Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-патогенетические, эпидемиологические и терапевтические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом

На правах рукописи

Грузннцева Юлия Петровна

КЛИНПКО-НАТОГЕНЕТПЧЕСКПЕ, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ II ТЕРЛНЕВТ11ЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.09 - Инфекционные болезни

о

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005536641

31 ОКТ 2013

Санкт-Петербург - 2013

005536641

Работа выполнена на кафедре инфекционных и кожно-вснсрических болезней института медицины, экологии и физической культуры в ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Киселева Любовь Михайловна Официальные оппоненты: Исаков Валерий Александрович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ медицины Бслозеров Евгений Степанович доктор медицинских наук, профессор, ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, научный сотрудник НИО №9

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Защита тстоится 1У -2013 г. в часов минут на засе-

дании диссертационного совета Д/208.090.02 при ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12, ауд. 12, 6 этаж).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8.

Автореферат разослан2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Альберт Леонидовнч Александров

Актуальность темы. IIa современном этапе среди инфекционной патологии особое место занимают природно-очаговые заболевания, активизируются пути передачи, расширяется и изменяется их ареал. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - широко распространенный в мире и в России вирусный нстрансмиссивный зооноз, занимающий первое место среди природно-очаговых инфекций (Сиротин Б.З., 1994; Рощупкин В.И., Суздальцев Л.Л., 2001; Ткаченко Е.Л. с соавт., 2010; Бслозсров Е.С., Лобзин Ю.В., 2011; Слонова P.A. с соавт., 2011; Онищснко Г.Г., 2013; Zhang Y.Z. et al., 2010). Эпидемиологическая ситуация по уровню заболеваемости ГЛПС па территории Приволжского Федерального округа (ПФО) в течение последнего десятилетия остается напряженной: в регионах округа было зарегистрировано более 80% случаев ГЛПС по Российской Федерации. Наиболее стойкие активные очаги инфекции находятся в Башкортостане, Татарстане, Мордовии, Ульяновской и Самарской областях (Рощупкин В.И., Суздальцев A.A., 1995; Морозов В.Г., 2005; Нафссв A.A., 2005; Бабушкина Ф.А., Фазылов В.Х., 2006; Мухстдинова Г.А. с соавт., 2011; Киселева Л.М. с соавт., 2013).

Актуальность изучения заболевания обусловлена не только широким распространением инфекции, но и важным медицинским и социально-экономическим значением зооноза (Иванова И.В., Воробьева H.H., Шмагсль К.В., 2011; Самонина C.B., 2011; Фазлысва P.M. с соавт., 2011; Evander M. et al., 2007). Известно, что клиническое течение ГЛПС имеет свои отличия в различных регионах, что определяется не только циркуляцией определенных хантавирусов, но и большим количеством их геновариантов (Морозов В.Г., 2004; Иванис В.А., 2005; Нафеев A.A., 2007; Klempa В. et al., 2008).

Многочисленными исследованиями последних лет убедительно доказано участие в патогенезе хантавирусной инфекции иммуноопосредованных реакций и эндогенной интоксикации, но, по-прежнему, механизмы их участия в повреждении клеткок-мишеней при ГЛПС, не до конца ясны (Алексеев O.A., Суздальцев A.A., Ефратова Е.С., 1998; Аршинцева Е.Г., 2006; Гавришева H.A., Антонова Т.В., 2006; Скрипченко Н.В., Лобзин Ю.В., 2010; Фазылоп В.Х., Ахисва Л.Ю., 2012; Воробьева H.H., 2013).

В настоящее время очевидна необходимость комплексного патогенетически обоснованного подхода к лечению ГЛПС. Использование этиотропных препаратов не нашло широкого практического применения вследствие поздней госпитализции пациентов, с этих позиций внимание исследователей привлекают препараты, сочетающие иммуномодулирующис эффекты и непосредственную антивирусную активность (Ершов Ф.И., 1980; Иванис В.А., 2004; Малинин О.В. с соавт., 2006; Ху-нафина Д.Х., 2006; Киселева Л.М., Юдинцева Е.В., 2008; Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В., 2013).

Высокая заболеваемость, разнообразие клинических вариантов ГЛПС, циркуляция различных хантавирусов на территории Поволжья, неоднородность результатов по исследованию патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом, нерешенные вопросы терапии послужили основанием для проведения настоящего изыскания.

Цель исследования: оценить клинико-иммунологические, антиоксидантные эффекты комплекса дсзоксирибонуклеата натрия с железом у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность, клинические проявления геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Мордовия и установить циркулирующий в регионе хантавирус;

2. Исследовать показатели эндогенной интоксикации, состояние иммунной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в динамике инфекционного процесса;

3. Оценить влияние комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом на клиническое течение инфекции, содержание продуктов эндогенной интоксикации, иммунологические параметры.

Научная новизна.

Изучены закономерности распространения ГЛПС в эндемичном регионе и впервые показано, что случаи геморрагической лихорадки с почечным синдромом на территории Республики Мордовия ассоциированы с хантавирусами Пуумала;

Дополнено представление о патогенезе ГЛПС: отмечено, что повышение продуктов эпдотоксикоза и изменение уровня субпопуляции лимфоцитов, а так же разнонаправленность выявленных изменений отражает неполноценность клеточного иммунитета и высокую активность процессов эндогенной интоксикации;

Впервые показаны возможности и перспективы использования комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом в лечении больных ГЛПС.

Практическая значимость.

Определение гуморальных и клеточных факторов иммунитета, параметров эндогенной интоксикации позволяет достоверно оценить динамику клинических проявлений заболевания и исходов болезни;

Получены доказательства эффективности лечения пациентов со среднетяже-лой формой геморрагической лихорадки с почечным синдромом с использованием комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска, ГБУЗ «Центральная городская клиническая больница» г. Ульяновска, в учебный процесс кафедры инфекционных и кожно-венеричсских болезней ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет».

Апробация результатов работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Международной конференции «Инноватика-2010» (Ульяновск, 2010); IV Международной конференции «Инновационные технологии в гуманитарных науках» (Ульяновск, 2010), XXXVIII Огаревских чтениях (Саранск, 2010); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); XVIII Межрегиональной научной конференции памяти академика Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы медицины» (Пенза, 2012); 48-ой Межрегиональной научно-практической конференции «Наука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты» (Ульяновск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых журналах ВАК Министерства образования и науки РФ.

