Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-диагностическое значение функциональных нарушений сосудистой стенки у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, совершенствование терапии

На правах рукописи

Хорошун Елена Владимировна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ, СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕРАПИИ

14.00.10 - инфекционные болезни 03.00,13 — физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ156259

Саратов - 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию "-

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич; заслуженный деятель пауки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кяричук Вячеслав Федорович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна; доктор медицинских наук, профессор Пучинъян Даниил Миронович.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Росздрава.

Защита состоится 12 октября 2007 года в 13.00 часов на заседании диссертационного сонета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья,

д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава".

Автореферат разослан " " сентября 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

/ 1

Елисеев Ю.Ю,

Общая характеристика работы Актуальность проблемы Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) продолжает оставаться одной из наиболее часто регистрируемых в мире природно-очаговых инфекций, показатели заболеваемости которой колеблются в последние годы на территории РФ в пределах 5-10°/о0оо, при этом в очагах (в том числе в Поволжском регионе) уровень заболеваемости в несколько раз превышает общероссийские показатели [Ющук НД, 1999; Покровский В И, 2004; Малинин О В , Михайлов В Б., 2006, Морозов В.Г и др, 2006, Essbauer S et al, 2006, Puerta H et al, 2006; Seo J H et al, 2007J Появление новых и активация «старых» очагов ГЛПС, отсутствие тенденции к снижению заболеваемости и периодически регистрируемые вспышки, частое развитие тяжелых форм болезни с формированием почечной недостаточности и других осложнений подчеркивают актуальность проблемы ГЛПС [Бабушкина ФА и соавт.,2006, Малинин О В,, Сарксян Д С., 2007, Фигурнов В А, и соавт, 2006, Arikawa J. et al.,2005; Papa A et al, 2006, Song J Y et al, 2006].

Геморрагический синдром является одним из ведущих и определяющих в развитии ГЛПС [Шувалова Е П, 2001, Покровский В И, 2004, Малинин О В, Сарксян Д С, 2006, Морозов В Г и соавт., 2006, Wan В М. et al, 2005, Kim Y К et al, 2006, Seo J.H. et al, 2007] Несмотря на многочисленные исследования системы гемостаза при ГЛПС [Барановский А Ю. и соавт , 1996; Бабушкина Ф А и соавт ,2006; Давидович ИМ, 1996, Малинин О В, 2006; Rassiat Е. et al., 2000, Hvala А et al, 2005, Martinez Ocana J С, 2005], некоторые вопросы характера и направленности этих изменений все еще остаются до конца не раскрытыми

В последние годы внимание исследователей привлекают нарушения функциональной активности сосудистой стенки как одного из ключевых звеньев в патогенезе многих заболеваний, протекающих с поражением сосудистой стенки [Hayasaka D et al, 2007] Оценка функции сосудов могут иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза ГЛПС, диагностирования и прогнозирования осложнений, объективизации их оценки, обоснования патогенетической терапии

Арсенал лекарственных средств, используемых для коррекции гемореоло-гических нарушений при ГЛПС, чрезвычайно широк [Атрощенко ЕС, 1987, Мирсаева ГХ„ 1992, Ющук НД, 1999, Лобзин ГОВ, 2000, Покровский В И, 2004; KangES et ai , ivíuranyi W et al ,2005, Seo JH et al, 2007], однако общепринятых рекомендаций по применению препаратов данной группы до настоящего времени не разработано, и на практике часто назначаются медикаментозные средства с антагонистическими механизмами действия, без учета основных звеньев патогенеза, фазы и тяжести заболевания Большинство исследователей рекомендуют использовать в лечении больных ГЛПС ангиопротекторы [Ющук Н Д, 1999, Лобзин Ю В , 2000, Покровский В И, 2004; Fu D С , Yu С Y 2005, Seo J Н et al, 2007], но показания и механизмы действия данных лекарственных средств до конца не отработаны

Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи

Цель исследования: определить клинико-диагностическое значение изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологических свойств у больных ГЛПС и возможности коррекции имеющихся сдвигов.

Задачи исследования:

1 Изучить клинические особенности ГЛПС на современном этапе в Поволжском природном очаге

2. Оценить гемореологические свойства сосудистой стенки при различных формах ГЛПС в динамике заболевания

3. Исследовать наличие и выраженность антитромбогенной дисфункции сосудистой стенки у больных ГЛПС в различные сроки болезни в зависимости от тяжести патологии

4. Выявить взаимосвязи между нарушениями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологических потенций и тяжестью ГЛПС, периодом заболевания, а также определить диагностическое значение параметров функциональной активности сосудистой стенки.

5 Изучить динамику изменений функциональных свойств сосудистой стенки у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне терапии гливенолом

Научная новизна

Впервые осуществлен анализ гемореологических свойств сосудистой стенки у больных различными формами ГЛПС в динамике заболевания и установлено значительное их снижение, преимущественно в микроциркуляторном русле, прямо зависящее от тяжести патологии, максимально выраженное в олигоануриче-ском периоде и пролонгированное, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней реконвалесценции.

Впервые на основании комплексной оценки антиагрегационной, фибрино-литической, антикоагулянтной функций сосудистой стенки у больных ГЛПС различной степени тяжести в процессе развития болезни выявлено существенное снижение антитромбогенной активности стенки сосудов, коррелирующее с тяжестью заболевания, с наибольшей степенью сдвигов в олигоанурическом периоде и сохранением нарушений при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции

Впервые выявлены взаимосвязи между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологическими потенциями и тяжестью ГЛПС, а также установлено патогенетическое значение поражения стенки сосудов в развитии геморрагического синдрома Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного исследования с оценкой функциональной активности сосудистой стенки разработана математическая модель патологического процесса при ГЛПС, которая может стать основой для создания экспертной системы по оценке тяжести заболевания

