Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты поражения почек у детей с сахарным диабетом 1 типа

На правах рукописи

РГБ ОД

11 ФЕВ 2002

МЕЛЁХИНА Елена Валериевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА

14.00.09 - «Педиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2001

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете.

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Е.В. Неудахин Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор И.М. Османов

кандидат медицинских наук И.Э. Волков

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор H.A. Коровина

доктор медицинских наук,

профессор М.И. Мартынова

Ведущая организация: Научный Центр здоровья детей РАМН.

Защита состоится « »_2002 г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д.208.072.02 в Российском Государственном Медицинском Университете по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1).

Автореферат разослан « »_2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.А. Фадеева

Р*зз- /(,оЛЗ> -3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) I типа является хроническим заболеванием, сопровождающимся системными метаболическими расстройствами. Эти нарушения не оставляют ингактной и почечную ткань (Теренгьева Е.А., 1997, Балабодкин МИ., 1999). Тубулоинтерстициальные нарушения, протекающие по типу дизметаболических нефропатий при СД , встречаются в 5-6 раз чаще, чем в общей популяции (Нежданова М.В. 1997, Hasan Y., 1998).

Наиболее тяжелым поражением почек при СД является диабетическая нефропагая (ДНП), относящаяся к его поздним осложнениям (Дедов И.И., Шестахова М.В., 2000). В России частота выявления ДНП у детей, больных сахарным диабетом I типа, варьирует от 26,7% до 45,6% (Jones С.А., 1998, Касаткина ЭЛ., 2000). Исходом ДНП является терминальная почечная недостаточность, от которой умирают около трети всех больных СД I типа через 15-20 лет от начала заболевания (Friedman Е., 1974). Коварство этого осложнения состоит в том, что на ранних его стадиях, когда ещё можно остановить прогрессирующее поражение почек, больной не испытывает какого-либо дискомфорта Поэтому первоочередными задачами врачей-педиатров и эндокринологов являются выявление ДНП на ранних стадиях и своевременное назначите адекватной терапии.

Исследования последних лет показали, что система оксида азота (N0) играет важную роль в развитии различных патологических состояний, в том числе сахарного диабета и его поздних осложнений (Dimitrov Y.,1997, Shankar R., 2000).

Однако до настоящего времени мнения исследователей остаются весьма противоречивыми. Кроме того, в доступной нам литературе имеются лишь единичные сообщения об исследовании роли NO в формировании ДНП у детей (Шестакова М.В., 1995, СЫагеШ F., 2000).

Другим, малоизученным фактором, возможно, играющим важную роль в формировании и прогрессировании ДНП у больных с СД I типа является С-пептид (Leclercq-Meyer V., 1997, Wahren J., 1998). В настоящее время установлено, что основным местом метаболизма С-пептида являются почки (Sjoberg S., 1991). Хотя до настоящего времени механизм действия С-пептида на почечную ткань остается неизученным, существует предположение, что он связан с функционированием системы NO (Li L„ 1999, Forst Т., 2000).

Исследование эффектов С-пептида на почечную ткань у детей, больных СД I типа, открывает новые перспективы терапии ДНП препаратами рекомбинантного человеческого С-пептида (Johansson B.L., 1994, Jonasson P., 1998).

По международному протоколу скрининга ДНП (разработанного и предложенного в рамках Сент-Винсешской декларации) при выявлении экскреции альбумина с мочой более 30 мг/сутки в двух из трёх проведенных в течение одного месяца анализах ставится диагноз "Диабетическая нефропатия, стадия микроальбуминурии" и назначается соответствующее лечение (Viberti G.C., 1994). Таким образом, выявление микроальбуминурии (МАУ) у детей с СДI типа является важным критерием ранней диагностики ДНП.

Однако, известно, что одной из причин развития микропротеинурии может быть нарушение реабсорбции белка в проксимальных канальцах при тубуло-интфстициальных расстройствах (Намазова О.С., 1997, Лебедева М.В., 1998). Таким образом, установление причин минимальной протеинурии и МАУ у детей с СД I типа, имеющих дизметаболическую нефропатию представляется крайне важным.

Цель работы. Определить тактику ведения детей с поражением почек, сопровождающимся микроальбуминурией, при сахарном диабете I типа. Задачи исследования:

1. Выявить частоту и структуру поражений почек у детей с СД I типа по данным отделения диабетологии РДКБ с 1994 по 2000 годы.

2. Установить клинико-биохимические особенности поражения почек у детей с сахарным диабетом I типа.

3. Определить содержание циклического гуанозинмонофосфата в плазме крови и суточной моче (как маркера системы N0) при поражении почек у детей с СД I типа.

4. Оценил, изменение уровней цГМФ в плазме крови и суточной моче в зависимости от эффективности патогенетической терапии диабетической нефропатии.

5. Исследовать остаточную секрецию С-пептида при поражении почек у детей с сахарным диабетом I типа, сопоставив его с уровнем цГМФ.

Научная новизна.

Впервые в педиатрии описаны клинико-биохимические особенности вторичных дизметаболических нефропахий у дете$} с СД I тана, возникающих на фоне диабетической нефропатии. Установлено, что фосфатно-кальциевая кристаллурия является нестойким дизметаболическим нарушением, нормализующимся спонтанно в течении первых трёх jjer течения СД. Оксалурия нарастает при прогрессировании ДНП.

Доказано, что выраженность микроальбуминурии у детей с СД I типа отражает тяжесть течения ДНП и не зависит от развития дизмегаболической нефропатии.

Установлена роль цГМФ и С-пептида в формировании поражения почек у детей с СДI типа. Установлена взаимосвязь между остаточной секрецией С-пептида и содержанием цГМФ в суточной моче, что позволяет объяснить механизм физиологического воздействия С-пептида на почечную ткань.

Практическая значимость.

Разработанная поэтапная тактика ведения детей с дизметаболической нефропатией, больных СД I типа, на основании длительности течения диабета, характера выявленных дизметаболических нарушений и микроальбуминурии, позволит врачам-педиатрам и эндокринологам своевременно диагностировать поражение почек у детей и назначать своевременную адекватную терапию.

В комплексное обследование детей с СД I типа предложено включить определение содержания цГМФ в плазме крови и суточной моче для выделения групп риска по развитию диабетической нефропатии.

Снижение базальной секреции С-пешида у детей с СД I типа ниже 0,12 рМоль/л можно использовать в качестве фактора риска развития диабетической нефропатии.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии и диабетологии (зав. отделением — к.м.н. Волков И.Э.) Российской Детской Клинической Больницы г. Москвы МЗ РФ (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов H.H.), а также применяются в учебном процессе на кафедре детских болезней №2РГМУ.