Положении, выносимые па защиту:

1. Республика Мордовия является стабильным природным очагом ГЛПС, функционирование которого ассоциировано с хантавирусами Пуумала. Общая заболеваемость ГЛПС за 2001-2012 гг. превышала аналогичные показатели по Российской Федерации в среднем в 3,6 раза;

2. В ходе настоящего исследования установлены изменения, подтверждающие развитие эндогенной интоксикации при среднетяжелой форме геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Лнтиоксидаптныс эффекты комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом заключались в восстановлении содержания нарушенных параметров в полиурический период;

3. Функциональное состояние иммунной системы у больных ГЛПС определяется взаимодействием клеточного, гуморального иммунитета и неспецифических факторов защиты. Иммуносупрессия Т-клеточного звена, несостоятельность неспецифических факторов защиты при среднетяжелом течении заболевания определяют показания для включения в комплекс терапии иммунотропных средств;

4. Использование комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом влияет на клиническое течение ГЛПС, сокращяя продолжительность лихорадочного, оли-гоурического периода болезни, уменьшая длительность интоксикационного, почечного синдромов заболевания.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор лично осуществлял поиск и анализ литературы по теме диссертационного исследования, участвовал в планировании, организации и проведении исследований и интерпретации полученных результатов на всех этапах выполнения настоящей работы.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 155 страницах машинописи на русском языке, содержит 18 таблиц и 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, рекомендаций для практического здравоохранения и указателя литературы, включающего 415 источников, из них 328 отечественных и 87 зарубежных.

Материалы и методы исследовании.

В основу диссертационной работы положены исследования, проведенные в период с 2008 г. по 2013 г. на клинической базе ГБУЗ РМ «Республиканская инфекционная клиническая больница» г. Саранска. Для решения поставленных задач обследовано 75 пациентов с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Основную долю обследованных больных составили мужчины - 70 человек (93,3%), количество госпитализированных женщин - 5 человек (6,7%).В клинике инфекции превалировала срсднстяжелая форма - 65%, легкая - 25%, тяжелая - 10% случаев. Оценка степени тяжести проводилась с учетом клинико-лабораторных критериев, используя классификацию В.И. Рощупкина и A.A. Суздальцсва (1995).

Критерии включения в исследование: пациенты со среднетяжелой формой ГЛПС, возраст обследованных больных от 18 до 61 года. Диагноз ГЛПС был выставлен на основании характерной клинической картины, данных эпидемиологического анамнеза, результатов лабораторного тестирования. Верификацию диагноза осуществляли с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции; иммунофер-ментного анализа, достоверным считали четырехкратное нарастание титра антител

в парных сыворотках, взятых при поступлении больных в стационар и через 10 дней после первого забора крови или обнаружение Ig М и Ig G к хантавирусу.

Критерии исключения: лица, имевшие тяжелую сопутствующую соматическую патологию, а также поступившие в стационар в полиурический и реконвалес-центный периоды болезни.

Комплексное обследование больных включало в себя оценку суточного диуреза, изучение общего анализа крови и мочи, детальное исследование показателей мочевого синдрома (анализ мочи по методу Нсчипоренко и Зимницкого), биохимического статуса (определение уровня мочевины, креатинина, билирубина, ДлТ, АсТ, тимоловой пробы с использованием общепризнанных методик; Random Access А-25, Bio Systems), применение инструментальных методов: УЗИ органов брюшной полости и почек, электрокардиографии и др. Выраженность эндогенной интоксикации оценивали по содержанию в крови малонового диальдегида (МДА) в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (Егоров Д. Ю., Козлов A.B., 1988), молекул средней массы спектрофотометрическим способом (МСМ) (Николайчик В. В. с со-авт., 1991), степени активности каталазы в плазме крови и эритроцитах по методу Королюка М. А. (1988), основанному на способности перекисей образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс. Оценку иммунного статуса проводили, исследуя мембранные маркеры субпопуляций лимфоцитов стрептавидин-биотиновым методом, активность фагоцитоза изучали, подсчитывая количество фагоцитирующих нейтрофилов на 100 соответствующих клеток с использованием культуры дрожжей (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 2003), уровень иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии в агаре по G.Manchini (1965), тест восстановления нейтрофилами нитросинего тетразолия (НСТ-тест) в нерастворимый темно-синий формазан, содержание циркулирующих иммунных ком-плексовм (ЦИК) разного размера методом преципитации с полиэтилен гликолем 6000 «Serva» (Лебедев К. А., Понякина И. Д., 1990).

При установлении среднстяжелого течения ГЛПС, методом случайной выборки все пациенты (п=75) были разделены на 2 группы. Эффективность лечения оценивали у пациентов группы сравнения, получавших традиционную базисную терапию (п=53) и у больных ГЛПС в основной группе (п=22), где дополнительно применяли комплекс дсзоксирибонуклеата натрия с железом («Ферровир», ЗАО ФП «Техномедсервис», Россия, per. № 000630/01, от 08.12.2006 г.) внутримышечно в суточной дозе 75 мг с интервалом 48 часов, всего на курс 5 инъекций. «Ферровир» относится к фармакологической группе противовирусных средств с иммуно-модулирующими свойствами, эффективен в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов (Носик Д.Н., Каплина Э.П., 2005). Препарат хорошо переносился всеми больными, реакций и осложнений, потребовавших отмены препарата и прекращения лечения, не отмечалось. Обследование больных проводили в конце лихорадочного - начале олигоурического периода (5-8 день болезни) и в полиурию (15-18 день от начала заболевания). Критериями эффективности проводимой терапии служила быстрота регрессии основных клинических симптомов заболевания, динамика биохимических и иммунологических показателей. Группу контроля составили 25 практически здоровых лиц.

Статистическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере IBM PC с помощью прикладного пакета программ «Microsoft Office» и

программы для машинной обработки данных «Статистика». С цслыо решения вопроса о достоверности полученных данных и их сравнения, все результаты обработаны методом вариационного анализа с использованием параметрического и непараметрического критерия Стыодента и Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Из числа основных характеристик описательной статистики для исследуемых групп вычисляли среднюю арифметическую величину и ее ошибку, среднюю относительную величину и доверительные границы, достоверность различий средних величин и показатели достоверности по t-критерию Стыодента. Показатели представлены как М±т. Условные обозначения статистических параметров в тексте и в таблицах представлены следующим образом: п - объем выборки, М - средняя арифметическая, m - ошибка репрезентативности, t - критерий Стыодента, Р - доверительная вероятность (уровень значимости). *- звездочкой отмечены показатели, в оценке которых между группами обнаружены статистически достоверные различия по t— критерию Стыодента.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Эпидемиологическая обстановка по ГЛПС в Республике Мордовия и проблемы диагностики инфекции. Республика Мордовия относится к регионам с высокими показателями заболеваемости ГЛПС, природные очаги инфекции расположены на территории всех административных районов республики. Уровень общей заболеваемости за 2000-2012 гг. превышал данные но РФ в среднем в 3,6 раза и были сопоставимы с показателями ПФО, на территории которого расположен крупнейший очаг ГЛПС в России (рис. 1)

I-V. . . 1РФ

кЧЧЧЧЧЧЧЧЧ РМ

Линейный (РФ)

- - - Линейный (РМ)

— ~ Линейный (ПФО)

¿V

V V V

Рис. 1. Динамика заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом на территории Российской Федерации, Приволжского Федерального округа, Республики Мордовия в 2001-2012 гг.. (на 100 тыс. нас).

