Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетические и терапевтические аспекты рефрактерности артериальной гипертонии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЩЁКОТОВ Владимир Валерьевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕФРАКТЕРНОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.00.06 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург —1994

Работа выполнена в Пермском государственном медицинском институте

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: заслушанный деятель науки России, доктор медицинских наук, профессор Д.ЕТуев

доктор медицинских наук, профессор Н. К. Оранский доктор медицинских наук, профессор А. Н. Андреев доктор медицинских наук, профессор Е. В. Рыбозовлев

Еедгазя организация - Российский государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

в_часов на заседании специализированного совета К-084.10.01 в

Уральском государственном медицинском институте (г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного медицинского института (г. Екатеринбург, ул. Ермакова, 17).

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Запцста диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. Д. Роадэствекская

СЩАЯ ХАРШКРЯСМ» РАБОТЫ

Аггуадьяость пробясш. йзсмотря на огромное количество исследований, посвященных изучении различных сторон патогенева, клиники, диагностики и лечения артериальной гипертонии (АГ), в настоящее время в этой области остается немало нерешенных проблем. К таким проблемам относится рефрактерная артериальная гипертония (РАГ) ( Г. Г. Арабидэе ,1988).

Не супэствует однозначного определения РАГ, хотя практически все исследователи, работяющие в проблеме, сходятся на положении о необходимости для дефиниции состояния как активности, так и результативности гипотензивной терапии (Gifford R. V. ,1988; Frölich E.D. ,1988).

Весьма ограничены и противоречивы данные о преваленсе РАГ (Andersson О, 1977; Alderman М. Н. ,1988).

Патогенез РАГ изучен недостаточно. Лишь несколько работ посвящэны гуморальным аспектам рефрактерности (Vidt D.S. ,1988 ) и причинам РАГ (Johns D. V. .Peach М, J. ,1983). Гемодинамика, газообмен и гемостаз при РАГ до настоящего времени не исследовались.

Шюго больше информации имеется о различных подходах к преодолению рефрактерности.Тем не менее, авторы, описываадие применение того ши иного метода, как правило, не дают ему серьезного патогенетического обоснования, апеллируя лишь х-уровням артериального давления, изменившимся в ходе терапии.

Ничего не известно об изменениях газообмена, имеющего ре паю-usee значение для адекватного метаболизма тканей, происходящих при РАГ под влиянием того или иного способоа лечения.

До настоящего времени нет данных о возможностях прогнозирования рефрактерности АГ к терапии до начала лечения.

В го яэ время, установлено, что продолжительность жизни у Сольного РАГ ниже, чем при АГ, чувствительной к проводимой терапии (Boldrick М. .Rahm С. 7. S. , 1990).

Бее это предопределяет актуальность настоящего исследования. и ватта шеледмашм. Целью работы явилось дать характеристику клинических и патогенетических особенностей рефрактерной артериальной гипертонии при различных видах терапии.

Для реализации этой цехи были поставлены следующие задачи:

1. Разработать систему оценки рефрактерности артериальной гипертонии, применимую в условиях различных медикаментозных режимов и уровней артериального давления.

2. Определить преваленс рефрактерной артериальной гипертонии в структуре больных гипертонической болезнью, получающих лечение в стационарных условиях.

3. Дать характеристику Сольных с рефрактерной артериальной гипертонией и оценить различные особенности клинической картины и лечения с позиций идентификации причин рефрактерности.

4. Установить на основе исследования гемодинамики, газообмена, гормонального статуса и гемостаза особенности патогенеза рефрактерной артериальной гипертонии.

6. С учетом динамики системы газообмена оценить возможности применения комплекса антиоксидантной терапии в сочетании с кифе-дипином для коррекции рефрактерной артериальной гипертонии.

6. Проследить динамику системы гемостаза у больных артериальной гипертонией под влиянием лечения капотеном в зависиости от рефрактерности к препарату.

7. Установить патогенетические механизмы формирования рефрактерности в условиях применения комбинированной гипотензивной терапии.

8. Оценить возможность применения разгрузочно-диетической терапии для лечения больных с рефрактерной артериальной гипертонией.

Научная яошзиа. Впервые показано, что рефракгерность является свойством любого случая артериальной гипертонии. Уровень рефрак-терности артериальной гипертонии возможно и следует оценивать количественно в виде произведения активности терапии и величины недостигнутого диастолического давления. Преимуществом такого подхода является его применимость в различных условиях медикаментозного вмешательства Установлено, что оптимальным для расчета рефрактерности следует считать уровень заданного диастолического давления равный 95 мм рт.ст. Это целесообразно с точки зрения комплексной оценки как терапевтического воздействия, гак и клиники заболевания.

В кардиологическом стационаре среди Сольных гипертонической болезнью представительство рефрактерной артериальной гипертонии составляет 11,7 % при величине рефрактерности больше МК5.

С клинических позиций для рефрактерной артериальной гипертонии характерен более высокий уровень гипертензии, большая частота аиеросклероза и сердечной недостаточности, относительно высокая активность лечения и низкая чувствительность к терапии. Отмечен также высокий уровень диастолического артериального давления на фоне пробы с физической нагрузкой и низкий депрессорный эффект острой пробы с нифедипяном.

Впервые проведено комплексное исследование больных с рефрактерной артериальной гипертонией. При этом установлено, что основными патогентическими особенностями данного состояния являются:

-гипокинетическое состояние кровообращения с экстремально

низкими значениями сердечного индекса и высоким уровнем общего периферического сопротивления;

-тканевая гипоксия, развивающаяся в условиях значительного ограничения локального кровотока;

-тромбофилическое состояние, характерной чертой которого служит деперессия внешнего механизма фибринолиза;

-гиперальдостерониэм и снижение уровня эффекторных тиреоидных гормонов в периферической крови.

Впервые установлено, что первичная рефрактерность к нифеди-пину предотвращает развитие выраженных артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии. Частота рефрактерности к нифедипину уменьшается в 2,8 раза при его использовании в комплексе с антиоксидан-тами.

Впервые констатированы большие частота и тяжесть нарушений гемостаза при артериальной гипертонии, первично рефрактерной к капотену. Установлено, что корригирующие влияние препарата на систему гемостаза проявляется при рефрактерной артериальной гипертонии в меньшей степени, чем у пациентов с чувствительной артериальной гипертонией.

Шказано, что в условиях активной комплексной гипотензивной терапии у больных с чувствительной к ней артериальной гипертонией возникает резкое ухудшение газообмена, тогда как при рефрактерной артериальной гипертонии этого не происходит, что отражает защитное влияние феномена рефрактерности на кислородное обеспечение тканей. Тем не менее, комплексная гипотензивная терапия вызывает у больных с рефрактерной артериальной гипертонией значительной ухудшение гемодинамической ситуации: снижается сердечный выброс, нарастает периферическое сопротивление.

Впервые показано, что под влиянием разгрузочно-диетической

терапии у больных с рефрактерной артериальной гипертонией отмечается выраженный, хотя и относительно крвтковременный гипотензивный эффект. Он сопровождается депрессией сердечного выброса, возрастанием периферического сосудистого сопротивления и ограничением тканевого кровотока.

Практическая зтачжость. Разработана система универсальной оценки активности гипотензивной терапии в условиях различных медикаментозных режимов, что позволяет стандартизировать интенсивность лечения при назначении различных препаратов.

Выявлено, что в процессе лечения больных с рефрактерной артериальной гипертонией следует комплексно оценивать состояние кровообращения, газообмена, гемостаза и гормонального статуса с целью динамического контроля за ответом на терапию.

Установлено, что для прогнозирования рефрактерной артериальной гипертонии следует использовать ряд диагностических тестов. В частности, при величине артериального давления в день поступления больше или равной 110 мм рт. ст. с вероятностью 43 1 следует ожидать, что артериальная гипертония окажется рефрактерной к проводимой терапии. Аналогичные величины составляют для сердечного индекса 58 X при точке разделения 2,3 л*мин/м2 и для общего периферического сопротивления 83 % при точке разделения 2850 дшмс /см5.

Показано, что для уменьшения рефрактерности к нифедипину следует включать в комплекс лечения антиоксиданты в дозах: альфа-токоферол 300 мг/24 часа, ретинол 35 мг/24 часа, аскорбиновая кислота 250 мг/24 часа.

Установлено, что высокая рефрактерность артериальной гипертонии к медикаментозной коррекции является относительным противопоказанием к лечению методом раэгрузочно-диетической терапии в

связи с высокой частотой осложнений при этом методе у больных рефрактерной артериальной гипертонией.