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на 7-ом ежегодном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2000), 2-ом Съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000), совместной конференции врачей РДКБ МЗ РФ и сотрудников кафедры детских болезней №2 РГМУ (Москва, 2001), на заседании нефрологической секции Московского общества детских врачей (2001г.), на совместном методическом совещании сотрудников кафедры детских болезней №2, сотрудников академической группы академика Таболина В.А. и врачей Российской Детской Клинической Больницы, на совместном методическом совещании отдела наследственных и приобретенных болезней почек и лаборатории клинической биохимии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (2001).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 — в центральной печати.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения с обсуждением результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 18 рисунков. Библиографический указатель содержит 258 работ, из них 90 отечественных и 168 зарубежных авторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

В данной работе представлены результаты обследования и наблюдения 129 детей, больных СДI типа, а также 18 детей с дизметаболической нефропатией без СД, составивших группу сравнения. Клинико-лабораторное обследование детей проводилось в отделении эндокринологии и диабетологии, отделении нефрологии РДКБ, а также в отделении наследственных и приобретенных заболеваний почек МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ в период с ноября 1998 года по июнь 2001 года. Дважды были обследованы 27 детей, трижды - пятеро. Обследование проводилось при повторном поступлении больных в стационар с периодичностью 1 раз в год. При распределении по группам повторно обследованных детей основным критерием являлась тяжесть состояния больных. В соответствии с целью и задачами исследования все дети с СД были разделены на три группы.

Группа 1-45 детей, у которых на момент обследования не было изменений в

общих и биохимических анализах мочи; груша П - 51 ребёнок с оксалатно-фосфатно-

кальциевой кристаллурией; группа III - 33 ребёнка с МАУ (как минимум в двух из

трех, проведенных в течение 1 месяца анализах мочи). В III группе выделялись две

подгруппы в зависимости от наличия дизметаболической нефропатии: подгруппа Illa

- 15 детей, у которых МАУ сочеталась с дизметаболической нефропатией; подгруппа

Шб - 18 детей с изолированной МАУ. Критериями отбора в группу сравнения /

являлись: отсутствие в анамнезе указаний на иммунно-воспалительные и наследственные заболевания \ почек; исключение микробно-воспалительных

заболеваний почек и мочевыводящих путей на момент обследования; наличие мочевого синдрома (абактериальная лейкоцитурия, микрогематурия, микропротеинурия); увеличение экскреции с мочой уратов, фосфатов и оксалатов кальция, а также наличие оксалатно-фосфатно-кальциевой крисгаллурии; изменения почечной ткани по данным ультразвукового исследования почек, характерные для дизметаболической нефропаггии.

Группы детей были сопоставимы по возрасту, половому составу, длительности течения СД, степени гликемической компенсации (табл. 1).

Степень гликемической компенсации у детей с сахарным диабетом мы определяли по данным исследования уровня гликозшшрованного гемоглобина, суточног о гликемического профиля, а также по содержанию кетоновых тел в моче.

Таблица 1. Общая характеристика обследованного контингента детей.

Параметры Группа сравнения Группа I Группа II Группа 1П

Количество обследованных детей 18 45 51 33

Возраст, М+/-Ш, годы 11,18+/-0,63 12,32+/-1,36 10,83+7-0,43 12,69+/-0,35

Мальчики, я 0,39 0,42 0,49 0,33

Девочки, q 0,61 0,58 0,51 0,67

Д лительность течения СД, годы, М+/-т 0 2Д4+/-0Д 2,0+/-0Д 2,69+/-0,11

НвА1с, %, М+/-Ш 6,24+/-0,1 10,63+/-0,38 10,67+/-0,31 10,88+/-0,38

Обследованные дети находились преимущественно в стадии метаболической декомпенсации без кетоза (более 70%) и с кетозом (более 20%). При этом у всех детей показатели липидного обмена (уровень холестерина и триглицеридов крови) оставались в пределах возрастной нормы.

При обследовании пациентов с СД I типа обращалось внимание на жалобы, тяжесть, лабильность течения сахарного диабета, наклонность его к кетозу, наличие осложнений и давность их появления.

При осмотре детей, больных диабетом, оценивалось состояние кожных покровов (сухость, при наличии липоидного некробиоза - его локализация, размеры), подкожно-жировой клетчатки (состояние мест введения инсулина), состояние опорно-двигательного аппарата (состояние и подвижность суставов кистей рук, стоп; в случаях наличия хайропатии снимались отпечатки с ладонных поверхностей), внутренних органов. Измерение роста и веса детей проводилось в утренние часы натощак по стандартной методике. Оценка результатов осуществлялась по

дентальным таблицам (Дедов И.И., 1997). При оценке полученных результатов учитывался рост и его темпы у родителей, а также у братьев и сестер.

В комплекс обязательных лабораторных исследований входили повторные клинические анализы крови и мочи. Биохимический анализ крови включал определение общего белка, белковых фракций, печеночных проб, холестерина, общих липидов, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, триглицеридов, электролитов (калия, натрия, кальция, неорганического фосфора), активности щелочной фосфотазы и лактатдегдрогеназы. Биохимические параметры крови исследовались с помощью автоматического биохимического анализатора "Весктап" (США). Функциональное состояние почек оценивалось путем определения рН мочи, экскреции аммиака и титруемых кислот с мочой методом ацидометрического титрования, исследования кальция мочи мурексиновым методом, неорганических фосфатов - по Доозе, клиренса эндогенного креатинина за 3 часа с пересчетом на стандартную величину поверхности тела ребёнка, удельного веса в пробе по Зимницкому. У всех детей определялась суточная экскреция с мочой оксалатов по методу Дмитриевой Н-В.0966) и уратов методом Морим ана и Лондона, а также проводилась оценка ангшфисталлобразующей способности мочи. Исследования проводились в клинико-биохимической лаборатории РДКБ (зав. лабораторией - Лукьянова Е.Г). Определялись показатели, косвенно отражающие состояние стабильности клеточных мембран почек: суточная экскреция этаноламина с мочой по методу Юрьевой ЭА.(1973); липидов по методу Юрьевой Э.А.(1985); тест на перекиси липидов (отдел биохимии МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, зав. отделением - д.м.н., профессор Юрьева Э. А).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек проводилось на аппарате "А1£Ю-630".

Специальные методы исследование включали:

• исследование суточной экскреции альбумина с мочой (норма 30 мг/сутки) осуществлялось методом лазерной нефелометрии на иммунохимическом анализаторе "Эррей" (США) с использованием диагностических наборов "Весктап" (лаборатория иммунологии РДКБ, зав. лабораторией - д. м. н. Еремеев В.С.).

• оценка активности системы N0. Оксид азота является нестойким соединением (период распада 2-3") и реализует свой вазодилатирующий эффект через активацию гуанилатциклазы с последующим накоплением цГМФ (норма для плазмы крови 4,010,0 пмоль/мл; для суточной мочи - 280-580 нмоль/л). В связи с этим мы оценивали

г

активность системы N0 косвенно, проводя количественное измерение уровней цГМФ

в плазме и суточной моче методом иммуноферментного анализа с помощью набора реактивов ИФА-АФ-цГМФ (автор метода к.м.н. Матрёшин A.B.). • исследование остаточной секреции С-пепвдда (норма 0,12-1,2 рМсшь/л) проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием ИФА-набора для количественного измерения концентрации С-пептида в сыворотке крови (Каг. № 409-3001).

