Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита при формировании хронической почечной недостаточности

На правах рукописи

КАЗАКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАЛ!«! ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь-2005

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Головской Борис Васильевич, доктор медицинских наук, профессор Ермоленко Валентин Михайлович, доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится «/& декабря 2005 года в -Г' часов на заседании диссертационного Совета Д 208.067.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26.

Автореферат разослан « /¿» ноября 2005 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор,

Л.П. Котельникова

2Ш1М

¿Zeig

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди всех вариантов поражения почек гломеруло-нефрит представляет основной раздел «современной нефрологии в терапевтической и общей клинике», является «большой терапевтической болезнью современности» (Е.М. Тареев), включает вТ^бя многие актуальные проблемы теории и практики медицины, особенно клинической физиологии и клинической морфологии (Б.Б. Бреннер, 1999; H.A. Мухин, 1999; 2001)

Течение хронического гломерулонефрита (ХГН) неизбежно характеризуется развитием почечной недостаточности и инвалидности в молодом возрасте (И.Е. Тареева, 2000; Б.И. Шулутко, 2001; Р. Ruggenenti et al, 2001; M.Praga et al, 2002; K/DOQI - 2002). Поэтому понятен интерес исследователей к изучению механизмов прогрессирования ХГН и хронической почечной недостаточности (ХПН). Изучение механизмов прогрессирования ХГН и ХПН, и связанные с ними проблемы нарушения гомеостаза неизменно находятся в центре внимания нефрологических конгрессов, симпозиумов, съездов и конференций. В частности различные аспекты этих проблем обсуждались на 1 (Минск, 1974), 2 (Баку, 1980), 3 (Киев, 1986) Всесоюзных и Российских (Казань, 1994; Москва, 1999; 2005) съездах нефрологов, Международных и Всемирных конгрессах по нефрологии (Мадрид 1999 г., Берлин 2003 г., Базель 2004 г., Сингапур 2005 г.).

К настоящему времени хорошо изучены иммунные механизмы прогрессирования заболевания, в основе которых лежат процессы гуморального и клеточного иммунитета (И.Е. Тареева, 1996; И.Е. Тареева и соавт. 2000; Б.И. Шулутко, 1996; 2002; О.Н. Сигитова, 1999; С.И. Рябов, 2000; H.A. Мухин, 2001; Е.М. Шилов, 2002; Т.Н. Краснова, 2003; S. Anderson, 1996; R.Glassock et al, 1996; S. Klahr, 1997; G. Remuzzi, T. Bertani, 1998; P. Ruggenenti et al, 2001).

В последние годы стали активно изучаться неиммунные механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек (И.Е. Тареева и соавт., 1995; 2000; Б.Б. Бреннер, 1995; 1999; H.A. Томилина, 1998; КМ. Кутырина, 2000; A.B. Смирнов и соавт., 2003; H.A. Мухин, 2001; 2002; М. Лавиль, 2000; Е.А. Мовчан, 2003; С. Wanner, 2000; К. Norris et al, 2\ s.^-,

БИБЛИОТЕКА С Пете •Э

низмов прогрессирования основное значение придается гемодинамическим механизмам (системная, внутриклубочковая гипертензия) и метаболическим нарушениям (гиперлипидемии, гиперурикемии, протеинурии и др.).

В настоящее время продолжают изучаться механизмы метаболических нарушений, осуществляемых в организме при параллельном участии почек и гормонов. Интерес к изучению гормонов при заболеваниях почек обусловлен, как жизненно важной ролью их в самых различных видах обмена (прежде в белковом, липидном, углеводном), так и многогранном участии почек в метаболизме гормонов.

На сегодняшний день углубленно изучена роль почек в регуляции водно-электролитного, кислотно-основного, фосфорно-кальциевого обмена в норме и при нарушении их функций (С.И. Рябов, Ю.В. Наточин, 1997; А.Ю. Николаев, 1999; Г.В. Волгина, 2000; Р. Дзурик, 2001; К.Я. Гуревич, 2002; А.П. Ильин, 2002; Н.А. Томилина и соает., 2004; Дж. Шейман, 1997; G.M. Cbertow et al, 1999; С. Villabona et al, 1999). Исследованы особенности метаболизма белков и липидов при ХПН и у больных без декомпенсации функции почек (Е.М. Тареев и соавт., 1976; В.М. Ермоленко, 1980; С.И. Рябов, А.Д. Кожевников, 1980; С.И. Рябов, 2000; А.Ш. Румянцев и соавт., 1997; А.В. Смирнов и соавт., 1997; 2004; Ф. Локатели, Л.Дель Веккио, 2001; Z.A. Massy et al, 1999; F.T. Stevenson et al, 1999). Литературные данные об углеводном обмене и гормональном звене его регуляции у больных с ХПН весьма ограничены, а у больных в доазотемиче-скую стадию болезни практически отсутствуют.

В литературе совершенно не представлено работ, где бы проблема гормональной регуляции углеводного обмена у больных ХГН анализировалось комплексно по данным секреции инсулина (ИРИ), С-пептида и контринсуляр-ных гормонов - глюкагона, сомаготропина (СТГ), пролактина. Также не анализировались данные о нарушениях гормонального гомеостаза в зависимости от степени недостаточности функции почек при формировании ХПН. Расстройство углеводного обмена и его гормональной регуляции играет существенную роль в патогенезе различных форм нарушений обмена и липидов и белков. В свою очередь, выраженные метаболические нарушения определяют тяжесть за-

болевания, способствуют прогрессированию заболевания на додиализном этапе и этапе заместительной терапии (H.A. Томилина, 1998; И.Е. Тареева и соавт., 2000; H.A. Мухин и соавт., 2002; A.B. Смирнов и соавт., 2004; Б.М. Бреннер, 1999; B.F. Palmer, 2001).

До настоящего времени остаются не до конца раскрытыми патофизиологические вопросы сочетания гиперинсулинемии и гипергликемии, "клинического" формирования и проявления синдрома инсулинорезистентности (ИР) у больных ХГН и ХПН. Парадоксально, но в настоящее время больные с почечной недостаточностью погибают уже не от нарушений экскреторной функции, а от прогрессирующих метаболических нарушений. Поэтому практически важно изучить в первую очередь рано возникающие гормонально-метаболические нарушения при заболеваниях почек, еще до развития синдрома ХПН, т.е. в фазу заболевания, когда возможна консервативная терапия.

Другой представляющий интерес проблемой является изучение функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных ХГН. В современной литературе функциональное состояние системы гипофиз-гонады рассматривается только у больных с тяжелой стадией ХПН - так называемом синдроме уремического гипогонадизма (В.М. Ермоленко и соавт., 1985; A.B. Кухтевич и соавт., 1992; В.В. Вакс, 2002; С.М. Котова и соавт., 2002; В.А. Колосков и соавт., 2003; С.Ю. Тесленко и соавт., 2003; H.H. Malluche, 1999).

У больных с доазотемическими стадиями болезни функциональное состояние системы гипофиз-гонады не исследовалось, не изучены этапы формирования синдрома гипогонадизма.

Важный практический интерес представляет проблема влияния программного гемодиализа (ПГД) на динамику ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов и функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных ХПН. Остается спорный вопрос в состоянии ли хронический гемодиализ устранять нарушения гормонального гомеостаза, коррегировать секрецию гормонов.

Известно, что модуляция и регуляция углеводного обмена может зависеть от нарушения специфического связывания инсулина с его рецепторами плазматических мембран и клеток-мишеней. Состояние инсулиновых рецепторов у

больных с уремией, а также влияние ПГД на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия практически не изучено.

В литературе полностью отсутствуют исследования, в которых одновременно анализируется состояние ряда систем: углеводный обмен, функция а и ß-клеток поджелудочной железы и функциональное состояние системы гипофиз-гонады, как у больных в доазотемичес кую стадию болезни, так и при ХПН. Поэтому остается невыясненным стадийность и специфичность нарушений гормонального гомеостаза как в доазотемичес кую стадию болезни, так и в различные фазы ХПН. Изучение тонких механизмов гормональной регуляции гомеостаза осуществляемых в организме при параллельном участии почек и гормонов, и их трансформации на определенных этапах болезни позволит дополнить неиммунные механизмы метаболических факторов прогрессировать заболевания. Таким образом, изучение гормонального гомеостаза у больных ХГН будет способствовать пониманию и подтверждению: «ХГН, как заболевания развивающегося в рамках определенного системного или обменно-эндокринного страдания, а ХПН как синдрома метаболических и гормональных нарушений» (С.И. Рябов, 2000; И.Е. Тареева и соавт., 2000; H.A. Мухин, 2001; H.A. Мухин и соавт., 2002; Р. Ruggenenti et al, 2001).

Цель исследования. Разработать и научно обосновать концепцию патогенеза неиммунных механизмов прогрессирования ХГН и ХПН, обусловленных изменениями гормональными гомеостаза.

Основные задачи исследования.

1. Изучить особенности гормональной регуляции углеводного обмена по данным секреции ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов (глюкагона, СТГ, пролактина) в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек, и стадии ХПН у больных ХГН.

2. Определить варианты сочетания в кооперате инсулинорезистентность -функция ß-клетки у больных ХГН и ХПН с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ)-

3. Провести сравнительную оценку показателей ИРИ, индекса Ж НОМА, а также уровня артериального давления (АД) при НТГ у больных ХГН и ХПН. Выявить значение гиперинсулинемии, ИР в формировании почечной АГ.

4. Исследовать особенности секреции гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина), пролактина и тестостерона при формировании синдрома уремического гипогонадизма.

5. Оценить влияние ПГД в течение первых 6 месяцев на показатели гормонального гомеостаза и параметры инсулин-рецепторного взаимодействия.

6. Определить значение нарушений состояния гормонального гомеостаза для прогрессирования ХГН и ХПН.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Впервые проведено комплексное исследование гормонального гомеостаза у больных ХГН в динамике формирования ХПН.

Изучены особенности развития нарушений гормонального гомеостаза в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек и стадии ХПН. Полученные новые научные данные, доказывающие, что нарушение гормонального гомеостаза дополняет группу метаболических нарушений неиммунных механизмов прогрессирования ХГН.

Установлено, что нарушение углеводного обмена, секреции ИРИ, С-пептида и контринсулярных гормонов (глюкагона, С1Г, пролактина) формируются в доазотемическую стадию болезни, прогрессируют по мере развития ХПН и отягощает клиническое течение ХГН.

Впервые доказано наличие синдрома ИР при НТГ у больных ХГН. Выявлены различные варианты кооперата инсулинорезистентности и функция р-клетки у больных ХГН и ХПН. Новым является установленный факт взаимосвязи гиперинсулинемии и ИР с почечной артериальной гипертензией.

Выявлено, что ИР определяется нарушением параметров инсулин-рецепторного взаимодействия, снижением связывания инсулина рецепторами клеточных мембран и уменьшением их количества.

Впервые проведено комплексное исследование состояния системы гипофиз-гонады у больных ХГН и ХПН. На основании анализа состояния системы

гипофиз-гонады выделены разновидности уремического гипогонадизма, включающие гиперпролактинемический, гипер-нормо и гипогонадотропный гипого-надизм. Впервые установлено, что нарушение функционального состояния систем гипофиз-гонады у мужчин с ХГН с формированием начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН, прогрессируют синхронно степени нарушения почечных функций. Констатировано субклиническое течение уремического гипогонадизма у большинства больных ХГН.

Впервые сформулированы понятия периферической, дисфункциональной и центральной гомеостатической недостаточности у больных ХГН и ХПН.

Впервые в практике лечения ПГД изучена динамика гормонального го-меостаза у больных ХПН в течение первых 6 месяцев. Констатированы и описаны закономерности нарушений гормональной регуляции углеводного обмена (ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов) и функционального состояния гипофиз-гонады (ЛГ, ФСГ, тестостерона). На основе усугубленного изучения динамики гормонального гомеостаза и информации о параметрах инсулин-рецепторного взаимодействия раскрыты механизмы гормонально метаболической коррекции углеводного обмена и уремического гипогонадизма.

Предложена концепция, согласно которой ХГН иммуновоспалительное поражение почек и проявление индивидуальных сверхчувствительных гормональных реакций организма, которые формируют метаболические нарушения неиммунного пути прогрессирования ХГН. ХПН следствие гормонально-индуцированной дисфункции многих физиологических систем и последующих глубоких метаболических изменений.

Практическая значимость. На основании проведенного исследования раскрыты новые стороны патогенеза ХГ, дополнены метаболические факторы (гормональный гомеостаз) неиммунного механизма прогрессирования ХГН и ХПН.

Расшифрованы механизмы нарушения углеводного обмена и синдрома УГ у больных ХГН и ХПН. Результаты о нарушении гормонального регуляции углеводного обмена являются основанием при составлении диетических реко-

мендаций у больных ХГН и ХПН, а также дифференцированного назначения «иммуносупрессивной» терапии и трансплантации почки.

Исследованиями установлено, что сочетание ИР, гиперисулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов отягощающих клиническое течение ХГН и ХПН.

Использование разработанной схемы диагностики уремического гипохо-надизма способствует ранней диагностике и своевременной коррекции синдрома. Своевременная коррекция синдрома гипогонадизма будет способствовать улучшению общих метаболических процессов и качества жизни больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХГН по мере формирования ХПН наблюдается расстройство энергетической, адаптационной и репродуктивной систем. Нарушение энергетической системы организма у больных проявляется изменениями углеводного обмена: нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, уремический «псевдодиабет».

Нарушение адаптационной и репродуктивной системы организма проявляется в виде нарушения гормонального гомеостаза, в том числе гормонального звена регуляции углеводного обмена и функционального состояния системы гипофиз-гонады.