Впервые изучены антитромбогенные, гемореологические свойства сосудистой стенки у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне лечения гливенолом и установлено более динамичное восстановление антитромбогенной функции стенки сосудов, а также ее гемореологических свойств под воздействием препарата по сравнению с традиционными методами лечения

Практическая значимость

В работе установлены особенности течения ГЛПС в Поволжском природном очаге на современном этапе, выявлены основные клинические симптомы я синдромы, позволяющие устанавливать диагноз и проводить дифференциальную диагностику

У больных ГЛПС для объективизации степени тяжести заболевания, оценки выраженности поражения сосудистой стенки, нарушений их функциональной способности, эффективности проводимой терапии показано исследование антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологических параметров

В комплексном лечении больных тяжелой формой ГЛПС целесообразно применять ангиопротектор гливенол, что способствует улучшению функциональной активности стенки сосудов

Положения, выносимые на защиту

1 ГЛПС на современном этапе в Поволжском природном очаге сохраняет свои основные клинические черты, которые позволяют осуществлять диагностику заболевания и проводить дифференциальный диагноз

2 Развитие патологического процесса при ГЛПС характеризуется значительными нарушениями реологических свойств сосудистой стенки преимущественно в микроциркуляторном русле, прямо коррелирующими с тяжестью патологического процесса, максимально выраженными в олигоанурическом периоде и пролонгированными, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней рекон-валесценции

3 В патогенезе ГЛПС значительную роль играет снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки, коррелирующее с тяжестью заболевания, наиболее выраженное в олигоанурическом периоде и сохраняющееся при средне-тяжелой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции

4 Формирование патологического процесса при ГЛПС характеризуется наличием значимых взаимосвязей между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологическими свойствами и частотой клинических проявлений геморрагического синдрома, отражающим сложный характер

нарушений функциональной активности сосудистой стенки преимущественно микроциркуляторного русла с появлением геморрагической симптоматики даже на фоне гиперкоагуляционных сдвигов Параметры антиагрегационной,_ антикоа-гулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и гемореологиче-ских потенций сосудов имеют существенное диагностическое значение для объективизации оценки тяжести больного с ГЛПС

5 Включение в комплексное лечение больных тяжелой формой ГЛПС гли-венола позволяет достичь более выраженного по сравнению с традиционными методами терапии восстановления функциональных свойств сосудистой стенки, что свидетельствуют о патогенетической направленности действия препарата

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета "Молодые ученые - здравоохранению региона" (2004, 2005, 2006 гг, Саратов), международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2004 г, Таиланд), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных болезней» (2005 г., Саратов), научной конференции с международным участием «Современные проблемы науки и образования» (2005 г, Москва)

Внедрение в практику Данные, полученные автором при проведении настоящей работы могут, быть использованы в учебном процессе на кафедрах инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, нормальной физиологии, клинической лабораторной диагностики, эпидемиологии медицинских вузов и практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедр инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, эпидемиологии, нормальной физиологии, клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «СГМУ»; в практическую работу реанимационного отделения для инфекционных больных ММУ «Городская клиническая больница №2 им В.И Разумовского» г Саратова, нашли свое отражение в информационном пись-

ме «Современные подходы в лечении больных с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом» (2007 г) и методическом пособии «Геморрагическая лихорадка с почечньм синдромом», 2002 г

Публикации

По теме диссертационного исследования имеются 14 публикаций, из них 1 в центральном журнале, рекомендуемом ВАК, информационное письмо для врачей, методическое пособие, утвержденное Министерством здравоохранения и социального развития РФ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка Работа проиллюстрирована 21 таблицей и 17 рисунками Список литературы содержит 217 источников, из них 157 отечественных и 60 иностранных

Собственные исследования Материалы и методы исследования

Клинико-лабораторные исследования проводились в ММУ «2-я городская больница» г Саратова в период с 2000 по 2005 гг. Для оценки клинических особенностей ГЛПС и функциональной активности сосудистой стенки в динамике (лихорадочный, олигоанурический, полиурический периоды и реконвалесценция) обследованы 122 пациента в возрасте от 20 до 50 лет, подписавшие протокол информированного согласия о целях и характере исследования, с легкой (18 человек (14,7%), среднетяжелой (64 человека (52,5%) и тяжелой (40 человек (32,8%) формами заболевания Данные анамнеза заболевания, клинико-лабораторного обследования регистрировались в истории болезни по форме № 043/у и разработанной индивидуальной карте Больные поступали в среднем на 6,9±0,3 дня от начала заболевания Мужчин обследовано - 102 человека (83,6%), женщин - 20 (16,4%) Средний возраст пациентов составил - 37,1±1,2 года

При постановке диагноза ГЛПС учитывали данные эпидемиологического анамнеза, клиническую картину заболевания, результаты лабораторных методов

исследования [Барановский А Ю. и соавт, 1996, Юшук Н Д., Венгеров Ю Я., 1999; Лобзин Ю В, 2000, Покровский В И и соавт, 2003]. Во всех случаях диагноз подтверждался серологическими методами (определение флюоресцирующих суммарных антител к вирусу ГЛПС в парных сыворотках и/или исследование специфических IgM и IgG к вирусу ГЛПС в непрямом варианте ИФА с использованием диагностических тест-систем "Хантогност") Форма ГЛПС по тяжести и период заболевания устанавливалась общеизвестными критериями [Барановский А.Ю. и соавт, 1996, Ющук НД, Венгеров ЮЯ,1999, Лобзин Ю.В, 2000, Покровский В И и соавт, 2003] с учетом степени выраженности основных клинических синдромов (интоксикации и общеинфекционный, почечной недостаточности, геморрагический), наличия осложнений и классификацией Н Д. Ющука и А Д Царего-родцева (1996), при этом оценивали также результаты лабораторных и инструментальных методов обследования

Критериями включения в исследования являлись подтвержденный серологически случай заболевания; легкая, среднетажелая и тяжелая формы ГЛПС, больные мужского и женского пола от 20 до 50 лет