Реаггацвэ ргЗоты Решение поставленных задач осуществлялось на кафедре госпитальной терапии N 1 Пермского государственного медицинского института, в кардиологическом отделении и отделении функциональной диагностики Пермской ордена "Знак Почета" областной клинической больницы, в отделении артериальной гипертонии Пермского областного кардиологического диспансера

Результаты исследования внедрены в работу отделений кардиологии и реанимации Шршкой ордена "Знак Почета" областной клинической больницы и отделения артериальной гипертонии Пермского кардиологического диспансера

На республиканском уровне результаты работы внедрены в виде методических рекомендаций.

Ацрсбацзэ работы Апробация работы проведена на совместном заседании проблемной комиссии " Физиология и патология сердечно-сосудистой системы" и кафедр госпитальной терапии N 1, госпитальной тералии N 2,■терапии ФУВ Пермского медицинского института.

Основные материалы работы доложены и обсувдгды на врачебных клинических конференциях (Пермь, 1989, 1991, 1992, 1993), заседаниях обществ терапевтов и кардиологов Пермской области (1991, 1993), Пленуме Всероссийского общества кардиологов (Кострома, 1983), II сьездэ терапевтов Пермской области (Пермь, 1984),III Всероссийском сьезде кардиологов (Свердловск, 1985), IV Всероссийском сьезде кардиологов (Пенза,1991), научной конференции "Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины" (Киров, 1993), I конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993), Всероссийской научной конференции "Кардиология:

успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий)" (СанктПетербург, 1993).

Поданы три заявки на изобретения, получена 1 приритетная справка

Пу&гжвдгз. По теме диссертации опубликовано 29 научных работ.

Структура м с&ёы работы. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке объемом 356 машинописных страниц и состоит из введения, восьми глаз, обсуждения и указателя литературы, который содержит 521 наименование работ, в том числе 372 отечественных и 147 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 23 рисунками.

Оигазкш гатагззка, тяия^алз га зг^гту

1. Рефрактерность артериальной гипертонии является характеристикой любого случая заболевания в условиях лечения гипотензивными средствами.

2. Рефракткрную артериальную гипертонию следует рассматривать как синдром в структуре первичной артериальной гипертонии. Этот синдром характеризуется высоким уровнем рефрактерности, относительно низким преваленсом и рядом клинико-патогенетических особенностей: высоким уровнем артериального давления, часто наличием сопутствующих заболеваний, артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии, резистивным типом гемодинамики в условиях ограниченного тканевого кровотока. Для синдрома рефрактерной артериальной гипертонии характерно таюке тромбофилическое состояние с признаками тромбинемии и разным уровнем компенсации внутрисосу-дистой коагуляции. Наряду с этим, у пациентов с рефрактерной гипертонией имеет место вторичный гиперальдостеронизм и элементы тиреоидной дисфункции.

Эти обстоятельства позволят расценивать рефрактерную артериальную гипертонию как стабильную гипертонию, механизмы стабилизации которой функционируют в экстремальном режиме.

3. Следует считать, что высокий уровень рефракгености ' предотвращает падение артериализации крови и окситенации тканей

в процессе активной гипотензивной терапии.

4. Под влиянием гипотензивной терапии в системах регуляции артериального давления у больных рефрактерной артериальной гипертонией происходят изменения, способствующие стабилизации артериальной гипертонии.

5. Важной мерой лечения больного с рефрактерной артериальной гипертонией следует считать оптимизацию процессов капиллярно-тканевого транспорта кислорода, что достигается назначением антиокислительной терапии.

6. Бэ контролируемое снижение уровня артериального давления у больного рефрактерной артериальной гипертонией связано со срывом адаптационных резервов и развитием осложнений, в связи с чем методы лечения, обладающие высокой гипотензивной активностью следует применять с повышенной осторожностью или считать относительно противопоказанными.

СЩЕРВШНЕ РАБОТЫ

Обьем наблюдений составляет 525 человек, из которых 46 больных ГБ I, 447- II стадии, 32- III стадии, 32 практически здоровых человека Стадии и течение ГБ определялись по классификации комитета экспертов ВОЗ. Для дифференциальной диагностики с вторичными АГ использована двухэтапная схема, рекомендованная ВКНЦ АМН СССР (Арабвдзе Г. Г., 1982).

В соответствии с поставленной целью и задачами больные ГБ в зависимости от программы обследования и терапевтического режима

разделены на следующие группы: 1. обследованные "заочно" - на основании изучения амбулаторных карт и историй болезни (291 больной); 2. леченные нифедипином и нифедшшном в сочетании с антиоксидантным комплексом (80 пациентов); 3. терапевтическая программа которых предусматривала назначение ИАПФ (30 человек); 4. леченные по программе 3 ступени (64 больных); 5. пациенты, мерой контроля /Г у которых был избран метод раагрузочно-диетической терапии (60 больных); 6. по завершении обследования и лечения была сформирована группа больных с разными уровнями реф-рактерности для патофизиологической оценки различных уровней этого параметра.

Наряду с общэ клиническим исследованием для достигши поставленных задач применяли специально разработанный диагностический комплекс. В его центре находилось исследование газообнэпа.

Концентрацию углекислого газа в альвеолярном пространстве (САССЕ) исследовали в конечной порции выдыхаемого воздуха Пробы анализировали на хроматографе ЛХМ-80.

Исследование кислородного режима тканей и локального кровотока проводилось у здоровых и больных полярографическим кэтодон в хроноамперметрическом резотме с помощью чресколного датчика типа "Clark" и транскуганного оксимонитора ТСМ-2 ("Radiometer", Дания).

Во время ыониторирования проводились следующие функциональные пробы:

1. Термопроба, которая заключалась в регистрации изменений парциального давления кислорода во время быстрого нагревания электрода кожи с 37 до 45 о, и последукяэго бысторого охлаждения с 45 до 37 оС.

- 10 -

2. Ингаляция 100Х увлажненного кислорода через маску.

3. Создание регионарной ишемии на исследуемой руке наложением на плечо выше электрода манжеты от аппарата Рива-Роччи и поддержанием в ней давления на 60 мм рт. ст. выше систолического АЛ в течение 1 минуты.

4. Гипервентиляционная проба.

фи анализе полярограш расчитывались следующие показатели: Р45 -Р02 в тканях при температуре электрода 45о. Р37 - Р02 при температуре элеетрода 37о, Vo - скорость снижения Р02 при охлаждении электрода с 45о до 37о за первые 30 с-скорость вазоконстрикции,

Vd - скорость повышения Р02 при натревани электрода с 37о до 45о за первые 30 с - скорость вазодилации,

ИДЯ - индекс давление-диффузия, рассчитываемый как частное от деления АД ср на ДР02,

145 - латентный период кислородной пробы при температуре электрода 45о,

V45 - максимальный теш прироста Р02 в ходе кислородной пробы,

Ртах - величина F45, максимально достижимая в ходе кислородной пробы,

ККБ - коэффициент кислородной емкости, определяемый как частное от деления Ртах на Р45,

Уде - максимальная скорость десатурации в кислородной пробе, Уи - максимальная скорость ишемизации тканей в ходе ишеми-ческой пробы,

Vpo - максимальная скорость реоксигенации после устранения компрессии,

45 -.показатель локального кровотока при температуре элект-

рода 45o,

37 - показатель локального кровотока при температуре электрода 37о,

Heat - показатель локального кровотока, рассчитываемый как разность меаду 45 и эквивалентом локального кровотока через 1 минуту после начала компрессии.

Альвеолярно-артериальный градиент парциального давления азота определяли по Klocke F.J. (1966).

Исследование газообмена в условиях физической нагрузки осуществляли с помощью спирозргометрической пробы с использованием прибора "Spirolyt II" (Германия).

Исследование центральной гемодинамики осуществлялось с помощью аппаратно-программного комплекса "Импекард - 2 - Вита-тон".

Коагуляционный гемостаз исследовали с помощью активированного парциального тромболластинового времени (АПТВ) по Caen J. et al. (1968), протрсмбинового времени (ПТВ) по Qulk А. (1966), уровня фибриногена (Ф) по Рутберг Р. А. (1951). Резерв плазмино-гена (РП)- и активности антиплазминов (АП) определяли методом Слобожанкиной ПК. и Федорова 3.Д. (1S73) в модификации Лычева ЕГ., Борохова А. Е. (1981), Хагеман-зависимый фибринолиз (ХЗФ) по Ogston D. (1969) в модификации Архипова Г.А. и соавт. (1980). Антикоагуляционный потенциал характеризовал уровень активности AT III (Бишевский K.M.,1983).

Агрегационную функцию тромбоцитов оценивали по спонтанной агрегации (CAT) методом Wu К.et al. (1974) в модификации Хараша Л. (А и соавт. (1988).

Уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров (РКФМ) в количественном выражении определялся по Елькомову RA. и соавт.

(1983).