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методам вариационной статистики совместно с сотрудниками кафедры медицинской и биологической кибернетики РГМУ с помощью разработанной ими (Киликовским В.В. и Олимпиевой С.П.) оригинальной программы для персональною компьютера Рассчитывались средняя арифметическая, ошибка средней, достоверность по критериям t Стьюдента и Спирмана. Значимость различий между группами больных рассчитывалась по показателю соответствия у2 Пирсона Различия считались существенными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью определения частоты и структуры заболеваний органов мочевой системы нами проанализированы 3462 истории болезни детей с СД I типа из отделения диабетологии и эндокринологии РДКБ за период с 1994 по 2000 год включительно. Заболевания органов мочевой системы установлены у 37% детей с СД. Ведущее место в структуре патологии органов мочевой системы (около 70%) занимает дизметаболическая нефропатия. Последняя диагностирована в среднем у трети детей (от 19% до 37% в разные годы наблюдения), болеющих СД I типа. Установленная нами частота развития дизмегаболической нефропатии у детей с СД несколько больше, чем отмеченная (10,1%) Неждановой М.А.(1997), но она совпадает с данными (23-27%) Hasan Y. (1998).

Следующей по частоте (около 21%) патологией органов мочевой системы у детей с СД I типа является диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии (III стадия по классификации С. Mogensen). В процессе нашего исследования ДНП установлена в среднем у 9% детей (от 7% до 11% в разные годы наблюдения). Это согласуется с данными Балаболкина МИ. (1999) и Шестаковой М.В. (2000), которые отмечают, что среди детей и подростков, болеющих диабетом более 5 лет начальная стадия ДНП определяется у каждого десятого больного. Однако, в сравнении с данными популяционных исследований, подобная частота представляется крайне низкой (26,7% -Сивоус Г.И., 1998; 45,6% - Almdal Т., 1994; 40% - Makoto D., 2000), что может быть связано с возрастными особенностями и длительностью течения СД у

больных, наблюдаемых в отделении. Из 45 детей с МАУ, обследованных нами, у половины была обнаружена оксалатно-кальциевая кристаллурия. Высокая частота дизметаболических нарушений у детей с ДНП и смешанный (гломерулотубулярный) характер поражения почек при ДНП [Мамаева Г.И., 1985; Терешьева ЕЛ., 1997; АБали Т., 1992; Са1вкап Б., 1997; Сппеуп Р., 1993], позволяют предположить, что оксалагао-фосфатно-кальциевая кристаллурия у этой группы детей выступает не как самостоятельное заболевание, а как проявление поражения тубулоинтерстициальной ткани.

Среди другой почечной патологии следует отметить ннфекционно-воспалительные заболевания мочевой системы (хронический пиелонефрит и цистит), определяемые у 34% детей с СД I типа. В структуре заболеваний органов мочевой системы (ОМС) эта патология диагностируется не более чем в 7% случаев. Хотя распространенность микробно-воспалительных заболеваний ОМС, по данным популяционных исследований среди взрослых, намного выше [30-40 % по Шулутко Б.И., 1982, по Шестаковой М.В., 2000] следует отметить, что наше исследование проводилось в условиях специализированного стационара и систематического наблюдения за больными. Установленная нами частота указанных патологических состояний также несколько ниже, чем было отмечено Неждановой МА в 1997 по детскому специализированному стационару (15,2%). Однако, подобная ситуация может быть объяснена улучшением качества гликемического контроля, а также ранним выявлением патологии ОМС и назначением адекватной терапии. Удельный вес нейрогенной дисфункции мочевого пузыря в патологии органов мочевой системы у детей с СД составил 3%. Под нашим наблюдением были единичные случаи хронического гломерулонефрита (гематурическая форма), гидронефротической трансформации почек.

На основании проведенного клинико-лабораторного обследования детей основных групп и группы сравнения были сформулированы особенности поражения почек при СД I типа. У большинства детей отмечалось хорошее самочувствие и только у 10 имелись жалобы на неприятные ощущения, связанные с гипогликемическим состоянием. При физикальном обследовании детей выраженных клинических признаков декомпенсации СД (сухости кожных покровов, обезвоживания) не обнаружено. Увеличение печени наблюдалось у 10 детей, принадлежавшим к различным группам (2 ребёнка из группы I, 2 ребёнка из группы П, 1 ребенок - группы Ша н 5 детей из группы Шб), задержка полового и физического развития - у 4. Жалобы, характерные для патологии мочевой системы практически отсутствовали. Дизурические явления в виде ночного недержания мочи отмечались у 4 детей, сомнительный симптом Пастернацкого - у 5.

Наибольшее количество поздних осложнений СД, установлено у детей с МАУ. Так, в группе Ша ретинопатия и катаракта определена у 40% детей, полинейропатия -у 20%, хайроаргропатия - у 27%, синдром Мориака - у 7% и липоидный некроз конечностей - также у 7%. У детей группы Шб ретинопатия и катаракта диагностирована в 39% случаев, полинейропатия - в 11%, хайроартропатия - в 22%, синдром Мориака - в 22%, липоидный некроз конечностей - в 11%, гепатопатия - в 6% и задержка полового и физического развития - в 11%.

Среди сопутствующей патологии преобладали синдром вегетативной дистонии, хроническая патология ЛОР-органов, а также заболевания желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что хронический гастродуоденит достоверно реже встречался у детей группы I (р<0,01) и группы Шб (р<0,05), наиболее часто - у детей группы сравнения (р<0,01) и в группе Ша (р<0,05). Хронический панкреатит достоверно чаще отмечался у детей без диабета, чем у детей группы I (р<0,001) и группы IIIб (р<0,01). Другая патология ЖКТ определялась достоверно чаще у детей без СД (хронический холецистит, деформация пилорического отдела желудка, бульбит, дуоденит, дисхолия, катаральный эзофагит, функциональные нарушения моторики толстого кишечника) (р<0,05). В то же время, среди детей с диабетом патология ЖКТ была наиболее широко представлена у детей группы Шб, однако, различия статистически недостоверны. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото не наблюдался у детей с изолированной почечной патологией и достоверно чаще был представлен в обеих группах детей с МАУ - груша Ша (р<0,01) и Шб (р<0,01). Хроническая ЛОР-патология преобладала у детей группы сравнения (я=0,61) и детей из группы Ша (я=0,4) и Шб (я=0,33), что может указывать на снижение уровня иммунологической защищенности этих детей, по сравнению с другими группами детей.