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом регистрировалась в течение всего календарного года, однако максимальное число случаев инфекции приходилось на осснне-зимний период (69,33%), минимальный уровень заболеваемости был отмечен в весенне-летний период (30,67%). По возрасту больные распределились следующим образом: 18-29 лет - 30,7%; 30-39 лет - 17,3%; 40-49 лет-

21,3%, 50 лет и старше - 30,7%, то есть к наиболее поражаемому контингенту населения относятся лица мужского пола в возрасте 18-29 лет и старше 50 лет.

Для типирования антител в 47 образцах сывороток, полученных от больных ГЛПС среднетяжелой и тяжелой формами болезни в разные сроки (7-23 день болезни), применяли метод непрямой иммунофлюоресценции с использованием моновалентных антигенов вирусов Пуумала, Добрава/Белград, Хантаан и Сеул в Ре-ференс центре по ГЛПС в ФГБУ «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН» (Охазигоуа Т. с! а1., 1995). Серотипирование сывороток крови больных ГЛПС, взятых в исследование, показало, что случаи заболевания ассоциированы с хантавирусом Пуумала. Диагностический скрининг выявил отсутствие антител к хантавирусу в 2 образцах сывороток при наличии типичной клинической картины заболевания, что может свидетельствовать о наличии сс-ронегативных форм инфекции (4,3%).

Проведенный анализ частоты ошибочных диагнозов при первичном обращении на амбулаторном этапе показал, что неверный диагноз был выставлен у 58,6% больных ГЛПС, среди диагнозов фигурировали острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), грипп, лихорадка неясного генеза (ЛИГ), пневмония, аденовирусная инфекция, ангина, острая кишечная инфекция, в приемном покое у 37% пациентов предварительный диагноз включал различные нозологии (лептоспироз, пневмония, острая кишечная инфекция) (рис. 2, 3).

Рис. 2. Структура направительно- Рис. 3. Структура диагноза в

го диагноза. условиях приемного отделения.

Анализ сложившейся в настоящее время ситуации свидетельствует о наличии на территории Республики Мордовия активного природного очага, функционирование которого ассоциировано с хантавирусами Пуумала, причем диагностика инфекции, не смотря на ее частую встречаемость, вызывает значительные трудности, что в целом отражает общероссийские тенденции.

Клинико-лабораторная характеристика срсднстяжслой формы геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Манифестация клинических проявлений заболевания, вызываемых хантавирусами Пуумала, характеризовалась острым началом, интоксикацией, лихорадкой и острым почечным повреждением. В развитии ГЛПС нами не всегда была отмечена цикличность течения с четкой последовательной сменой периодов болезни. Проведенное исследование показало отсутствие олигоурического периода болезни в 41 % случаев, полиурического - у 40%

пациентов, сочетанное развитие периода олигоурии и полиурии отмечалось у 23 больных группы сравнения и у 10 пациентов основной группы, отсутствие четкой периодизации с последовательной сменой всех периодов классического течения инфекции отмечалось у 42 пациентов (56%). Эти результаты согласуются с рядом литературных источников (Перевертень Л.Ю., Иванис В.Л., 2003; Образцов Ю.Г., 2005; Аршинцева Е.Г., 2006; Юдинцева Е. В., 2009; Павелкина В.Ф. с соавт., 2011). Другие исследователи отмечают четкую стадийность заболевания на территории Пензенской области (Самонина C.B., Малеев В.В., 2006), Республики Татарстан (З.К. Ганисва, В.Г. Шакирова, 2011), Башкирии (Дмитриев A.C., 2011).

Наиболее характерным для ГЛПС было среднетяжелое течение и острое начало заболевания - температура тела резко в течение суток повышалась до 38,1-40,1°С, продромальный период встречался лишь у 13% обследованных. Начальный период заболевания характеризовался симптомами общей интоксикации, отмечался полиморфизм клинических проявлений заболевания. При поступлении в стационар больные предъявляли жалобы на резкую общую слабость (100%), головную боль (77%), миалгии (27%), артралгии (25%), боли в животе (45%), так же пациенты отмечали диспепсические явления (51%), катаральные явления (24%). Кратковременное нарушение зрения (туман перед глазами, расплывчатое изображение предметов) отмечалось у 27% больных, появление данного симптома по нашим наблюдениям связано с серозным отеком сетчатой оболочки глаза и было полностью обратимым. При оценке объективного статуса отмечался характерный внешний вид: гиперемия лица (43%), шеи (31%) и верхней половины груди (24%). Конъюнктива глаз была гиперемирована, отечна, склеры инъецированы (60%), на слизистой оболочке мягкого неба визуализировались элементы геморрагической сыпи (17%).

На 5-7 день заболевания развивался период олигоанурии продолжительностью 3,16±0,25 дня. На фоне снижения и нормализации температуры нарастали симптомы интоксикации: головная боль становилась более интенсивной, усиливались или появлялись боли в проекции почек (88%), прогрессивно снижалось количество выделенной суточной мочи, возникала геморрагическая сыпь, при внешнем осмотре больного можно было отметить нарастание одутловатости лица. Средние показатели суточного диуреза в этот период составляли 756,07±26,07 мл., олиго-урия регистрировалась в 59%. Геморрагическая сыпь на коже, свойственная ГЛПС, обнаруживалась лишь у 3% пациентов, элементы сыпи в виде мелкоточечных ге-моррагий локализовались на боковых поверхностях грудной клетки.

Олигоуричсский период сменялся развитием полиурии, длительностью 4,34±0,31 дня. У 40% обследованных пациентов отсутствовал четко выраженный период полиурии. Среднее количество выделенной за сутки мочи составляло 3560±125,33 мл. В этот период происходила регрессия основных клинических симптомов: уменьшалась интоксикация, купировались боли в поясничной области.