Определение кортиаола (F), иммунореактивного инсулина (ИРИ), тиреоидньи гормонов - трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4), альдостерона (АЛ) у Сольных АГ и в контрольной группе проводилось методом радиоиммунного анализа. Базальный уровень кортиаола, ИРИ, ТЗ, Т4, в сыворотке крови определяли с использованием наборов реагентов фирмы КВОХ АН БССР (г. Шнек). Альдостерон сыворотки крови определялся с помощью наборов фирмы "Cea-Ire-Sorin" (CIS, Зранция).

Величина актиности терапии (А) определялась следующим образом. Дэзы назначенных препаратов соотносили с эталонными. Эталонными считали дозы, рекомендуемые для лечения РАГ R. Gifford (1988). Условной величиной А для эталонной дозы считали 30 усл. ед. Величину А для назначенной дозы препарата рассчитывали по формуле:

А - Да*30/Де (усхед.), где А - величина активности для актуального, реального воздействия.

Да - актуальная доза препарата в весовых единицах, 30 - условная активность эталонной дозы в условных единицах, Де - величина эталонной дозы в весовых единицах. Степень недостижения результата рассчитывали по формуле:

Н - ДАДк - ДАДз, где Н - степень недостижения результата,

дедк - величина достигнутого в процессе лечения ДАЛ в мм рт. ст. Этот показатель рассчитывали как среднюю арифметическую для трех последних дней курса

ДАДа - заданная для достижения в процессе лечения величина ДАД в ш рт. ст.

- 13 -

Величину рефрактерности рассчитывали по формуле:

R - А*Н ( усл. ед. ) UsTosaci лэчежя. Лечение нифедигамом.

Первая программа предусматривала назначение нифедипина ("Germer", Германия) в течение трех недель в дозе 30 иг/24 часа Вторая программа включала в себя лечение нифедипином по протоколу первой программы в сочетании с антиокислительнкм воздействием. Антиоксидантаый комплекс включал в себя альфа-токоферол 300 мг/24 часа, ретинол 35 иг/24 часа, аскорбиновую кислоту 250 мг/24 часа парентерально. Лечение такяэ проводилось в течение трех недель в условиях стационара

Лечение калотеном. Капотек совместного производства фирмы Bristol - Myers Sqwibb (США) и хнмфари комбината "Акрихин" (Россия) назначали открытым способом без применения плацебо -контроля. Выбор суточной дозы препарата определялся индивидуально. Лечение продолжалось в течение 21 - 26 дней, в среднем 24,2 дня. Средняя доза препарата составила 132,4+5,1 мг/24 часа

Мэтодика комбинированной терапии. Дня лечения АГ тяжелого и среднетяжелого течения был выбран препарат кристепин фирмы "Spofa" (Чехословакия).

В том случае, если спустя 7-10 дней ДАД снижалось до 94 мы рт.ст. и ним?, терапевтическую программу признавали адекватной и продолжали начатое лечение еще в течение 10 - 12 дней. Если же ДАД было больше или равно 95 мм рт. ст., переходили ко второму этапу лечения. В этот период времени, также продолжавшийся 10 -12 дней, к терапии присоединяли нифедипин. Использовали препарат фирмы "Germer" (Германия) в суточной дозе 40 - 80 мг.

Окончательный результат лечения оценивали по уровню случайного ДАД, измеренному в клиноотатических условиях в течение

последних трех дней второго этапа лечения. За истинно достигнутый уровень ДАД принимали среднее значение из этих трех измерений.

Разгрузочно-даетическую терапию ( РДТ) применяли в соответствии с Методическими рекомендациями по дифференцированному применению РДТ при некоторых внутренних и нервно-психических заболеваниях, утвержденными Главным Управлением лечебно -пофилакти-ческой помощи ИЗ СССР от 31.07.1990.

Розултаги иссладпааииа я кх аВсувявяш. Для оценки плодотворности количественного подхода к феномену рефрактерности АГ " изучены истории болезни 291 больного ГБ. Ыулчин среди них было 180, яенщнн-Ш. I стадия заболевания диагностирована у 46, II-у 213, II1-у 32 обследованных. Анализировали возраст, стаж заболевания, максимальное АД и "рабочий" уровень кровяного давления на основании данных анамнеза и амбулаторных карт. Оценивали концентрацию гемоглобина, глюкозы, холестерша, креатинина в крови, максимальную плотность мочи в пробе С. С. Зимницкого. При анализе распределения рефрактерности установлен его нормальный характер. Пациенты с величиной параметра, превышающей М+-6, т.е. 441 усл. ед. составили группу больных с синдромом РАГ.

У Сольных с высокой рефрактерностью имелись анамнестические указания на более высокий уровень как максимального, так и "рабочего" кровяного давления. Как исходное, так и конечное ДАЛ были выше, чем в лисой из других групп. Активность лечения высокодостоверно превышала таковую во второй группе, но соответствовала этой величине в первой.

Доведенный корреляционный анализ выявил слабые связи величины рефрактерности с уровнями кровяного давления и отрицательную связь с чувствительности к лечению. Особый интерес предо-

тавляет выявленная корреляция (г-0,266, р<0,001) со стадией болезни. По-видимому, прогреесирование заболевания ассоциируется с недостаточным медикоментозньм контролем АД.

Рассмотрение лечебных ошибок позволило обнаружить существенно более частое применение у пациентов с РАГ комбинаций несовместимых лекарственных препаратов. Так, сочетание клофелина с ББ назначалось в 28 X случаев при ЧАТ и в 87 X пациентам с РАГ (р<0.05). Дозы гипотензивных препаратов, назначаемые в группе рефрактерных больных, оказались существенно ниже тех, что рекомендует 1?. в 1 ¡Тоге! (1988), в 87 2 случаев.

Совершенно не изучен вопрос о формировании вторичной рефрак-терности к гипотензивной терапии. Ны сочли возможным определить это состояние как возникающее на 12 -18 день лечения и проявляющееся повышением ДАД на 5 и более ш рт. ст. на 3 - 4 неделе лечения в сравнении с минимально достигнутым на фоне терапии.

В соответствии с этим определяем вторичная рефракгерность (ВР) отмечена в 22 случаях ( 7,6 X).

Случаи ВР более часто встречались у больных с РАГ, чем с ЧАТ - в 31,2 % и 22 X наблюдений соответственно (р<0,05).

Установлена более высокая частота симптомов СН в этой группе больных в случае наличия у них ВР - 50 % и 18,2 X у пациентов бе? ВР (р<0,01). Шмимо этого, у лиц с ВР имели место элементы гемоконцентрации. Уровень гемоглобина составил у них 153,3+4,8 г/л в сравнении с 137,6+5,6 г/л у больных без ВР (р<0,05).

Определнное значение в формировании рефрактерности имеет и сопутствующая патология. Так, в группе РАГ сопутствующий атеросклероз диагностирован у 14 больных (41 X), тогда как при ЧАТ подобная ситуация отмечена у 32 пациентов (14 X). Различия достоверна

Для анализа механизмов, реализующих рефрактерность все больные в зависимости от ее величины были разделены на три группы. Уровень рефрактерности в первой группе не определялся, поскольку АГ у этих больных была мягкой, АД отличалось лабильностью и большую часть времени не требовало сколько-нибудь активного медикаментозного контроля. Во второй группе величина рефрактерности составила 32,78+73,6 усл. ед., в третьей 448,89+140,0 усл. ед. При таком делении линь третью группу считали собственно рефрактерной, две первые составили группы контроля.

Гемодинамическая характеристика заболевания (таблица 1) представлена прежде всего более высоким уровнем в третьей группе как САД, так и ДАД. При этом СИ в группах минимальной и умеренной рефрактерности отличался недостоверно. В третьей же группе этот показатель составил всего 1,79 + 0,16 л / мин/м2 . Такое низкое значение сердечного выброса и обусловило достоверность его отличий от соответствующих значений в первой (р<0,001) и второй (р<0,02) группах. Гипокинетическое состояние гемодинамики по мере нарастания рефрактерности усугублялось и прогрессирующим повышением ОПС. Уровень этого параметра в третьей группе составил 4301,7 + 342 дин*с/см5, высокодостоверно отличаясь как от уровня здоровых, так и от величины двух других групп больных.

Изменения гемодинамики тесно ассоциированы с нарушениями в системе транспорта кислорода. Прежде всего, при РАГ страдает артериализация и оксигенация тканей. Скорости ишемизации тканей были снижены относительно нормы в группах пациентов с умеренной и выраюнной рефрактерность».

В наибольшей степени при АГ изменялись показатели кровотока. Самым чувствительным из них был Heat, измененный уже при МАГ ,

Таблица 1.