Мочевой синдром при тубулоинтерстигщальных нарушениях, протекающих по типу дизметаболической нефропатии у детей с СД I типа был менее выражен, чем при аналогичных дизметаболических нарушениях у детей без диабета. Он характеризовался прежде всего микроальбуминурией (я=0,53) и оксалатной (ч=0,4) фосфатно-кальциевой (ц=0,2) и уратной кристаллурией (ц=0,23), а также минимальной абакгериальной лейкоцитурией (ц=0,08) и микрогематурией (я=0,05). У детей группы сравнения в структуре мочевого синдрома более выраженными были микрогематурия (ц=0,44), умеренная абактериальная лейкоцитурия (я=0,16) и микропротеинурия (я=0,39). В структуре кристаллурии у детей без диабета была наиболее представлена фосфатно-кальциевая (я=0,55), а также оксалатная (я=0,28) и

уратная (q=0,22) кристаллурии. При этом экскреция альбумина у всех детей группы сравнения, даже имевших микропротеинурию, не превышала 30 мг в сутки. Возможно, что микропротеинурия у этой группы детей обусловлена повышенной экскрецией низко- и средне-молекулярных протеинов мочи, являющихся маркерами тубулярной дисфункции. Это находит подтверждение в литературе [Габбасова Н.В., 1998; Намазова О.С., 1997; Насгаушева TJL, 1998; Приходила Л.С., 2001]. Выраженность МАУ у больных СД I типа нарастает с увеличением длительности основного заболевания, что обусловлено нарастанием частоты случаев развития ДНП, как было показано во многих российских и зарубежных исследованиях [Герснтьева Е.А, 1997; Almdal Т., 1993; Bauduceau В., 1998; Lopez S., 1995]. Следовательно, выявление МАУ у детей, больных СД, в двух из трёх анализов мочи, проведенных в течение 1 месяца [Шесгакова MB., 2000; Viberti G.C., 1994], даже при наличии у них выраженных дизметаболических расстройств, свидетельствует о формировании мшфоальбумин-урической стадии Д НП и требует назначения специфического лечения.

Анализ показателей дестабилизации почечных цитомембран (липидурия, хлорурия, тест на соединительную ткань, этаноламинурия, тест на перекиси липидов) показал, что мембранопатологические процессы имеют место у всех детей с СД I типа, вне зависимости от характера поражения почечной ткани и достоверных различий между группами по этим параметрам получено не было.

При сравнении групп детей, СД I типа со сходными дизметаболическими нарушениями, но различной экскрецией альбумина с мочой, а также с группой детей без диабета, имеющими подобные дизметаболические расстройства обращает на себя внимание следующий ряд фактов (таблица 2).

Таблица 2. Клинико-биохимические особенности дизметаболических нефропатий у детей с сахарным диабетом I типа и у детей группы сравнения.

Группа сравнения (п=18) Грутша II (п=51) Группа Illa (п=15)

Микроальбуминурия, М+/-т, мг/сут 5,6+/-1,73 *« 8,02+/-1,39 ** 152,1+/-31,92 ' ** »*

Суточная экскрецияоксалатов с мочой М+/-т, мг/сутки 23,2+7-4,46 ** 32,06+/-3,4 * 59,05+/-12,38 **

Суточная экафеция фосфатов с мочой более 20 мг/кг/сут, я 0,41 * * 0,46 * 0,25 *

Снижение атикристалобразующей способности мочи к фосфатам кальция, я V * 0,74 ♦ 0,64 *

Положительный тесг на перекиси липидов, ц 0,42 * * 0,47 0,27 *

♦ - р<0,05; ** - р<0,01 ч

Для детей без СД были характерны выраженные процессы перекисного окисления липидов, наибольшие изменения антикристаллообразующей способности мочи, а также оксалатно-фосфатно-кальциевая, уратная кристаллурии и повышение суточной экскреции с мочой оксалагов и фосфатов кальция.

Группа II детей с СД (то есть с дизметаболическими нефропатиями без МАУ) характеризовалась наиболее выраженным повышением экскреции кальция и фосфатов с мочой, выраженными изменениями АКОСМ к фосфатам кальция и активацией процессов перекисного окисления липвдов, по сравнению с детьми, имеющими МАУ (группа Ша).

В группе, где дизметаболические нарушения сочетались с МАУ (группа Ша), достоверно чаще отмечалась повышенная экскреция оксалагов с мочой (q=0,8), по сравнению с детьми без диабета (р<0,001) и детьми группы П (р<0,05). Кроме того, следует отметить, что среди детей, больных диабетом, дизметаболические нарушения (группа II) наиболее часто сочетаются с повышенным уровнем КФК (qn=0,33; qm=0,15) и ЩФ (qn=0,l 1; qm=0), а микроальбуминурия (группы Ша и П1б) - с увеличением активности ЛДГ (qm=l; qn=0,9) и у-ГТ (qm=0,21; qn=0,04). В процессе работы было установлено, что активность ЩФ и КФК имеет тенденцию к нарастанию при повышении уровня гликозилированного гемоглобина, то есть связана со степенью метаболической компенсации, что подтверждается рядом работ [Ellis EN, 1984; Lopez S., 1995; Miltenyi M., 1985]. Активность ЛДГ и у-ГТ такой тенденции не имеет. Хотя статистически достоверных различий выявить не удалось, можно предполагать, что повышение содержания в суточной моче у-ГТ и ЛДГ в динамике (так как все обследованные дети с диабетом имели уровень ЛДГ в моче выше возрастной нормы) является ранним диагностическим критерием поражения почек при С Д.

Таким образом, характер экскреции солей кальция с мочой различен в группах детей с СД I типа, имеющих дизметаболические нарушения, но отличающиеся по уровню суточной экскреции альбумина с мочой (группа П и Ша). Это может косвенно свидетельствовать о различном патогенезе этих клинически сходных состояний.

Характер дизметаболнческих нарушений изменялся с длительностью течения СД. При использовании архивных данных, нами были проанализированы изменения экскреции солей кальция с мочой от манифестации СД I типа до момента обследования (период от 2х до 10 лет) у 69 детей. По длительности наблюдения дети распределялись следующим образом: менее 2 лет - 15 детей, от 2 до 5 лет - 47 детей, более 5 лет — 7 детей. В начальном иериоде диабета более чем у половины больных (62%) выявлялись дизметаболические расстройства, преимущественно фосфатурии (рис. 1). Уже через 1

год без назначения специфического лечения количество детей с дизметаболическими нарушениями уменьшилось до 53%, а через 2 года - до 36%.

Группа Менее! От 2 до 5 От б до 10 Более 10

сравнения года лет лет лет

□ Кальций_В Фосфаты_□ Оксалаты_□ Белок_

Рисунок 1. Экскреция солей кальция и белка с суточной мочой у детей в зависимости длительности течения сахарного диабета I типа.

Оксалурия имела обратную тенденцию. Среди стойких дизметаболических нарушений, возникших в начальном периоде СД I типа, удельный вес оксалурии составил в общей сложности 70% (52% - изолированная оксалурия, 29% - оксалатно-фосфатн о-кальциевая).

Следует отметить, что экскреция кальция и фосфатов с мочой уменьшалась с увеличением длительности течения диабета, в то время как экскреция оксалатов с мочой такой тенденции не имеет. Кроме того, фосфатурия и кальцийурия наиболее характерны для детей с неосложненным диабетом, болеющих менее 5 лет. Оксалурия же преобладает у детей с длительностью СД более 5 лет и наиболее часто (по сравнению с фосфатурией и кальцийурией) сочетается с МАУ.