Нарушение гормональной регуляции углеводного обмена проявляется ба-» зальной и реактивной гилеринсулинемией, гиперглюкагонемией, повышением уровнем СТГ и парадоксальными реакциями ответа секреции глюкагона и СТГ ^ на глюкозу. Ухудшение почечных функций приводит к синдрому относительной инсулиновой недостаточности, ИР и уремического гипогонадизма.

2. Сочетание PIP, пшеринсулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов отягощающих дальнейшее течение ХГН и ХПН. ИР определяется многими факторами, в том числе нарушением параметров инсу-лин-рецепторного взаимодействия. Самая высокая степень ИР выявлена у больных с терминальной стадией ХПН.

3. У больных ХГН и ХПН при нарушении углеводного обмена установлена взаимосвязь гипнринсулинемии, ИР и почечной артериальной гипертензии.

4. Нарушение функционального состояния системы гипофиз-гонады у мужчин ХГН и ХПН являются отражением общей патологии нейро-эндокринной системы, прогрессирующих синхронно степени нарушения ре-нальных функций. Уремический гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гиперпролактинемию, гипер-гипо-асинхронные реакции гонадотропных гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ). уменьшение уровня тестостерона. Формирование начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН.

5. Лечение ПГД в течение первых 6 месяцев у большинства больных с терминальной уремией способствует гормонально-метаболической коррекции углеводного обмена (снижению базальной и постнагрузочной гипергликемии, реактивной гиперинсулинемии) и позитивной характеристике инсулин-рецепторного взаимодействия. ПГД уменьшает степень ИР.

6. Предлагается гипотеза согласно которой нарушения гормонального го-меостаза формируют метаболические нарушения неимунного пути прогресси-рования ХГН и ХПН.

Внедрение результатов исследования. Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ХГН и ХПН в терапевтических и специализированных отделениях (нефрологическом, хронического гемодиализа, эфферентных методов лечения, поликлинического отделения нефрологической службы) МУЗ МСЧ «Ижмаш» г. Ижевска; и 1 Республиканской клинической больнице МЗ Удмуртской Республики.

Некоторые положения настоящего исследования защищены авторским свидетельством на изобретение № 2203065 «Способ лечения хронического гло-мерулонефрита».

Изданы в соавторстве на уровне МЗ Удмуртской Республики информационные письма для врачей «Гликозаминогликаны - новое направление в лечение хронического гломерулонефрита и диабетической нефропатии» (2002г.), «Ин-

фекция мочевых путей и пиелонефрит у беременных» (2003г.), «Диабетическая нефропатия. Классификация, диагностика, терапия, профилактика» (2004г.). Материалы диссертации используются в научном и в учебном процессе, в преподавании раздела "Нефрология" на кафедрах внутренних болезней и раздела "Радиоиммунологический анализ" на курсе медицинской рентгенорадиологии Ижевской государственной медицинской академии. Изданы методические рекомендации для студентов: «Методология обследования больных с патологией почек» (1998г.); «Основные лабораторные и функциональные показатели здорового человека» (2002; раздел исследования функции почек); «Фитотерапия в клинике внутренних болезней» (раздел лекарственные растения при заболеваниях почек), рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России в качестве учебного пособия для студентов (Ижевск, 2002 г.).

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на 1 (Казань, 1994) и 2 (Москва, 1999) съезде нефрологов России, IV Ежегодном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 1996); 5 конференции нефрологов Северо-Запада России «Диагностика и лечение нефропатий в стадии хронической почечной недостаточности» (Санкт-Петербург, 1997); Ш Всероссийской научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокорре-гирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998); на Второй конференции Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточ-► ность в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001); на Первом объединенном Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции «нефрология и диализ», посвященной 30-летию службы гемодиализа в Северо-Западном регионе России (г. Санкт-Петербург, 2003), на VI съезде нефрологов России (г. Москва, 2005). На заседаниях научных обществ терапевтов, нефрологов и эндокринологов Удмуртской Республики (Ижевск, 2002 -2005).

Публикации. По материалам опубликовано 43 научные работы в центральной и местной печати. Из них 13 работ в рецензируемых журналах ВАК, 3 в зарубежной печати.

Получен патент на изобретение «Способ лечения хронического гломеру-лонефрита» (27.04.2003, № 2203065).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 250 страницах. Состоит из введения, 6 глав собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и 2 приложений. Библиографический указатель включает 385 источников литературы, из них 138 отечественных и 247 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 рисунками и 3 выписками из историй болезней.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Исследование проводилось с 1993 по 2004 г.г. Работа выполнена в клинике кафедры внутренних болезней (ректор - д.м.н., профессор Н.С. Стрелков) на базе городского специализированного нефрологического и отделения хронического гемодиализа МУЗ МСЧ «Ижмаш» (гл. врач - В.А. Есипов), нефрологического центра университетского госпиталя г.Кельн в 1-ой (Director: Prof. Dr. V. Diehl) и 4-ой (Director: Prof. Dr С. A. Balda-mus) клинике «Внутренней медицины».

Выполнено комплексное нефрологическое обследование у 215 больных с ХГН, в том числе у 105 больных ХПН. Мужчин было 125 (58%), женщин 90 (42%). Возраст пациентов колебался от 18 до 54 лет (средний возраст 34,6±0,5 года). До проведения обследования были разработаны критерии включения в исследование. Больные ХГН без ХПН имели давность заболевания от 2 до 5 лет. Большинство больных с ХПН (94,3%) имели давность заболевания более 10 лет. Комплексная оценка включала исследования анамнеза, клинико - лабораторных и гистоморфологических данных, состояния иммунитета, белкового и липидного метаболизма, гемостаза, функции почек. Белковый, липидный метаболизм, гемостаз, электролиты крови определяли традиционными методами на автоматическом анализаторе Autohumalyzer А-5 Human (Германия) и аппарате EasyLyte Plus (Na/K/Cl) Analyzer (США). Функция почек исследована биохими-

ческими, радиоимунными и радиоизогопными методами: а) мочевина, креати-нин и проба Реберга традиционными методами на анализаторе FP - 901(М) «Labsystems» (Финляндия); б) функциональный почечный резерв по пробе с острой пероральной нагрузкой белком в условиях водной нагрузки; в) эффективный почечный плазмоток методом реносцинтиграфии с пентатексом "т Тс® ; г) 02 -микроглобулин в крови и в моче радиоимунным методом; д) осмотическое концентрирование - по удельному весу мочи в утренней порции.

Размеры, объем и эхогенность почек изучали методом ультразвукового исследования на аппарате «Aloka SSD 650» (Япония), «Philips Sona - diagnost 360» (Германия).

В отдельных случаях для верификации диагноза использовали фазово-контрастную микроскопию осадка мочи на приборе Ломо Р13 40/100 (Россия).

Морфологическое обследование почечной ткани проведено у 28 (25,5%) больных с ХГН и у 4 (3,8%) с ХПН, у 2 из них по данным аутопсии. Нефроби-оптат, полученный посредством чрезкожной нефробиопсии, изучали с помощью световой, электронной микроскопии (В.В. Серов и соавт., 2000).

Распределение больных в зависимости от клинической формы, морфологического варианта гломерулонефрита и стадии ХПН представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от клинической формы, морфологического варианта _ХГН и стадии ХПН _

ХГН Хронический гломеру- Нефро-биопсия п = 32 ХПН, стадия п = 105

Показатели и ХПН лонефрит п= 110 Консервативная п = 57 Терминальная п = 48

Количес-тво, л 215 Латентная 34 МПГН 7 25 27

Пол М 125 Гематурии-ческая 4 МПГН 1 2 1

Ж 90 Гипертонии-ческая 19 МКГН 1 19 12

34,6 ±0,5 Нефротическая 31 МГН 6 6 5

Возраст МПГН 4

МИ 3

Смешанная 22 ФСГН 3 5 3

МГН 2

МКГН 1

ХПНК ФСГН 2

ХПНт ФПГН 2

Наряду со стандартным физикальным и клинико-лабораторным исследованием (общий анализ крови, общий анализ мочи, суточная протеинурия, пробы Нечипоренко, протокольные биохимические и инструментальные анализы и др.) проводилось определение инсулина, С-пептида, глюкагона, СТГ в ходе стандартного перорального теста толерантности к глюкозе (Ш11; 75,0 гр безводной глюкозы или 82,5 гр моногидрата глюкозы растворенной в 250 мл воды). У больных с измененным Ш I I (нарушенная гликемия натощак, НТГ, «диабетогенные» сахарные кривые) определяли ИР по методу Homeostasis Model Assement - НОМА

НОМА IR (у.е.) = инсулин плазмы крови натощак (мкед/мл) х глюкоза

плазмы крови натощак (ммоль/л) / 22,5 Функцию Р-клетки поджелудочной железы оценивали по косвенному индексу НОМА p-cell (P-cell fiincion).

НОМА p-cell = 20 х инсулин плазмы крови натощак (мкед/мл) / глюкоза плазмы крови натощак (ммоль/л) - 3,5 Исследование функционального состояния системы гипофиз-гонады проведено у 125 мужчин с ХГН (из них 34 с консервативной стадией ХПН и 22 с терминальной). Возраст больных от 21 до 48 лет (средний возраст 36,2±0,5 года). Обследование больных включало общий осмотр пациентов андрологом для выявления эректильной дисфункции и отклонений со стороны вторичных половых признаков, определение уровня гонадотропных гормонов гипофиза лютропина и фоллитропина, пролактина и тестостерона.

Для возможности сопоставления гормональных нарушений по мере ухудшения функционального состояния почек нами рассчитаны коэффициенты гормонального дисбаланса между уровнем гонадотропных гормонов гипофиза и тестостероном (К| и К2)

Ki, ЛГ мкед/мл изучаемой группы/JIT мкед/мл контрольной группы

Т нг/мл изучаемой группы/Т нг/мл контрольной группы Кг =ФСГ мкед/мл изучаемой групп/ФСГ мкед/мл контрольной группы Т нг/мл изучаемой группы/Т нг/мл контрольной группы

Уровень всех изучаемых гормонов исследовали радиоиммунологическим методом с помощью стандартных РИА наборов отечественных и зарубежных фирм: инсулина - наборами «Минского института биорганической химии» (Беларусь), «CIS-bio-international» (Франция); С-пептида с помощью наборов фирм «Hoechst», «Mallinckrodt Diagnostica» (Германия); СТГ, ФСГ, ЛГ и ПРЛ - «CIS-bio-interaational» (Франция); глюкагона - «£SL Glucagon - Ш1 KIT» (США). Уровень тестостерона определяли с помощью отечественных тест наборов «Стерон-Т-1251».

Среди обследованных не было больных с активной инфекцией, сахарным диабетом, какой либо другой патологией эндокринной системы, никто не получал иммуносупрессивную - патогенетическую терапию (глюкокортикостерои-ды, цитостатические препараты). Отсутствие опухолей гипофиза подтверждалось краниограммой (рентгенографией турецкого седла) и у ряда больных компьютерной томографией головного мозга.

У больных с терминальной уремией состояние гормонального гомеостаза исследовалось в динамике (до начала лечения ПГД и через 6 месяцев). Заместительная почечная терапия осуществлялась проведением программного гемодиализа (аппараты «искусственная почка» фирмы «Fresenius»- 2008А, 4008В) с использованием биосовместимых мембран (полисульфон PS - 400, PS - 600), в качестве буфера диализирующего раствора применяли бикарбонат. Время и кратность гемодиализа было стандартизировано в среднем 4,5±0,5 часа 3 раза в неделю, использовались капиллярные диализаторы «Hemoflow» F6 HPS. Адекватным считали гемодиализ при KT/V по однопуловой модели >1,2. У данной категории больных изучено функциональное состояние инсулиновых рецепторов радионуклидным методом ,25-1. В качестве моделей использованы плазматические мембраны эритроцитов. Проанализирована динамика параметров ин-сулин-рецепторного взаимодействия (количество рецепторов и аффинитет -сродство (Кс), максимальный процент связывания инсулина эритроцитами), индекса ИР, функции р-клетки поджелудочной железы.

Изучено влияние ПГД на клинику уремического гипогонадизма и гормональный профиль гонадотропных гормонов, пролактина и тестостерона.

Все обследуемые больные были разделены 4 группы. В основу разделения были положены специально разработанные нами критерии: показатели фильтрационной функции почек по клиренсу эндогенного креатинина (проба Реберга-Тареева), функционального почечного резерва, по пробе с острой пе-роральной нагрузкой белком, показатели теста с Рг -МГ в крови и в моче, данные реносцинтиграфии и эффективного почечного плазмотока с Пентатексом ""Тс®. Тест с рг-МГ использован нами для дифференциально-диагностического критерия гломерулярных и канальцевых поражений и оценки степени тяжести поражения почек.

В 1 группу вошли 58 больных с легкой степенью нарушения функционального состояния почек (средний возраст 32,6±0,4 лет; 55,1% мужчин и 44,8% женщин), во 2 группу - 52 больных с умеренной степенью нарушения функционального состояния почек (средний возраст 35,8±0,6 лет; 71,0% мужчин и 29% женщин), в 3 группу - 57 обследуемых с выраженной степенью нарушения функционального состояния почек (ХПН консервативная стадия; средний возраст 33,6±0,4 лет; 59,6% мужчин и 40,4% женщин), в 4 - 48 больных с тяжелой степенью нарушения функционального состояния почек (ХПН терминальная стадия; средний возраст 36,4±0,9 лет; 54,2% мужчин и 45,8% женщин). Терминология (степень нарушения функционального состояния почек) и ряд количественных показателей (СКФ) соответствовали клиническим, практическим рекомендациям национального почечного фонда по хроническим болезням почек (США) и Европейским рекомендациям по оптимальнЬй практике гемодиализа (КЯЮф, 2002г.).