Основные показатели у больных артериальной гипертонией в зависимости от уровня ее рефрактерности (М±а)

Группа Здоровые Артериальная гипертония Р1 Р2 РЗ

Признак п=30 НАГ п-25 R=33 ед. п=32 R-449 ед. п=33

CAD.üu рт.ст. DAD.мы рт.ст. СИ.л/мин/м2 0ПС,дин*с/см5 Р45.мм рт.ст. Ржах.ми рт.ст Р37,ыы рт.ст. Неа1.жН 37, жЙ 43. жИ Альдостерон. тпкг/мл ТЗ.нмоль/л ATllI.Z РПД 118.1+1.28* 77.3i0.98 3.0±0.1 1244.1+43.9 84.34+1.53 370.46±9.24 33.45±1.11 50.73+3.28 88.32+4.87 281.5514.43 171119 148.81±2.39* 92.9±1.95* 3.99+0.23 1999.21163.08* 88.612.16 313.43+19.2* 32.3±1.1 36.92+3.62* 86.1813.8 250.316,8 218.812Й.9 162+7.68* 106.44±5.04* 2.3+0.17* 2296.8+133.69* 82.1213.07 294.25±32.13* 35.0+2.0 4.04±2.91* 87.713.45 254.116.65 191.5156.9 184.04+6.3* 118.62+3.11* 1.79+0.16* 4301.71342* 76.2+2.64* 282+42.94* 30.72±1.36* 30.84+2.68* 68.6714.6* 232.214. 1* 267.1125.6* <0.05 <0.02 <0.02 <0.05 <0.02 <0.001 <0.05 <0.02 <0.02 <0.02 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.01 <0.02 <0.05

1.34±0.1 100,2313.6 100.912.02 I.U0.1 96.312.7 94.1214.1 1.1±0.1 94.812.4* 88.0613.46* 1.0+0.07* 84.4+2.7* 80.3614.99* <0.05 <0.01

Примечание: Р1 - достоверность отличий гриппы больных МАГ от группы больных с величиной 11=33 ед., Р2 - то же в группах с величиной К =33 ед. и I? =449 ед., РЗ - то же в группах МЙГ и II =449 ед.. * - достоверность отличия от норкы. пробел- отсутствие достоверности отличий.

но у больных с FAT его значение было достоверно меньшим, чем в двух других грушах пациентов. Показатели эквивалента локального кровотока при температуре электрода 37о и 45о достоверно снизались лишь при РАГ.

Гемостазиологически больной РАГ характеризуется трмбофили-ческой ситуацией с исходом в тромбинемию и активацию внутрисосу-дистой коагуляции, часто некомпенсированную. Декомпенсация данного синдрома проявляется снижением уровней AT III и плазминоге-на в 50 Z и 67,3 % случаев РАГ соответственно. У больных с ЧАГ аналогичные явления отмечены в 33 % и 52 % случаев.

Кортизолемия почти в два раза превышала уровень нормы в любой из групп больных, но шжгрупповых отличий среди пациентов выявить не удалось. КАЛ, не отличаясь от нормы при минимальной и средней рефрактерности, достигала 267,1 + 25,6 мкг/мл у больных с РАГ и достоверно превышала уровень этой величины у здоровых. Анализ концентраций тиреоидных горюнов выявил достоверное снижение ТЗ при РАГ.

Няфеднпыв назначался 80 больным ГБ II стадии, разделенным в процессе рандомизации на две группы. В первую группу вошли 48 пациентов в возрасте 43,74+2,57 года, из них мужчин было 23, женщин 25. Эти больные получали терапию нифедипином в суточной дозе 30 - 40 мг.

Больные, получавшие комплексную терапию (нифедипин в сочетании с антиоксидантами), составили вторую группу. В нее вошли 32 пациента в возрасте 46,34+3,0 года, мужчин среди них было 22, женщин 10.

Количество рефрактерных Сольных с РАГ составило 39,5% от всех леченных нифедипином. Исходный уровень ДАД был у них достоверно выое не только на излактном фоне, но и на фоне первой медикамен-

тозной пробы и в конце курса лечения (таблица 2). Рефрактерность отмечена у 5 иг 32 обследованных в ходе комплексного лечения (15, 7%). Это достоверно меньше, чем среди пациентов, получавших ионотерапию нифедипином. Динамика ДАЛ, наблюдаемая в процессе терапии, напоминала таковую при лечении нифедипином.

В процессе монотерапии Р45, изменявшееся сходным обравом под влиянием инициальной острой пробы с нифедипином в обеих подгруппах, в последующем продемонстрировал большое своеобразие у больных с РАГ. Его величина составила 69,9+2 мм рт. ст. в конце курса лечения и даже 60,7+3,1 мм рт. ст. под влиянием острой пробы в этот период времени. В конце курса лечения, в том числе на фоне пробы с нифедипином, при РАГ отмечена также тканевая гипоксия, достоверная по отношению к норда. В сравнении с пациентами с диагностированной ЧАТ показатель Р37 был достоверно снижен лишь на фоне второй острой пробы (р<0,01).

Уровень парциалього давления кислорода тканей при комплексном лечении не менялся, снижения Р45 не происходило и при проведении повторной фармакологической пробы (таблица 3). Если в ходе первичной медикаментозной пробы Р45 снижалось на 6,53+1,15 %, то при курсовом назначении комплексной терапии Р45 повысилось на 7,95+4,34 7. (Р<0,002). Под влиянием же повторной острой пробы с нифедипином динамики Р45 не было выявлено.

Таким образом, комплекс антиокислительной терапии, оптимизируя кислородный режим организма в условиях индуцированной нифедипином гипотензии приводит к уменьшению в 2,8 раза числа случаев рефрактерности к препарату. По-видимому, это обстоятельство связано с предотвращением антиоксидантами срыва в системе транспорта кислорода, ответственного за формирование рефрактерности к нифедипину.

Таблица 2,

Динамика артериального давления, артериализации крови, оксигенации тканей и локального кровотока у больных чувствительной и рефрактерной артериальной гипертонией под влиянием курсовой терапии и острых проб с нифедипином (М±п)

Группа Признак Здоровые п=30 Чувствительная АГ п=29 Рефрактерная Р1 Р1\ Р2 РЗ Р3\

ДАД.мм рт.ст. Р45.мм рт.ст. РЗ7,мм рт.ст. 45, *Н 1 11 111 IV 1 11 111 1У 1 11 111 1У 1 11 111 1У 77.3+0.98 84.34+1.5 33.45+1.1 281.4+5.13 104.52+1.ее* 91.15+1.36* 88.43+0.83* 83.0+1.32* 84.45±2.7 77.54+2.55 79.82+3.26 82.55±3.22 35.3±2.39 30.32il.43 32.46+2.15 34.19+1.81 261.4+6.13 260.65+7.75 256.53±9.06 268.78+9.18 117.47±3.41# 101.6711.95* 101.58+1.38* 91.33±4.95* 84.21+4.69 72.95+3.51* 69.8911.99* 60.67+3.07* 32.11+1.85 28.17+2.19 27.25+2.44* 23.7111.76* 260+7.74 253.79+8.32 255.66+16.1 259.67+15.8 <0.05 <0.05 <0.01 <0.05 <0.01 <0.01 <0.01 <0.02 <0.02 <0.01 <0.05 <0.05

Примечание: 1-оОследование в исходно« периоде. П-на Фоне первой острой пробы, Ш-пос-ле курса лечения, Ш-на фоне второй острой пробы. Р1-достоверность различий,достигнутых в первой острой пробе при ЧАГ,Р1\-то ве при РОГ, Р2- то хе мевду группами в идентичные периоды, РЗ-то яе во второй острой пробе при ЧйГ, РЗ\-то яе при РАГ. * -достоверные отличия от показателей здоровых.

Таблица 3.

Динамика артериального давлени, артериализации крови, оксигенации тканей и локального кровотока g больных чувствительной и рефрактерной артериальной гипертонией под влиянием комбинированной курсовой терапии и острых проб с нифедипином (Mis)

Группа Признак Здоровые п=30 Чувствительная АГ п=27 Рефрактерная Р1 P1N Р2 РЗ Р3\

ЛАД.мм рт.ст. 1 77.3+0.98 99.68+2* 106.75±3.9*

11 87.5±1.3* 95.3+3.9* <0.001 <0.05

111 84.1+1.3* 98.3+1.4* <0.001

1Y 78.80±1.6 90.0±2.8* <0.001 <0.02 <0.02

Р45,мм рт.ст. 1 84.34±1.53 78.18+3.72 82.25±1.03

И 72.25+3.23* 73.74+0.85*

111 80+2. Э 76.25±2.98*

1Y 78.27+3.98 73.27±5.94

Р37,ми рт.ст. 1 33.45+1.1 36.5+2.34 34.57±0.96

И 34.38+1.77 34.2+2.9

111 38.47+1.57 38.27+2.32

1Y 37.?±3.4 30.5+5.42

45, M 1 261.4+6.13 267.2+5.7 263+11.4

11 261.5+7.7 270.8±4.7

111 273.71±5.34 258.3±12.7

1Y 267.9+8.9 255.07И1.4

Примечание: 1-обследование в исходном периоде, П-на фоне первой острой пробы, Ш-пос-ле курса лечения, 1и-на Фоне второй острой пробы, Р1-достоверность различий.достигнутых в первой острой пробе при ЧАГ,Р1\-то «е при РйГ, Р2- то 18 ме«ду группами в идентичные периоды, РЗ-то ие во второй острой пробе при ЧАГ, РЗ\-то яе при РЙГ, * -достоверные отличия от показателей здоровых.

ftssäSsaova вагжтвашпревраарпеао ферывята (ИАВД назначали 18 Сольный АГгяяелого и ередиетяжелого течения, оказавшихся чувствительными к лечению капотеном в суточной дозе 100 -150 мг (в среднем 117,5 мг в сут). Возраст пациентов в среднем был равен 42,43+2,03 года Мужчин среди них было 8, женщин 10. Группу РАГ составили 13 больных 11 стадии в возрасте 44,5+3,15 года. Среди этих пациентов было 7 мужчин и б женщин. В этой подгруппе суточная доза капотена составляла 150 мг.