Из исследования исключались больные с сопутствующими острыми инфекционными заболеваниями другой этиологии, хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии обострения, онкологическими заболеваниями любой локализации, хроническим алкоголизмом, беременные, психическими и поведенческими расстройствами в анамнезе, отказавшиеся от участия в работе на любом этапе

Для оценки эффективности трибенозида (гливенол, NOVARTIS PHARMA) в лечении тяжелых форм ГЛПС все больные подразделялись на две основные группы. в 1-й группе (20 человек) в комплексную терапию был включен гливенол, во 2-й группе (20 человек) лечение осуществлялось общепринятыми методами (таблица 1) Курс гливенола составил 10 дней (400 мг по 2 раза в день, внутрь) Гливенол оказывает калилляропротективное действие, улучшает микроциркуляцию, повышает тонус вен, обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью, являясь антагонистом брадикинина, гисгамина и серотонина [Фе-

дорченко Ю Л и соавт, 1990, Давидович И М, 1996; Proteggente А й а1, 2003, Яа^агауапа К е1 а1, 2003, КхЯеШ А Е е1 а1, , 2003, Яойоа! К й а1, 2003, 8ака1аК е1 а1, 2003, БсЬтеск-Ьтёепаи НI й а!, 2003]. В процессе наблюдения (в начале олигоанурического периода и через 11-12 дней от начала терапии) анализировались показатели функциональной активности сосудистой стенки. Дизайн исследования- открытое рандомизированное. Существенных различий по полу, возрасту, срокам поступления, частоте сопутствующей патологии между 1-й и 2-й труппами не было.

Помимо рутинных методов лабораторное обследование подразумевало изучение гемореологических, антиагрегационых, антикоагулянтных, фибринолитических свойств сосудистой стенки Группу сравнения, сопоставимую по возрасту и полу с больными ГЛПС, составили 30 доноров. Забор крови у больных осуществлялся в утренние часы, натощак, пациенты находились в состоянии покоя. На плечо одной руки накладывали жгут, пунктировали локтевую вену силиконированной иглой и самотеком брали кровь в пластиковую пробирку В качестве стабилизатора использовали 3,8%-ный раствор натрия цитрата в соотношении 9 1

Манжеточную окклюзионную пробу (МП) проводили по следующей методике [Балуда В П и соавт., 1988]- на вторую руку накладывали манжету сфигмо-манометра, определяли систолическое артериальное давление, затем повышали давление в манжете на 10 мм рт ст и через 5 минут повторно забирали 9 мл крови в пробирку, содержащую 1 мл 3,8% раствора натрия цитрата. В результате кратковременной окклюзии из сосудов освобождаются и поступают в кровь про-стациклин, антитромбин III, активатор плазминогена По разнице в содержании/активности различных факторов и проб в крови, взятой до и после МП пробы, судят о состоянии функциональной активности эндотелия стенки сосудов У практически здоровых людей после окклюзии улучшаются вязкостные свойства и показатели антитромбогенной активности крови [Киричук В Ф и соавт., 2001, Никитина Н М и соавт , 2002]

и

Агрегацию тромбоцитов изучали методом, предложенным в 1989 г В А. Габбасовым и соавторами, на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов "BIOLA Ltd", сопряженного через интерфейс с IBM компьютером и специализированной MS-Wmdows-совместимой программой. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ в концентрации 2,5 мкМ (фирма «Технология - Стандарт» (Россия). Длительность регистрации процесса агрегации тромбоцитов составляла 10 минут. Анализ агрегатограмм проводился более чем по 10 параметрам, однако в работе учтен только показатель индекса антиагрегационной активности сосудистой стенки (АААСС, усл. ед.), который оценивали по отношению степени агрегации эритроцитов после МП к степени агрегации до окклюзии

Антикоагулянтная активность сосудистой стенки (АКАСС, усл. ед.) выражалась индексом, который определялся как частное от деления параметра активности антитромбина-III в плазме [R. Marbet, A. Winterstein, 1959] после МП на активность антитромбина-Ш до окклюзии

Фибринолитическую активность сосудистой стенки (ФАСС, уел ед.) оценивали индексным показателем отношения фибринолитической активности крови [Котовхцикова М.А, Кузник Б й ,1961] после МП к фибринолитической активности до окклюзии.

Также изучались, суммарный индекс антитромбогенной активности по отношению нестабилизированного времени свертывания крови (ВСК) [Lee R, White Р, 1913] после и до МП и суммарный индекс антитромбогенной активности по силиконовому времени свертывания крови (СВСК) [Margulies Н., Barker N., 1949] как частное показателя СВСК после МП к параметру СВСК до окклюзии.

Исследование вязкости крови осуществляли на ротационном вискозиметре АКР-2 со свободноплавающим цилиндром в соответствии с «Ярославским соглашением 2003» на различных скоростях сдвига (200 с"1, 100 с"1, 20 с"1) [Ройтман Е.В., Фирсов Н Н, Дементьева М Г, 2000] Из всех показателей в работе использован реологический индекс сосудистой стенки (РИСС) как частное от деления показателей вязкости крови после МП на параметры вязкости крови до окклюзии [Паршина С С., 2006].