Иммуноопосредованность хантавирусной инфекции предполагает включение в комплекс лечения больных иммуномодулирующих препаратов, необходимых для коррекции иммунных нарушений. Поэтому перспективным в терапии заболевания, учитывая ограниченное применение противовирусных средств, представляется использование иммунотропных препаратов, к числу которых относится «Фер-ровир». Фармакологический эффект «Ферровира» связан с противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Препарат проникает через гематоэнцефали-

ческий барьер, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям, способствует торможению репликации вирусов в инфицированных культурах клеток in vitro и in vivo и приводит к существенному снижению инфекционной активности вирусов. «Ферровир» повышает жизнеспособность инфицированных клеток (Носик Д.Н., Каплина Э.Н., 2005). На сегодняшний день имеются лишь единичные работы по изучению препарата при разных заболеваниях (Игнатьев В.Н. с соавт., 2006; Галесва Н.В., Фазылов В.Х., 2011).

Для оценки клинической эффективности «Ферровира» использована продолжительность основных периодов заболевания. Длительность лихорадки в группе сравнения в условиях базисного лечения составляла 8,00+0,32 дня, при дополнительном применении «Ферровира» происходило уменьшение продолжительности данного периода до 6,46+0,57 дня (р<0,05).

Общеизвестно, что олигоурический период определяет тяжесть инфекционного процесса для пациентов с ГЛПС, так как на фоне прогрессивного снижения диуреза нарастает поражение шокового органа — почки: усиливается интоксикация, болевой, почечный синдромы, поэтому крайне важно сократить этот период для уменьшения острого повреждения почек. В ходе исследования установлено укорочение периода снижения диуреза на 1,5 дня (р<0,05). Применение «Ферровира» в комплексном лечении приводило к улучшению фильтрационной функции почек: на следующий день после первой инъекции препарата в основной группе среднесуточный диурез составлял 1642,50 ± 211,67 мл, у одного больного сохранялось небольшое снижение диуреза до 950 мл в сутки, в то время как у остальных пациентов количество выделяемой мочи составило 1200-2700 мл.

Наступление периода полиурии свидетельствовало о разрешении заболевания и постепенном восстановлении нарушенных функций организма. Достоверных различий по продолжительности полиуричсского периода отмечено не было. Длительность основных периодов болезни представлена в таблице 1.

Таблица 1

Период болезни Группа сравнения Основная группа р 1 группа сравнения

Лихорадочный 8,00 ±0,32 6,46 ± 0,57 <0,05

Олигоурический 3,16 ±0,25 1,67 ±0,22 <0,05

Полиурический 4,34 ±0,31 5,09 ± 0,63 >0,05

Положительное влияние на течение болезни при дополнительном применении «Ферровира» заключалось в более быстром купировании симптомов интоксикации: на фоне лечения в основной группе сократилась продолжительность астсно-вегетативного синдрома: длительность общей слабости в группе сравнения составила 16,98 ± 0,59 дня, в основной - 11,77 ± 1,29 дня, р<0,001. На 1,8 дня меньше пациенты предъявляли жатобы на головную боль (7,8 ± 0,5 дня в контрольной, 6,00 ± 0,77 дней в основной, р<0,05). Больные в основной группе отмечали уменьшение на 2,8 дня длительности болевого синдрома в проекции почек, в группе сравнения продолжительность симптома составила 7,62 ± 0,61 дня, в основной - 4,85 ± 0,44 дня (р<0,001). Достоверных различий длительности положительного симптома по-колачивания по поясничной области не было: значение показателя в группе сравнения составило 5,72 ± 0,65 дня, в основной - 4,00 ± 0,67 дня (р>0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Длительность некоторых симптомов ГЛПС (дни)_

Симптом болезни Группа сравнения Основная группа Р группа

Общая слабость 16,98 + 0,59 11,77+1,29 <0,001

Головная боль 7,8 ± 0,5 6,00 ±0,77 <0,05

Боли в пояснице 7,62 ±0,61 4,85 ± 0,44 <0,01

«+» симптом поколачивания 5,72 ± 0,65 4,00 ±0,67 >0,05

Гематологические изменения показателей при срсднетяжелой форме инфекции заключились в развитии лейкоцитоза, увеличения содержания лимфоцитов, повышения содержания гемоглобина в олигоурию в результате сгущения крови и в полиурию в основной группе за счет наличия в активном действующем веществе «Ферровира» ионов железа; ускорение СОЭ происходило в полиурию в обеих группах. Увеличение концентрации гемоглобина отмечено и в других работах (Суздальцев A.A., Морозов В.Г., Рощупкин В.И., 2003; Хунафина Д.Х. с соавт., 2004), лейкоцитоз описан и у других исследователей (Аршинцева Е.Г., 2006; Лазарев Г.Ю., 2007; Рабинович В.И., 2007; Самонина C.B. с соавт., 2007; Юдинцева Е.В., 2009). В некоторых работах указывается на ускорение величины СОЭ уже в период лихорадки (Шевчук Д.А., 2007; Puljiz I. et al., 2005), в олигоурию (Мирсаева Г.Х., 1999; Богомолов Б.П., 2007) и в полиурию (Сиротин Б.З., 2005). Диаметрально противоположные данные получены в работе Б.З. Сиротина (2005), где описано замедление СОЭ в олигоурию из-за обезвоживания и сдвигов в белковых фракциях.

Максимально выраженные изменения мочевого осадка регистрировались в период снижения диуреза: повышение содержания белка в общем анализе мочи до 451,65±52,67 мг/л, (р<0,001), минимальный уровень белка составил 33 мг/л, максимальный - 1800 мг/л. К периоду полиурии содержание белка при базисном лечении уменьшалось на 95,76%, составляя 19,16±9,89 мг/л (р<0,001), в основной группе уровень показателя нормализовался, составляя 2,75±2,41 мг/л (р>0,05).Выявленная динамика протеинурии (наибольшая выраженность в олигоурическом периоде с последующим быстрым снижением) характерна для ГЛПС и является важным дифференциально-диагностическим признаком отличия изучаемой инфекции от других заболеваний, в клинической картине которых имеется почечный синдром. Удельный вес мочи у больных ГЛПС оставался сниженным на протяжении всего периода наблюдений, составляя в олигоурию 1010,42±3,07 (р<0,001), а в периоде полиурии 1005,46±0,18 (р<0,001) в группе сравнения и 1006,32±0,80 (р<0,001) в основной группе, что не противоречит литературным данным (Суздальцев A.A., Морозов В.Г., Рощупкин В.И., 2003; Сиротин Б.З., 2005; Самонина C.B. соавт., 2007).