В исходном состоянии уровень АД в группе РАГ достоверно превышал соответсвухщие значения у пациентов с ЧАТ (таблица 4). Индуцированная препаратом гилотензия как по абсолютному уровню, так и в относительном выражении существенно превысила ее величину у "чувствительных" пациентов. Как САД, гак и ДАД в конце курса лечения у больных с РАГ от исходных достоверно не отличались.

Тип гемодинамики в исходном состоянии у обследованных обеих групп был гипокинетическим с минимальными отличиями в величине СИ. Вэличина О® составила при РАГ 3007,0 +220,3 дин*с/см5 в сравнении с 2448,2+220,3 дин*с/см5 (Р <0,02) у пациентов с ЧАГ.

Существенный интерес представляет исследование динамики системы гемостаза под влиянием терапии ИАПФ в зависимости от ее результатов.

Наиболее существенные отличия от нормы обнаружил антикоагу-лянтный потенциал в виде депрессии AT III в обеих группах пациентов, но при РАГ уровень этого показателя составил 88,2+2,4t в сравнении с 95,2+2,52 при ЧАГ. В результате лечения больных с ЧАГ величина AT III восстанавливалась до нормы, тогда как при РАГ продолжала отличаться от уровня нормотензивных лиц.

На показателей фибринолиза изменения отмечены в уровнях ХЗФ

Таблица 4.

Динамика показателей гемостаза и больных чувствительной и рефрактерной к лечении капотеном артериальной гипертонией СН+л)

Группа Здоровые Чувствитель- Рефрактер- Р Р1 р2

ная АГ ная АГ

Признак п=30 п=18 п=13

АПТВ.с ПТВ.с 0Ф,г/л ATIII.Z ХЗФ.мин. рп, г ПЛ.2 САТД фв.2 ркфк.Г/л I I I I I I I I I [I 43.3¿0.69 18.53±0.19 2.Э4±0.i 9.83±0.42 100.92±2.02 100±3.84 11.3710.6В 3.07+0.25 42.9ll.18 46.3+1.5 16.6Ю.28* 17.0+0.29* 3.3910.23 2.76+0.45 95.2+2.5* 101.3±2.2 18.811.07* 13.4Ю. 76* 84.212.7* 91.012.3* 112.0l6.3 114.7±5.1 41.012.24* 22.811.6* 128.4+4.0 107.013.3 9.5¿l0.81* 6.710.7* 4!.1±1.5 45.012.9 17.22+0.32* 17.33+0.44* 2.94Ю.21 2.89Ю.18 88.2+2.4* 95.512.9* 18.211.9* 14.511.2* 80.413.8* 84.4±2.7* 103.1+10.3 100,0+7.9 43.¿±3.7* 24.912.9* 132.415.8 111.213.2 10.711.5* 7.311.07* Р< 0.05 Р<0.05 Р< 0.05 Р<0.001 Р<0.01 Р<0.05 Р< 0.05 Р<0.01 Р<0.001 Р<0.005

Примечание: I - обследование до лечения, И - обследование после лечения, * - домтвер-ность отличий от здоровых. Р - достоверность отличий между группами до лечения, Р1 - то же в группе РАГ под влиянием лечения, Р2 - то же в группе ЧАГ.

и TR Угнетение фибринолиза до начала лечения имело место в обеих группах больных в равной степени. Под влиянием курсовой терапии капотеном наметилось четкое уменьшение времени ХЗФ, не достигавшее, тем ке менее, нормальных значений.

Исходно сниженный в обеих группах РП достоверно, хотя и не до нормы, повышался в процессе лечения лишь при ЧАГ. Достоверное снижение РИМ под влиянием лечения произошло лишь у больных с ЧАГ.

Таким образом, тромбофилическое состояние при РАГ несомненно, но отличается оно от такового при ЧАГ лишь более низким уровнем AT III. Лечение НАШ оказывает оптимизирующее влияние на гемостаз. Сиепень оптимизации меньше при РАГ в отношении AT III, РПи PK®t

Основу коибшшроватюй гшютевзянаой терашш составил крис-тепин фирмы "Spofa" (Чехословакия) в сочетании с нифедипином.

В том случае, если под влиянием комплексной 3-4 компонентной гипотензивной терапии ДАД не снижалось ниже 95 мм рт. ст. через 3 недели,больных считали страдающими РАГ. 28 таких Сольных составили 1 группу. Другие 32 пациента, страдающие чувствительной артериальной гипертонией, были отнесены ко 2 группе наблвдения.

Средний возраст больных РАГ составил 46,04+1,3 года, а стаж заболевания 15,2+1,53 года.

У пациентов с ЧАГ средний возраст был равен 43,83+1,19 года, стаж заболевания 13,3+1,42 года.

Исследование гемодинамической структуры РАГ подтвердило положение о том, что состояние рефрактерности связано с гипокинетическим состоянием гемоциркуляции. При этом СИ (таблица 5) у рефрактерных к терапии больных под влянием лечения имел даже тенденцию к снижению, тогда как у пациентов второй группы прои-

зошла обратная динашка. Ее результатом стала нормализация показателя в конце лечения при ЧАГ. Как при первом, так и при втором обследовании различие между группами по величине СИ были достоверными.

Уровень ОПС, вне зависимости от чувствительности к лечению и периода обследования, достоверно превышал нормальные величины, а при РАГ был достоверно выше, чем при ЧАГ. Расход энергии левым желудочком (Е) при РАГ как при инициальном, так и при втором обследовании был выше нормы, тогда как у больных с НАГ тенденция к его увеличению не была достоверной.

Эквивалент локального кровотока в сравнении с группами здоровых и пациентов с ЧАГ при РАГ был достоверно снижен. Под влиянием приема нифедипина.и особенно последующего курсового комбинированного лечения локальный кровоток повысился, хотя v не достиг исходного уровня.

В исходном периоде у больных обеих групп наблюдалась умеренная артериальная гипоксемия. Через 3 недели от начала лечения Р45, имея тенденцию к депрессии, достоверно не отличалось от исходного. В уровнях же показателя, полученных в острых медикаментозных пробах, выявлена диаметрально противоположная динамика. Если при ЧАГ Р45 снижалось до 73.39+3.43 мм рт.ст. (Р<0.05 в сравнении с нормой) при проведении первой пробы z нифедипином, то пациенты с РАГ продемонстрировали тенденцию, хотя и недостоверную, к росту показателя. В этот период Р45 от нормы не отличалось. Под влиянием второй пробы произошла аналогичная динамика артериализации. Отличие от первой пробы состояло в том, что межгрупповые различия стали достоверными.

Таким образом, рефрактерность к комбинированной гипотензивной терапии является наиболее ярким проявлением этого феномена.

Таблица 5.

Динамика основных параклинических показателей у больных с чувствительной и рефрактерной артериальной гипертонией под влиянием комбинированной медикаментозной терапии и острых проб с нифедипином Ш«)

Группа Признак

Здоровые п=30

Чувствительная АГ п=33

Рефрактерная ЙГ п=28

Р1

Р1 *

Р2

ОАО,мм рт.ст.

СИ,л.мин/м2

опс.

дин*с*см-5 45град.вН

Р45.мм рт.ст.

Рвах,им рт.ст. Р37,мм рт.ст.

I

II III 10

I

III I

III I

II

III

IV

I

II III

10 I

III I

II III 1У

77.3+0.98

3.0+0.1

1244.1+43.9

261.55+4.43

64.34+1.53

370.46+9.24 33.45+1.11

106.0512.33*

99.83+2.I7*

93.08+1.75*

90,75±3.85*

2.2610.13*

2.44+0.31

2473.71+137.84*

2226.4+349.76*

249.05+4.5*

243.05i4.58*

231.4+5.03

244.14±3.5*

76.44+3.05*

73.39+3.43*

73.03+2.47*

71.59+2.79*

319.71+23.9

241.43±31.53*

32.48±1.71

28.62+1.79

30.32+0.36

26.29±1.69*

118.62+3.11*

116.22+3.83*

109.5+2.67*

110.94+2.