Взаимосвязи между увеличением экскреции различных солей кальция с мочой в анамнезе и последующим развитием ДНП выявить не удалось. Однако следует отметить, что выявление повышенной экскреции фосфатов с мочой достоверно уменьшалось с увеличением выраженности МАУ, а суточной экскреции оксалатов -увеличивалось. Так, повышение суточной экскреции фосфатов (14,27+/-0,83мг/кг сутки) с мочой было выявлено у 24% детей с МАУ менее 30 мг/сугки. При увеличении МАУ до 60 мг/сугки выраженность фосфатурий несколько увеличивалась (16,01+/-1,07 мг/кг сутки), а частота составила 22%. В группе детей с МАУ более 60 мг/сутки фосфатурии не наблюдалось. Полученные данные могут свидетельствовать о дисфункции проксимального отдела нефрона (маркером которой может служить фосфатурия) на начальной стадии ДНП, когда МАУ не превышает 30 мг/сугки. Такая МАУ, возможно

имеет смешанный генез - как канальцевый так и клубочковый. При дальнейшем течении ДНП и увеличении экскреции альбумина с мочой, канальцевые дисфункции отходят на задний план, и основной мишенью патологического процесса становится клубочковый аппарат почек.

Повышение суточной экскреции оксалатов с мочой, в отличие от фосфатов, имеет обратную зависимость от степени МАУ. Так, максимальная выраженность гипероксалурии (54,6+/-3,57 мг/сут) наблюдалась более чем у половины (61%) детей с МАУ более 60 мг/сутки, что было достоверно чаще и выше, чем выявленная оксалурия (22,5+/-0,3 мг/сут) у 33% детей с нормальной экскрецией альбумина с мочой, р<0,001, и оксалурия (22,6+/-1,7 мг/сут) у 44% детей с МАУ ог 30 до 60 мг/сутки, р<0,05. Скорее всего, гипероксалурия в группе с более выраженной МАУ обусловлена дисфункцией почечных цитомембран, вызванных дистрофическими процессами, лежащими в основе ДНП. На ранних же стадиях ДНП (МАУ менее 60 мг/сутки) цитолитические процессы в почечной ткани не столь выражены. Возможно, на этих этапах преобладает токсическое поражение канальцевых структур (о чем косвенно свидетельствует наибольшая выраженность фосфатурий в этот период).

В настоящее время установлено, что N0 играет важную роль в развитии и прогрессировании ДНП. Для подтверждения нашего предположения о различных патогенетических процессах, лежащих в основе развития сходных дизмегаболических нарушений у детей с СДI типа, отличающихся по уровню суточной экскреции альбумина с мочой, мы исследовали содержание цГМФ в плазме крови и суточной моче.

С целью изучения возможной роли системы N0 в формировании и прогрессировании поражения почек при СД I типа нами обследовано 104 ребёнка (63-девочки, 41-мальчик): из основной труппы 86 детей (50-девочек, 36-мальчиков) и 18 детей (11-девочек и 7-мальчиков) из группы сравнения. Двадцать детей были обследованы повторно: 4 мальчика и 13 девочек дважды и трое девочек-трижды.

Уровень цГМФ плазмы был измерен у 13 детей из группы сравнения, у 15 -1 группы, у 10 - Н группы и у 18 детей с ДНП (группа Ша - 10 детей и группа П16 - 8). Уровень цГМФ в суточной моче был определен у всех обследованных нами детей.

Результаты исследования уровня цГМФ (косвенно отражающего активность системы N0) в плазме крови и суточной моче у детей с дизметаболической нефропатией (группа сравнения) и поражением почек при СД I типа представлены в таблице 3.

При сравнении содержания цГМФ в плазме крови и моче детей, имеющих дизметаболические нарушения (группа сравнения, группа П и группа Ша) установлены достоверные различия между ними. Дети с нефрологической патологией без диабета

характеризовались нормальными показателями цГМФ в плазме крови при повышенной экскреции цГМФ с мочой. В то время как у больных диабетом с дизметаболическими нарушениями, не сочетающимися с МАУ (группа II) содержание цГМФ в суточной моче было преимущественно в пределах нормы и повышено лишь у трети детей. Дети с МАУ (группа ГОа) резко отличались от описанных ipynn сниженными значениями суточной экскреции цГМФ с мочой (у 75% больных). Изменения уровней цГМФ у детей группы Ша были подобны изменениям в группе Шб, где диагноз ДНП не вызывал сомнения. Учитывая тот факт, что при выраженных дизметаболических нарушениях ни у одного пациента без диабета не было обнаружено повышения суточной экскреции альбумина с мочой более 30 мг, обнаруженные различия в системе циклических нуклеотидов по группам свидетельствует о том, что в группе Ша МАУ не связана с дизметаболической нефропатаей и её следует расценивать как начальное проявление ДНП.

Таблица 3. Уровень цГМФ в плазме и моче при поражении почек у детей с сахарным диабетом I типа.

Показатели Группы Уровень в плазме цГМФ, рМоль/мл Уровень цГМФ в суточной моче, нМоль/л

п= М ш п= М m

Группа I 15 8,47 0,61 32 548,5 26,09

Группа II 10 7,63 0,85 36 477,39 33,32

Группа Ша 10 6,71 1,23 21 246,8 26,26

Группа Шб 8 10,19 0,97 17 319,25 52,87

Груша сравнения 13 5,89 0,39 18 817,78 47,55

Нормальные уровни цГМФ в плазме крови и повышение его в суточной моче у детей группы сравнения может быть связано с повышением продукции NO in situ, за счет активации и-NOS в результате асептического воспаления ингерстициальной ткани. Полученные нами данные находят подтверждение в литературе. Так, ранее сообщалось о снижении уровня цГМФ в плазме и значительном его повышение в моче при поражении ингерстициальной ткани почек у детей старшего возраста [Малкоч А.В., 2000; Приходина JI.C., 2001], а также о повышенной экскреции нитратов и нитритов при тубулоинтерсгициальном поражении почек у новорожденных детей [Дементьев А.А., 1998]. Кроме того, 'при микробно-воспалигельных процессах в почечной ткани

отмечается повышение плазменного уровня цГМФ и близкое к верхней границе нормы его содержание в моче [ПауноваС.С., 2001].

В группе детей с СД наблюдались более высокие уровни цГМФ в плазме крови и достоверно более низкие - в суточной моче, чем в группе сравнения, (р<0,01). Кроме того, содержание цГМФ в плазме крови и в суточной моче у детей с СД I типа зависело от длительности течения диабета. Так, при сравнении распределения уровней цГМФ относительно нормальных значений нами было установлено, что наибольший процент повышенных показателей по крови приходится на период начального диабета (40%) и нарастает более чем в два раза (с 13% до 27%) после 5 лет течения СД. С увеличением длительности СД экскреция цГМФ с мочой снижалась. Процент сниженных показателей экскреции цГМФ с мочой нарастал с увеличением длительности течения СД (с 13% при начальном диабете до 45% при длительности основного заболевания более 5 лет). Необходимо отметить, что с нарастанием уровня НвА1с содержание цГМФ в плазме крови имело тенденцию к повышению, а суточная экскреция цГМФ с мочой - к снижению.