Статистический анализ

Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью компьютера Pentium IV с помощью следующих программных средств

* пакет прикладных программ статистической обработки данных «Statgraphics 3,0» («Manugraphics Inc »USA, 1988) - корреляционный и регрессионный анализы,

• программа «Microsoft Excel for Windows 4,0» («Microsoft Corp») -проведение автоматизированных табличных расчетов и определение силы, характера связей качественных признаков

Результаты исследований и их обсуждение При анализе полученных результатов нами установлено, что ГЛПС в Поволжском природном очаге сохраняет свои основных клинические черты цикличность в развитии с чередованием лихорадочного, олигоанурического, поли-урического периодов и реконвалесценции, полисиндромность с общеинфекционными и интоксикационными симптомами, почечной недостаточностью, вовлечением в патологический процесс помимо мочевыделительной также сердечнососудистой, пищеварительной и дыхательной систем, а также геморрагическими проявлениями преимущественно по микроциркуляторному типу

Исследования функциональной активности сосудистой стенки у больных ГЛПС позволили констатировать, что уже в лихорадочном периоде при всех формах по тяжести имелись признаки поражения стенки сосудов, однако максимальные изменения всех показателей развивались в олигоанурии

В олигоанурическом периоде у всех больных ГЛПС отмечены значительные нарушения гемореологических параметров сосудистой стенки, о чем свидетельствовало повышение РИСС с наибольшими изменениями на самых малых скоростях сдвига, что отражало преимущественные нарушения в сосудах мелкого калибра (таблица 1) Данные сдвиги четко коррелировали с тяжестью патологии, а при тяжелой форме РИСС достоверно изменялся уже и на больших скоростях сдвига

Таблица 1

Показатели функциональной активности стенки сосудов у больных ГЛПС в периоде олигоанурии (М±т)

Группы Показатели Контрольная группа (п=30) Легкая форма (п=18) Средне тяжелая форма (п=64) Тяжелая форма (п=40)

РИСС (уел ед.) при скорости сдвига 20 с1 0,85±0,02 1,13±0,03* 1,22+0,02* 1,29+0,01*

100 с' 0,92±0,02 1,05±0,02* 1,12+0,03* 1,15±0,03*

200 с1 0,96±0,03 1,03+0,02* 1,09+0,04* 1,11±0,02*

Суммарный индекс антитромбогенной активности по ВСК (усл. ед ) 0,68±0,02 0,65±0,04 0,62±0,02* 0,62±0,01*

Суммарный индекс антитромбогенной активности по СВСК (усл.ед) 0,82±0,03 0,75±0,02* 0,68±0,04* 0,70±0,62*

Индекс АААСС (усл.ед ) 1,42±0,02 1,12+0,01* 0,93±0,02* 0,79±0,02*

Индекс АКАСС (уел ед ) 1,49±0,02 1,19±0,02* 0,98±0,03* 0,80±0,01*

Индекс ФАСС (уел ед) 1,61±0,02 1,27±0,03* 0,96±0,04* 0,83±0,03*

Примечание * - различия достоверны (р<0,05) по сравнению группой контроля

В полиурии сохранялись повышенные по сравнению с контролем параметры РИСС с тенденцией к нормализации, особенно в крупных сосудах

Индексы АААСС, АКАСС и ФАСС с началом олигоурии достоверно уменьшались при легкой, среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС в сопоставлении с группой контроля, что свидетельствовало о выраженном нарушении функции сосудистой стенки, затрагивающем как антикоагулянтные и фибриноли-тические свойства сосудистой стенки, так и ее антиагрегационные способности, при этом более тяжелые формы заболевания характеризовались существенно большими изменениями (таблица 1) С наступлением полиурии обнаруживалась тенденция к нормализации показателей, с сохранением, однако, достоверных отличий с группой контроля

В олигоурическом периоде при всех формах ГЛПС отмечалось снижение индекса антитромбогенной активности по СВСК и ВСК, что отражало тенденцию к общей гиперкоагуляции (таблица 1). В полиурии индексы СВСК и ВСК нормализовались

Ранняя реконвалесценция при легкой форме ГЛПС сопровождалась восстановлением индексов АААСС, АКАСС, ФАСС, а также РИСС практически до нормальных показателей на всех скоростях сдвига, при нормальным параметрах суммарной антитромбогенной активности В группах со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС сохранялись достоверные отличия с группой контроля по показателям АААСС, АКАСС и РИСС на скорости сдвига 20 с"', что свидетельствовало о пролонгированном характере функциональных нарушений стенки сосудов, при восстановлении интегральных параметров антитромбогенной активности крови (индексы по ВСК и СВСК)

Корреляционный анализ (олигоанурический и полиурический периоды) между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемо-реологическими параметрами на разных скоростях сдвига позволил выявить достоверные связи (сильные и средней степени силы) между показателями, характеризующими различные звенья функциональной активности сосудистой стенки.

Таблица 2

Корреляции между частотой проявлений геморрагического синдрома и показателями функциональной активности сосудистой стенки у больных среднетяжелыми/тяжелыми формами ГЛПС в олигоанурическом периоде (г)

Симптомы Показатели Кровоизлияния в склеру Геморрагическая сыпь

РИСС (уел ед) при скорости сдвига 20 с"1 0,50*/0,52* 0,54*70,57*

Индекс АААСС (уел ед ) -0,41*/-0,45* -0,48*7-0,54*

Индекс АКАСС (уел ед ) -0.58*/-0,51* -0,53*/-0.46*

Индекс ФАСС (уел ед.) -0,44*/-0,54* -0,49*/-0,55*

Примечание- * - корреляция достоверна (р<0,05)

Установлено выраженное снижение функциональной активности сосудистой стенки при всех формах ГЛПС особенно в олигоанурическом периоде, косвенно свидетельствующие о глубоких повреждениях стенки сосудов, особенно микро-циркуляторного русла Осуществленный анализ зависимости частоты встречаемости кровоизлияний в склеру, геморрагической петехильной сыпи в олигоанурическом периоде при среднетяжелых/тяжелых формах у больных ГЛПС от выраженности сдвигов показателей функциональной активности сосудистой стенки выявил четкие корреляционные связи (таблица 2)

Сопоставление параметров функциональной активности стенки сосудов у пациентов с тяжелой формой ГЛПС, которым были осуществлены сеансы лечебного гемодиализа (оценка показателей до перевода на диализ), и больных на консервативном лечении не выявили значимых отличий Таким образом, формирование критических проявлений почечной недостаточности протекает на фоне на-

рушений функциональной активности стенки сосудов, но их роль в развитии тяжелых проявлений почечной недостаточности не является определяющей