1.89+0.16*

1.?4±0.16*

3206.77l349.06*

3130±350.1*

232.19+4.07*

228.06+4.79*

238.6+5.54*

235.08+6.85*

76.2+2.64*

80.8313.34

74.6+2.4*

78.59±2.24

282+42.94*

362+26.1

30.7211.36

32.61+2.55

32.11±1.25

32.13+1.64

<0.001

<0.05

<0.05 <0.05 <0.05 <0.05

<0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

<0.05 <0.005

<0.05

м

О)

Примечание: 1-обследование в исходном периоде, П-на Фоне первой острой пробы. Ш-пос-ле курса лечения, 1У-на фоне второй острой пробы. Р1-достоверность различий,достигнутых в первой острой пробе при ЧАГ,Р1\-то яе при РАГ. Р2- то яе меяду группами в идентичные периоды, РЗ-то яе во второй острой пробе при ЧАГ, РЗ\-то яе при РАГ, * -достоверные отличия от показателей здоровых.

Вольной с РАГ характеризуется исходно существующим выраженным гипокинетическим состоянием кровообращения, сниженными показателями системы транспорта кислорода и громбофилической ситуацией.

Активная гипотензивная терапия у чувствительных к ней больных приводит к снижению артериализации и оксигенации тканей, умеренному повышению сердечного выброса и сниманию периферического сосудистого сопротивления. Ври РАГ обнаруживается противоположная динамика: усугубляется гипокинетическая циркуляция, но кислородный режим организма оказывается досготочно надежно защищенным от дестабилизирующих влияний. В этом смысле рефрактер-ность следует рассматривать как компенсаторное явление.

45 больных АГ срэднетямэлого течения, леченных мэидаи рззз-дувочао-диетичесвоЯ терззяа, были разделены на две группы: рефрактерных (1 группа) и чувствительных к ранее осутцэствляемсй медикаментозной коррекции (2 группа).

Из 13 больных 1 группы мужчин бьшо 3, яенщин 10. Средний возраст в этой группе составил 46,23+1,96 года, а стаж заболевания 12,62+2,77 года Среди 22 обследованных 2 группы было 10 мужчин и 12 женщин в возрасте 46,95+1,46 года Продолжительность анамнеза АГ была равна 9,41+1,49 года

Гемодинамическая структура АГ (таблица б) уже в исходном периоде отличалась в 1 и 2 группах более низким уровнем СИ при РАГ (2.3+0.17 л/мин/м2 и 2.99+0.28 л/мин/мг соответственно; р<0.05). В последуюпэм проявилась тенденция к снижению СИ в процессе лечения больных с РАГ. В любом периоде СИ оказывался ниже, чем у нормотенвивных обследованных и больных с ЧАГ. ОГО при РАГ, не отличаясь достоверно от аналогичной величины при ЧАГ в исходном периоде, существенно превысило ее при дальней-

- 28 -

шем, в том числе, проспективном, наблюдении.

Интегральный показатель локального кровотока (Heat) был снижен в сравнении с контролем у больных обеих групп, в том числе в конце периодов голодания и восстановленная. Но самым существенным отличием пациентов с РАГ оказалось двукратное, в сравнении с нормой и ЧАГ, снижение показателя в отдаленном периоде.

фи исследовании газообмена установлено, что как в исходном состоянии, так и под влиянием разгрузочно-диетической терапии (РДГ), артериализация крови и тканевая оксигенация не отличалась во всех четырех группах в любом из периодов обследования.

Система как внутреннего, так и внешнего механизмов коагуляции при РАГ не отличаются, судя по соответствующим интегральным тестам, от таковых при ЧАГ.

Гиперкортизолизм выявлен как феномен, объединяющий всех больных до лечения. В конце разгрузочного периода увеличение концентрации кортизола в плазме с поел-; ующей нормализацией показателя обнаружено во всех группах обследованных.

Концентрация алъдостерона в плазме (КАП) при РАГ превышала соответсвующий уровень у больных с ЧАГ и была больше исходных показателей КАП в восстановительный период. В то же время, в отдаленном периоде КАП у пациентов с РАГ была несколько ниже (Р<0,05), чем при ЧАГ.

Анализ уровней гиреоидных горшнов позволял выявить характерное для РАГ снижение ТЗ в исходном периоде. В конце разгрузочного периода уменьшение концентрации ТЗ выявлено у всех больных. В последующем концентрация ТЗ не отличалась от нормы.

Серьезной и мало изученной проблемой лечения РДТ являются осложнения этого метода Осложнения встречаются у больных РАГ значительно чаще, чем при ЧАГ: в 38,5 X (5 больных из 13) и в 22

Таблица 6.

Динамика основных показателей под влиянием разгрузочно -дитеической терапии я больных гипертонической болезнью в зависимости от тяаести течения и чувствительности к медикаментозной терапииШт)

Группа Признак

Здоровые п=30

Мягкая ЙГ п=25

Чувствительная ЙГ п=22

Р1

Рефрактерная ЙГ

п=13

Р1

БАБ.

мм рт.ст.

СИ. л*ыин-1*м-

ОПС, дин*с/см5

Р45,мм рт.ст

Р37,мм рт. ст.

I

II III

1и

I

II III

1и

I

II III

Ш

I

II III

III I

II III 10

74.0+0.99

3.0+0.1 1244.1+43.9

84.34±1.53 33.45+1.11

93.7+2.67* 82±0.8 Р<0.01 76.68+1.58*

Р<0.01 82.Э2±2.55

Р<0.02 2.71+0.23 2.75+0.2 3.06+0.3 3.63+0.24*

Р< 0.02 1999.2±163.08* 1706.85+149.07 1650.791215.46

1387.15+263.5

Р<0.05 83.613.10 89.13+4.63 85.12+2.48 83.1614.02 33.4511.63 38.4712.36 36.45И.15 33.411.94

102.45+2.47* 83.3512.9* Р<0.001 81.7912.31*

Р<0.001 90.33+3.37*

Р<0.05 2.99+0.28 2.54+0.27 3.27+0.31 3.110.35

2165.2±231.1В* 1949.65+196.87* 1549.14И89.57

Р<0.05 1777.44+212.2*

78.5912.16 83.84+4.59 78.09+2.11 83.316.03 32.29+1.08 35.15+1.96 31.94И.18 33.8313.49

Р< 0.05

Р< 0.02

Р< 0.05

106.44+5.04* 90.3314.33*

Р< 0.05 91.6+5.19*

Р<0.05 103.014.78

2.3±0.7* 2+0.17* 1.7510.28* 2.29+0.25*

2296±153.69

2280.83+137.67*

2880.5+504.3*

2484.25±211.78*

83.6613.47 88.66+2.38 79.2+3.23 80.6713.50 35.111.95 34.711.43 31.512.06 32.6712.85

Р< 0.05

Р< 0.05 Р=0.05 Р<0.01 Р< 0.02

Р=0.05 Р< 0.05

Р< 0.05

2

I

го из

I

Таблица б, продолжение

Группа Признак Здоровые п=10 Мягкая АГ n=25 Чувствительная АГ n=22 PI Рефрактерная АГ n=13 PI

45град. I 261.55+4,43 253,18+5.35 250.29+6.84 254.116.65

мН II 250.+B.32 253,62±5,18 239,2±8.38

III 252.35+6.97 239.71+3.98* 245±6.5

IU 252.2+7.48 276.5+11.34 233,6716.39* P<0.01

P<0.02

йльдостерон I 171+19 218.76+28.87 191.48±50.87 267.13125.58*

мкг/мл II 818.88+65.96* 641.74H04.8* 909±55.79* P<0.05

PcO.OOi P<0.02 P<0.001

III 355+65.12* 344.1±199.0 6251148.96*

P<0.05

IU 225±46.1 317.H6.2 223.1+38.2 P< 0.05

P<0.05

Примечание: I - обследование в исходном периоде, II - на 13-14 день голода, III - на 13-14 день восстановления, IU - через 3 месяца после разгрузочно-диетической терапии. Р - достоверность отличий, дост::гиитых под влиянием лечения в одной группе, PI -достоверность отличий между группами мягкой и чувствительной АГ и чувствительной и рефрактерной АГ. * - обозначение достоверности отличий от показателя здоровых.

- 31 -

7. (5 больных из 22) случаев соответственно (р<0,05).

Итак, до лечения больные с РАГ отличаются от обследованных с ЧАТ меньшим значением работы левого желудочка и сердечного индекса, большей величиной фибриногенемии, ДАД до начала работы на велоэргометре. В период голода в сравнении с ЧАТ были ниже локальный кровоток, СИ, выше ОГО и КАП В период восстановления в группе РАГ ОПС было выше в сравнении с ЧАГ и ниже - СИ.