Обнаружение более высоких, чем в группе сравнения плазменных уровней цГМФ у детей с диабетом согласуется с имеющимися в литературе данными [Дедов И.И., 2000; Климонтов В.В., 1999; Рагозин А.К., 1998; Corbett J.A., 1992] об увеличении активности системы оксида азота при развитии СД I типа. Установлено, что стимуляция и-NOS цитокинами при СД I типа способствует образованию больших количеств NO, который принимает участие в аутоиммунном лизисе Р-клеток островков Лангерганса. В то же время, статистический анализ не выявил достоверных различий уровня цГМФ в плазме крови у детей с ДНП, по сравнению с детьми с СД I типа, но без признаков ДНП. Это несколько отличается от литературных данных, так как принято считать, что для больных с ДНП характерен повышенный уровень цГМФ в плазме крови, участвующий в формировании гиперфильтрации, МАУ и диабетического поражения почек [Шестакова М.В., 1995; Choi К.С., 1999]. Подобное несоответствие может быть объяснено во-первых огромным количеством факторов, влияющих на уровень цГМФ в плазме крови, исключить которые в нашем исследовании не представлялось возможным; а во-вторых различием в проводимых методиках.

Снижение суточной экскреции цГМФ с мочой у детей с СД I типа, возможно, отражает угнетение ферментных систем синтеза NO, гуанилатциклазы и фосфодиэстеразы-цГМФ под действием конечных продуктов гликозилирования [Вербовая Н.И., 1997; Балаболкин М.И., 1999; Jawerbaum А., 1999; Kawagishi Т., 1999;

Luscher T.F., 1991;Tiachtman H., 1998]. Данный механизм может лежать в основе развития сначала функциональных, а затем и структурных изменений, приводящих к формированию микроангиопатии почек [Arcos M.I., 2000; Derubertis F.R., 1994; Diamon М., 2000; Wessels J., 1997]. Выявленное нами достоверное снижение значений цГМФ в суточной моче по мере увеличения длительности течения СД подтверждает роль гликемического контроля в развитии таких поздних осложнений СД 1 типа, как ДНП.

При анализе изменения содержания цГМФ в плазме крови и суточной моче у детей больных СД с различной степенью выраженности МАУ статистически достоверных различий получигь не удалось. Однако при увеличении выраженности МАУ уровень цГМФ в суточной моче снижался, а содержание в плазме крови повышалось. Таким образом, у детей, больных диабетом, имеется взаимосвязь между уровнем цГМФ и МАУ. Это свидетельствует о том, что изменение системы циклических нуклеотидов и NO играют важную роль в формировании и прогрессировании ДНП.

Таким образом, у детей с поражением почек при СД зарегистрированы достоверно более высокий уровень цГМФ в плазме крови, и значительно более низкие значения суточной экскреции цГМФ в суточной моче, чем в группе сравнения. Дети с ДНП в стадии микроальбуминурии имеют наиболее низкие значения цГМФ в суточной моче относительно других групп детей. Такая разнонаправленносгь изменений уровней цГМФ в плазме крови и «уточной моче может быть объяснена различными источниками N0 в организме. Концентрация цГМФ в плазме крови определяется огромным количеством факторов (состояние симпатико-адреналовой системы, хронические очаги инфекции, течение аутоиммунных процессов, вегетативной реактивностью организма), исключить которые в нашем исследовании не представлялось возможным. В связи с этим достоверность различий среди выделенных групп по уровню цГМФ в плазме крови была ниже, чем достоверность различий, определяемая по уровню суточной экскреции цГМФ с мочой. Уровень же суточной экскреции цГМФ с мочой даёт возможность судить о состоянии системы NO в почечной ткани, где источником N0 служит не только эндотелий сосудов, но и другие структурные элементы (такие как клубочковая капсула, сам клубочек, эпителиальные клетки канальцев и собирательных трубок, а так же мезангиальные клетки). В этой связи, исследование суточной экскреции цГМФ с мочой приобретает важное значение.

На основании полученных данных нами была разработана схема тактики ведения больных СД I типа, имеющих дизметаболические нарушения (рис. 2). В предложенной схеме учитываются данные анамнеза, длительность течения СД, а также характер выявленных дизметаболических нарушений.

ВЫЯВЛЕНИЕ ДИЗМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИИ

Выявление МИКРО АЛЬБУМИНУРИИ более 30 мг/сутки, в двух из трёх анализов мочи за 1 месяц.

Длительность течения СД на момент первичного выявления дизметаболических нарушений

Длительность течения СД на момент обследования

Характер выявленных дизметаболических нарушений

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

ФОСФАТУРИЯ КАЛЬЦИЙУРИЯ

ОКСАЛУРИЯ, СМЕШАННАЯ

ФОСФАТУРИЯ КАЛЬЦИЙУРИЯ

ТЕРАПИЯ

НАБЛЮДЕНИЕ и

КОРРЕКЦИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

-йе

МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ и АНТИОКСИДАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

КСЕНОТРАНСПЛАНТАЦИЯ р-клеток поджелудочной железы

Рисунок 2. Тактика ведения детей, больных сахарным диабетом I типа, имеющих дизметаболические нарушения.

Для изучения изменения уровней цГМФ в плазме крови и суточной моче в зависимости от эффективности проводимой терапии ДНП нами было обследовано 26 детей (7 мальчиков и 19 девочек) с МАУ. Из них 6 девочек было обследовано дважды и 2 девочки трижды (всего 36 наблюдений). Уровень цГМФ в суточной моче определялся у всех детей, в плазме крови - у 18.

У 18 детей на момент обследования ДНП выявлена впервые, терапия не проводилась. Остальные дети (18) уже получали терапию ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (АПФ) от 4 месяцев до двух лет.

В ходе исследования были выделены следующие группы детей: группа 1-18 детей с впервые выявленной МАУ; группа 2-8 детей, получавших терапию ингибиторами АПФ более Зх месяцев в дозе от 0,1 до 0,3 мг/кг в сутки с положительным эффектом; группа 3-10 деггей, получавшие терапию ингибиторами АПФ более Зх месяцев в дозе от 0,1 до 0,3 мг/кг в сутки без положительного эффекта

Дети, не получавшие терапии ингибиторами АПФ (таб.4), характеризовались повышенными значениями цГМФ в плазме крови и сниженными показателями экскреции цГМФ в суточной моче (нормальные показатели были зарегистрированы у 5 детей, что составило 27%). Дети, получавшие терапию ингибиторами АПФ с положительным эффектом, имели нормальные уровни цГМФ в суточной моче и в плазме крови. В группе 3 все дети имели нормальные уровни цГМФ в плазме крови и сниженные в моче (кроме одного ребёнка, у которого мочевой уровень цГМФ находился в пределах нормы).

Таблица ^■ Средние значения уровней цГМФ в плазме крови и суточной моче в зависимости от эффекта проводимой терапии.

