Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинико-патогенетические аспекты нарушений костной системы при болезни иценко-кушинга

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ'УССР

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-КССЛВДОВАТ2ЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОБША ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

ШОВА ЛАРЖА АЛЕКСЕЕВНА

КШ-Ш^ММТОГЕНЕТИЧВСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ КОСТНОЙ СЖТЕШ ПРИ БОЛЕЗНИ ЩЕНКО-КУ0ИНГА

14.00.03 - эндокргаозогкя

Автореферат

диссартацин иа еоиеяание учоноЯ отвпвни кандидата ивдицинсшп наук

Киев - 1990

Работа выполнена в Центральное ордена Лопат вногтуто уооБвраенотеоашпш врачай н Ташкентском научно-кесдедоватвль-скоп институте звдокрщ»оаогии Шиздрака УзССР.

Научный руководитель: доигор медицинских наук,

профессор А.С.Акзтов

Официальное оолшанты:

доктор медицинских наук, проф. И.В.Коыиссаренка

кандидат медицинских наук &,М«Мкртукян

Ведугцая рртшаация - Харьковспий каучно-исслодогатояьсвий

институт ендоврлнояогии и хншш горшков ИЗ УССР

Защита состоится я ** 19Э0г. в часов на

заседании специализированного совета Д 088.14.01 по Бадокрц-нологки при Ккавскоа научио-нсслодсзатольсаси институте оадо-кринслопш н обуеио нечаст» ИЗ УССР (252114, Киев, уд.Внегородская, 69), •

С диссертацией могшо ознакомиться в библиотеке Киевского КИИ эндокринологии » обмена вез&ств.

Автореферат разослан * -" . 1990г.

Учений секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук И.Н.Шоотак-Пасвчник

.гП'.г. Ш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

; Актуальность проблемы. Среди разнообразных проявлений болезни -Йцепко-Куаинга остеолороз продолжает привлекать внимание многих исследователей. Трудноподдающиеся лечению изменения костной системы, приводящие к стойкой нетрудоспособности больных определяют важное медико-социальноа значение изучаемого вопроса. До настоящего времени полностью не изучены механизмы развития и клкнико-рентгенологи-ческие критерии ранней диагностики костных нарушений при болезни Иценко-Кутанга. Репзенке этих вопросов представляет большую научно--практичеокув значимость а плане осущестоления ранней диагностики постих нарушений и выбора патогенетически обоснованной норреги-рутоцвй терапия.

В конце 60Х-Нйчалэ 70)Сгодав большинство авторов (Кууз А.Л., 1960 и др.), объясняли развитие остеопороза непосредственным влиянием избытка глюкокортикояднш: гормонов на костную ткань. Эти работы положили начало исследованиям патогенеза костных нарушений при болезни Иценко^-Кушинга. С началом применения РИА вопрос влияния глпкокортикоидоз на костную ткань был пересмотрен. Появились работы {СЫгкЗ. 1971; Бачк Я.Р, а! л1. 1975), сообщающие о сни-аенин всасывания кальция в кишечнике под влиянием повышенных доз глюкокортиноидов, что приводило к развитию вторичного гилерпара-тиреоза, В 1976г. А а сообщил о прямом стимулирующем влиянии глю-кохортнксидов на паращлтовядкнв железы. •

Данные, касающиеся вопроса изменения показателей фосфорно--кадьциеяого обмена, также носят разнонаправленный характер, что, вероятно, связано с отсутствием единого методологического подхода к оценке показателей минерального обмена и кальцийрегулирущих гормонов в генезе костных нарушений при болезни Ицонко-Кушинга, а также с изолированным рассмотрением количественных колебаний отдельных показателей гомеостаоа кальция.

Цель работы: Изучение клкнико-патоганетичееккх аспектов нарушений костной системы и разработка методологических подходов диагностики и патогенетически обоснованного лечения остеопороза у больных болезнью Иценко-Кушинга.

Задачи исследования:

1.Выяснить закономерности развития нарушений фосфорко-кальцие-аогс обмена и кальцийрегулирущих гормонов при болезни Иценко-Ку-винга различной степени тяжести.