В патогенезе ГЛПС значительную роль играют нарушения антиагрегацион-ных, антикоагулянтных, фибринолитических и гемореологических свойств сосудистой стенки, при этом степень выраженности сдвигов в тестах, характеризующих данное звено гомеостаза организма человека, четко связана с тяжестью заболевания При проведении математического анализа с применением регрессионного метода нами создана модель оценки тяжести ГЛПС (показатели оценивались в периоде олигоанурии)

Уравнение оценки тяжести ГЛПС в олшоанурическом периоде:

У= 1,60 * X! + 0,11 * Х2 - 0,29 * Хз - 1,64 *Х, - 1,79*Х5- 0,73*Хб +4,27 где У - целевая функция, X - определяемые факторы (XI - РИСС на скорости 20 с"!, Х2 - РИСС на скорости 100 с"1, Х3 - РИСС на скорости 200 с"1, Х4 - индекс АААСС, Х5 - индекс АКАСС, Х6 - индекс ФАСС), 4,27 -константа

Полученные у каждого конкретного больного результаты лабораторного обследования умножали на соответствующий коэффициент и к полученной сумме прибавляли константу Если при подстановке соответствующих параметров в уравнение регрессии значение целевой функции меньше 1,55 - можно предполагать легкую форму ГЛПС, в диапазоне 1,55-2,48 - среднетяжелую, больше 2,48 -тяжелую

Предложенная диагностическая модель была проверена на контрольной выборке пациентов с ГЛПС (30 человек) Надежность модели составила 80%, что вполне допустимо для математического моделирования в медицине

Следовательно, определение показателей функциональной активности сосудистой стенки является перспективным дополнительным методом обследова-

ния больных, позволяющим повысить качество диагностического процесса, объективизировать критерии тяжести заболевания

Таким образом, развитие патологического процесса при ГЛПС сопровождается нарушениями функциональной активности сосудистой стенки преимущественно в микроциркуляторном русле, которые максимально выражены в олигоану-рическом периоде, однако сохраняются и в фазе полиурии. Степень выраженности нарушений антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических свойств четко коррелируют с тяжестью заболевания, частотой встречаемости клинических проявлений геморрагического синдрома, свидетельствуя о повреждении стенки сосудов У больных со среднетяжелой и тяжелой формами заболевания признаки дисфункции сосудистой стенки пролонгируются вплоть до периода ранней реконвалесценции на фоне гиперкоагуляционной направленности сдвигов гемостаза Созданная математическая модель патологического процесса при ГЛПС, основанная на анализе параметров функциональной активности сосудов, может послужить базой при создании экспертной системы по оценке тяжести ГЛПС

Развитие патологического процесса при ГЛПС, особенно ее тяжелой форме, характеризуется значительными сдвигами в показателях антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических параметров Коррекция данных нарушений, являющихся одними из звеньев в каскаде патологических изменений у больного с ГЛПС, - одна из задач при осуществлении комплексной терапии, а непосредственно сами параметры функциональных возможностей стенки сосудов могут послужить объективизации оценки эффективности лечебного вмешательства

Для оценки эффективности трибенозида (гливенол, NOVART1S PHARMA) в лечении тяжелых форм ГЛПС все больные подразделялись на две основные группы в 1-й группе (20 человек) в комплексную терапию был включен гливенол, во 2-й группе (20 человек) лечение осуществлялось общепринятыми методами

I Контроль

О Гливенол

3 Традиционные методы

РИСС при скорости 20 с-1

Индекс АААСС Индекс АКАСС Индекс ФАСС

Рис. 1. Показатели функциональной активности сосудистой стенки при тяжело^ форме ГЛПС на 11-12-й день от

начала олигоанурического периода в зависимости от терапии

Примечания: различия достоверны (р<0,05) при сравнении с группой контроля,

различия достоверны при сраимении между 1-й и 2-й группами в одни сроки обследования

Курс гливенола составил 10 дней (400 мг по 2 раза в день, внутрь) Гливе-нол оказывает капилляропротективное действие, улучшает микроциркуляцию, повышает тонус вен, обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью, являясь антагонистом брадикинина, гистамина и серотонина [Федор-ченко ЮЛ и соавт 1990; Давидович И.М, 1996, РнЛе^ейе А. ег а1., 2003, Кярагауапа К й а!, 2003, ИхйеШ А Б е1 а1, 2003, Койоа] К е! а1, 2003, Бакаш Ketal,2003, БсЬтеск-Ьтёепаи Н Д ег а1, 2003] Важно отметить, что между

1-й и 2-й группами существенных различий по показателям функциональной активности сосудистой стенки в начале олигоанурического периода не было. При оценке результатов терапии из исследования были исключены пациенты, которым потребовался гемодиализ

Через 11-12 дней от начала олигоанурического периода (рис 1) при тяжелых формах ГЛПС РИСС при скорости сдвига 20 с'1, индексы АААСС, АКАСС и ФАСС у больных 1-й группы (гливенол) были достоверно ближе к норме, чем во

2-й группе (традиционные методы терапии)

Следовательно, комплексное лечение больных тяжелыми формами ГЛПС с использованием трибенозида (гливенол) позволяет достичь более динамичного в сравнении с традиционными методами терапии восстановления показателей функциональной активности сосудистой стенки, таким образом, при ГЛПС в полной мере реализуются ангиопротективные потенции препарата, его способности улучшать параметры микроциркуляции

ВЫВОДЫ

1 На современном этапе для ГЛПС в Поволжском природном очаге характерны следующие основные клинические черты цикличность в развитии заболевания с чередованием лихорадочного, олиго- анурического, полиурического периодов и реконвалесценции, полисиндромность с общеинфекционными и интоксикационными симптомами, почечной недостаточностью, вовлечением в патологический процесс помимо мочевыделительной также сердечно-сосудистой,

пищеварительной и дыхательной систем, а также с геморрагическими проявлениями преимущественно по микроциркуляторному типу

2 В патогенезе ГЛПС большую роль играет значительное снижение ге-мореологаческих потенций сосудистой стенки, преимущественно в микроцирку-ляторном русле, прямо зависящее от тяжести патологического процесса, максимально выраженное в олигоанурическом периоде и пролонгированное, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней реконвалесценции.