Больные РАГ склонны к осложнениям, развивающимся на фоне РДТ, этот метод не является для них методом выбора, более того, он относительно противопоказан при РАГ.

Таким образом, рефрактерносгь артериальной гипертонии является характеристикой любого случая заболевания в условиях лечения гипотензивными средствами. Рефрактерную артериальную гипертонию следует рассматривать как синдром в структуре первичной артериальной гипертонии. Этот синдром характеризуется относительно низким преваленсом и рядом клинико-патогенетических особенностей: высоким уровнем артериального давления, часто наличием сопутствующих заболеваний, артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии, резистивным типом гемодинамики в условиях ограниченного тканевого кровотока Для синдрома рефрактерной артериальной гипертонии характерно также тромбофилическое состояние с признаками тромбинемии и разным уровнем компенсации внутрисосудистой коагуляции. Наряду с этим, у пациентов с рефрактерной гипертонией имеет место вторичный гиперальдостеронизм и элементы тиреоидной дисфункции.

Эти обстоятельства позволяют расценивать рефрактерную артериальную гипертонию как стабильную гипертонию, механизмы стабилизации которой функционируют в экстремальном режиме.

Следует считать, что высокий уровень рефрактености предотв-

ращает падение артериализации крови и океигенации тканей в процессе активной гипотензивной терапии. 1Ьд влиянием гипотензивной терапии в системах регуляции артериального давления у больных рефрактерной артериальной гипертонией происходят изменения, способствующие стабилизации артериальной гипертонии.

Важной мерой лечения больного с синдромом рефрактерной артериальной гипертонии следует считать оптимизацию процессов капиллярно-тканевого транспорта кислорода, что достигается назначением антиокислительной терапии.

Неконтролируемое снижение уровня артериального давления у больного рефрактерной артериальной гипертонией связано со срывом адаптационных резервов и развитием осложнений, в связи с чем методы лечения, обладающие высокой гипотензивной активность» следует применять с повышенной осторожностью или считать относительно противопоказанными.

яшпдя

1. Рефрактерность служит важной характеристикой артериальной гипертонии и может быть оценена количественно. На основе количественной оценки рефрактерности в зоне ее высоких значений следует выделять синдром рефрактерной артериальной гипертонии, которому присущи определенные клинические и патогенетические особенности.

2. Преваленс рефрактерной артериальной гипертонии в случае заданного для достижения уровня диастолического давления ниже 95 мм рт. ст. и величине рефрактерности больше 441 усл. ед. составляет 11,7 %.

3. С клинических позиций рефрактерная артериальная гипертония характеризуется высоким уровнем артериального давления и большей частотой атеросклероза и сердечной недостаточности. В терапевти-

ческом аспекте больные рефрактерной гипертонией получага более активную, чем при чувствительной к лечению артериальной гипертонии, терапию.

4. Привыкание к гипотензивным препаратам развивается у больных рефрактерной артериальной гипертонией в 31,2 % случаев, что достоверно больше, чем при чувствительной артериальной гипертонии. На развитие вторичной рефрактерности оказывай! влияние активность лечения, наличие сердечной недостаточности, а при высокой степени рефрактерности - гемоконцентрация.

5. Ошибочная терапевтическая тактика часто служит причиной высокой рефрактерности артериальной гипертонии. Основными ошибками в лечении этих больных являшся назначение недостаточно высоких доз и несовместимых комбинаций лекарственных препаратов.

6. Для ориентировочного прогнозирования рефрактерной артериальной гипертонии следует пользоваться величиной ди&столичеоко-го артериального давления, измеренного в день поступления. Бе-личина РУР для этого теста составляет 43 %.

7. Гемодинамика больных с рефрактерной артериальной гипертонией характеризуется выраженной гипокинетической циркуляцией на фоне высоких значений общего периферического сопротивления. Преодоление выраженной постнагрузки осуществляется в энергетически невыгодном для миокарда режиме.

8. Система транспорта кислорода при рефрактерной артериальной гипертонии функционирует в напряженном режиме, о чем свидетельствует ограничение функциональных возмошостей оксигенации крови и тканей на фоне ограничения локального кровотока

9. Максимально выраженные изменения в системе гемостаза имеет место уже при относительно невысокой степени рефрактерности артериальной гипертонии и проявляются различными степенями ак-

тивации Енутриеосудиетой коагуляции с выраженным дефицитом антитромбина III и депрессией фкбринолиза. По мере нарастания рефрактеркости дальнейшее прогрессирование гемостазиологической дисфункции ассоциируется лишь с усугублением дефицита антитромбина III.

10. Гиперальдостерноизм в сочетании с депрессией уровня три-йодтироника в периферической крови в сравнении со здоровыми, но не больными с чувствительной артериальной гипертонией, имеют место при рефрактерной артериальной гипертонии. Этим больным свойствен также повышенный уровень кортизола, но данный параметр изменен при любом уровне рефрактерное™.

11. Лечение нифедишшом больных гипертонической болезнью среднетяжелого течения не сопровождается становлением высоких значений рефрактерности. У 39,5 % больных диастолическое артериальное давление в процессе курсового лечения не удается стабилизировать на уровне, меньшем 95 мм рт. ст., таких пациентов следует считать рефрактерными к нкфедишгу. В условиях острой медикаментозной пробы, проводимой на фоне плановой терапии, АД у них удается существенно снизить, что приводит к возникновению значимых гипоксических сдвигов. Поэтому рефрактерность в данном случае следует расценивать как меру, предупреждающую развитие артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии на фоне лечения.

12. Применение антиокислительной терапии в сочетании с нифе-дипином обусловливает значительное уменьшение количества случаев рефрактерности к препарату и оптимизирует процессы транспорта кислорода

13. Ка доли пациентов, рефрактерных к лечению капотеном, приходится 43 % больных артериальной гипертонией тяжелого и средне-тяжелого течения. В исходном состоянии у них имеется более низ-

кий уровень антитромбина III в сравнении с пациентами, чувствительными к аналогичной терапии. Оптимизирующее влияние препарата на систему гемостаза у лиц, рефрактерных к лечению проявляется в меньшей .степени, чем в случае низкой рефрактерности к капотену.

14. При невозможности снизить диастоллческое артериальное давление ниже 95 мм рт. ст. в процессе четырехксмпоненткой терапии больных ариериальной гипертонией тямэлого и среднетяяэлого течения формируется собственно рефрактерная артериальная гипертония. Лечение по четырехкошонентной программе больных с рефрактерной гипертонией приводит к ухудшению показателей центральной гемодинамики и не восстанавливает локальный кровоток, но и не вызывает гипоксических изменений. Последнее обстоятельство следует рассматривать как меру, поддерживающую кислородный рс.^м тканей на нормальном уровне и реализующуюся лишь в условиях высокой рефрактерности.

15. Лечение больных с рефрактерной артериальной гипертонией методом разгрузочно-диетической терапии на фоне выраженного гипотензивного эффекта сопровождается тенденцией к сниязнию сердечного выброса и повышению общего периферического сопротивления относительно уровней параметров у чувствительных к гаднка-ментозной терапии пациентов. Снимается локальный кровоток и уровень трийодтиронина, нарастает гиперальдостеронкзм. Эти изменения обусловливают относительно высокую частоту оелоаяений, развивающихся у больных рефрактерной гипертонией в процессе разгрузочно-диетической терапии.

ПРШ1МВСИЕВ РЕПСЕЙДМЩ

1. Рекомендуется использовать систему универсальной оценки активности гипотензивной терапии в условиях различных медика-

ментозных режимов, что позволяет стандартизировать интенсивность лечения при назначении различных препаратов.

2. В практическом здравоохранении в интересах оптимизации гипотензивной терапии рекомендуется придерживаться следующей терминологии. Рефрактерность артериальной гипертонии - общее свойство артериальной гипертонии противостоять в той или иной мере действию гипотензивных препаратов. Рефрактерность к гипотензивному средству - невозможность добиться снижения АД до желаемого уровня путем назначения гипотензивного средства в опре-делнной дозе конкретному больному. Рефрактерная артериальная гипертония - гипертония, рефрактерная к гипотензивной терапии третьей ступени, назначенной в достаточно высоких дозах, при уровне заданного диасголического давления 95 мм рт.ст.

3. В процессе работы с больным рефрактерной артериальной гипертонией следует анализировать предыдущую терапию с целью исключения ошибок в назначении комбинаций несовместимых препаратов и недостаточных доз гипотензивных средств.

4. В ходе лечения больных с рефрактерной артериальной гипертонией следует комплексно оценивать состояние кровообращения, газообмена, гемостаза и гормонального статуса с целью контроля за динамикой ответа на терапию и предотвращения неблагоприятных сдвигов, закономерно наблюдающихся в процессе лечения.