На момент включения сформированные группы больных практически не отличались по возрасту, полу и сопутствующей патологии.

Методы статистического анализа.

Полученные результаты исследований обработаны классическими для медико-биологических работ критериями параметрической и непараметрической статистики. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием компьютерных баз данных, пакета программ «8Ш15Иса 6.0» и «Вюйа! 4.03». Математический аппарат включал традиционные методики вы-

числений относительных (Р) и средних величин (М) с определением их ошибок (±т), оценку достоверности различий по критерию Стьюдента (0 для больших и малых выборов. Достоверность сравниваемых величин в нескольких группах оценивалась по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони.

Дня изучения различий дискретных признаков использовали методы не-ттараметрической статистики: между независимыми выборками по критерию Вилкоксона-Манна-Уитни (Ц), для парных рядов (при оценке динамики исследуемых показателей) по критерию Лорда (Ь).

При определении взаимосвязей между различными параметрами использовался корреляционный анализ. Непараметрический коэффициент парной корреляции Стгармена (р) применялся для определения корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, а для параметров с нормальным распределением использовался коэффициент парной корреляции Пирсона (г). Для сравнения доверительной оценки коэффициента корреляции' при малых выборках был применен метод Ъ (зет).

Различия между группами и корреляционные связи считались статистически значимыми при р<0,05.

С целью проверки «показателей нормы», проведено тестирование всех перечисленных выше методов исследования в контрольной группе здоровых лиц обоего пола.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности изменений углеводного обмена, секреции инсулина, С-пептида и контринсулярных гормонов у больных XIН с различной степенью нарушения функционального состояния почек

У больных ХГН и ХПН выявлены изменения в одной из важной гомеоста-тической систем организма, которой является система управления уровнем гликемии. Констатировано, что для больных ХГН по мере ухудшения функционального состояния почек, происходило снижение толерантности к глюкозе наиболее выраженное у больных с ХПН.

Изменение ПТТГ выявлено у 32,7% больных с ХГН, у 52,6% ХПН с консервативной стадией и у 60,4% больных с терминальной уремией. Изменение

толерантности к глюкозе было в виде «изогликемических - плоских» сахарных кривых, нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе. Эти нарушения формируются до присоединения клинических признаков ХПН, и прогрессируют по мере ее развития. Терминальная уремия более резко нарушала толерантность к глюкозе и приводила к развитию «уремического псевдодиабета» (4,2%).

Установлено, что для больных ХГН характерна склонность базальной ГИ, возрастающей по мере ухудшения ренальных функций. Наиболее высокие уровни базальной ГИ (34,2±2,9 мкед/мл, р<0,001) выявлены у больных ХПН с консервативной стадией (3 группа). По мере снижения функции почек у больных ХГН изменялся характер секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку. Это особенно заметно по характеристикам типов инсулиновых кривых. Так, только у 17 (7,9%) бальных из 215 обследованных выброс инсулина после приема глюкозы соответствовал нормальным значениям, у остальных 198 (92,1%) верифицированы патологические типы: гиперсекреторный (71,2%), торпидный (20%), извращенный (0,9%) (табл. 2).

Таблица 2

Типы "инсулиновых кривых" у больных ХГН и ХПН при проведении теста толерантности к

глюкозе

Клиничес-кая группа Типы инсулиновых кривых Всего

Нормосе-креторный Гиперсекреторный Торпидный Извращенный

1-я п=58 11(19%) 45(77,6%) 2(3,4%) - 58(100%)

2-я в=52 2(8%) 42(80,8%0 8(15,4%) - 52(100%)

3-я п=57 2(3,5%) 55(96,5%) - - 57(100%)

4-я п=48 2(4,2%) 11(22,9%) 33(68,7%) 2(4,2%) 48(100%)

Всего 17 153 43 2 215

Анализ динамики содержания ИРИ при проведении ГГПТ у больных ХГН и ХПН показал, что для данной патологии характерна достаточно высокая по сравнению с контрольной группой концентрация инсулина после приема глюкозы и ее медленное снижение в последующем (т.н. пролонгированная ги-перинсулинемия). Уже на ранних стадиях нарушения функционального состояния почек у большинства больных возникает состояние «напряженности» ин-сулярного аппарата поджелудочной железы, что иллюстрировалось достоверным возрастанием уровня инсулина на пике Ш 11 и гиперинсулинемии на 120 мин теста (Рис.1).

У большинства больных с ХПН наблюдалось более реактивное состояние |3-клеток поджелудочной железы. Увеличение коэффициента инсулин-глюкоза (К„/г) во всех группах обследуемых, указывала на наличие относительной инсулиновой недостаточности. У больных 1 группы (Кв/Г) превышал контрольные значения в 2,5 раза, второй в 3,1, в третьей в 4,0, четвертой в 3,2 раза. На ранних стадиях патологического процесса, в почках недостаточное усвоение глюкозы тканями компенсировалось за счет повышения секреции инсулина, величина К„/г при этом возрастала. У больных ХПН увеличение Ки/г и наличие нетолерантности к глюкозе указывала на выраженное развитие синдромов относительной инсулиновой недостаточности и ИР.

В плане уточнения взаимосвязи между состоянием ренальных функций и метаболизмом инсулина мы провели корреляционный анализ между скоростью юту-

бочковой фильтрации (проба Реберга-Тареева) и уровнем ИРИ на 120 минуте 11111, при этом установлена обратная зависимость у больных второй fo =-0,30; Р<0,05) , третьей (г3= - 0,45; р<0,01) и четвертой (г4= - 0,62; р<0,01) ipynn.

Наиболее демонстративно синдром относительной инсулиновой недостаточности отражал маркер секреции инсулина C-пегпгида. Выявлено повышение базаль-ной концентрации С-пептида и его роста в течение теста на толерантность к глюкозе по мере снижения функционального состояния почек (Табл. 3). Более информативно отражал степень нарушения метаболизма С-пептида почками коэффициент С-пегггид/ИРИ. Увеличение этого коэффициента на базальном уровне и на 120 минуте. Ш11 свидетельствовало не только об изменении активности [i-клеток поджелудочной железы, но и нарушении ренального механизма катаболизма гормона. Последнее находит свое отражение в наличии корреляционной зависимости между базальной концентрацией С-пептида и уровнем скорости клубочковой фильтрации (проба Реберга-Тареева) во всех 4-х группах (г^0,27, р< 0,05; г2=-0,42, р< 0,01; г3—0,6, р< 0,01; г«=-0,71,р<0,01).

Снижение функциональной способности почек сопровождалось накоплением в крови гормональных антагонистов инсулина (глюкагона, СТГ, пролакхина), а также нарушением торможения секреции глюкагона и СТГ на глюкозу («парадоксальные» реакции). Наивысшие базальные уровни контринсулярных гормонов выявлены у больных терминальной уремией (табл.4-5).

Таблица 3

Содержание С-пептида в крови у больных хроническим гломерулонефритом и хронической почечной недостаточности при проведении перорального теста толерантности к глюкозе

Клинические Содержание С-пептида в крови (нг/мл) Коэффициент С-пептид/инсулин

группы Базальный После приема глюкозы Базальный После приема глюкозы

уровень 60 мин 120 мин уровень 60 мин 120 мин

Здоровые лица (п=30) 0,35±0,02 1,27±0,06 0,73±0,05 0,70±0,03 1,01 ±0,04 1,10±0,06

1-я (п=58) Р 0,49±0,06 * 1,60±0,17 Н.д. 1,29±0,21 0,90±0,15 н.д. 0,65±0,<|7 1,31±0,11 н.д.

2-я (п=52) р 0,96±0,09 3,23±0,40 *** 2,74±0,35 1,80±0,25 Ф** 1,28±0,12 *** 2,76±0,45

Р| **« *** *»* *#* *

3-я (п=57) р 2,60±0,18 *** 5,11±0,36 6,28±0,38 5,46±0,32 3,78±0,30 *** 5,95±0,32 #**

Р1 *** **« *** *»# ***

4-я (п=48) р 8,76±0,62 9,51 ±0,86 10,51±0,93 *** 11,65±1,22 *** 5,14±0,30 *** 7,79±0,52 **»

Р1 *** *** *** *

Р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

Р1 - достоверность различий в сравнении с предыдущей группой С"** - р<0,001, ** - р<0,01, * - р<0,05)

Таблица 4

Динамика содержания иммунореактивного глюкагона у больных ХГН и ХИН при проведении перорального теста толерантности к глюкозе

№ Клинические группы Глюкагон (пг/мл)

Базальный уро- После приема глюкозы

вень 60 мин 120 мин

Здоровые лица (п=11) 122,5120,30 93,6±21,3 128,6±22,1

1 Легкая степень нарушения функционального состояния почек (п=11) 213,0±46,8 165,0±37,0 213,5130,2

н.д. Н.Д. Н.Д.

2 Умеренная степень нарушения функционального состояния почек (п=11) 385,0±41,7 316,4±42,1 373,5±54,6

Р Р| **» *** **

* * *

3 ХПНк (п=11) Р 501.1±47.1 *** 464.0±44.2 **» 534.1±37.5 ***

Р| яд. * *

4 ХПНт(п=11) Р 635,0+37,2 ♦** 586,8±28,1 *** 660,5125,3 ***

Р, * * *

Примечание- р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

Р1 - достоверность различий в сравнении с предыдущей группой (*** - р<0,001, ** - р<0,01, * - р<0,05).

Увеличенный уровень пролактина выявлен у мужчин с ХГН на ранних

стадиях нарушения функционального состояния почек. По мере снижения функции почек и развития ХПН гиперпролактинемия нарастала. У больных с терминальной стадией ХПН уровень ПРЛ был наивысшим и превышал контрольные значения на 275,7% (табл.11).

Установленная, в наших исследованиях гиперглюкагонемия, гиперсома-тотропинемия, гиперпролактинемия имеет многофакторный генез. Мы считаем, что увеличение уровня глюкагона, СТГ, пролактина у больных ХГН является результатом повышения его секреции. В связи с этим представляют интерес экспериментальные и единичные клинические исследования ряда авторов, которые выявили положительное влияние глюкагона, СТГ на почечную гемодинамику (увеличение СКФ и кровотока в почках) и пролиферативные процессы в

почках (гипертрофия почечной паренхимы) (О.Мелс, 1995; Ренц Дун Б. и со-авт., 1997; Я-О^ая е1 а1,1994; .Ш1ез а а1,1994; Н.Ма11исЬе, 1999).

Таблица 5

Содержание соматотропного гормона в крови больных ХГН и ХПН при проведении перо-ралБного теста толерантности к глюкозе

№ Клинические группы Соматотрошш (нг/мл)

Базальный После приема глюкозы

уровень 60 мин 120 мин

Здоровые лица (п=25) 0,92+0,10 0,35±0,07 0,48±0,09

1 Легкая степень нарушения функцио- 0,9б±0,10 0,62±0,08 0,68±0,05

нального состояния почек (п=45)

Р н.д * *

2 Умеренная степень нарушения функциональ- 1,78±0,40 1,40+0^0 0,92±0,14

ного состояния почек (п=45)

Р1 * *** **

* * *

3 ХПНк (п=45) 2,60±0,50 2,31 ±0,41 2,15+0^0

Р «»» *** ***

Р1 Н.Д. н.д. ***

4 ХПНт (п=45) 5.10±0.62 5,60±0,8б 4,77±0,74

Р »*♦ *•• »*«

Р1 *** *

Примечание: Р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

Р1 - достоверность различий в сравнении с предьщущей группой (*** -р<0,001, ** - р<0,01, * - р<0,05) Известно, что повышенная секреция совокупности гормонов (инсулина,

глюкагона, СТГ) воздействуя на печень прямо или опосредованно (через аминокислоты) стимулирует выработку печенью гормона гломерулопрессина (И.М. Кутырина и соавт., 1995; Ренц Дун Б. и соавт., 1997; ШСеиЫтап, 1998). Гломе-рулопрессин, в сочетании с почечными простогландинами вызывает изменение почечной гемодинамики (резкое расширение афферентной артериолы, при сохранении неизмененного тонуса эфферентных артериол), что приводит к увеличению внутриклубочкового кровотока и соответственно к повышению скорости клубочковой фильтрации. Представленное положение согласуется с результатами наших исследований (гиперинсулинемия, гиперглюкагономия, ги-перпролактинемия, гиперсоматотропизм) и свидетельствует о развитии общего адаптационно-защитного синдрома у больных ХГН до развития ХПН. Общий

адаптационо-защитный синдром проявляется гипергормональными сдвигами, направленными на длительное поддержание гомеостаза и сохранение почечной гемодинамики (скорости клубочковой фильтрации).

Нарушение торможения, «ответа» секреции глюкагона и СТГ («пародок-сальные и извращенные» реакции) на глюкозу у больных ХГН и ХПН служат проявлением нарушения механизмов саморегуляции внутренней среды и свидетельствуют о возрастающем снижении порога чувствительности в системе глюкоза-глюкагон, глюкоза-соматотропин.

Эти три гормона (глюкагон, соматотропин, пролактин), обладая многообразием свойств, имеют одно общее свойство, они препятствуют утилизации тканями глюкозы. Следовательно, хроническое повышение уровня контринсу-лярных гормонов у больных ХГН и ХПН индуцирует развитие синдрома ИР.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия как факторы развития нарушений углеводного обмеяа и почечной артериальной гипертензии у больных ХГН и ХПН В данный раздел исследования были включены 43 больных с ХГН, в том числе 29 с ХПН. У всех больных этой группы был измененный 11111, выраженная базальная и постнагрузочная гиперинсулинемия. Нами установлено, что у больных ХГН по мере развития почечной недостаточности, НТГ сопряжено с ИР (рис.2). Самая высокая степень ИР выявлена у больных с терминальной уремией (НОМА 1Я 7,55±0,46 у.е.; р<0,001). Индекс НОМА Р-се11 имел явную тенденцию к увеличению в каждой клинической группе. Самое высокое значение индекса НОМА р-се11 выявлено у больных с консервативной стадией ХПН (НОМА Р-се» 152,7±5,6; р<0,001). По нашему мнению индекс НОМА Р-се11 нельзя рассматривать, как абсолютную величину функции р-клетки, скорее всего он отражает напряженность ее функции по мере развития ХПН. По нашим данным гиперинсулинемия является косвенным маркером ИР у больных ХГН и ХПН. Нарастание инсулинемии ассоциировалось с увеличением степени ИР.