2.Уточнить причину развития остеопороза и роль гормональных шруиений а системе гсыеостаза кальция у больных болезнью Йценко--Кушинга различной степени тяжести.

3.Разработать схему диагностических мероприятий по раннему выявлению развития костных нарушений у больных болезнью йценко--Кушинга.

4.Разработать методы коррегирущей терапия нарушений гомео-стаза кальция у больных болезнью Иценко-Кушинга различной степени тяжести,

5.Определить эффективность лечебных мероприятий костных нарушений у больных болезнью Иценко-Кушинга различной степени тяжести.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

- проведено комплексное исследование и предпринят системный подход к оценке костных нарушений и гормональной регуляции метаболизма кальция в зависимости от тяжести болезни Иценко-Кушинга, включащий в себя наряду с количественным определением показателей фосфорно-кальциевого обмена, кальцийрегулирущих гормонов, минеральной насыщенности костной ткани, выяснение функциональных взаимоотношений в системе взаимодействия указанных показателей}

- на основе полученных данных предложены схемы возможной реализации аффектов глюкокортииоидов к кальцийрегулирующих гормонов на костную ткань в зависимости от тяжести гиперкортицизма;

- установлено, что развитие остеопороза при легкой форме заболевания вызвано повышением уровня кортизола крови, а при тяжелой форме - повышением уровня кортизола сыворотки крови и нарушением в системе паратирин-кельцитонин (КТ);

- изучен терапевтический вффект медикаментозной коррекции нарушений метаболизма кальция в зависимости от тяжести гилернорти-цизма путем применения препаратов, усиливающих всасывание кальция в кишечнике, процессы костеобразованил и уменьшавших костную резорбцию, а также парентерального введения препаратов кальция в комплексной терапии болезни Иценко-Кушинга;

Практическая значимость работы.

I.Определены наиболее информативные критерии ранней диагностики остеопороза при болезни Иценко-Кушинга, которыми являются понижение уровня ионизированного кальция крови, повышение экскреции кальция с мочой, снижение концентрации витамина Дэ крови и уровня минеральной насыщенности костной ткани.

2.Разработана схема патогенетически обоснованного комплексного лечения костных нарушений у больных болезнью Иценко-Кушинга в зависимости от тяжести заболевания на фоне лечения основного заболевания.

- ь -

3.Определены показатели, которые могут быть использованы в качество критериев ¡эффективности лечения остеопороза при болезни Иценко-Кушинга {уровень экскреции кальция с мочой, витамина Дэ а сыворотке крови, минеральной насыщенности костной ткани.

4.Предложены схемы возможных механизмов действия глюкокорти-коидов и кальцийрегулиругацих гормонов на костную ткань при болезни Иценко-Кушинга различной степени тяжести, которые могут быть попользованы в учебном процессе кафедр эндокринологии ГИДУВ(ов), $УВ(об) и медицинских вузов, самоподготовки практических врачей-эндокринологов, а также для совериенстэования патогенетического лечения остеопороза при гиперкортицизме.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1.Комплексный подход в оценке нарушений состояния костной системы при различных степенях тяжести болезни Иценко-Куп-.шга предусматривает исследование показателей фосфорно-кальциового обмена, кальцийрегулиругацих гормонов и минеральной насыщенности костной ткани.

2.Критериями ранней диагностики костных нарупений при болезни Иценко-Куиинга является погашение уровня ионизированного кальция сиьоротки крови, экскреции кальция с мочой, снижение концентрации витаминаДз сыворотки крови и уровня минеральной насьпцен-ности губчатого вещества костной ткани.

3.Развитие остеопороза при легкой степени тяжести болозни Иценко-Кушинга пызеано резорбирующим действием избытка кортизола на костную ткань. При тяжелой форме заболевания имеет место соче-тагаюе действие ловшенного уровня кортизола и паратирина, создающих суммарный реаорбируищиЯ эффект на костную систему.

4.Комплексное лечение нарушений, гомеостаза кальция в зависимости от тяяости болезни Иценко-Кушинга, предусматривает пршлене-ние препаратов, усиливающих костеобраэование, всасывание кальция в кизечннке, парентеральное введение препаратов кальция в сочетании с терапией основного заболевания.