Параметры Группы Уровень цГМФ в плазме крови, рМоль/мл Уровень цГМФ в суточной моче, нМоль/л

п= М ш п= М ш

Группа 1 6 10,12 1,18 18 272,68 6,7

Группа 2 6 7,63 3,14 8 451,39 29,15

Группа 3 6 5,49 0,53 10 217,8 9,2

Таким образом, дети с ДНП, у которых проводимая терапия ингибиторами АПФ не имела клинического эффекта, демонстрировали наиболее низкие уровни цГМФ в плазме и суточной моче, по сравнению с детьми с впервые выявленной ДНП (р<0,05) и с детьми, у которых проводимая патогенетическая терапия имела положительный эффект (р<0,01). Дети из группы А, напротив имели наиболее высокие уровни экскреции цГМФ с

г

суточной мочой по сравнению с другими группами (р<0,01 соответственно).

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что для ДНП в стадии МАУ характерны высокие уровни цГМФ в плазме 1фови и снижение его суточной экскреции с мочой. При проведении патогенетической терапии ингибиторами АПФ плазменные уровни цГМФ становились нормальными, тогда как содержание цГМФ в суточной моче оставалось низким до наступления клинического эффекта. В группе детей, у которых проводимая терапия была эффективна, наблюдалась нормализация как плазменных, так и мочевых уровней цГМФ. Полученные данные позволяют предположить, что определение плазменного и, особенно, мочевого уровней цГМФ позволяет не только оценить эффективность проводимой терапии ДНП, но даёт возможность прогнозировать этой эффективность до начала лечения.

С целью изучения возможной роли С-петида в формировании поражения почек при сахарном диабете, в частности диабетической нефропатии нами, было обследовано 37 детей. Из них 28 человек из основной группы и 9 детей из группы сравнения.

Дети из группы сравнения имели высокие уровни С-пептида натощак (0,56+/-0,07 рМоль/л) и отвечали адекватным увеличением его примерно в 2 раза после стимуляции обычным завтраком (1,1+/-0,13 рМоль/л).

Дети с СД в ходе исследования были разделены на 2 группы, в зависимости от базалыюго уровня С-пептида: 21 ребёнок с низкой секрецией С-пептвда (0,02+/-0 рМоль/л); 7 детей, у которых остаточная секреция С-пептида сохранялась на нижней границе возрастной нормы, что составило 0,3+/-0,07 рМоль/л.

Поздние осложнения СД, такие как ДНП, диабетическая ретинопатия и катаракта, диабетическая полинейропатия были выявлены только у детей с низкими уровнями С-пептида. Кроме того, частота таких сопутствующих заболеваний как дизметаболическая нефропатия (р<0,05), вегетососудистая дистония, аутоиммунный тиреоидит также оказалась более высокой у детей с низкими уровнями С-пептида. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика групп детей с СД I типа в зависимости от уровня остаточной секреции С-пептида представлена в таблице б.

Суммируя данные представленные в таблице, следует отметить, что дети больные СД I типа, имеющие низкие уровни С-пептида характеризуются следующими клинико-лабораторными особенностями.

Уровень НвА1с в этой группе является более высоким, по сравнению с детьми контрольной группы (р<0,001) и детьми, больными СД с нормальной секрецией С-пептида (р<0,05) и отражает неудовлетворительную гликемическую компенсацию (10,14+/-0,48 %). Кроме того, потребность в инсулине у этих детей также является более высокой по сравнению с другими больными СД (р<0,01).

Суточная экскреция альбумина с мочой была повышена у 40% детей этой группы, в то время как у детей, больных СД I типа, с нормальной секрецией С-пептида она оставалась нормальной у всех обследованных детей (р<0,05).

Таблица £ Клинико-лабораторная характеристика групп детей, в зависимости от уровня С-пептида.

Группы Параметры БезСД (п=10) СД(п=28)

М щ С-пептид меньше 0,12рМоль/л (п=21) С-пептид больше 0,12 рМоль/л (п=7)

М ш М т

Возраст 12,11 0,61 9,36 0,81 11,86 1,22

Возраст на момент манифестации СД I типа, годы 0 0 6,09 0,83 10,81 1,13

Длительность течения СД годы 0 0 1,91 0,19 1,14 0,14

НвА1с, % 6,26 0,16 10,14 0,48 8,17 0,72

Доза инсулина, ЕД/кг/сут 0 0 0,84 0,07 0,41 0,1

Микроальбуминурия, мгУсуг 5,54 2,81 60,35 30,12 9,1 4,1

ЦГМФ кровь, рМоль/мл 6,1 0,57 7,32 1,82 9,35 1,18

ЦГМФ в моче, нМоль/л 654,5 85,5 424,87 58,36 576 54,62

Уровни цГМФ в плазме (косвенно отражающие активность системы N0 в организме) детей, имеющих низкие уровни С-пептида, колебались в пределах нормы, тогда как у других детей с СД уровень цГМФ плазмы повышен в 40% наблюдений. Суточная экскреция цГМФ с мочой была снижена у 44% детей этой группы, тогда как в других группах уровни цГМФ были нормальными или повышенными. При анализе средних значений установлено, что наименьшие значения экскреции цГМФ с мочой представлены у детей из группы с низкой секрецией С-пептида, по сравнению с детьми без диабета (р<0,05) и другими детьми с СД (р>0,05). Подобные изменения у больных с начальным диабетом (высокие уровни С-пептида) могут быть связаны с активацией и-Ж)8 цитокинами и выбросом в кровь большого количества N0, участвующего в аутоиммунном лизисе Р-клеток и реализующего свои эффекты через накопление цГМФ. С другой стороны, снижение экскреции цГМФ с мочой в группе детей с низким базальным уровнем С-пептида в сочетании с высокими цифрами

НвА1с и выраженностью ДНП в этой группе, позволяет думать о протективной роли С-пептида в формировании поздних осложнений СДI типа.

Нами выявлены следующие клинико-метаболические особенности детей, больных СД и имеющих низкие уровни С-пептида.

• Высокая частота выявление таких поздних осложнений СД I типа, как ДНП, диабетическая ретинопатия и катаракта, диабетическая полинейропатия, хайроартропатия.

• Высокая частота развития тубулоинтерстициальных нарушений, протекающих по типу дизметаболических нефропатий.

• Высокий уровень НвА1с по сравнению с больными диабетом, имеющими секрецию С-пептида более 0,12 рМоль/л.

• Высокая потребность в инсулине.

• Повышенная суточная экскреция альбумина с мочой

• Нормальные значения цГМФ в плазме.

• Снижение суточной экскреции цГМФ с мочой.

Группу с низкими значениями С-пептида составили дети более младшего возраста, с ранней манифестацией СД и длительностью течения СД более 2 лет. Тогда как группа больных, у которых значения С-пептида были нормальными, преимущественно состояла из детей пубертатного и предпубертатного периода с начальным диабетом.