Норма легкая умеренная выраженная тяжелая

[ЕМНОМА ß-ceti Индекс НОМА IR^e.]

Рис 2 Индекс инсулинорезистектости и функция b-кпеток у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН

С целью расшифровки причин развития ИР, у больных с терминальной стадией ХПН (с измененным ПТТГ и гиперинсулинемией) исследованы параметры инсулин-рецепторного взаимодействия (табл.6).

Процент специфично связанного инсулина с мембранами эритроцитов у больных с терминальной стадией ХПН был в 1,8 раза меньше данных контрольной группы (р<0,01). Количество рецепторных связывающих мест инсулина на одну клетку было на 42,4% ниже, чем в контроле (р<0,001). Константа сродства (Кс) значительно не отличалась от данных контрольной группы (р>0,05). Из этого следует, что ИР при ХПН «обеспечивается» не только срывом механизмов компенсации, но и нарушением морфо-функциональных характеристик рецепторов.

Таблица 6

Показатели мембранного инсулин - рецепторного взаимодействия у больных терминальной уремией

Клиническая группа Максимальный % специфического связывания 125-1 инсулина эритроцитами Количество рецепторов на клетку Сродство аффинитет рецепторов Кс. 107/м

Здоровые лица (а=15) 8,7Ш,06 564,0±27,7 4,40±0,85

ХПН терминальная стадия до лечения гемодилизом (п=15) 4,77±0,81 325,0±36,61 3,83±0,40

Р1 *« *** Н.д.

ХПН терминальная стадия через 6 месяцев от начала лечения гемодиализом (п=15) 7,51±0,97 457,53*38,00 4,03±0,31

Р2 * * н.д.

Примечание: р! - статистически достоверная разпица по сравнению с контрольной группой, Р2 - по сравнению с исходными данными (* - р <0.05, ** - р <0.01, *** - р <0.001)

Специфический механизм нарушения инсулин-рецепторного взаимодействия при ХПН осуществляется продуктами азотистого обмена, что, в свою очередь, сопровождается НТГ. Сочетание гипергликемии, гиперинсулинемии и ИР является одним из метаболических факторов, отягощающих дальнейшее течение ХГН и ХПН.

В настоящее время в клинической практике активно изучаются механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на АД, особенно при метаболическом синдроме.

В нашем исследовании выявлено наличие прямых корреляционных связей (р) между базальным уровнем инсулина (гиперинсулинемией), показателями НОМА ГО. и средним уровнем систолического, диастолического АД. Данные взаимоотношения выявлены у больных ХГН и ХПН при НТТГ. Показатели АД изменялись, сопряжено (параллельно) с НОМА Ш. и прямо зависели от степени ИР и гиперинсулинемии (табл. 7). Доверительная оценка коэффициента корреляции при малых выборках подтверждена методом Ъ - зет (Г.Ф. Лакин, 1973; С .А. Гланц, 1998).

Таблица 7

Корреляция уровней систолического и диастолического давления с уровнем инсулина, индексом инсулинорезистентности у больных ХГН и ХПН с нарушенным тестом толерантности к глюкозе

Клинические группы Показатель сад дад

р Р р Р

1 -я (п=5) ИРИ +0,85 >0,05 +0,64 >0,05

нома га. +0,82 >0,05 +0,54 >0,05

2-я (п-9) ИРИ +0,66 <0,05 +0,86 <0,01

НОМА Ж +0,61 >0,05 +0,84 <0,01

3-я (п=14) ИРИ +«,91 <0,01 +0,80 <0,01

нома ж +0,81 <0,01 +0,75 <0,01

4-я (п=15) ИРИ +0,75 <0,01 +0,83 <0,01

нома 1я +0,66 <0,01 +0,69 <0,01

По-видимому, в сложном патогенезе почечной АГ наряду с «заглавной» ролью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы мы считаем, принимает участие гиперинсулинемия и ИР (рис 3). Механизмы, благодаря которым ИР, приводит к развитию почечной АГ, пока не известны. Однако, несмотря на наличие взаимосвязи ИР и почечной АГ их сосуществование не является всегда постоянным, однако всегда ускоряющим развитие ХПН.

В настоящем исследовании по результатам полученных данных в происхождении нарушении углеводного обмена и его гормональной регуляции мы выделили следующие особенности и факторы: уменьшение массы функциони-ц рующей почечной паренхимы, нарушение периферической утилизации глюко-

зы - изменение рецепторных отношений гормон-ткань, изменение секреции инсулина, периферический антагонизм инсулина.

_Таблица 8

Особенности углеводного обмена

Хронический гломерулояефрит Хроническая почечная недостаточность

Нормогликемия, нарушенная гликемия натощак Нарушенная гликемия натощак, гипергликемия, нормогликемия

Нормальная, нарушенная толерантность к глюкозе Нарушенная, нормальная, псевдодиабетическая толерантность к глюкозе

Нормоинсулинемия, гиперинсулинемия Гиперинсулинемия, нормоинсулинемия

Повышенная, нормальная секреция инсулина в ответ на нагрузку глюкозой Повышенная секреция инсулина в ответ на нагрузку глюкозой

Повышение активности контринсулярных гормонов: глнжагона, соматотропива, про-лактина Выраженное повышение активности контринсулярных гормонов: глкжагона, сома-тотропина, пролактина

Сниженная периферическая чувствительность к действию инсулина - инсулинорези-стентность имеется Выраженное снижение периферической чувствительности к действию инсулина -выраженная инсулинорезистентность

Нарушение инсулин-рсцепторного взаимодействия: уменьшение количества инсулиновых рецепторов уменьшение максимального процента специфического связывания гормона изменение аффинитета-сродства инсулино-вых рецепторов.

Механизмы почечной артериальной гнлертеизин

Почечнм арте-

оцк риальная гипер-

тония

-►

'——ей» татиче-

ской жхивио-

сти

Н.С.

Рис 3. РААС - ренин-антигнотензии-альдостероновая система САД - сим патико-алрепаловая система ЭТ-1 - эндотелиин-1 АГ2 - ангиотеизин -2 Ярким шрифтом выделены показатели, изученные нами в работе.

Динамика показателей углеводного обмена, уровня инсулина, инсули-норезистентности и контринсулярных гормонов (глюкагона, сомато-тропина, пролактина) у больных с терминальной стадией ХПН, получающих заместительное лечение программным гемодиализом

Лечение программным гемодиализом в течение первых 6 месяцев, сопровождалось по средним значениям снижением уровня сахара натощак (с 5,82±0,20 ммоль/л до 5,06±0,22 ммоль/л; р<0,05), уменьшением постнагрузочной гипергликемии (с 7,67±0,3 ммоль/л до 6,77±0,24 ммоль/л; р<0,05) и реактивной гиперинсулинемии (с 60,88±6,22 мкед/мл до 47,0±3,08 мкед/мл; р<0,05). Тем не менее, динамика гликемических и инсулиновых кривых была неоднозначна. Выявлены следующие типы гликемических кривых: подобно «нормальному» 72,9%, (ранее 52,1%), «изогликемические» 4,2% (ранее 29,1%), у 22,9% (ранее 14,6%), гликемическая кривая соответствовала нарушенной толерантности к глюкозе, исчезли «диабетогенные» сахарные кривые (ранее 4,2%). Реакция инсулярного аппарата поджелудочной железы после приема глюкозы отличалась от исходной. Гиперсекреторный (62,5%) и торпидный (37,5%) тип секреции инсулина были ответственными за все возможные варианты гликемических кривых (ранее гиперсекреторный 22,9%, торпидный - 68,7%), отсутствовали зарегистрированные ранее извращенный (4,2%) и нормальный (4,2%) типы секреции. Устновлено уменьшение К„/г (8,6±0,4 у.е.) по сравнению с исходными данными (10,5±0,6 у.е.; р<0,05), что косвенно свидетельствовало о повышение чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину.

Динамика уровня С-пептида была менее рельефной по сравнению с динамикой 11111 и секрецией инсулина. Не выявлено достоверных изменений ба-зального уровня С-пептида (с 8,76±0,62 нг/мл до 6,77±0,82 нг/мл; р>0,05), коэффициента С-пептид/ИРИ (с 11,65±1,22 до 9,35±0,64; р>0,05) и их величин при проведении ПТТГ. Подобная закономерность подтверждала сохраняющуюся относительную инсулиновую недостаточность и стойкое нарушение метаболизма этого гормона, которое не проходит в процессе гемодиализной терапии.

Таким образом, современная заместительная терапия корригирует и «смягчает» нарушение углеводного обмена, но не приводит к его полной нормализации. Одной из реальных причин положительного воздействия на толерантность к глюкозе является уменьшение симптомов тяжести уремической интоксикации, тем самым улучшение клеточного метаболизма и повышение чувствительности тканей к действию гормонов и в частности к инсулину.

Исследования показали, что ПГД оказывал прямое воздействие на ИР, вызывая ее уменьшение, что подтверждалось снижением базальной гиперинсу-линемии (с 22,56±1,77 мкед/мл до 17,68±1,08 мкед/мл; р<0,05) и уменьшением индекса НОМА ГО. в 1,4 раза (с 7,55±0,46 у.е. до 5,24±0,42 у.е.; р<0,01). Уменьшение показателя НОМА Ж не сопровождалось значимым изменением в показателе функции р-клетки (НОМА Р-се11 с 147,45±10,65 до 126,55±7,83; р>0,05). Это свидетельствовало, что улучшение метаболизма глюкозы происходило не за счет увеличения секреции ИРИ, а за счет улучшения тканевой чувствительности к действию инсулина на периферии.

Достоверное снижение индекса НОМА Ж и ГИ сопровождалось уменьшением средних показателей САД и ДАД соответственно: на 13,4% и 14%, что подтверждало участие гиперинсулинемии и ИР в формировании почечной АГ.

Одним из специфических механизмов коррекции углеводного обмена было улучшение параметров рецепторного связывания инсулина: увеличение процента максимального специфического связывания гормона мембранами эритроцитов в 1,6 раза (р<0,05), количества рецепторно-связывающих мест на 40,8% (р<0,05) и в меньшей степени константы сродства - аффинитета рецептора и гормона (р>0.05). Сродство - аффинитет рецепторов является наиболее быстрым ответом рецепторного аппарата клетки на изменяющиеся условия внутренней среды (уремия - процедура гемодиализа - субуремия), в том числе концентрацию гормона и рецепторов. Этот показатель в нашем исследовании также «лабилен» и не имел достоверной динамики. Одной из главных причин положительной динамики параметров инсулин-рецепторного взаимодействия

можно предположить «очистку» эритроцитарных мембран от уремических субстанций токсически воздействующих на мембрану которые препятствовали связыванию гормона с рецепторами, уменьшали количество и угнетали сродство инсулиновых рецепторов. Программный, качественный гемодиализ создавал благоприятные условия для мембранного инсулин-рецепторного взаимодействия, транспорта и проявления эффекта гормона.

Динамика базальной концентрации и глюкозоиндуцированных уровней контринсулярных гормонов была менее позитивной (табл. 9)

Таблица 9

Динамика иммунореактивного глкжагона у больных терминальной уремией с нарушенным тестом толерантности к глюкозе при лечении программным гемодиализом

Клиническая группа Глюкагон (пг/мл)

Назальный уровень После приема глюкозы

60 мин. 120 мин.

ХПН терминальная стадия до лечения программным гемодиализом (п=11) 630,5±37,2 586,8±28,1 660,5±25,3

ХПН терминальная стадия через 6 месяцев от начала лечения (п~11) 589,б±18,5 575,0±18,0 635,3±19,4

Р н.д. Н.Д. Н.Д.

Не наблюдалось существенных изменений базального уровня глкжагона и СТГ. Постнагрузочные уровни гормонов оставались по-прежнему высокими, одновременно наблюдалась «трансформация ответа» гормонов на глюкозу. Реакция а-клеток поджелудочной железы была подобно нормальной у 54,5% (ранее 81,8%), парадоксальной у 45,5% (ранее 18,2%). По-прежнему сохранялось 3 типа реакции СТГ - продуцирующих клеток на нагрузку глюкозой: подобно нормальному у 44,4% (ранее 55,5%), парадоксальный у 48,9% (ранее 35,6%) и прогрессирующее снижение у 6,7% (ранее 8,9%). Сохранение и прогрессирова-ние парадоксальных реакций глкжагона и СТГ на стимуляцию глюкозой (трансформация ответа) указывали на нарушение периферического и центрального (гипоталамус — гипофиз) порога чувствительности в системе глюкоза -

инсулин - глюкагон, глюкоза - инсулин - соматотроттин, которые недостаточно корригировались программным гемодиализом.

Таблица 10

Динамика соматотропина и пролактина у больных с терминальной уремией при лечении програмным гемодиализом

Клиническая группа Соматотропин (нг/мл) Базальный уровень пролактина (нг/мл), п=22

Базальный уровень После приема глюкозы

60 мин. 120 мин.