Повышение содержания лейкоцитов в моче у пациентов с ГЛПС отмечено при изучении общего анализа мочи, количество лейкоцитов составило 2,40±0,30 клеток в поле зрения (р<0,001) в олигоурию, 1,94±0,18 клеток в поле зрения (р<0,01) в группе сравнения и 1,62±0,21 клеток в поле зрения при норме 1,01±0,30 клеток в поле зрения. Количество эритроцитов, эпителиальных клеток и гиалиновых цилиндров в общем анализе мочи повышалось лишь в период разгара заболевания, составляя 2,21±0,55, 2,55±0,55 и 0,77±0,15 клеток в поле зрения соответственно. Аналогичные данные приводят другие исследователи (Хунафина Д.Х. с

соавт., 2004; Сиротин Б.З., 2005; Лазарев Г.Ю., 2007; Рабинович В.И., 2007; Самонина C.B. соавт., 2007; Шевчук Д.Л., 2007).

Определение лейкоцитурии по методу Нсчипоренко свидетельствовало о превышении нормального уровня показателя лишь в период олигоурии (1856,23±405,16 клеток в 1 мл, р<0,05) с последующей нормализацией. Количество эритроцитов в 1 мл мочи па 5-8 день болезни резко превышало данные донорской группы, составляя 3189,02±291,65 кл в 1 мл (р<0,001), эритроцитурия сохранялась у обследованных больных и после проведенной терапии в группе сравнения, где изучаемый показатель был повышен до 632,67±102,72 кл в 1 мл (<0,001), что совпадает с данными литературы (Лршинцева Е.Г., 2006). В основной группе происходила редукция геморрагического синдрома и количество эритроцитов не превышало норму (13,75±5,79 кл в 1 мл; р>0,05).

Одним из основных синдромов, определяющих тяжесть ГЛПС, является развитие острого почечного повреждения, и исследование динамики уровня азотистых шлаков помогает оценить выделительную функцию почек и эффективность проводимых терапевтических воздействий. В первые дни болезни в сравнении с показателями у доноров (5,18±0,42 ммоль/л для мочевины и 64,00±4,55 мкмоль/л для кре-атинина) наблюдалось повышение мочевины в 1,9 раза (10,02±0,53 ммоль/л; р<0,001), креатинина в 3,3 раза (210,44±9,37 мкмоль/л; р<0,001). В группе сравнения к периоду полиурии происходило снижение мочевины на 38,02% (6,21±0,22 ммоль/л; р<0,05), креатинина на 40,57% (125,06±4,61 мкмоль/л; р<0,001), относительно начального периода заболевания. Эти показатели превышали контрольные значения в 1,2 и 2,0 раза соответственно. Указанные изменения, выявленные в оли-гоурию, совпадают с результатами других авторов (Хунафина Д. X. с соав., 2004; Лршинцева Е.Г., 2006; Богомолов Б.П., 2007; Рабинович В.И., 2007; Шевчук Д.Л., 2007; Puljiz I. et al., 2005). По данным литературы в период повышения диуреза может быть отмечена как нормализация изучаемых показателей (Суздальцева A.A., Морозов В.Г., Рощупкин В.И., 2003; Сиротин Б.З., 2005; Рабинович В.И., 2007), так и повышение их (Хунафина Д. X. с соав., 2004; Дмитриев A.C., 2011). В основной группе происходило снижение уровня мочевины до нормы, креатинина в 1,2 раза относительно группы сравнения (<0,01 ), однако его уровень не достигал донорских показателей, составляя 107,78±5,03 мкмоль/л. Оценивая динамику креатинина и мочевины можно констатировать наличие гиперазотемии на протяжении всего периода наблюдений за больными ГЛПС на фоне базисной терапии, что говорит об отсутствии нормализации азотвыделителыюй функции почек к периоду полиурии.

Как показало проведенное исследование, клиническая эффективность препарата заключалась в сокращении длительности лихорадочного и олигоурического периодов, а так же интоксикационного и болевого синдромов заболевания, редукции геморрагического синдрома, быстром восстановлении фильтрационной функции почек с последующей нормализацией содержания мочевины и снижения уровня креатинина относительно группы сравнения у пациентов среднетяжелой формы геморрагической лихорадки с почечным синдромом.

Показатели эндогенной интоксикации при среднетяжелой форме геморрагической лихорадки с почечным енндромом в условиях различных видов терапии. Оценка тяжести течения патологического процесса при ГЛПС определяется не только широко используемыми в клинической практике показателями, но и

изучением параметров эндогенной интоксикации (ЭИ), повышение значения которых может приводить к глубокому повреждению клеток-мишеней. Избыточное содержание МСМ - одного из маркеров ЭИ, может приводить к нарушению целостности мембран клеток и развитию эндотоксикоза. В нашем исследовании уровень молекул средней массы в олигоурический период ГЛПС превышал норму в 1,7 и 1,8 раза (р<0,001) соответственно. К периоду полиурии в группе сравнения количество МСМ при Х.=254 нм снизился на 18,23%, при Х=280 нм - на 20,59% (р<0,001), однако данные показатели не достигали контрольного уровня, полученные результаты совпадают с данными литературы (Аршинцсва Е.Г., 2006)

Как известно, повышение уровня МСМ у больных ГЛПС свидетельствует о нарушении дстоксикационной функции почек. Применение «Ферровира» в комплексном лечении больных ГЛПС приводило к периоду полиурии к снижению уровня среднсмолекулярпых пептидов (Х=254 нм и А.=280 нм) до нормы (рис. 4).

МСМ 254НМ МСМ 280 нм

□ Доноры ШОлигоурия □Группа сравнения И Основная группа

Рис. 4. Содержание молекул средней массы при среднетяжелом течении ГЛПС в условиях различных видов терапии.

Важную роль в возникновении и развитии ЭИ играет перекисное окисление липидов (ПОЛ), инициирующее снижение мембранного потенциала и повреждение биомембрап не только циркулирующих клеток, но и эндотелия сосудов. При оценке показателей, отражающих состояния перскисной системы у больных ГЛПС в условиях различных видов терапии, показано их повышение (Исламова A.A., 1999; Мирсаева Г.Х., 1999; Ибрагимова Л.А. с соавг., 2002; Аршинцева Е.Г., 2006).