Аппобатня работы. Результаты исследований я положения диссертации доложены и обсуждены на:

- научном семинара НИИ краевой медицины ИЗ УаССР (Ташкент, 1966),

- заседании республиканского общества эндокринологов УзССР (Ташкент, I91x3),

- научном семинаре НИИ краевой медицины !.!3 УзССР (Ташкент,

I9ЙЬ),

- r¡ -

- научной конференции кафедры эндокринологии ЦОЛИУВ (Москва,

Внедрения. Результаты работы внедрены в клинике НИИ краевой медицины ¡Минздрава УэССР. Приказ по институту № 26 от 11.09.1987г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, иэ них одна депонированная рукопись.

Объем и структура. Диссертация состоит иэ введения, обзора литературы, 5 глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа изложена на 169 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 28 таблицами, 6 рисунками, фото. Перечень использованной литературы включает 240 источников (63 отечественных и 15? зарубежных работ).

Для решения поставленных задач обследовано 58 больных болезнью Иценко-Кушшга различной степени тяжести в возрасте от 18 до 60 лет.

В соответствии с классификацией, представленной Потемкиным В.В. (1966), больные разделены на 4 группы. В первую группу вошли 12 больных с легкой формой болезни Ицекко-Кушинга. Вторую группу составили 18 больных со средней степенью тяжести заболевания. В третья группу воали 19 больных с тяжелой формой заболевания. В четвертую группу вошли 9 больных в стадии клинической ремиссии.

Критериями тяжести заболевания явились выраженность симптомов гипзркортицизма, наличие осложнений, степень повышения уров- . ня кортиэола сыворотки крови и нарушения оекреции АКТГ,

Больным проведено клиническое, рентгенологическое и специальное лабораторное обследование. Изучение показателей фосфорно-каль-циевого обмена в сыворотке крови (общий и ионизированный кальций, неорганический фосфор, -щелочная фосфатаза) проводили по общепринятым методикам. Фракцию ионизированного кальция - с помощью ио-носелективного олектрода на анализаторе ci'p¿ce - Síaé Ana.lyser* SS-ZO фирмы Oí-ion fteseani, США, Гормональная регуляция кальциевого метаболизма исследовалась путем р^диоиммунологического определения базального уровня паратирила с использованием стандарт-

валие показателей фссфорно-кальциевого обмена и кальцийрегулирую-

1988).

МАТЕРИАЛЫ и метода ИССЛЕДОВАНИЯ

щих гормонов о группе здоровых лиц в возрасте от 21 до 43 лет. Полученные данные оценивали путем сопоставления с соответствующими результатами в группе здоровых лиц. Полученный цифровой материал обработан методом математической статистики.

Минеральную насыщенность костной ткани определяли денсито-метрией рентгенограмм кистей рук с последующим расчетом концентрации минеральных солей.

Для сцвит результатов денсигомегрического исследования рентгеновских снимков кистей рук у больных болезнь» Иценко-Кушинга разработаны показатели уровня минеральной насыщенности костной ткани у здоровых лиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И 11Х ОБСУЗДИЖ.

Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена показало, что колебания уровня общего кальция в сыворотке крови находились в зависимости от тяжести заболевания. Установлено, что в группе здоровых лиц отклонение величины уровня общего кальция составило 2,33±0,1 нмоль/л (Р 0,05). При легкой форме заболевания -2,63^0,233 ммоль/л (Р > 0,05), в группе больных со средней степенью тяжести - 2,33^0,064 ммоль/л (Р 7 0,05) и тяжелой форме заболевания - 2,37^0,075 ммоль/л (Р^ 0,05). Однако указанные отклонения не являлись■достоверными по отношению к величине общего кальция в группе здоровых лиц. Согласно нашим данным уровень общего кальция сыворотки крови является малоинформативным показателем нарушения гомеостаза кальция, что не противоречит мнению Чу-чалина А.Г. (1985).

Наши исследования показали, что изменение концентрации ионизированного кальция в крови по отношению к норме били неоднозначны и варьировали в зависимости от степени тяжести заболевания.

Уровень ионизированного кальция сыворотки крови в группе здоровых лиц бил в пределах 1,04^0,016 шоль/л.