ХПН терминальная стадия до лечения программным гемодиализом (п=45) 5,10±0,62 5,60±0,86 4,77±0,74 21,04±2,2б

ХПН терминальная стадия через б месяцев от начала лечения (п=45) 4,72±0,83 5,47±0,72 4,09 ±0,68 12,38±1,05

Р Н.Д. Н.Д. н.д. »*

Динамика ПРЛ в крови через 6 месяцев от начала лечения гемодиализом была более положительной, имелась достоверная тенденция к снижению уровня гормона (р<0,01) при общей сохраняющейся гиперпролакгинемии (табл.11). Установленный факт свидетельствовал о сохранении основной причины гиперпролакгинемии. Даже при самом адекватном гемодиализе пациент находится в состоянии субуремии, в крови которого присутствуют недиализируемые факторы, конкурирующие с дофамином за связывание его с рецепторами на лакто-трофах, что способствует сохранению гиперпролакгинемии (А.В. Кухтевич и соавт, 1996; АЛО. Николаев и соавт, 1999; В.В. Вакс, 2002). Уменьшение степени гиперпролакгинемии расценивается нами как один из возможных механизмов уменьшения степени ИР и улучшения глюкозотолерантности при уремии. Таким образом, проведение ПГД в течение первых 6 месяцев у больных терминальной уремией, лишь частично восстанавливает фоновые механизмы гормональной регуляции углеводного обмена.

1ЙОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ , БИБЛИОТЕКА | С Петербург I

• «Э т '

Функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин больных ХГН и ХПН. Влияние программного гемодиализа на уровни гонадо-тропных гормонов гипофиза, пролактина и тестостерона

Установлено, что у мужчин с ХГН по мере ухудшения функционального состояния почек происходят разнонаправленные изменения уровня гонадо-тропных гормонов гипофиза, пролактина и тестостерона (табл.11).

Уровень тестостерона у больных с легкой степенью нарушения состояния почек не отличался от контрольных значений (табл.11; р>0,05). У больных с умеренной степенью нарушения функционального состояния почек уровень гормона был достоверно выше контрольной группы (р<0,05). У больных с ХПН выявлено значительное снижение базального уровня тестостерона, особенно выраженное у больных с терминальной стадией (р<0,01). Снижение уровня тестостерона сочеталась у большинства больных с клиническими признаками ги-погонадизма (эректильная дисфункция, гипотрофия тестикул, гинекомастия). Среди мужчин клинические проявления гипогонадизма выявлены у 50% - с консервативной стадией ХПН и 68,2% с терминальной; лабораторные у 97% мужчин с консервативной, и у 100% с терминальной стадией ХПН.

Гипофизарный профиль (уровень ЛГ, ФСГ) и гонадотропные реакции больных в целом соответствовали следующим вариантам: нормогонадотроп-ные, птергонадотропные, гипогонадотропные и асинхронные.

Содержание ЛГ и ФСГ у больных 1 группы не имело достоверных различий по сравнению с контролем (р>0,05). Уровни ЛГ и ФСГ у больных 2 группы имели более выраженные изменения и были достоверно снижены по сравнению с данными контрольной группы (табл.11).

У большинства больных 1 группы (78,0%) и 2 группы (70,3%) установлены нормогонадотропные реакции, что свидетельствовало об адекватной реакции гипоталамо-гипофизарной области на изменение тестикулярной функции и действии механизма обратной связи (negative feed back) во всех звеньях системы гипоталамус-гипофиз-гонады. Вместе с тем у ряда больных 1 группы (22%) и 2 группы (29,7%) выявлены асинхронные реакции гонадотропинов.

Содержание лютропина и фоллитропина у больных 3 группы в целом было повышенным. У большинства больных этой группы выявлены гипергонадо-тропные (53%), асинхронные реакции (38,2%). У ряда больных тип гонадо-тропных реакций был гипогонадотропный (8,8%).

Содержание гонадотропинов у больных терминальной уремией (4 группа) до проведения гемодиализной терапии в целом имело сходную картину с консервативной стадией ХПН (табл.11). В этой группе больных констатированы следующие типы гонадотропных реакций: асинхронные (59,1%), гипогонадо-тропные (18,2%), гипергонадотропные (13,6%) и нормогонадотропные (9,1%). Патологические типы гонадотропных реакций имеют многофакторный генез и в первую очередь являются результатом глубокого нарушения метаболизма при ХПН и свидетельствуют о наличии выраженной дисфункции системы гипофиз-гонады. Данные положение подтверждалось высокими значениями коэффициентов гормонального дисбаланса (К] и К2). 'Значение и рост коэффициентов гормонального дисбаланса отражали динамику компенсаторно-приспособительной функции системы гипофиз-гонады, у больных в доазотеми-ческую стадию болезни, и выраженную дисфункцию при тяжелой стадии ХПН (табл. И).

Лечение ПГД в течение 6 месяцев не приводило к позитивной динамике уровня гонадотропных гормонов гипофиза (табл.11). Содержание ЛГ и ФСГ уменьшалось (р<0,05). Реакции гонадотропных гормонов гипофиза у большинства больных (90,9%, ранее 77,3%) были патологическими: гапогонадотропные у 50% (ранее 18,2%), асинхронные у 40,9% (ранее 59,1%) больных. У 9,1% выявлены нормогонадотропные реакции (ранее были гипогонадотропными). Отсутствовали имевшие место ранее (13,6%) гипергонадотропные реакции.

Несмотря на клиническую эффективность гемодиализной терапии и адекватность биохимического контроля, уровень тестостерона имел выраженную тенденцию к снижению (р<0,001). Вероятно, это связано с глубокими и необратимыми расстройствами гормоногенеза в гонадах за счет грубых изменений самих тестикул - фиброз, очаги кальциноза, дистрофия, атрофия эпителиоцитов, сусгеноцигов и сперматогенно-го эпителия (Дж. К. Доуборн, 2000; Э. Янг, 2000; Е. Десгё, 2000).

Таблица 11

Содержание лютропика, фоллитротшна и тестостерона в крови у мужчин больных хроническим гломерулонефритом и хронической почеч-_ной недостаточностью______

№ Здоровые Т (нг/мл) ЛГ (мкед/л) К, ФСГ мкед/мл) к2 ПРЛ

нг/мл

п=22 6,10±0,27 7,05±0,40 1,00±0,06 6,00±0,50 1,00±0,08 5,б0±0,50

1 Легкая степень нарушения функ- 5,87±0,36 6,46±0,38 0,92±0,03 5,02±0,47 0,85±0,04 6,55±0,51

ционального состояния почек

п=32 Р нд. н.д. н.д. н.д. Н.Д. н.д.

2 Умеренная степень нарушения 7,48±0,40 5,40±0,35 0,65±0,04 4,65±0,61 0,70±0,03 7,91±0,47

функционального состояния по-

чек п=37 *» +» *»* * *** ***

Р Р. ** * *** Н.Д. »* *•

3 Выраженная степень нарушения 2,58±0,15 11,75±0,65 3,72*0,09 7,05±0,32 2,60±0,05 10,46±0,61

функционального состояния по-

чек ХПН«п=34

Р *** *** Н.Д. ***

Р1 *♦« **» *«* **

4 Тяжелая степень нарушения 1,72±0,17 9,15±0,92 4,30±0,11 4,80±0,75 2,94±0,07 21,04±2,26

функционального состояния по-

чек ХПНтп=22

До диализа

Р *»* * Н.Д. *** ***

Р1 »** * + **

5 ХПН через 6 месяцев 0,94±0,08 б,56±0,62 6,20±0,14 2,47±0,46 3,00±0,12 12,38±1,05

Р *»« н.Д. *+» «** *»* ***

Р. * *** * Н.Д. **

Примечание: Р - достоверность различий в сравнении с контрольной группой

Р| - достоверность различий в сравнении с предыдущей группой (*** - р<0,001, ** - р<0,01, * - р<0,05

Лечение ПГД «смягчало» - уменьшало клинические признаки уремического гипогонадизма: не прогрессировала гипертрофия тестикул, регрессировали клинические признаки гинекомастии, уменьшилась эректильная дисфункция. Очевидно клинический эффект гемодиализа в отношении уремического гипо--гонадизма является не специфическим и заключается в общем повышении жизненного тонуса больных, вследствие коррекции интоксикационного уремического синдрома.

Таким образом, в настоящей работе показаны сложные и многообразные гормонально-метаболические нарушения у больных ХГН и ХПН. Важно отметить, что большинство гормонально-метаболических нарушений формируются в доазотемическую стадию болезни, проявляются раньше, чем азотемическая интоксикация и прогрессируют по мере развития ХПН, отягощая.дальнейшее течение заболевания. В свою очередь изменения гормонального гомеостаза оказывает негативное влияние на внутреннюю среду организма, что приводит к синдрому взаимного отягощения. Изучая, особенности гормонального гомеостаза у больных ХГН и ХПН, мы выделили следующие типы гомеостатической недостаточности, характерные для ХГН и ХПН: периферический, дисфункциональный, центральный.

Гормональные реакции имеют для организма адаптационно-компенсаторное значение. Pix тесная взаимосвязь, трансформация, реверсия, несомненно, влияют на функционирование почек. В связи с этим вполне вероятно, что гормональные реакции являются «медиаторами» неимунных механизмов прогрессирования болезней почек и относятся к группе метаболических нарушений неимуиного пути прогрессирования заболевания.

" 38

ВЫВОДЫ

1. Хронический гломерулонефрит - это иммуновоспалительное заболевание почек патогенез, которого обусловлен сложным многокомпонентным механизмом, важным звеном которого является нарушение гормонального гомеостаза. Ухудшение почечных функций и развитие ХПН приводят к развитию синдромов относительной -инсулиновой недостаточности, инсулинорезистентности и уремического гипогонадизма. Установлена стадийность этих изменений в зависимости от степени нарушения ренальных функций.

2. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН выявлена базальная и реактивная гиперинсулинемия, повышенный уровень С-пептида при одновременной гипергликемии (синдром относительной инсулиновой недостаточности). Гиперинсулинемия встречается при любых клинических проявлениях и любом морфологическом варианте хронического гломерулонефрита, но в большей степени она характерна для больных хронической почечной недостаточностью. Информативным показателем позволяющим выявить относительную инсулино-вую недостаточность является возрастающая величина коэффициента С-пептид/ИРИ. Повышение коэффициента С-пептид/ИРИ на базальтом уровне и в течение перорального теста толерантности к глюкозе по мере формирования ХПН связано с 2 факторами: снижение клубочковой фильтрации и нарушением метаболизма гормонов в почках.

3. Наиболее значимой особенностью нарушений углеводного обмена у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН является синдром инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность определяется многими факторами, в том числе нарушением параметров инсулин-рецепторного взаимодействия. При уремии установлено уменьшение количества инсулиновых рецепторов и понижение процента специфического связывания инсулина клеточными мембранами эритроцитов, без выраженного изменения сродства-аффинитета рецептора и гормона. Самая высокая степень инсулинорезистентности выявлена у больных с терминальной стадией ХПН.

4. При хроническом гломерулонефрите и ХПН инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперинсулинемия и почечная артериальная гипертензия являются па-

тофизиологически связанными состояниями. Сочетание инсулинорезистентно-сти, гиперинсулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов отягощающих клиническое течение хронического гломерулонефрита и ХПН.

5. Важным фактором в общем, механизме нарушения гормональной регуляции углеводного обмена у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН является увеличение уровня в крови контринсулярных гормонов (глюкагона, сомато-тропина, пролактина). Выраженность гиперглюкагонемии, гиперсоматотропиз-ма, гиперпролактинемии увеличивается по мере утяжеления заболевания и перехода заболевания в терминальную уремию. Парадоксальные реакции ответа секреции глюкагона и соматотропина на глюкозу у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН свидетельствуют о нарушении механизмов саморегуляции внутренней среды организма и являются одними из показателей глубоких метаболических нарушений.

6. Лечение программным гемодилизом в течение первых б месяцев у большинства больных с терминальной уремией способствует гормонально-метаболической коррекции углеводного обмена (снижению базальной, постнагрузочной гипергликемии, реактивной гиперинсулинемии) и позитивной динамике инсулин-рецепторного взаимодействия (увеличению количества инсулиновых рецепторов, проценту специфического связывания инсулина с рецепторами мембран).

7. Программный гемодиализ уменьшает степень инсулинорезистентности (снижает индекс НОМА Ш, базальную гиперинсулинемию), сохраняющиеся при этом высокие базальные и глюкозоиндуцируемые уровни контринсулярных гормонов (пшерглюкагонемия, гиперсоматотропинемия, гиперпролактинемия) свидетельствует о нарушении «порога чувствительности» в системе сомаготропин-глкжоза, глюкоза-глюкагон, которые не корригируются программным гемодиализом.

8. Нарушение функционального состояния системы гипофиз-гонады у мужчин хроническим гломерулонефритом с формированием начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН, прогрессирующих синхронно степени нарушения почечных

функций. У большинства больных хроническим гломерулонефритом установлено субклиническое (латентное) течение уремического гипогонадизма. На стадии ХПН наблюдается параллелизм между клиническими проявлениями гипогонадизма и степенью изменения концентрации гормонов. Уремический гипогона-дизм представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гилер-пролактинемию, гипер-гипо-асинхронные реакции гонадотропных гормонов гипофиза (лкпропина, фоллитропина), при снижении уровня тестостерона.

9. Ведущими патогенетическими факторами нарушения функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН являются: расстройства метаболической функции почек, нарушение принципов обратной связи между центральным и периферическим звеном, регулирующим секрецию гормонов, изменение рецепторных отношений гормон - орган мишень.

10. Лечение программным гемодиализом в течение 6 месяцев у больных с терминальной уремией не приводит к позитивной динамике гонадотропных гормонов гипофиза, снижает уровень тестостерона, уменьшает степень выраженности гиперпролактинемии, вместе с тем клинические симптомы гипогонадизма.

11. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН выделено три типа го-меостатической недостаточности. Периферический - обусловленный снижением уровня гормона периферической эндокринной железой. Дисфункциональный -возникающий в условиях гиперстимуляции аир- клеток поджелудочной железы, интерстициальных клеток (Левдига) текстикул. Центральный - обусловленный изменением порога чувствительности гипоталямуса и гипофиза к регулирующим воздействиям. Предлагается гипотеза, согласно которой нарушения гормонального гомеостаза формируют метаболические нарушения неимунного генеза, определяющие прогрессирование хронического гломерулонефрита и ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимость всестороннего и полного обследования больного с хроническим гломерулонефритом и ХПН, общедоступность методов определения состояния углеводного обмена (пероральный тест толерантности к глюкозе, секреции инсулина) и гормональный профиль системы гипофиз-гонады (тестостерон, гонадОтропин, пролактин) позволяют рекомендовать их для более широкого внедрения в практику.

2. Показатели углеводного обмена можно использовать в качестве «метаболических» критериев тяжести течения хронического гломерулонефрита и ХПН. Применение глюкозы у больных хроническим гломерулонефритом с нарушением толерантности к глюкозе не желательно (не оправдано).

3. Нарушенная толерантность к глюкозе, выявляемая у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН требует ограничения в пищевом режиме легкоусвояемых углеводов, являющихся основным стимулятором гиперсекреции инсулина. В свою очередь синдром гиперинсулинизма способствует усугублению метаболических расстройств, формирования и закреплению почечной артериальной гипертензии.

4. Выявленные нарушения углеводного обмена должны учитываться при решении вопроса назначения «иммуносупрессивной» терапии и трансплантации почки.

5. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН с целью ранней диагностики уремического гипогонадизма рекомендуется исследовать базаль-ные уровни тестостерона, пролактина и гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина). Их своевременная коррекция будет способствовать улучшению общих метаболических процессов в организме и качества жизни больных. Корректирующие мероприятия должны проводится с учетом выявленных нарушений гормонального профиля гипофиза и гонад.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническое значение радиоиммунологического определения ßr микроглобулина у больных с патологией почек/В.В. Трусов, МА. Филимонов, И.А. Казакова, С.А. Маризин// Терапевтический архив. - 1988. - Т. LX, № 11. - С. 111120.

2. Казакова ИА. Синдром гипогонадизма у больных хронической почечной недостаточностью /И.А. Казакова// «Актуальные вопросы эндокринологии»: тез. докл. научн.-пракг.конф.,Санкт-Петербург22-23 июня, 1993г.- СПб., 1993.-С.76-77.

3. Control of Dialysis Therapy, Hemocoiphtion and Plasmapheresis by Beta-2 - Microglobulin /V.V. Trusov, M.A. Filimonov, I.A. Kazakova, D.S. Moseev// G. Blood Purification. -1993. - V. 11, № 3. - P. 193.

4. Казакова И.А. Использование эндоваскулярного обучения крови в терапии больных хроническим гломерулонферитом / И.А. Казакова// «Применение низкоинтенсивных лазеров в экспериментальной и клинической медицине»: тез. докл. научн. практ. конф. Ижевск 29-30 марта 1994 г. - С. 44.

5. Трусов ВБ. Влияние гемодиализа и гемосорбции на уровень гормонов крови и состояние инсулиновых рецепторов у больных уремией /В.В. Трусов, И.А. Казакова// Тез. докл. I съезда нефрологов России 11-13 октября 1994. - Казань, 1994. - С. 189.

6. Казакова И.А. Инсулин-рецепторное взаимодействие у больных хронической почечной недостаточностью при проведении хронического гемодиализа в сочетании с гемосорбцией / И.А. Казакова // «Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике»: тезисы докладов научно-практической конференции, 25-26 мая 1995 г. - Ижевск, 1995 - С. 70.

7. Казакова И. А Гормональный дисбаланс у больных хроническим гломерулонеф-ритом при формировании хронической почечной недостаточности /ИЛ. Казакова// Нефролошческий семинар 1996 г.: сб. науч. тр. / IV ежегодный Санкт-Петербургский нефрологический семинар, Санкт-Петербург, 25-28 июня 1996 г. — СПб., 1996.-С.158-159.

8. Трусов В.В. Особенности нарушений углеводного обмена секреции инсулина и С-пептида у больных хроническим гломерулонефритом при формировании хрони-

ческой почечной недостаточности / В.В. Трусов, И.А. Казакова// Терапевтический архив. -1996. - Т. 68, № 6. - С. 21-24.

9. Особенности гормонального гомеостаза у больных хроническим гломерулонеф-ритом при формировании хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова [и др.] // «Диагностика и лечение нефропатии в стадии хронической почечной недостаточности»: сб. материалов V конференции нефрологов Северо-Запада России, 20-22 марта 1997 г. - Санкт-Петербург, 1997. - С. 59-60.

10. Казакова И.А. Клинико-патогенетические аспекты лечебного применения плазмафереза у больных нефротическим синдромом /И.А. Казакова, Д.М. Журавлев// «Диагностика и лечение нефропатии в стадии хронической почечной недостаточности»: сб. материалов V конференции нефрологов Северо-Запада России, 20-22 марта 1997 г. - Санкт-Петербург, 1997. - С. 60-61.

11. Clinical efficiency of glycosaminoglycane treatment of patient with diabetic nephropathy /V.V. Trusov, I.A. Kazakova, IB. Cheremiskina, A.S. Rumyantzev-Goldfarb, M.S. Naiman// Abstracts of 30 th Annual Meeting of American Society of Nephrology, November 2-5,1997. - Westerville, 1997. - P. 145.

12. Prevalence of some hemodialysis complications in the dialysis center of Izhevsk city/ V.V. Trusov, MA. Filimonov, LA. Kazakova, A.S. Rumyantzev-Goldfarb, ML. Husid, I.V. Krikova// Abstracts of 30 th Annual Meeting of American Society of Nephrology, November 2-5,1997. - Westerville, 1997. - P. 230.

13. Казакова И.А. Влияние программного гемодиализа и гемосорбции на углеводный обмен, секрецию инсулина и инсулинрецепторное взаимодействие у больных хронической почечной недостаточностью /И.А Казакова, В.В. Трусов// Пермский медицинский журнал. -1997. - Т. XIV, №4. - С. 3640.

14. Казакова И.А. Радиоиммунологический анализ гормонов в диагностике синдрома уремического гипогонадизма у больных хронической почечной недостаточностью /И А. Казакова // «70 лет рентгеновской службе в Удмуртии»: мат. науч.-практ. конф. 20 ноября 1997 г. - Ижевск, 1997. - С. 75-76.

15. Казакова И.А Особенности гормонального гомеостаза у больных хронической почечной недостаточностью и его динамика в процессе гемодиализа и гемосорбции /И.А. Казакова// «Эфферентная иммунокоррегирующая терапия в клинической

практике»: Сб. материалов III Всероссийской науч.-практ. конф. - Ижевск, 1998. -С.-88-89.

16. Казакова И.А. Нарушение гормонального гомеостаза как фактор прогрессиро-вания гломерулонефрита /И. А. Казакова// П съезд нефрологов России: сб. материалов Москва, 18-22 октября 1999 г. - М., 1999 г. - С. 104.

17. Криоглобулиноферез (КГА) и изолированная-ультрафильтрация в комплексной терапии больных нефротическим синдромом (НС) /В.В. Трусов, Д.М. Журавлев, И.А. Казакова, М.В. Корюков// II съезд нефрологов России: сб. материалов Москва, 18-22 окмбря 1999 г.-М., 1999.-С. 282.

18. Аминостерил КЕ НЕФЮ в комплексной терапии хронической почечной недостаточности /А.Н Неустроев, В. В. Трусов, НА. Казакова, Г.Ю. Дорожко// П съезд нефрологов России: сб. материалов Москва, 18-22 октября 1999 г. - М., 1999. - С. 195.

19. Низкомолекулярные гепарины Clivarine и Fessel due F в лечении гломерулонефрита /И.А. Казакова, В.В. Трусов, С.А. Тычинина'/ П съезд нефрологов России: сб. материалов Москва, 18-22 октября 1999 г. - М., 1999. - С. 105.

20. Пономарева Т.А., Казакова И.А. История организации и развитие нефрологиче-ской службы Л"А. Пономарева, RA. Казакова// «Медико-санитарной части «Иж-маш» - 60 лет»: Материалы науч.-прает. конф., посвященной 60-летию медико-санитарной части «Ижмаш», 15 октября, 1999 г. - Ижевск, 1999 - С. 27-29.

21. Казакова ИЛ. Динамика инсулин-рецепторного взаимодействия у больных хронической почечной недостаточностью при эфферентной терапии /И. А. Казакова// «Медико-санитарной части «Ижмаш» - 60 лет»: Материалы научн.-практ. конф., посвященной 60-летию медико-санитарной части «Ижмаш», 15 октября,

1999 г.-Ижевск, 1999-С. 111-112.

22. Трусов В.В. Гликозаминогликаны - новое направление в лечении хронического гломерулонефрита /В.В.Трусов, И.А. Казакова, С.А. Тычинина // УП Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. тез. докл., Москва, 10-14 апреля

2000 г.-М., 2000-С. 284.

23. Казакова И. А. Состояние микроциркуляции у больных хроническим гломеру-лонефритом /И.А. Казакова, С.А. Тычинина// Российские морфологические ведомости. - Москва, 2000. - Т. Ш-ГУ. - С. 66-68.

24. Казакова И.А. Синдром уремического гипогонадизма у больных с хронической почечной недостаточностью /И.А. Казакова// «Хроническая почечная недостаточность в Санкт-Петербурге»: Тезисы П конференции Российского диализного общества, Санкт-Петербург, 2001 г. Журнал «Нефрология и диализ» - 2001. - Т. 3, № 2. -С. 153.

25. Казакова И.А. Клиническое обоснование применения гликозаминогликана - су-лодексид в лечении хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова, С.А. Тычинина// «Хроническая почечная недостаточность в Санкт-Петербурге»: Тез. П конф. Российского диализного общества, Санкт-Петербург. - 2001 г. «Нефрология и диализ» - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 136-137.

26. Новые возможности коррекции азотистого баланса у больных с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией /И.А. Казакова, И.Л. Грачева, Ю.Д. Сазонтова// Актуальные проблемы современной медицины (к юбилею профессора В.Н. Саперова). Материалы межрегиональной научн.-практ. конференции,

2001 г.-Чебоксары, 2001.-С. 45-46.

27. Трусов ВВ. Эффективность пролонгированной терапии сулодексидом больных хроническим гломерулонефритом /ВВ. Трусов, И.А. Казакова, СЛ. Тычинина// «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и ге-мафереза»: сб. материалов Первого объединенного конгресса. Москва, 29-31 мая

2002 г. - М., 2000. - С. 77-78.

28. Казакова И.А. Клинико-патогенетическое значение определения гликозаминог-ликанов у больных хроническим гломерулонефритом /НА. Казакова, С А. Тычинина// «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза»: сб. материалов Первого объединенного конгресса. Москва, 29-31 мая 2002 г. - М., 2000. - С. 78.

29. Казакова И.А. Клиническая эффективность применения гликозаминогликанов -В ее сел дуэ Ф у больных хроническим почечной недостаточностью /И. А. Казакова// «Нефрология».-Т. 6,№ 1.-2002.-С. 18-24.

30. Казакова И.А Гликозаминогликаны в терапии хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова// Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Т. ХЬ. - Ижевск: «Экспертиза», 2002. - С. 144-146.

31. Журавлев Д.М. Криоглобулиноферез и изолированная ультрафильтрация в лечении больных нефротическим синдромом/Д.М. Журавлев, И.А. Казакова// «Нефрология и диализ»: Материалы Всероссийской научн.-практ. конф., посвященная 30-летию службы гемодиализа в Северо-западном регионе России. Санкт-Петербург, 27-29 января 2003 г. «Нефрология» - 2003 г., Т. 7, (приложение 1). - С. • 181.

32. Казакова ИА Особенности гормонального гомеостаза у больных хроническим л гломерулонефритом при формировании хронической почечной недостаточности

/ПА. Казакова// «Нефрология и диализ»: Материалы Всероссийской научн.-практ. конф., посвященная 30-летию службы гемодиализа в Северо-западном регионе России. Санкт-Петербург, 27-29 января 2003 г. - «Нефрология» - 2003 г., Т. 7, (приложение 1).-С. 191.

33. Казакова ИА. Клиническое значение оценки обмена биополимеров соединительной ткани у больных сахарным диабетом типа 1 с диабетической нефропати-ей/И.А. Казакова, В.В. Трусов, И.Б. Черемискина// Клиническая, лабораторная диагностика.-2003.-№ 10.-С.19-21.

34. Казакова И.А. Анализ состояния эритрощггарных мембран у больных хронической почечной недостаточностью при синдроме инсулинорезистентности /И.А. Ка- < закова// Научно-практический журнал «Проблемы экспертизы в медицине». - Издательство «Экспертиза». - 2004. - Т. 4, № 5. - С. 28-30.

36. Казакова ИА. Взаимосвязь гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и почечной артериальной пшертензии при хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова// Нефрологаческий семинар 2004: сб. науч. трудов // ХП ежегодный Санкт-Петербургский нефрологаческий семинар, - Санкт-Петербург, 15-18 июня 2004 г. - СПб., 2004 г. - С. 44.

37. Журавлев Д.М., Казакова И.А Клиническая эффективность плазмафереза и криоафереза в комплексной терапии больных хроническим гломерулонефритом

/ДМ. Журавлев, И.А. Казакова// Труды Ижевского государственной медицинской академии. - Т. XVI. - Ижевск: «Экспертиза», 2003 г. - С. 128-130.