В нашей работе уровень малонового диальдегида в олигоурический период был повышен относительно контрольных величин в 2 раза (р<0,001), к периоду полиурии в группе сравнения происходило снижение параметра, однако его уровень оставался выше контрольной величины в 1,7 раза (р<0,01). В основной группе содержание МДА снизилось до нормы. Активность каталазы в эритроцитах больных в олигоурический период также была снижена по сравнению с показателями в донорской группе в 1,4 раза. IIa фоне традиционной терапии активность фермента возрастала на 8% по сравнению с олигоурическим периодом, оставаясь, однако в 1,3 раза ниже нормы (р<0,05). В основной группе активность антиоксидантного фермента в 1,5 раза превысила показатели доноров. При исследовании активности каталазы плазмы крови отмечено, что уровень изучаемого параметра в олигоурию в 1,4 раза был ниже контрольных значений (р<0,001), к периоду полиурии в группе сравнения активность фермента увеличивалась на 11,7%, оставаясь при этом ниже донорского уровня в 1,3 раза (р<0,001). В основной группе активность каталазы в

плазме крови к периоду полиурии так же оставалась сниженной (р<0,001) (рис. 5). Полученные результаты не противоречат литературным данным. Однако в ряде исследований получены противоположные результаты — увеличение активности ка-талазы в плазме и эритроцитах пациентов при среднетяжелой форме заболевания. (Шайхуллина Л.Р., 2004; ХунафинаД.Х. с соавт., 2006). Авторы связывают данные изменения с активацией антиоксидаптной системы.

МДА Каталаза эритроцитов Каталаза плазмы

□ доноры □ Олигоурия 0 Группа сравнения Ш Основная группа

Рис. 5. Состояние прооксидантной и антиоксидаптной систем при среднетя-желом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом в условиях различных видов терапии.

Анализ полученных результатов свидетельствует о повышении продуктов эндогенной интоксикации при среднетяжелой форме ГЛПС, приводящих к деструкции клеточных мембран, в том числе и эндотелия сосудов, с формированием нарушения функции почек.

Функциональное состояние иммунной системы у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом в условиях различных видов терапии. В ходе настоящей работы впервые было исследовано содержание субпопуляции лимфоцитов при ГЛПС на территории Мордовии. Общее количество СЭЗ+ в олигоурический и полиурический периоды болезни при срсдпетяжелом течении ГЛПС достоверно не отличалось от показателей донорской группы (р>0,05), составляя 2,06+0,05 в 1 мкл в период снижения диуреза и 2,14±0,06 в 1 мкл в поли-урию в группе сравнения. На фоне лечения в основной группе у 63,6% больных отмечалось повышение содержания СЭЗ+ клеток в период повышения диуреза: общее количество Т-лимфоцитов составило 2,57±0,09 в 1 мкл, что в 1,3 раза превышало значение в группе допоров (р<0,01) (рис. 6, табл. 3).

-36,40%

□ Выше нормы

□ Норма

□ Ниже нормы

Рис. 6. Общее содержание Т-лимфоцитов в основной группе в полиурию.

Таблица 3

Показатели клеточного иммунитета у больных ГЛПС при различных видах _____терапии __

Показатели Дни заболевания и виды терапии М+ш п р 1 доноры р 1 группа

СОЗ+ (Т-лимфоциты общие), 109/л 5-8 день болезни 2,06+0,05 41 >0,05 >0,05

Группа сравнения 2,14+0,06 19 >0,05 -

Основная группа 2,57+0,09 22 <0,01 <0,01

Группа доноров 2,05+0,14

СБ4+ (Т-хелперы), 109/л 5-8 день болезни 0,85+0,05 41 <0,001 <0,05

Группа сравнения 1,07+0,07 19 >0,05 -

Основная группа 1,17+0,07 22 >0,05 >0,05

Группа доноров 1,19+0,12

С08+ (Т-супрессоры, цитотоксическис клетки), 109/л 5-8 день болезни 1,15+0,09 41 <0,001 <0,05

Группа сравнения 0,86+0,11 19 >0,05 _

Основная группа 1,18+0,12 22 <0,01 <0,05

Группа доноров 0,68+0,09

ИРИ (С04+/С08+) 5-8 день болезни 0,81+0,08 41 <0,001 <0,001

Группа сравнения 1,35+0,11 19 <0,01 _

Основная группа 1,28+0,14 22 <0,01 >0,05

Группа доноров 1,86+0,15

Исследование количества Т-хслперов показало, что на 5-8 день от начала заболевания уровень СЭ4+ был снижен по сравнению с нормой в 1,4 раза, составляя 0,85+0,05 в 1 мкл (р<0,001). В период полиурии в группе сравнения изменение Т-хелперов носило разнонаправленный характер. Так, у 57,9% пациентов наблюдалось достоверное снижение содержания СЭ4+ лимфоцитов (0,89+0,04 в 1 мкл; р<0,001) по сравнению с нормой, повышение уровня показателя до 1,32+0,14 в 1 мкл было отмечено у 42,1% обследованных (р>0,05) (рис. 7, табл. 3). В основной группе число Т-хелпсров превышало норму у 68,2% больных, составляя 1,32+0,04 в 1 мкл (р>0,05), снижение уровня СБ4+лимфоцитов сохранялось у 31,8% больных (0,91+0,18 в 1 мкл; р>0,05) (рис. 8, табл. 3).

16 Г"' вшитая_

щ-

.... ¡шйР ^

□ Выше нормы □ Норма □ Ниже нормы

Рис. 7. Содержание Т-хелперов Рис. 8. Содержание Т-хелперов в

в полиурию в группе сравнения. полиурию в основной группе.

В наших наблюдениях содержание С08+ в олигоурию превышало донорские значения в 1,7 раза (1,15±0,09 в 1 мкл; р<0,001). На фоне лечения уровень цитоток-сических лимфоцитов в группе сравнения снижался до нормы, однако в основной

группе сохранялось повышенное значение параметра (1,18+0,12; р<0,01), Данные, превышающие нормальные показатели, регистрировались у 86,4% обследованных (рис. 9, табл.3).

100,00% """

80,00% 60,00% 40,00% 20,00%

□ Выше нормы □ Норма □ Ниже нормы

-20,00% „

-13,60%

Рис. 9. Содержание Т-супрсссоров в основной группе в полиурию.

При оценке иммунорегуляторного индекса выявлено, что в начале заболевания показатель был в 2,3 раза снижен, составляя 0,81+0,08 (р<0,01). В основной и в группе сравнения в полиурию ИРИ оставался сниженным, составляя 1,35+0,11 и 1,28+0,14 (р<0,01) соответственно (табл. 3).