3 Формирование патологического процесса при ГЛПС характеризуется значительным снижением антитромбогенной активности сосудистой стенки, коррелирующим с тяжестью заболевания, с наибольшей степенью сдвигов в олигоанурическом периоде и сохранением нарушений при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции

4 Наличие значимых взаимосвязей между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологическими параметрами и частотой клинических проявлений геморрагического синдрома при ГЛПС свидетельствует о сложном, многокомпонентном характере поражения сосудов преимущественно в микроциркуляторном русле, обусловливающим формирование геморрагической симптоматики даже на фоне гиперкоагуляционных сдвигов

5 Для объективизации оценки тяжести ГЛПС существенное диагностическое значение имеют параметры антиагрегационной, антикоагулянтной, фиб-ринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических потенций

6 На фоне терапии гливенолом больных с тяжелой формой ГЛПС показано более выраженное по сравнению с традиционными методами лечения восстановление антитромбогенной активности сосудов и гемореологических свойств сосудистой стенки, что свидетельствует о патогенетической направленности действия препарата

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В обследование больных ГЛПС целесообразно включать динамическое изучение антитромбогенной функции сосудистой стенки и ее гемореологи-

ческих потенций, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудов и может быть использовано для объективизации тяжести состояния больного, оценки эффективности используемой терапии

1 Математическую модель патологического процесса при ГЛПС, основанную на анализе показателей антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических свойств, рационально использовать в качестве основы при создании экспертной системы по оценке тяжести ГЛПС

2 Значительная эффективность курса гливенола (10 дней по 400 мг 2 раза в день, внутрь) в отношении восстановления функциональной активности сосудистой стенки позволяет рекомендовать данный препарат к использованию в лечении больных тяжелой формой ГЛПС

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Роль сдвигов в различных звеньях системы гемостаза в развитии геморрагиического синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / А.А. Шульдяков, Е Г Гладилина, С А Сатарова, Е В. Хорошун Н Теоретические и практические аспекты тромбогенеза Материалы круглого стола - Саратов, 2001 -С 24-25

2. Некоторые показатели специфического иммунитета у больных ГЛПС в динамике болезни в зависимости от тяжести заболевания / А А Шульдяков, А Н Куличенко, Е В Хорошун и др.// Инфекционные болезни в практике терапевта Материалы научно-практической конференции с международным участием -Харьков,2001 -С 273-274

3 Клинико-гемостазиологические и морфологические прогностические критерии неблагоприятных исходов у больных ГЛПС / А А. Шульдяков, Е Г Гладилина, С А. Сатарова, Е В Хорошун // Инфекционные болезни в практике терапевта Материалы научно-практической конференции с международным участием -Харьков, 2001. - С. 270 - 271

4 Значение некоторых показателей гликопротеидов и изоферментов в прогнозировании тяжести при ГЛПС / А А. Шульдяков, О. А Дробышева, Е.В Хорошун, ЕГ. Гладилина // Инфекционные болезни на рубеже XXI века Материалы научно-практической конференции. В 2 ч М, 2000 - Ч. 1 - с 73

5 Механизмы формирования иммунного ответа у больных ГЛПС / А А Шульдяков, А Н. Куличенко, Е В , Е В Хорошун и др // Инфекционные болезни на рубеже XXI века. Материалы научно-практической конференции В 2 ч М, 2000 -Ч. 1 - С 74

6 Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом Методическое пособие для врачей-инфекционистов, терапевтов, Сост В И Кузнецов, Е В Хорошун, А Е Малов - Саратов, 2002 - 43 с

7 Клинико-иммунологические параллели у больных различными формами геморрагической лихорадки с почечным синдромом в динамике болезни / А А Шульдяков, АН Куличенко, ЕВ Хорошун и др // Успехи современного естествознания - 2003 - №4 - С 71

8 Современные подходы к вопросам диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом /ЕВ Хорошун, А А Шульдяков, А Н Куличенко, А А Решетников//Фундаментальные исследования -2005 -№4 - С 16-19

9 Клинико-диагностическое и прогностическое значение нарушений функции эндотелия у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом, оптимизация терапии /ЕВ Хорошун, А А Шульдяков, К X Рамазанова, Ю А Мажуга // Успехи современного естествознания - 2007. - №4 - С 95-96

10 Хорошун Е.В Диагностическое значение нарушений функции эндотелия у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / ЕВ. Хорошун, А А Шульдяков, С А Сатарова, И Б Гаврилова П Современные наукоемкие технологии - 2007 - №6 - С. 76.

11 Прогнозирование геморрагического синдрома у больных геморрагической лихорадкой с почечньм синдромом / ЕВ Хорошун, А А Шульдяков, Т.Д Царева, О.Е. Бабиченко // Современные наукоемкие технологии - 2007г - №6 -С 77

12 Диагностическое значение функции эндотелия у больных геморрагической лихорадкой с почечньм синдромом / ЕВ Хорошун, А А Шульдяков, С А Сатарова, И Б. Гаврилова // Современные наукоемкие технологии — 2007. - №6 -С 78.