38. Казакова И.А. Дислипидемический синдром у больных хроническим гломеру-лонефригом и возможные пути его коррекции/ИА. Казакова// Труды Ижевской государственной медицинской академии. - Т. ХЫ. - Ижевск: «Экспертиза», 2003. — С. 130-132.

39. Казакова И.А. Патогенетические особенности почечной артериальной гипертен-зии при хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова// «Болезни почек: эпидемиология, диагностика и лечение»: Тезисы докл. Всероссийской научн.-практ. конф. Кызыл 15-16 сентября 2004 г. - «Нефрология» - 2004. - № 3. - (приложение)-С. 145.

40. Казакова И.А. Глюкозотолеранхное тестирование уровня инсулина у больных ХПН, взаимосвязь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с почечной артериальной гипертензией /И.А. Казакова // Пермский медицинский журнал 2004. - т. 21, №4.-33-37.

41. Казакова И.А. Характеристика гормональных синдромов у больных хронической почечной недостаточностью / И.А.Казакова, В.В.Трусов // Ш съезд нефрологов России: сб. материалов, Москва, 2005 г. - М., 2005 - С. 163.

42. Казакова И.А Клинико-морфологические особенности ультразвукового исследования почек при хроническом гломерулонефрите и хронической почечной недостаточности / И.А. Казакова // Российские морфологические ведомости. - 2005. - № 1 .-с. 84-85.

43. Казакова И.А. Диагностика метаболических нарушений у больных хроническим гломерулонефритом и хронической почечной недостаточности /И.А. Казакова// Паллиативная медицина и реабилитация: научно практический журнал. -2005-№ 1-С. 68.

ИЗОБРЕТЕНИЕ

«Способ лечения хронического гломерулонефрита» (27.04.2003, № 2203065).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

(32-МГ - р2-микроальбумин

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛГ - лютеинизирующий горомн, лютропин

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ПГД - программный гемодиализ

Ш'1'1 - пероральный тест толерантности к глюкозе

СТГ - соматотропный гормон, соматотропин

Т-тестостерон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон фоллитропин

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

КАЗАКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАЛИ«! ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 05.07.2005. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Заказ № 1787. Тираж 100 экз. 426034, Ижевск, ул.Университетская 1, корп. 4.

I

I

I

f

I

2 2 4 о г

РЫБ Русский фонд

2006-4 22646

I

Актуальность проблемы

Среди всех вариантов поражения почек гломерулонефрит представляет основной раздел «современной нефрологии в терапевтической и общей клинике», является «большой терапевтической болезнью современности» (Е.М. Тареев), включает в себя многие актуальные проблемы теории и практики медицины, особенно клинической физиологии и клинической морфологии [84,85].

Течение хронического гломерулонефрита (ХГН) в большинстве случаях неизбежно характеризуется развитием почечной недостаточности и инвалидности в молодом возрасте [117,142,168,169,248,351]. Поэтому понятен интерес исследователей к изучению механизмов прогрессирования ХГН и хронической почечной недостаточности (ХПН). Изучение механизмов прогрессирования ХГН и ХПН и связанные с ними проблемы нарушения гомеостаза неизменно находятся в центре внимания нефрологических конгрессов, симпозиумов, съездов и конференций. В частности различные аспекты этих проблем обсуждались на 1 — м (Минск, 1974), 2 — м (Баку, 1980) и 3 - м (Киев, 1986) всесоюзных и российских (Казань, 1994; Москва, 1999) съездах нефрологов и Международных конгрессах (Мадрид, 1999, Берлин, 2003, Базель, 2004, Сингапур, 2005).

К настоящему времени особенно хорошо изучены иммунные механизмы прогрессирования заболевания, в основе которых лежат процессы гуморального и клеточного иммунитета [86,117,123,124,140,141,165,167,185, 214,300,349,353].

В последние годы стали активно изучаться неиммунные механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек [15,17,18,70,72,77,83,97, 94,101,103,130,138,143,175,198,329,331,336]. Среди неиммунных механизмов прогрессирования основное значение придается гемодинамическим механизмам (системной и внутриклубочковой гипертензии) и метаболическим нарушениям (гиперлипидемии, гиперурикемии, высокой протеинурии и др.). Однако открытых вопросов остается еще очень много.

В настоящее время продолжают изучаться механизмы метаболических нарушений, осуществляемых в организме при параллельном участии почек и гормонов. Эти исследования стали проводиться лишь в последние десятилетия в клинике и в эксперименте. Интерес к изучению гормонов при заболеваниях почек обусловлен, как жизненно важной ролью их в самых различных видах обмена (прежде всего в белковом, липидном, углеводном), так и многогранном участии почек в метаболизме гормонов.

На сегодняшний день углубленно изучена роль почек в регуляции водно-электролитного, кистлотно-основного, фосфорно-кальциевого обменов в норме и при нарушении их функций [26, 38, 39, 57, 92, 97, 116, 147, 174, 195, 203, 234]. Исследованы особенности метаболизма белков и липидов при ХПН и у больных без декомпенсации функции почек [17, 46, 57, 77, 90, 110, 114, 117, 128, 130, 139, 228, 361]. Литературные сведения об углеводном обмене и гормональном звене его регуляции у больных с ХПН весьма ограничены, а у больных в доазотемическую стадию болезни практически отсутствуют.

В литературе совершенно не представлены работы, где бы проблема гормональной регуляции углеводного обмена у больных ХГН анализировалось комплексно по данным секреции инсулина, С-пептида и контринсулярных гормонов (глюкагона, соматотропина, пролактина). Также не анализировались данные о нарушении гормонального гомеостаза в зависимости от степени недостаточности функции почек при формировании ХПН. Эти патофизиологические изменения важны не только с теоретической точки, но и с точки зрения клинической практики. Поскольку система управления уровнем гликемии является одной из наиболее важных гомеостатических систем организма, обеспечивающих согласованное функционирование различных физиологических компонентов. В тоже время расстройство углеводного обмена играет существенную роль в патогенезе различных форм нарушений обмена липидов и белков. В свою очередь, выраженные метаболические нарушения определяют тяжесть заболевания, способствуют прогрессированию заболевания на додиализном этапе и этапе заместительной терапии [15, 17, 86, 98, 101, 104, 147]. До настоящего времени остаются не до конца раскрытыми патофизиологические вопросы сочетания гиперинсулинемии и гипергликемии, "клинического" формирования и проявления синдрома инсулинорезистентности у больных ХГН и ХПН. Полностью отсутствуют сведения о взаимосвязи гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с почечной артериальной гипертензией. Парадоксально, но в настоящее время больные с почечной недостаточностью погибают не от нарушений экскреторной функции, а от прогрессирующих метаболических нарушений. Поэтому практически важно изучить рано возникающие гормонально-метаболические нарушения при заболеваниях почек, еще до развития синдрома ХПН, т.е. в фазу заболевания, когда возможна консервативная терапия.

Другой представляющий интерес проблемой является изучение функционального состояния системы гипофиз — гонады у больных ХГН. В современной литературе функциональное состояние системы гипофиз-гонады рассматривается только у больных с тяжелой стадией ХПН-так называемом синдроме уремического гипогонадизма [56, 66, 75, 125, 144, 179, 180, 192, 197].

У больных с доазотемическими стадиями болезни функциональное состояние системы гипофиз-гонады не исследовалось, не изучены этапы формирования синдрома гипогонадизма.

Важный практический интерес представляет проблема влияния программного гемодиализа на динамику инсулина, С-пептида, контринсулярных гормонов и функционального состояния системы гипофиз -гонады у больных ХПН. Остается спорным вопрос, в состоянии ли хронический гемодиализ устранять нарушения гормонального гомеостаза и корригировать секрецию гормонов.

Известно, что модуляция и регуляция углеводного обмена может зависеть от нарушения специфического связывания инсулина с рецепторами плазматических мембран и клеток-мишеней. Состояние инсулиновых рецепторов у больных с уремией, а также влияние программного гемодиализа на параметры инсулин-рецепторного взаимодействия практически не изучено.

В литературе полностью отсутствуют исследования, в которых одновременно анализировалось бы состояние ряда систем: углеводного обмена, функций а и Р-клеток поджелудочной железы и функционального состояние системы гипофиз-гонады, как у больных в доазотемическую стадию болезни, так и при ХПН. Поэтому остаются невыясненными стадийность и специфичность нарушений гормонального гомеостаза как в доазотемическую стадию болезни, так и в различные фазы ХПН. Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности поставленной проблемы. Изучение тонких механизмов гормональной регуляции гомеостаза, осуществляемых в организме при параллельном участии почек и гормонов, и их трансформации на определенных этапах болезни позволит дополнить неиммунные механизмы метаболических факторов прогрессирования заболевания. Таким образом, изучение гормонального гомеостаза у больных ХГН будет способствовать пониманию и подтверждению «ХГН как заболевания, развивающегося в рамках определенного системного или обменно-эндокринного страдания, а ХПН как синдрома метаболических и гормональных нарушений» [85, 86, 104, 117, 143].

Цель исследования

Разработать и научно обосновать концепцию патогенеза неиммунных механизмов прогрессирования хронического гломерулонефрита и хронической почечной недостаточности, обусловленных изменениями гормонального гомеостаза.

Задачи исследования

1. Изучить особенности гормональной регуляции углеводного обмена по данным секреции инсулина, С-пептида, контринсулярных гормонов (глюкагона, соматотропина, пролактина) в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек и стадии ХПН у больных хроническим гломерулонефритом.

2. Определить варианты сочетания в кооперате инсулинорезистентность — функция (3-клетки у больных ХГН и ХПН с нарушенной толерантностью к глюкозе.

3. Провести сравнительную оценку показателей ИРИ, индекса IR НОМА, а также уровня артериального давления при нарушении толерантности к глюкозе у больных ХГН и ХПН. Выявить значение гиперинсулинемии, инсулинорезистентности в формировании почечной артериальной гипертензии.

4. Исследовать особенности секреции гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина), пролактина и тестостерона при формировании синдрома уремического гипогонадизма.

5. Оценить влияние программного гемодиализа в течение первых 6 месяцев на показатели гормонального гомеостаза и параметры инсулин-рецепторного взаимодействия.

6. Определить значение нарушений состояния гормонального гомеостаза для прогрессирования ХГН и ХПН.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования

Впервые проведено комплексное исследование гормонального гомеостаза у больных хронической гломерулонефритом в динамике формирования хронической почечной недостаточности.

Изучены особенности развития нарушений гормонального гомеостаза в зависимости от степени нарушения функционального состояния почек и стадии ХПН. Получены новые научные данные, доказывающие, что нарушение гормонального гомеостаза дополняет группу метаболических нарушений неиммунных механизмов прогрессирования ХГН.

Установлено, что нарушения углеводного обмена, секреции ИРИ, С-пептида и контринсулярных гормонов (глюкагона, соматотропина, пролактина) формируются в доазотемическую стадию болезни, прогрессируют по мере развития ХПН и отягощают клиническое течение ХГН.

Впервые доказано наличие синдрома инсулинорезистентности при нарушении толерантности к глюкозе у больных ХГН. Выявлены различные варианты кооперата инсулинорезистентности и функции р-клетки у больных ХГН и ХПН. Новым является установленный факт взаимосвязи гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с почечной артериальной гипертензией.

Выявлено, что инсулинорезистентность определяется нарушением параметров инсулин-рецепторного взаимодействия (снижением связывания инсулина рецепторами клеточных мембран и уменьшением их количества).

Впервые проведено комплексное исследование функционального состояния системы гипофиз-гонады у больных ХГН и ХПН. На основании анализа состояния системы гипофиз-гонады выделены разновидности уремического гипогонадизма, включающие гиперпролактинемический, гипер, нормо и гипогонадотропный гипогонадизм. Впервые установлено, что нарушение функционального состояния системы гипофиз-гонады у мужчин ХГН с формированием начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН, прогрессирует синхронно степени нарушения почечных функций. Констатировано субклиническое течение уремического гипогонадизма у большинства больных ХГН.

Впервые сформулированы понятия периферической, центральной и дисфункциональной гомеостатической недостаточности у больных ХГН и ХПН.

Впервые в практике лечения программным гемодиализом изучена динамика гормонального гомеостаза у больных ХПН в течение первых 6 месяцев. Констатированы и описаны закономерности нарушений гормональной регуляции углеводного обмена (ИРИ, С-пептида, контринсулярных гормонов) и функционального состояния системы гипофиз-гонады (лютропина, фолитропина, тестостерона). На основе углубленного изучения динамики гормонального гомеостаза и информации о параметрах инсулин-рецепторного взаимодействия раскрыты механизмы гормонально метаболической коррекции углеводного обмена и уремического гипогонадизма.

Предложена концепция, согласно которой хронический гломерулонефрит — иммуновоспалительное поражение почек и проявление индивидуальных сверхчувствительных гормональных реакций организма, которые формируют метаболические нарушения неиммунного пути прогрессирования ХГН. ХПН - это следствие прогрессирующего гломерулосклероза сопровождаемое гормональной дисфункцией многих физиологических систем и последующих глубоких метаболических изменений.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования раскрыты новые стороны патогенеза хронического гломерулонефрита, дополнен ряд метаболических факторов (гормональный гомеостаз) неиммунного механизма прогрессирования ХГН и ХПН.

Расшифрованы механизмы нарушения углеводного обмена и синдрома уремического гипогонадизма у больных ХГН и ХПН. Результаты о нарушении гормональной регуляции углеводного обмена являются основанием для составления диетических рекомендаций больным ХГН и ХПН, а также дифференцированного назначения «иммуносупрессивной» терапии и трансплантации почки.

Исследованиями установлено, что сочетание инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов, отягощающих клиническое течение ХГН и ХПН.