Иммунное воздействие на клетку-мишень - эндотелий сосудов связано с влиянием ЦИК среднего и мелкого калибра. В наших наблюдениях уровень крупных ЦИК превышал нормальные значения (1,25±0,34 у.е.) лишь в полиурию в группе сравнения, составляя 23,33±4,00 у.е.; р<0,001. При среднетяжелой форме болезни доминировали иммунные комплексы среднего размера, содержание которых было повышено в олигоурию в 3,2 раза, составляя 30,00+9,12 у.е. (р<0,05). В группе сравнения, не смотря на проводимую терапию, отмечалось дальнейшее повышение параметра до 76,00+9,17 у.е. (р<0,001), эти данные превышали норму в 8 раз. Тогда как в основной группе число средних комплексов снижалось в 1,6 раза относительно олигоурии (18,50+2,83_у.е.; р<0,05). Количество мелких ЦИК в начале обследования увеличивалось до 129,38±10;85 у.е., что превышало контрольные данные в 1,5 раза (р<0,001). В группе сравнения уровень показателя продолжал увеличиваться, достигая 180,83+22,95 у.е., что превышало контрольные значения в 2,2 раза (р<0,001). Применение иммунотропной терапии в основной группе приводило к снижению показателя до 114,29+9,99 у.е. (р<0,05) (рис. 10).

ЦИК крупные ЦИК средние ЦИК мелкие

□ Доноры □ Олигоурия □ Группа сравнения Ш Основная группа

Рис. 10. Содержание циркулирующих иммунных комплексов при среднетяжелой течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом условиях различных видов терапии.

Изменение содержания иммуноглобулинов А, М и в в динамике инфекционного процесса представлено в таблице 4.

Таблица 4

Показатели гуморального иммунитета у больных ГЛПС _при различных видах терапии_

Показатели Дни заболевания и виды терапии М±ш п р 1 доноры р 1 группа

Ы А, мг% 5-8 день болезни 212,09+29,92 41 >0,05 <0,05

Группа сравнения 318,33+42,2 19 <0,01 _

Основная группа 208,00+26,46 22 >0,05 <0,05

Группа доноров 156,44+26,12

^ М, мг% 5-8 день болезни 117,38+10,50 41 <0,01 <0,001

Группа сравнения 171,67+21,14 19 <0,001 _

Основная фуппа 141,5+17,4 22 <0,001 >0,05

Группа доноров 77,44+7,08

Ч с, мг% 5-8 день болезни 1006,69+69,55 41 >0,05 <0,01

Группа сравнения 1187,50+32,5 19 <0,001 _

Основная группа 1072,86+61,71 22 <0,01 >0.05

Группа доноров 868,00+39,74

При оценке факторов гуморального иммунитета в нашем исследовании выявлено, что при среднетяжелом течении ГЛПС в олигоурический и полиурический периоды болезни в основной группе содержание ^ А не отличалось от нормы, составляя 212,09±29,92 мг% (р>0,05) в период снижение диуреза и 208,00±26,46 мг% соответственно. В группе сравнения наблюдалось повышение показателя в 2 раза до 318,33±42,20 мг% (р<0,01). Концентрация М в олигоурию составила 117,38±10,5 мг%, что превышало норму в 1,5 раза (р<0,01). В группе сравнения происходило повышение концентрации М на 46,25%, составляя 171,67±21,14 мг% (р<0,001). В основной группе так же сохранялся повышенный уровень ^'м (141,50+17,40 мг%; р<0,001). В олигоурическом периоде содержание ^ й соответствовало нормальным значениям (1006,09±69,55 мг%; р>0,05). В полиурию уровень показателя превышал контрольные параметры, составляя 1187,50±32,50 мг% (р<0,001) в 1руппе сравнения и 1072,86+61,71 мг% в основной (р<0,01).

Результаты изучения параметров гуморального иммунитета свидетельствуют о повышении иммуноглобулинов класса М в 1,5 - 2,2 раза в олигоурию и в полиурию на фоне базисной терапии, 1§ С - в 1,4 и 1ё А - в 2,0 раза в группе сравнения в полиурию. Эндотоксинемия приводила к увеличению уровня мелких циркулирующих иммунных комплексов в 1,5 и 2,2 раза, среднего размера - в 3,2 и 8 раз в олигоуричекий период и в полиурию в группе сравнении.

Неспецифические факторы защиты определяются фагоцитарной активностью гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов и лимфоцитов. Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма от чужеродных агентов и может резко усиливаться вследствие активации компонентов системы комплемента. Полагают, что образующиеся в результате незавершенного процесса неразрушенные элементы могут выступать в роли антигенов для последующего образования антител и свя-

зывать воедино неспецифичеекис и специфические защитные механизмы. В связи с чем провели оценку показателей неспецифических факторов защиты при ГЛПС.

Активность фагоцитоза у обследованных пациентов снижалась в период олигоурии до 64,50+2,18% (р<0,001) при норме 77,22±2,12%. В исходе проведенного лечения показатель возрастал до 68,20±6,43% при традиционной терапии и до 67,83±9,60% в условиях использования «Ферровира» (р>0,05) (рис. 11).

Величина НСТ-теста оставалась неизменной относительно данных доноров (45,33+3,97%) на протяжении наблюдения за больными, составляя 52,00+4,55% на 5-8 день болезни, 54,00+8,50% в полиурию в группе сравнения и 52,41+5,79% в основной (р>0,05).

Значение СЦК-НСТ-теста соответствовало норме (0,59+0,07%) в начале обследования (0,65+0,05%, р>0,05), на 15-18 день заболевания в контрольной (0,65+0,11%, р>0,05) и основной группах (0,65+0,08%, р>0,05).

Содержание общего комплемента в период олигоурии составляло 5,46+0,22 у.е., что соответствовало показателям группы доноров 5,41+0,19 у.е. (р>0,05), в полиурию при применении базисной терапии значение параметра составило 5,05+0,37 у.е., в условиях дополнительного использования «Ферровира» 5,85+0,34 у.е. Эти данные не отличались от нормы (р>0,05) (рис. 11).

80 75 70 85 60 55

Рис. 11. Активность фагоцитоза при среднетяжелом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом в условиях различного вида терапии.

При изучении неспецифического гуморального и клеточного иммунитета выявлено снижение активности фагоцитоза в период олигоурии и отсутствие изменений в значении НСТ-теста, СЦК-НСТ-теста и концентрации общего комплемента в период динамического наблюдения за пациентами.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют в пользу эффективности и безопасности использования комплекса дезоксирибонуклеата натрия с железом для лечения среднетяжелых форм ГЛПС. Анализ литературных данных и полученных результатов изучения взаимодействия иммунной, прооксидантной и ан-тиоксидантной систем, а так же интеграция их с клинической информацией, позволяет с принципиально новых позиций подойти к проблеме улучшения результатов лечения больных.