13 Клинико-лабораторная эффективность гливенола в комплексном лечении больных с тяжелыми формами ГЛПС / ЕВ Хорошун, А А Шульдяков, ТА Перминова, Д.А Сретенская // Современные наукоемкие технологии. - 2007 -№6 -С 79

14. Хорошун, ЕВ Клинико-патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Е В Хорошун, А А Шульдяков, В Ф Киричук // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им ИИ Мечникова - 2007 - №1 - С 81-84

Хорошун Елена Владимировна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У ВОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ, СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕРАПИЯ

Автореферат

Подписано в печать 10.09-200? Формат 60x84 1/16. Бумага офсет пая-Гарнитура Times New Roman. Печать RiSO. Объем 1,0 иеч. Л. Тираж ! 00 эк». Заказ № 048

Отпечатано с делового оригинал-макета Центр полиграфические и копировалъньк услуг Предприниматель Серман Ю,Б, Свидетельство № 3117 410600. Саратов, ул. Московская, д.152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) продолжает оставаться одной из наиболее часто регистрируемых в мире природно-очаговых инфекций, показатели заболеваемости которой колеблются в последние годы на территории РФ в пределах 5-10°/оооо, при этом в очагах (в том числе в Поволжском регионе) уровень заболеваемости в несколько раз превышает общероссийские показатели [79, 87, 98, 108, 111, 125, 157, 159, 166, 188, 190, 194, 197, 205]. Появление новых и активация «старых» очагов ГЛПС, отсутствие тенденции к снижению заболеваемости и периодически регистрируемые вспышки, частое развитие тяжелых форм болезни с формированием почечной недостаточности и других осложнений подчеркивают актуальность проблемы ГЛПС [10, 86, 88, 125, 145, 168, 187, 195, 206, 207].

Геморрагический синдром является одним из ведущих и определяющих в развитии ГЛПС [10, 86, 88, 98, 105, 108, 145, 155, 157, 165, 172, 179, 183, 198, 205, 211, 216]. Несмотря на многочисленные исследования системы гемостаза при ГЛПС [10, 20, 42, 86, 92, 177, 179, 189, 200], некоторые вопросы характера и направленности этих изменений все еще остаются до конца не раскрытыми.

В последние годы внимание исследователей привлекают нарушения функциональной активности сосудистой стенки как одного из ключевых звеньев в патогенезе многих заболеваний, протекающих с поражением сосудистой стенки [12, 63, 177, 192]. Оценка функции сосудов может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза ГЛПС, диагностирования и прогнозирования осложнений, объективизации их оценки. Вместе с тем комплексное изучение состояния анти-агрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, ее гемореологических потенций при различных формах ГЛПС в динамике заболевания не проводилось.

С разработкой теоретических аспектов проблемы нарушения функциональной активности сосудистой стенки при ГЛПС, механизмов нарушений гемореологических свойств сосудов и их антитромбогенной активности во многом связано решение практических задач терапии и профилактики выявленных нарушений. Арсенал лекарственных средств, используемых для коррекции гемореологических нарушений при ГЛПС, чрезвычайно широк [9, 79, 92, 108, 155, 157, 172, 181, 193, 205], однако общепринятых рекомендаций по применению препаратов данной группы до настоящего времени не разработано, и на практике часто назначаются медикаментозные средства с антагонистическими механизмами действия, без учета основных звеньев патогенеза, фазы и тяжести заболевания. Большинство исследователей рекомендует использовать в лечении больных ГЛПС ангиопротекторы [79, 99, 107, 155, 157, 181, 193, 205], но показания и механизмы действия данных лекарственных средств до конца не отработаны.

К одним из перспективных препаратов, активно влияющих на функциональные способности сосудов, относится трибенозид (гливенол, NOVARTIS PHARMA), который оказывает капилляропротективное действие, улучшает микроциркуляцию, повышает тонус вен, обладает антиаллергической, противовоспалительной активностью, являясь антагонистом брадикинина, гистамина и серотонина [42, 137, 138, 196, 199, 201, 202, 203, 204].

Цель исследования: определить клинико-диагностическое значение изменений антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологических свойств у больных ГЛПС и возможности коррекции имеющихся сдвигов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности ГЛПС на современном этапе в Поволжском природном очаге.

2. Оценить гемореологические свойства сосудистой стенки при различных формах ГЛПС в динамике заболевания.

3. Исследовать наличие и выраженность антитромбогенной дисфункции сосудов у больных ГЛПС в различные сроки болезни в зависимости от тяжести патологии.

4. Выявить взаимосвязи между нарушениями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологических потенций и тяжестью ГЛПС, периодом заболевания, а также определить диагностическое значение параметров функциональной активности сосудистой стенки.

5. Изучить динамику изменений функциональных свойств сосудистой стенки у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне терапии гливе-нолом.

Научная новизна

Впервые осуществлен анализ гемореологических свойств сосудистой стенки у больных различными формами ГЛПС в динамике заболевания и установлено значительное их снижение, преимущественно в мик-роциркуляторном русле, прямо зависящее от тяжести патологии, максимально выраженное в олигоанурическом периоде и пролонгированное, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней реконвалесценции.

Впервые на основании комплексной оценки антиагрегационной, фибринолитической, антикоагулянтной функций сосудистой стенки у больных ГЛПС различной степени тяжести в процессе развития болезни выявлено существенное снижение антитромбогенной активности сосудов, коррелирующее с тяжестью заболевания, с наибольшей степенью сдвигов в олигоанурическом периоде и сохранением нарушений при среднетяже-лой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции.

Впервые выявлены взаимосвязи между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, ее гемореологическими потенциями и тяжестью ГЛПС, а также установлено патогенетическое значение поражения сосудов в развитии геморрагического синдрома. Впервые на основании комплексного клинико-лабораторного исследования с оценкой функциональной активности сосудистой стенки разработана математическая модель патологического процесса при ГЛПС, которая может стать основой для создания экспертной системы по оценке тяжести заболевания.

Впервые изучены антитромбогенные, гемореологические свойства сосудистой стенки у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне лечения гливенолом и установлено более динамичное восстановление анти-тромбогенной функции сосудов, а также их гемореологических свойств под воздействием препарата по сравнению с традиционными методами лечения.

Практическая значимость

В работе установлены особенности течения ГЛПС в Поволжском природном очаге на современном этапе, выявлены основные клинические симптомы и синдромы, позволяющие устанавливать диагноз и проводить дифференциальную диагностику.