Использование разработанной схемы диагностики уремического гипогонадизма способствует ранней диагностике и своевременной коррекции синдрома. Своевременная коррекция синдрома гипогонадизма будет способствовать улучшению общих метаболических процессов и качества жизни больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХГН по мере формирования ХПН наблюдается расстройство энергетической, адаптационной и репродуктивной систем. Нарушение энергетической системы организма у больных проявляется изменениями углеводного обмена: нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе, уремическим «псевдодиабетом».

Нарушение адаптационной и репродуктивной систем организма проявляется в виде нарушения гормонального гомеостаза, в том числе гормонального звена регуляции углеводного обмена и функционального состояния системы гипофиз-гонады.

Нарушение гормональной регуляции углеводного обмена проявляется базальной и реактивной гиперинсулинемией, гиперглюкагонанемией, повышением уровня соматотропина и парадоксальными реакциями ответа секреции глюкагона и соматотропина на глюкозу. Ухудшение почечных функций приводит к синдрому относительной инсулиновой недостаточности, инсулинорезистентности и уремического гипогонадизма.

2. Сочетание инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов, отягощающих дальнейшее течение хронического гломерулонефрита и ХПН. Инсулинорезистентность определяется многими факторами, в том числе нарушением параметров инсулин-рецепторного взаимодействия. При уремии установлено уменьшение количества инсулиновых рецепторов и понижение процента специфического связывания инсулина мембранами эритроцитов, без выраженного изменения сродства-аффинитета рецептора и гормона.

Самая высокая степень инсулинорезистентности выявлена у больных с терминальной стадией ХПН.

3. У больных ХГН и ХПН при нарушении углеводного обмена установлена взаимосвязь гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и почечной артериальной гипертензии. Наличие прямых корреляционных связей между базальным уровнем инсулина (гиперинсулинемией), показателями инсулинорезистентности (НОМА IR) и параметрами систолического и диастолического артериального давления свидетельствуют об участии гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в патогенезе почечной артериальной гипертензии. Сочетание гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и почечной артериальной гипертензии является не всегда постоянным, однако всегда ускоряющим развитие ХПН.

4. Нарушение функционального состояния системы гипофиз-гонады у мужчин ХГН и ХПН является отражением общей патологии нейро-эндокринной системы, прогрессирующей синхронно степени нарушения ренальных функций. Уремический гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гиперпролактинемию, гипер, гипо, асинхронные реакции гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина), уменьшение уровня тестостерона. Формирование начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН. У большинства больных ХГН возможно субклиническое (латентное) течение уремического гипогонадизма, диагностируемое преимущественно при определении уровня гипофизарных и половых гормонов в крови. На стадии ХПН наблюдается параллелизм между клиническими проявлениями гипогонадизма и степенью изменения концентрации гормонов.

5. Лечение программным гемодиализом в течение первых 6 месяцев у большинства больных с терминальной уремией способствует гормонально-метаболической коррекции углеводного обмена (снижению базальной и постнагрузочной гипергликемии, реактивной гиперинсулинемии) и позитивной характеристике инсулин-рецепторного взаимодействия (увеличению количества инсулиновых рецепторов, увеличению процента специфического связывания инсулина с рецепторами мембран). Программный гемодиализ уменьшает степень инсулинорезистентности. Сохранение высоких базальных уровней контринсулярных гормонов (глюкагона, соматотропина, пролактина) и прогрессирование глюкозоиндуцированных парадоксальных реакций свидетельствуют о нарушении механизмов обратной связи в системе глюкоза-инсулин-глюкагон, глюкоза-инсулин-соматотропин, которые не достаточно полно корригируются программным гемодиализом.

Лечение программным гемодиализом в течение 6 месяцев у большинства больных не приводит к выраженной позитивной динамике гонадотропных гормонов гипофиза, способствует нарастанию гипотестостеронемии, уменьшает степень выраженности гиперпролактинемии и клинические симптомы гипогонадизма.

Связь работы с научными программами, планами, темами

Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, на кафедре внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики, лечения и военно-полевой терапии (государственная регистрация № 01.200041957).

Личный вклад соискателя

Автор лично проводил осмотр и лечение пациентов, активно участвовал в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании и выполнял работу по статистической обработке материалов.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных ХГН и ХПН в терапевтических и специализированных отделениях (нефрологическом, хронического гемодиализа, эфферентных методов лечения, поликлинического отделения нефрологической службы) МУЗ «МСЧ «Ижмаш» г. Ижевска; и 1 — й Республиканской клинической больнице МЗ Удмуртской Республики.

Некоторые положения настоящего исследования защищены авторским свидетельством на изобретение «Способ лечения хронического гломерулонефрита» (№ 2203065; 27.04.2003 г.).

Изданы в соавторстве на уровне МЗ Удмуртской Республики информационные письма для врачей «Гликозаминогликаны — новое направление в лечении хронического гломерулонефрита и диабетической нефропатии» (2002), «Инфекция мочевых путей и пиелонефрит у беременных» (2003), «Диабетическая нефропатия: классификация, диагностика, терапия, профилактика» (2004).

Материалы диссертации используются в научном и в учебном процессе, в преподавании раздела «Нефрология» на кафедрах внутренних болезней и раздела «Радиоиммунологический анализ» на курсе медицинской рентгенорадиологии Ижевской государственной медицинской академии. Изданы методические рекомендации для студентов: «Методология обследования больных с патологией почек» (1998); «Основные лабораторные и функциональные показатели здорового человека» (2002; раздел «Исследования функции почек»). Издание «Фитотерапия в клинике внутренних болезней» (раздел «Лекарственные растения при заболеваниях почек») рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов высших и средних медицинских учебных заведений (Ижевск, 2002).

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на 1-м (Казань, 1994) и 2-м (Москва, 1999) съездах нефрологов России, IV Ежегодном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 1996); 5-й конференции нефрологов Северо-Запада России «Диагностика и лечение нефропатий в стадии хронической почечной недостаточности» (Санкт-Петербург, 1997); III Всероссийской научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998); на научно-практической конференции посвященной 60-летию Медсанчасти «Ижмаш» (Ижевск, 1999); VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на Второй конференции Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточность в Санкт-Петербурге»

I I I

20

Санкт-Петербург, 2001); на Первом объединенном Конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза» (Москва, 2002); на Всероссийской научно-практической конференции «Нефрология и диализ», посвященной 30-летию службы гемодиализа в Северо-Западном регионе России (Санкт-Петербург, 2003). На VI съезде нефрологов России (Москва, 2005). На заседаниях научных обществ терапевтов, нефрологов и эндокринологов Удмуртской Республики (Ижевск, 2002 - 2005).

Публикации

По материалам исследования опубликованы 43 научные работы в центральной и местной печати; из них 13 работ - в рецензируемых журналах ВАК, 3 - в зарубежной печати. Получен патент на изобретение «Способ лечения хронического гломерулонефрита» (№ 2203065; 27.04.2003 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах. Состоит из введения, 6 глав собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и 2 приложений. Библиографический указатель включает 385 источников, из них 138 отечественных и 247 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 рисунками и 3 выписками из историй болезни.

180 ВЫВОДЫ

1. Хронический гломерулонефрит — это иммуновоспалительное заболевание почек, патогенез его обусловлен сложным многокомпонентным механизмом, важным звеном которого является нарушение гормонального гомеостаза. Ухудшение почечных функций и развитие ХПН приводят к возникновению синдромов относительной инсулиновой недостаточности, инсулинорезистентности и уремического гипогонадизма. Установлена стадийность этих изменений в зависимости от степени нарушения ренальных функций.

2. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН выявлена базальная и реактивная гиперинсулинемия, повышенный уровень С-пептида при одновременной гипергликемии (синдром относительной инсулиновой недостаточности). Гиперинсулинемия встречается при любых клинических проявлениях и любом морфологическом варианте хронического гломерулонефрита, но в большей степени она характерна для больных хронической почечной недостаточностью. Информативным показателем, позволяющим выявить относительную инсулиновую недостаточность, является возрастающая величина коэффициента С-пептид/ИРИ. Повышение этого коэффициента на базальном уровне и в течение перорального теста толерантности к глюкозе по мере формирования ХПН связано с 2 факторами: снижением клубочковой фильтрации и нарушением метаболизма гормонов в почках.

3. Наиболее значимой особенностью нарушений углеводного обмена у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН является синдром инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность определяется многими факторами, в том числе нарушением параметров инсулин — рецепторного взаимодействия. При уремии установлено уменьшение количества инсулиновых рецепторов и понижение процента специфического связывания инсулина клеточными мембранами эритроцитов, без выраженного изменения сродства - аффинитета рецептора и гормона. Самая высокая степень инсулинорезистентности выявлена у больных с терминальной стадией ХПН.

4. При хроническом гломерулонефрите и ХПН инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперинсулинемия и почечная артериальная гипертензия являются патофизиологически связанными состояниями. Сочетание инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гипергликемии является одним из метаболических факторов, отягощающих клиническое течение хронического гломерулонефрита и ХПН.

5. Важным фактором в общем механизме нарушения гормональной регуляции углеводного обмена у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН является увеличение уровня в крови контринсулярных гормонов (глюкагона, соматотропина, пролактина). Выраженность гиперглюкагонемии, гиперсоматотропизма, гиперпролактинемии увеличивается по мере утяжеления заболевания и перехода его в терминальную уремию. Парадоксальные реакции ответа секреции глюкагона и соматотропина на глюкозу у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН свидетельствуют о нарушении механизмов саморегуляции внутренней среды организма и являются одними из показателей глубоких метаболических нарушений.

6. Лечение программным гемодиализом в течение первых 6 месяцев у большинства больных с терминальной уремией способствует гормонально-метаболической коррекции углеводного обмена (снижению базальной, постнагрузочной гипергликемии, реактивной гиперинсулинемии) и позитивной динамике инсулин-рецепторного взаимодействия (увеличению количества инсулиновых рецепторов, увеличению процента специфического связывания инсулина с рецепторами мембран).

7. Программный гемодиализ уменьшает степень инсулинорезистентности (снижает индекс НОМА IR, базальную гиперинсулинемию); сохраняющиеся при этом высокие базальные и глюкозоиндуцируемые уровни контринсулярных гормонов (гиперглюкагонемия, гиперсоматотропинемия, гиперпролактинемия) свидетельствуют о нарушении «порога чувствительности» в системе соматотропин — глюкоза, глюкоза — глюкагон, которые не корригируются программным гемодиализом.

8. Нарушение функционального состояния системы гипофиз — гонады у мужчин хроническим гломерулонефритом с формированием начальных признаков уремического гипогонадизма происходит постепенно еще до развития клинических симптомов ХПН, прогрессирует синхронно степени нарушения почечных функций. У большинства больных хроническим гломерулонефритом установлено субклиническое (латентное) течение уремического гипогонадизма. На стадии ХПН наблюдается параллелизм между клиническими проявлениями гипогонадизма и степенью изменения концентрации гормонов. Уремический гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу синдромов, включающую гиперпролактинемию, гипер-гипо-асинхронные реакции гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина) при снижении уровня тестостерона.

9. Ведущими патогенетическими факторами нарушения функционального состояния системы гипофиз - гонады у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН являются: расстройства метаболической функции почек, нарушение принципов обратной связи между центральным и периферическим звеном, регулирующим секрецию гормонов, изменение рецепторных отношений гормон — орган мишень.

10. Лечение программным гемодиализом в течение 6 месяцев у больных с терминальной уремией не приводит к позитивной динамике гонадотропных гормонов гипофиза, снижает уровень тестостерона, но вместе с тем уменьшает степень выраженности гиперпролактинемии, клинические симптомы гипогонадизма.

11. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН выделено три типа гомеостатической недостаточности. Периферический - обусловленный снижением уровня гормона вследствие нарушения функции периферической эндокринной железы. Центральный — обусловленный изменением порога чувствительности гипоталамуса и гипофиза к регулирующим воздействиям. Дисфункциональный - возникающий в условиях гиперстимуляции а и р — клеток поджелудочной железы, интерстициальных клеток текстикул. Предлагается гипотеза, согласно которой нарушения гормонального гомеостаза формируют метаболические нарушения неиммунного генеза, определяющие прогрессирование хронического гломерулонефрита и ХПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимость всестороннего и полного обследования больного с хроническим гломерулонефритом и ХПН, общедоступность методов определения состояния углеводного обмена (пероральный тест толерантности к глюкозе, секреции инсулина) и гормональный профиль системы гипофиз -гонады (тестостерон, гонадотропин, пролактин) позволяют рекомендовать их для более широкого внедрения в практику.

2. Показатели углеводного обмена можно использовать в качестве «метаболических» критериев тяжести течения хронического гломерулонефрита и ХПН. Применение глюкозы у больных хроническим гломерулонефритом с нарушением толерантности к глюкозе нежелательно (не оправдано).

3. Нарушенная толерантность к глюкозе, выявляемая у больных хроническим гломерулонефритом и ХПН требует ограничения в пищевом режиме легкоусвояемых углеводов, являющихся основным стимулятором гиперсекреции инсулина. В свою очередь синдром гиперинсулинизма способствует усугублению метаболических расстройств, формированию и закреплению почечной артериальной гипертензии.

4. Выявленные нарушения углеводного обмена должны учитываться при решении вопроса назначения «иммуносупрессивной» терапии и трансплантации почки.

5. У больных хроническим гломерулонефритом и ХПН с целью ранней диагностики уремического гипогонадизма рекомендуется исследовать базальные уровни тестостерона, пролактина и гонадотропных гормонов гипофиза (лютропина, фоллитропина). Их своевременная коррекция будет способствовать улучшению общих метаболических процессов в организме и качества жизни больных. Корректирующие мероприятия должны проводится с учетом выявленных нарушений гормонального профиля гипофиза и гонад.