5. Для прогнозирования рефрактерной артериальной гипертонии следует использовать ряд диагностических тестов. В частности, при величине артериального давления в день поступления больше или равной 110 мм рт. ст. с вероятностью 43 X следует ожидать, что артериальная гипертония окажется рефрактерной к проводимой терапии. Аналогичные величины составляют для сердечного индекса 58 X при точке разделения 2,3 л/мин/м2 и для общего перифери-

ческого сопротивления 83 X при точке разделения 2850 дин*с/см5.

6. Показано, что для уменьшения рефрактерности к нифедипину следует включать в комплекс лечения антиоксиданты в дозах: альфа-токоферол 300 мг/24 часа, ретинол 35 мг/24 часа, аскорбиновая кислота 250 мг/24 часа.

7. Рефрактерность артериальной гипертонии к медикаментозной коррекции является относительным противопоказанием к лечению методом разгрузочно-диетической терапии в связи с высокой частотой осложнений при этом методе у больных рефрактерной артериальной гипертонией.

Стзмс работ, сау&взиггагтгьст га тсмэ кжсзртсд^а

1. Щекотов ЕЕ, йэкрутенко Л.А. Общее легочное сопротивление при гипертонической болезни // 1 сгуденч. симпозиум. - Донецк, 1978. С. 9.

2. Щекотов ЕЕ Об определнии сердечного индекса методом радиокардиографии // Актуальные проблемы общественных, естественных и технических наук Тезисы 2-й межвузовской конф. молодых ученых и специалистов. - Пермь, 1981. С. 116.

3. котов ЕЕ К повышению точности определния сердечного индекса // Радионуклидные методы исследования в диагностике нарушений системного и регионарного кровообращения / Тр. ин-та/ Перм. мед. ин-т. 1982. Т. 155. С. 32-38.

4. Щекотов ЕЕ Некрутенко Л. А. Фотографически-весовой способ определения радиокардиограммы // Новые методы в теор. и практ. мед.: Тез. науч. практ. конф. -Пермь. 1983. С. 17-18.

5. Шокотов Е Е , Заломов Е С. Диалектика субъективного и объективного в медицинском диагнозе. -М., 1987. -21 с. -Деп. в ИНИОН от 04. 05.1984 г. , N 16584.

6. Методические рекомендации по профилактическому и лечебному применении азроионизации в текстильной промышленности/ Туев А. В., Шумов А. С., Варламов П. & , Иекотов В. В., Морозов Е Г.-Пермь, 1987.- 11 с.

7. Щекотов ЕЕ Оксигенация крови и некоторые биологически активные вещества при различных стадиях и гемодинамических вариантах гипертонической болезни : Автореф. дисс.

... канд. мед. наук. -Свердловск, 1985. -20с.

8. Щекотов а Е , Андреева Е Р., Бурмасова Т. И. Опыт анализа рефрактерной артериальной гипертонии // Гипертоническая болезнь и сосудистые заболевания мозга: Тез. науч. практ. конф. -Пермь ,1990. С. 85-87.

9. Щекотов ЕЕ.Туев А.Е Рефрактерная артериальная гипертония: определение и причины //Материалы I Конгресса кардиологов Центральной Азии. - Бешкек, 1993. - С. 121-123.

10. Способ лечения нарушений ритма сердца: Положительное решение о выдаче патента от 28.04.1993 г. по заявке N 5018411 / Щекотов Е Е , Туев А. Е , Ибрагимова Б. И., Василец Л. М. (Россия).

11. Способ дифференциальной диагностики артериальной гипертонии: Заявка М 93033594 от 20.07.1993 г. • / Некрутенко Л. А., Туев А. Е, Зонов О. А., Щекотов Е Е

12. йэкрутенко Л.А., Щекотов ЕЕ, Коршенинников ЕЕ Возможности неинвазивных методов в диагностике легочной гипертен-зии // Исследование кровообращения и транспорта веществ в организме: Тез. науч.-практ. конф. - Пермь, 1981. С. 67-68.

13. Некрутенко л: А., Щекотов Е Е Определение общего легочного сопротивления методами поли- и радиографии // Новые мето-дывтеории и практике медицины: Тез. науч. -практ. конф. -

Шрмь, 1983. С. 28-29.

14. Накрутенко Л А., Ще котов Е а Оценка некоторых параметров гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Диагн. и лечение нарушений системного и регионарного кровообращения: Тр. Пермск. мед. да-та-Вып.1. -Шрмь, 1979. С. 17-20.

15. Некрутенко Л. А., Скотов Е В., Коршенниников Е В., Андриевский ЕЕ Воз »южное т и неинвазивных методов в диагностике легочной гипертензии // Иссл. кровообращения и транспорта веществ в организме: Тр. Пермск. мед. ин-та. -Пермь, 1981. С. 67-68.

16. Некрутенко Л. А., Щекотов Е Е Определение общего легочного сопротивления методом поли- и радиокардиографии // Нэвнэ методы в теор. и практ. мед.: Тез. науч.- практ. конф. -Пермь, 1983. С. 28-29.

17. Некрутенко Л. А. , Щэкотов Е Е Объем циркулирующей крови у больных гипертонической болезнью и влияние на него электро-аэрозольтерапии // Актуах вопр. клин, медицины: Тез. конф., посвящен. 150-летию Пермск. обл. клин. б-цы. -Пермь, 1983. С. 70-72.

18. Некрутенко Л. А., Щгкотов Е Е , Зонов О. А. Эндотелиальный вклад в систему гемостаза и кислородное обеспечение тканей у больных гипертонической болезнью // Актуал. вопр. траис-фузиол. и клин, медицины. -Киров, 1993. С. 70-71.

19. Некрутенко Л А., Туев А.Е , Щекотов ЕЕ Капотен оптимизирует состояние гемостааа у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1993. -N12. -С. 73-78.

20. Туев А. Е, Щэ котов Е Е Метод газоадсорбционной хроматографии з комплексной оценке гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Исследование кропоовращзяия и трано-

- 40 -

порта веществ в организме: Тез. научно-пракг. конф.. -Пермь, 1981. С. 66-67.

21. Туев А. Е , Щекотов В. Е Венозное примешивание у больных гипертонической болезнью // Актуальные вопросы клинической медицина Тез. докл. научно-практ. конф., посвященной 150-летию Пермской областной клинической больницы. - Пермь, 198а С. 73-74.

22. Туев А.Е , Щекотов ЕЕ Клиническая оценка метода газоадсорбционной хроматографии при изучении газового состава крови больных гипертонической болезнью // Новые методы диагностики и лечения недостаточности кровообращения: Тез. докл. рабочего совещания Всероссийского научн. общества кардиологов и научн. совета по сердечно-сосудистым заболеваниям Минздрава РСХССР 24-26 мая 1983 г. - Кострома, 1983. С. 140-141.

23. Туев А.Е. Щекотов ЕЕОункция адошнего дыхания, оксигенация крови и содержание некоторых биогенных аминов при различных гемодинамических вариантах гипертонической болезни // Кардиология. -1986. - N 7. -С. 77-81.

24. Туев А. Е, Щекотов Е Е Соотношения гемодинамики, газов крови и биогенных аминов у больных гипертонической болезнью // Третий Всероссийский сьегд кардиологов: Тез. докл. -Свердловск, 1985. С. 154.

25. Туев А.Е, Щекотов ЕЕ, Конева ЕЕ Центральная, легочная и мозговая гемодинамика при различных стадиях и гемодинамических вариантах гипертонической болезни // Кардиология. - 1990. -N7. - С. 92-9а

26. Туев А. Е , Щекотов Е Е , Андреева Е Р. Причины рефрактерной артериальной гипертонии // Материалы научно-практической конференции, посвященной памяти профессора К Е Бург-

сдорфа Челябинск, 1990. С. 115-117.

27. Туев А. В., Щэ котов В. В., Зонов О. А. Оксигенация крови у больных гипертонической болезнью с начальными проявлениями сердечной недостаточности. // Материалы IV Всероссийского съезда кардиологов: Тез. докл.- Пенза, 1991. С. 287-288.

28. Туев А. а , Некрутенко Л А., Ее котов а Е , Зонов О. А. Особенности системы гемостаза и кислородного обеспечения тканей при различных гемодинамических вариантах гипертонической болезни // Материалы Всерос. науч. кснф* "Кардиология: успехи, проблею и задачи (актуал. вопр. ипемической болезни сердца и артериальной гипертонии). -С. Петербург, 1993. С. 123-125.

29. Туев А. Е, Щэ котов Е Е Рефрактерная к терапии артериальная гипертония //Кардиология. - 1993. - N 3. - С. 62-67.

К печати 28.Г2.93 г. Формат бум.60х84 1/15 Объем 2,5 п.л.

Тираж 120 экз.

Запаз 1251

Типография ПВВШУ