Кроме того, все дети с МАУ более 30 мг/сутки имели крайне низкую секрецию С-пептида (0,02+/-0,01 рМоль/л) по сравнению с детьми, у которых суточная экскреция альбумина с мочой не превышала 30 мг (0,29+/-0,07 рМоль/л), р<0,05. Таким образом, при снижении уровня С-пептида суточная экскреция альбумина с мочой имеет тенденцию к увеличению.

С увеличением длительности СД уровень остаточной секреции С-пептида прогрессивно снижался, достигая близких к нулю значений после 5 лет течения заболевания. Уровень базальной секреции С-пептида в группе сравнения более чем в два раза выше уровня характерного для детей с диабетом, даже в начальном периоде заболевания. Наиболее высокие уровни С-пептида при СД I типа наблюдаются в группе детей без патологии почек (0,16+/-0,06 рМоль/л). Минимальная секреция С-пепгида характерна для детей с ДНП (0,02+/-0,01 рМоль/л). Дети с дизметаболическими нарушениями (группа II) занимают промежуточное положение (0,07+/-0,03 рМоль/л).

Таким образом, известно, что с увеличением длительности СДI типа происходит накопление конечных продуктов гликозилирования и уменьшение базальной секреции С-пептида. На основании выше изложенного можно предположить, что именно снижение уровня секреции С-пепгида способствует формированию и прогрессированию поздних осложнений диабета в целом и ДНП в частности. Увеличение выраженности МАУ со снижением уровня С-пептида, а также выявленные зависимости между секрецией С-пептида и уровнем цГМФ в суточной моче (косвенно отражающим активность N0 в организме), позволяют предположить, что физиологические эффекты С-пепгида на почечную гемодинамику реализуются через систему МО.

ВЫВОДЫ.

1. Поражение почек выявляется у 40% детей, больных СД I типа. В структуре заболеваний органов мочевой системы ведущее место (до 70%) занимает дизметаболическая нефропатия, а второе место - диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии (21%).

2. Дизметаболические расстройства у детей с СД I типа характеризуются выраженной оксалурией, фосфапурией, кальцийурией, оксалатно-фосфагао-кальциевой и уратной кристаллурией в сочетании с признаками структурно-функциональной дезорганизации почечных цигомембран. Мочевой синдром у больных СД I типа (абакгериальная лейкоцигурия, микрогематурия) выражен слабее, по сравнению с детьми без диабета.

3. Микроальбуминурия, выявляемая у детей с СД 1 типа, имеющих дизметаболическую нефропагию, является проявлением начальной стадии ДНП, требующей назначения специфического лечения.

4. Фосфатурия и кальциурия - наиболее нестойкие дизметаболические расстройства, нормализующиеся спонтанно в течение первых. двух лет течения СД у детей. Повышенная экскреция фосфатов и кальция с мочой наиболее характерна для детей, больных диабетом менее 5 лет и не имеющих поздних осложнений.

5. Оксалурия развивается на более поздних стадиях течения СД I типа и носит устойчивый характер. Повышенная экскреция оксалатов с мочой преобладает у детей, больных СД более 5 лет и наиболее часто сочетается с МАУ.

6. Для детей с дизметаболическими нарушениями без диабета характерно нормальное содержание цГМФ в дшазме крови и повышение его суточной экскреции с мочой. У детей со сходными дизметаболическими нарушениями, при СД I типа, уровень цГМФ в плазме крови повышен, а в суточной моче - нормальный. У детей с диабетической

нефропатией в стадии микроальбуминурии уровень цГМФ в плазме крови повышен, а суточная экскреция цГМФ с мочой - итожена.

7. При проведении патогенетической терапии ДНП плазменные уровни цГМФ нормализуются, тогда как содержание цГМФ в суточной моче остаётся низким до наступления клинического эффекта. При эффективности проводимой терапии (уменьшение микроальбуминурии), отмечается нормализация как плазменных, так и мочевых уровней цГМФ.

8. У детей, больных СДI типа с МАУ отмечаются достоверно низкие уровни секреции С-пептида, по сравнению с депъми с нормоальбуминурией. Установлена прямая зависимость между уровнем остаточной секреции С-пептида и суточной экскрецией цГМФ с мочой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендовано использование поэтапной тактики ведения детей с дизметаболической нефропатией, больных СД I типа, на основании длительности течения диабета, характера выявленных дизметаболических нарушений и микроальбуминурии.

2. Для оценки и прогнозирования эффективности проводимой патогенетической терапии ДНП, рекомендуется использовать определение уровней цГМФ в плазме крови и в суточной моче.

3. Снижение базальной секреции С-пептида менее 0,12 рМоль/л и суточной экскреции цГМФ с мочой менее 280 рМоль/мл рекомендуется использовать в качестве критериев выделения детей с СД I типа в группу риска по развитию ДНП.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации.

1. Ферментативные признаки раннего поражения почек у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Южнороссийский Медицинский журнал.- 1999.-№ 4-5.- с.38-41. (соавт. Таболин В.А., Волков ИЗ., Юрьева Э.А., Османов И.М., Сумакова И.А., Длин В.В.)

2. Ранние признаки поражения почек при инсулинзависимом сахарном диабете у детей// Тезисы докладов VIII ежегодного Санкт-Петербуржского нефрологаческого семинара,- Санкт-Петербург, 2000. - с. 36 (соавт. Таболин В.А., Волков И.Э., Юрьева Э.А., Османов И.М., Сумакова И.А., Длин В.В.)

3. Особенности ферментурии у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Вестник РГМУ,- 2000.- т. 12.- №2,- с. 117. (соавт. Неудахин Е.В., Османов И.М., Сумакова И.А., Юрьева Э.А., Волков И.Э.)

4. Ферментурия при поражении почек у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Современные проблемы стационарной помощи детям. Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию Республиканской Детской Клинической Больницы.- Москва, 2000. - с. 66-67. (соавт. Неудахин Е.В., Волков И.Э., Османов И.М., Сумакова И.А.)

5. Ранняя диагностика поражения почек при инсулинзависимом сахарном диабете у детей// Нефрология и диализ.- 2000.- т.2.- №4.- с.313. (соавт. Неудахин Е.В., Османов И.М., Юрьева Э.А., Волков Н.Э., Длин В.В., Сумакова И.А.)

6. Оксид азота при поражении почек у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом// Нефрология и диализ.- 2001,- №2,- т.З. -с.201-205. (соавт. Османов И.М., Неудахин Е.В., Таболин В. А., Волков И.Э., Сумакова И. А., Длин В.В.)

Список сокращений.

у-ГТ - у-глютамилтрансфераза;

NO - оксид азота

АКОСМ - антикристаллобразующая способность мочи;

АПФ - ангиотензин превращающий фермент;

ДНИ - диабетическая нефропатия

и-NOS - индуцибельная синтаза NO;

КФК - креатинфосфокиназа;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

МАУ - микроальбуминурия;

НвА1с - гликозилированный гемоглобин;

ОМС - органы мочевой системы;

СД - сахарный диабет;

цГМФ - циклический гуанозин монофосфат;

ЩФ - щелочная фосфатаза;

Издательский центр МГАПИ Зак. 625. тираж 100 экз.