У больных ГЛПС для объективизации степени тяжести заболевания, оценки выраженности поражения сосудистой стенки, нарушений ее функциональной способности, эффективности проводимой терапии показано исследование антитромбогенной активности сосудов, их гемореологических параметров.

В комплексном лечении больных тяжелой формой ГЛПС целесообразно применять ангиопротектор гливенол, что способствует улучшению функциональной активности сосудов.

Положения, выносимые на защиту

1. ГЛПС на современном этапе в Поволжском природном очаге сохраняет свои основные клинические черты, которые позволяют осуществлять диагностику заболевания и проводить дифференциальный диагноз.

2. Развитие патологического процесса при ГЛПС характеризуется значительными нарушениями реологических свойств сосудистой стенки преимущественно в микроциркуляторном русле, прямо коррелирующими с тяжестью патологического процесса, максимально выраженными в олигоанурическом периоде и пролонгированными, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней реконвалесценции.

3. В патогенезе ГЛПС значительную роль играет снижение анти-тромбогенной активности сосудов, коррелирующее с тяжестью заболевания, наиболее выраженное в олигоанурическом периоде и сохраняющееся при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции.

4. Формирование патологического процесса при ГЛПС характеризуется наличием значимых взаимосвязей между показателями антитром-богенной активности сосудистой стенки, гемореологических свойств сосудов и частотой проявлений геморрагического синдрома, отражающим сложный характер нарушений функциональной активности сосудистой стенки преимущественно микроциркуляторного русла с появлением геморрагической симптоматики даже на фоне гиперкоагуляционных сдвигов. Параметры антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитиче-ской активности сосудистой стенки и гемореологических потенций сосудов имеют существенное диагностическое значение для объективизации оценки тяжести больного с ГЛПС.

5. Включение в комплексное лечение больных тяжелой формой ГЛПС гливенола позволяет достичь более выраженного по сравнению с традиционными методами терапии восстановления функциональных свойств сосудистой стенки, что свидетельствуют о патогенетической направленности действия препарата.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Саратовского государственного медицинского университета "Молодые ученые - здравоохранению региона" (2004, 2005, 2006 гг., Саратов); международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2004 г., Таиланд); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения инфекционных болезней» (2005 г., Саратов); научной конференции с международным участием «Современные проблемы науки и образования» (2005 г., Москва).

Внедрение в практику Данные, полученные автором при проведении настоящей работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах: инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, клинической лабораторной диагностики, эпидемиологии, нормальной физиологии медицинских вузов и практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений. Результаты исследований внедрены в учебный процесс кафедр инфекционных болезней, детских инфекционных болезней, эпидемиологии, нормальной физиологии, клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «СГМУ»; практическую работу реанимационного отделения для инфекционных больных ММУ «Городская клиническая больница №2 им. В.И. Разумовского» г. Саратова, нашли свое отражение в информационном письме «Современные подходы в лечении больных с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом» (2007 г.) и методическом пособии «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом», 2002 г.

Публикации

По теме диссертационного исследования имеются 14 публикаций, из них 1 в центральном журнале, рекомендуемом ВАК; информационное письмо для врачей, методическое пособие, утвержденное Министерством здравоохранения и социального развития РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа проиллюстрирована 21 таблицей и 17 рисунками. Список литературы содержит 217 источников, из них 157 отечественных и 60 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. На современном этапе для ГЛПС в Поволжском природном очаге характерны следующие основные клинические черты: цикличность в развитии заболевания с чередованием лихорадочного, олигоанурического, полиурического периодов и реконвалесценции; полисиндром-ность с общеинфекционными и интоксикационными симптомами, почечной недостаточностью, вовлечением в патологический процесс помимо мочевыделительной также сердечно-сосудистой, пищеварительной и дыхательной систем, а также с геморрагическими проявлениями преимущественно по микроциркуляторному типу.

2. В патогенезе ГЛПС большую роль играет значительное снижение ге-мореологических параметров сосудистой стенки, преимущественно в микроциркуляторном русле, прямо зависящее от тяжести патологического процесса, максимально выраженное в олигоанурическом периоде и пролонгированное, особенно при тяжелой форме заболевания, до ранней реконвалесценции.

3. Формирование патологического процесса при ГЛПС характеризуется значительным снижением антитромбогенной активности сосудов, коррелирующим с тяжестью заболевания, с наибольшей степенью сдвигов в олигоанурическом периоде и сохранением нарушений при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания до ранней реконвалесценции.

4. Наличие значимых взаимосвязей между показателями антитромбогенной активности сосудистой стенки, гемореологическими свойствами сосудов и частотой проявлений геморрагического синдрома при ГЛПС свидетельствует о сложном, многокомпонентном характере поражения сосудов преимущественно в микроциркуляторном русле, обусловливающим формирование геморрагической симптоматики даже на фоне гиперкоагу-ляционных сдвигов.

5. Для объективизации оценки тяжести ГЛПС существенное диагностическое значение имеют параметры антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических потенций.

6. На фоне терапии гливенолом больных с тяжелой формой ГЛПС установлено более выраженное по сравнению с традиционными методами лечения восстановление антитромбогенной активности сосудов и гемореологических свойств сосудистой стенки, что свидетельствуют о патогенетической направленности действия препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В обследование больных ГЛПС целесообразно включать динамическое изучение антитромбогенной функции сосудистой стенки и ее гемореологических потенций, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудов и может быть использовано для объективизации тяжести состояния больного, оценки эффективности используемой терапии.

2. Математическую модель патологического процесса при ГЛПС, основанную на анализе показателей антиагрегационной, антикоа-гулянтной, фибринолитической активности сосудистой стенки и ее гемореологических свойств, рационально использовать в качестве основы при создании экспертной системы по оценке тяжести ГЛПС.

3. Значительная эффективность курса гливенола (10 дней по 400 мг 2 раза в день, внутрь) в отношении восстановления функциональной активности сосудистой стенки позволяет рекомендовать данный препарат к использованию в лечении больных тяжелой формой ГЛПС.