расстройств при ХБП связано с сердечно-сосудистыми факторами риска (мужской пол, абдоминальное ожирение), в том числе обусловленными поражением почек (анемия, гипергомоцистеинемия, уровень неорганического фосфора крови, гиперкреатининемия), а также поражением органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка). Независимым предиктором развития когнитивных расстройств при ХБП является старший возраст пациентов (ОШ = 1,12, 95%ДИ 1,02-1,22, р=0,016).

3. Развитие когнитивных расстройств при ХБП ассоциировано с признаками

цереброваскулярной недостаточности, выявляемыми при магнитно-резонансной томографии головного мозга.

4. Выраженность ремоделирования стенки аорты и общих сонных артерий, оцененная по толщине комплекса интима-медиа, наличию атеросклеротических бляшек, показателям скорости распространения пульсовой волны и индексу аугментации, сопряжена с нарастанием частоты и тяжестью когнитивной дисфункции у больных ХБП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка когнитивной функции должна проводиться всем пациентам с ХБП уже на начальных стадиях болезни с целью ранней диагностики УКР и возможности профилактики развития деменции, сохранения удовлетворительного качества жизни и работоспособности больных.

2. С целью оценки когнитивной функции необходимо проводить нейропсихологическое тестирование с определением, в первую очередь, функции передних отделов головного мозга.

3. Тактика ведения пациентов с ХБП и КР должна включать выявление и коррекцию сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе абдоминального ожирения, пульсового АД, повышенной вариабельности АД, анемии, гипергомоцистеинемии, а также признаков поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка).

4. Исследование состояния стенки ОСА с помощью дуплексного сканирования можно использовать в качестве неинвазивного метода оценки риска развития и прогрессирования КР у больных ХБП на додиализных стадиях. С этой же целью может быть рекомендовано исследование сосудистой жесткости с определением СРПВ и ИА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В. Особенности формирования когнитивных расстройств при хронической болезни почек // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20, № 5. - С. 65-69.

2. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В., Мухин Н.А. Умеренные когнитивные расстройства при хронической болезни почек: клинико-патогенетические особенности, факторы риска, лечение // Клиническая нефрология. - 2012. - № 5. -С. 4-8.

3. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В., Шашкова Е.В. Особенности когнитивных нарушений у больных хронической болезнью почек на додиализных стадиях // Терапевтический архив. - 2013. - № 6. - С. 25-30.

4. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В., Минакова Е.Г., Селиванова О.Ю., Шашкова Е.В., Петлева Ю.А. Клинические особенности и патогенетические механизмы формирования когнитивных нарушений при хронической болезни почек // Клиническая нефрология. - 2013. - № 4. - С. 27-32.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ - атеросклеротические бляшки

АО - абдоминальное ожирение

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ИА - индекс аугментации

КИМ — комплекс интима-медиа

КР - когнитивные расстройства

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОСА - общая сонная артерия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТИА - транзиторная ишемическая атака

УКР - умеренные когнитивные расстройства

ХБП - хроническая болезнь почек

FAB — Frontal Assessment Battery (батарея тестов на лобную дисфункцию) MMSE - Mini-Mental State Examination (краткая шкала оценки психического статуса)

ТМТ-В - Trail-making test В (тест связи чисел на исполнительные функции)

Рогова Ирина Витальевна (Российская Федерация) Клинико-патогенетические особенности формирования когнитивных расстройств у больных хронической болезнью почек III-IV стадий.

В исследование включен 51 пациент с хронической болезнью почек (ХБП) I-IV стадий. Изучена частота, выраженность и характер когнитивных расстройств (КР) в зависимости от стадии ХБП. Среди всех обследованных больных КР были выявлены у 68% человек. В группе больных ХБП I-II стадий (п=20) КР отмечали у 7 (35%) человек, в группе с ХБП ИЫУстадий (п=31) - у 28 (90,3%). Частота выявления и выраженность КР у пациентов с ХБП III-IV стадий были достоверно выше, чем в группе с ХБП I-II стадий (р<0,001). Продемонстрировано, что ХБП III-IV стадий является независимым предиктором развития КР (ОШ = 27,32, 95%ДИ 4,3-72,9, р<0,001). Основную роль в формировании КР у пациентов с ХБП III-IV стадий играет дисфункция передних отделов коры головного мозга, у пациентов с более ранними стадиями поражения почек - нейродинамические нарушения. Развитие КР при ХБП ассоциировано с признаками цереброваскулярной недостаточности, выявляемыми при МРТ головного мозга (очаговые изменения белого вещества выявлены у 30% человек, лейкоареоз - у 23,3%, расширение боковых желудочков головного мозга - у 50%, выраженное расширение борозд полушарий - у 10%). Увеличение частоты и выраженности КР связано с такими факторами риска как мужской пол, абдоминальное ожирение, анемия, гипергомоцистеинемия, гиперфосфатемия и с поражением органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка). Независимым предиктором развития КР при ХБП является старший возраст пациентов (ОШ = 1,12, 95%ДИ 1,02-1,22, р=0,016). Продемонстрирована связь КР с признаками ремоделирования сосудистой стенки, такими как утолщение комплекса интима-медиа, наличие атеросклеротических бляшек в общих сонных артериях, повышенная жесткость сосудистой стенки, оцененная по показателям скорости распространения пульсовой волны и индексу аугментации.

Rogova Irina Vitalyevna (Russian Federation) Clinical features and pathogenesis of cognitive impairment in patients with stage III-IV chronic kidney disease.

The study included 51 patients with stage I-IV chronic kidney disease (CKD). The prevalence, severity and type of cognitive impairment (CI) were assessed depending on CKD stage. Among all patients enrolled into the study 68% had CI. In stage I-II CKD patients (n=20) CI was present in 7 (35%) people, while in stage III-IV CKD patients (n=31) - in 28 (90,3%). The prevalence of CI and it's severity in patients with stage III-IV CKD were significantly higher as compared to patients with stage I-II CKD (p<0,001). Stage III-IV CKD has been demonstrated to be an independent predictor of CI development (OR = 27,32, 95%CI 4,3-72,9, p<0,001). Frontal lobe dysfunction plays a key role in the development of cognitive impairment in patients with stage III-IV CKD, while in patients with earlier stages of CKD mostly neurodynamic disorders contribute to cognitive deficit. CI occurrence in CKD is associated with cerebrovascular insufficiency detected by magnetic resonance imaging (white matter lesions were revealed in 30% of patients, leukoaraiosis - in 23,3%, enlarged brain ventricles - in 50%, widened cerebral culci - in 10%). The increase in prevalence and severity of CI is associated with such risk factors as male sex, abdominal obesity, anemia, hyperhomocysteinemia, hyperphosphatemia and target organ damage (left ventricular hypertrophy). Older age is an independent predictor of CI development (OR =1,12, 95%CI 1,02-1,22, p=0,016). We have also demonstrated a correlation between CI and vascular remodeling features such as common carotid intima-media thickness, atherosclerotic lesions and arterial stiffness, measured by pulse wave velocity and augmentation index.

Подписано в печать 10.07.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 4966 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39