Установлено достоверное повышение уровня ионизированного кальция сыворотки крови (1,42±0,141 ммсяь/л; Р< 0,05) в группе больных с легкой формой заболевания. В группе больных со сродней степенью тпчести заболевания, выявлена тенденция к сшмению концентрации ионизированного кальция (1,00^0,0127 тюль/л; 0,054?

0,1). В группе больных о тяжелой формой гигсрксргицизма выявлено достоверное снижение уровня ионизированного кальция сыворотки крови (0,93-0,03 ммоль/л; Р< 0,01). Указанная динамика уровня

- в -

ионизированного кальция у больных о легкой формой заболевания на фоне незначительного повышения уровня общего кальция, проявилась прямой корреляционной связью ( »0,60; Р 0,05). Эти данные подтверждает представление о том, что гилеркальциеыия является признаком, отражающим деминерализации костной ткани (Ахундов С.Н., 1986; Ахыедова З.Г., 1985; Ларина И.М,, 1980). Патогенез гипокаль-циемии может быть связан с нарушением белкового состава и рН крови, что по мнению Ахундова С.Н. (1986) влияет на связывание ионизированного кальция с белками крови. По нашему мнению это может быть связано с повышением уровня СЖ сыворотки крови, отмеченное Коркач В.И. (1979), которое способствует повышению связывания Са*2 с альбумином крови путем изменения .'¿фядаости Са+2 (Р' Св.Уу, А.1л1од& еЬ ¿1., 1987) .

Принято считать, что наблюдаемый в большинстве случаев при гиперкортицизыа отрицательный баланс кальция в организме может быть обусловлен гиперабсорбцией этого минерала в почках (Хит Д., Маркс С.Дк., 1985).

Уровень экскреции кальция с мочой в группе здоровых лиц составил 3,51^0,37 имоль/л.

Рассматривая данные, касающиеся изменения уровня экскреции кальция с мочой, следует отметить достоверное повышение этого показателя у лиц с легкой (5,23^0,56 ммоль/л; Р < 0,05) и тяжелой формой заболевания (8,44^1,55 шоль/д; Р< 0,05).

При сопоставлении уровня ионизированного кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой, очевидно, что на ранних этапах (легкая степень тяжести болезни Иценко-Кушинга) повышенному уровню кальциеши соответствует повышенная экскреция кальция с мочой.

Выраженные нарушения в системе кальциевого гомеостаза, проявляющиеся отрицательным балансом кальция в организме, характерны для тякелой формы заболевания.

Мы считаем, что изолированное рассмотрение количественных изменений показателей уровней ионизированного и общего кальция в целом, хотя и дает определенную информацию, но не позволяет сделать какие-либо конкретные вывода о нарушениях метаболизма кальция в организме. С этой целью Чучалин А.Г. (1985) предложил определение отношения Са^/Са общий, которое по его мнению является более информативным. По нашим данным, у лиц с тяжелой

_ Ч -

формой заболевания отмечалось достоверное снижение этс?го соотношения (0,386±0,014; Р< 0,01), по отношению к норме в группе здоровых лиц (0,47^0,019). В целом отношение Са+^/Са общий имело тенденция к снижению по мере прогрессировать заболевания, что отражает вариабельность значений ионизированного кальция в зависимости от выраженности гиперкоргицизма. В работе мы сочли целесообразным рассмотрение коэффициента (отношения) Са мочи/Са+^, которое, на наш взгляд, более полно отражает распределение общего пула кальция в организме. Доказано достоверное увеличение этого коэффициента у больных с легкой (4,58£0,44|Р < 0,05) л тяжелой формой заболевания (9,71^2,04; ?< 0,05) по отношению к его значению в группе здоровых лиц - 3,39^0,38, что вероятно мояно объяснить явным преобладанием числового значения числителя над знаменателем. Наблюдаемое увеличение данного коэффициента коррелирует со степенью тяжести гиперкортицизма.