Доноры Олигоурия Группа сравнения Основная группа

Выводы:

1. Установлена циркуляция хантавируеов Пуумала на территории Республики Мордовия, где расположен активный природный очаг геморрагической лихорадки с почечным синдромом с высокими показателями заболеваемости, превышающими в 3,6 раза уровень в целом по Российской Федерации в период 2001-2012 гг. В настоящее время активность эпидемического процесса поддерживается за счет возрастных групп 18-29 лет и старше 50 лет (61,4%) с максимальным количеством заболевших в осенне-зимний период (69,3%). Особенностью клинического течения данного зооноза на эндемичной территории являлась высокая частота интоксикационного (100%), абдоминального (45%), нарушения зрения (27%), катального (24%) синдрома с преобладанием срсднетяже-лых форм (65%), отсутствием четко выраженной цикличности (56%) и низким числом осложнений;

2. В патогенезе ГЛПС при оценке иммунологических параметров отмечено преимущественное нарушение клеточного иммунитета в виде дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов (зарегистрировано снижение числа Т-хелперов, увеличение количества СЕ>8-клсток, уменьшение иммунорегуляторного индекса). Глубина и характер иммунных дисфункций зависит от периода болезни с максимальными нарушениями в разгар заболевания. Включение в комплексную терапию «Ферровира» приводило к сбалансированности Т-клеточных эффектов и способствовало увеличению общего уровня Т-лимфоцитов у 63,6% обследованных, Т-хслпсров - у 68,29% больных, Т-супрессоров - у 86,4% пациентов;

3. Для геморрагической лихорадки с почечным синдромом свойственно повышение продуктов эндогенной интоксикации, активация прооксидантной системы и истощение антипсрскисной защиты, следствием эндотоксинемии служило повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов мелкого и среднего калибра, преимущественно в полиурию (в 2,2 и 8,0 раз соответсвенно) в группе сравнения. Применение комплекса дсзоксирибонуклеата натрия с железом приводило к восстановлению содержания малонового диальдегида, активности каталазы в эритроцитах, концентрации молекул средней массы;

4. Оптимизация терапевтических подходов к лечению среднстяжелой формы геморрагической лихорадки с почечным синдромом с использованием сочетания базисных препаратов с иммунотропными средствами повышает его результативность и улучшает клиническое течение заболевания.

Практические рекомендации.

1. Выявленные изменения иммунной, прооксидантной и антиоксидантной систем, способствующие нарушению клеточных мембран и развитию аутоинтоксикации обосновывают необходимость включения в схему терапии среднетяжелой формы ГЛПС комплекса дсзоксирибонуклеата натрия с железом;

2. В программу обследования больных с ГЛПС целесообразно'включение определения параметров прооксидантной и аптиоксидантой систем и иммунного статуса.

Список работ, опубликованных но теме диссертации:

1. Киселева JI.M., Грузинцсва Ю.П. Эндогенная интоксикация в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия клиническая медицина. Вып. 1 (15). -Ульяновск, 2009. - С. 51 -53.

2. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Синдром эндогенной интоксикации при ГЛПС // Мсдлайн-Экспрссс. - 2009. - №6. - С. 19-21.

3. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Актуальные проблемы хантавирусной инфекции // Труды международной конференции «Инноватика-2010». - Ульяновск, 2010. -Т.2.-С. 288.

4. Киселева "JIM, Грузинцсва Ю.П. Оптимальные методы диагностики интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Труды международной конференции «Инновационные технологии в гуманитарных науках. - Ульяновск, 2010. - С. 240-241.

5. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Особенности клинического течения хантавирусной инфекции в некоторых регионах Приволжского Федерального округа // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -М., 2010. - Инфекционные болезни. - Том 8 (приложение 1).-С. 143-144.

6. Грузинцсва Ю.П., Алфсрина E.H., Маркосьян Н.С., Петров О.И. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Мордовия в эпидсезон 2008-2009 гг: клинико-эпидемиологичсская характеристика // Сборник материалов Х-ой научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». - II. Новгород, 2011. - С. 143.

7. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Коррекция синдрома эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом// Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека. - Ульяновск, 2011. - С. 115-116.

8. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Новые подходы к лечению геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2011. - №4. - С. 26-31.

9. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Роль среднсмолскулярных пептидов в патогенезе эндогенной интоксикации при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2011. - Инфекционные болезни. - Том 9 (приложение!). - С. 187.

10. Киселева Л.М., Грузинцсва Ю.П. Показатели клеточного иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2012. - Инфекционные болезни. - Том 10 (приложсние1). - С. 181.

П.Грузинцева Ю.П., Киселева Л.М. Изменение содержания субпопуляционного состава лимфоцитов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Сборник трудов XVIII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения». - Пенза, 2012. - С. 70-71.

12.Грузиицсва Ю.П., Киселева JI.M. Клинико-лабораторные аспекты применения лезоксирибонуклеата натрия, модифицированного ионами железа, при ГЛПС // Сборник трудов XVIII межрегиональной научно-практической конференции памяти академика H.H. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения». - Пенза, 2012. - С. 71-72.

13.Киселева Л.М., Грузинцева Ю.П. Изменение биохимических параметров при среднстяжслой форме геморрагической лихорадки с почечным синдромом в условиях различных видов терапии // Материалы 48-й Межрегиональной научно-практической конференции «Паука и медицина XXI века: традиции, инновации, приоритеты». - Ульяновск, 2013. - С. 197-199.

14.Киселева Л.М., Грузинцева IO.IL, Чумаков М.Э., Стампков А.Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: особенности течения, возможности фармакотерапии [электронным ресурс] // Медицина и образование в Сибири: электронный научный журнал. — 2013. — № 1. — Режим доступа: http:/Ay ww.ngmu.ru/cozo/mos/articlc/text full.php?id=897. — № гос. регистрации 0421100060X0002.

15.Киселева Л.М., Грузинцева IO.II. Состояние гуморального иммунитета при геморрагической лихорадке с почечным синдромом [электронный ресурс] // Медицина и образование в Сибири: электронный научный журнал. — 2013. — № 1. — Режим доступа: http:/Avww.ngmu.ru/cozo/mos/article/text full.plip?id=899. — № гос. регистрации 0421100060\0002.

16.Киселева Л.М., Грузинцева Ю.П. Иммунологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом при различных видах терапии [электронный ресурс] // Медицина и образование в Сибири: электронный научный журнал. — 2013. — № 1. — Режим доступа: http://vvww.ngmu.ru/co7o/mos/article/text full.plip?id=898. — № гос. регистрации 04211000б0\0002.

17. Киселева Л.М., Грузинцева Ю.П. Комплекс дезоксирибонуклеата натрия с ионами железа в терапии хантавирусной инфекции // Медлайн-Экспресс. - 2013 -№1 (211).-С. 53-55.

Подписано в печать 14.10.13. Объем 1,25 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 1460. Издательство Мордовского университета Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24