При рассмотрении показателей уровня неорганического фосфора сыворотки крови нами установлено отсутствие достоверных отличий этого показателя во всех клинических группах обследованных больных по отношению к их значениям в группе здоровых лиц, что соответствует мнении Ахундова С.Н. (1986) о его низкой информативности. В группе здоровых лиц уровень показателя щелочной фосфатазы составил 45,84^ 6,16 нкат/л. Нами установлено значительное снижение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у лиц с тяжелой (27,1^6,87 нкат/л;

0,05) и средней степенью тяжести болезни Иценко-Кушинга(23,31-2,53 нкат/л; Р < 0,01). У лиц с легкой степеньп тяяеети заболевания значения данного показателя не имели достоверных отличий от нормы (46,23^26,27; Р > 0,05).

Рассмотрение показателей фосфорно-кальциевого обмена в качестве диагностических критериев сстеопороза, невозможно без привлечения данных, касающихся состояния минерализации костной ткани у больных болезнью Иценко-Кушнга.

Следует отнзтить, что при визуальном анализе рентгенограмм кистей рук остеопороз выявлен лишь в 755? случаев. При денситомет-рическом исследовании рентгенограмм снижение минеральной насыщенности костной ткани выявлено у всех больных, даже при легкой форме заболевания, что свидетельствует о высокой разрешающей способности этого метода и диагностической ценности в своевременном распознании ранних рентгенологических признаков глюкокортиксидной остеопгнии.

Ках показали результаты наших наблюдений, у лиц с легкой формой заболевания, на фоне гиперкальциемии, отмечалось достоверное снижение уровня минеральной насыщенности губчатого вещества костной ткани (32,9*2,4 мг/мм3, Р< 0,05) (табл.2), тогда как уровень минерализации компактного вещества (80,3*5,5 мг/мм3; Р > 0,05) мало отличался от нормальных значений. Установлено, что уровень минеральной насыщенности компактного вещества костной ткани в группе здоровых лиц составил 93,62±4,17 мг/мм3, губчатого -43,8*2,1 мг/им3.

Наши данные согласуются с представлениями о значительной метаболической активности губчатого вещества по сравнению с компактным (Хит Д., Маркс С.Д., 1985), что приводит к более быстрой потере губчатого вещества на ршних этапах развития остеопороза. При дальнейшем прогрессировании костных нарушений (средняя тяжесть гиперкортицизма) наряду со снижением минеральной насыщенности губчатого вещества (32,6*3,8 мг/мм3; Р< 0,05) наблюдалось достоверное снижение минеральной насыщенности компактного вещества костной ткани (73,8*5,3 мг/ш3; Р < 0,05). При тяжелой форме заболевания достоверное снижение минеральной насыщенности компактного (64,3*6,1 мг/ш3; Р< 0,01) и губчатого вещества (31,1* 4,4 мг/мм^$ Р< 0,05) костной ткани (табл.2) соответствует клини-ко-рентгенологической картине выраженного остеопороза.

Таким образом, на ранних стадиях развития заболевания (легкая степень) повышение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови и суточной экскреции кальция с мочой характеризует ранние признаки начинающегося остеопороза, подтверждающиеся достоверным снижением уровня минеральной насыщенности губчатого вещества костной ткани. При тяжелой форме заболевания выраженные нарушения показателей метаболизма кальция отражают степень тяжести кдинико-рентгеиологичоских проявлений остеопороза, характеризующихся достоверным снижением уровней минеральной насыщенности компактного и губчатого вещества костной ткани.

Изучение механизма нарушения гомеостаза кальция невозмашо без рассмотрения влияния гормональных регуляторов обмена кальция.

1(!ногопрофильный характер действия паратирина позволяет выделать его как один из наиболее важных регулятороа метаболизма кальция.

- и -

Показало, что изменения базального уровня паратирина в сыворотке крови у больных болезнью Иценко-Куиинга были неоднозначны (табл.Э). В группе больных с легкой (25,83^4,44; Р> 0,05 пмсяь/л) и средней (33,99^6,5; ?> 0,05 пмоль/л) степенью тяжести болезни Иценно-Кушинга достоверных отличий данного показателя от его значения в группе здоровых лиц (32,6^2,55) не установлено. При тяжелой форме заболевания уровень паратирина в сыворотке крови повышен (62,7-21,0; Р< 0,05 пмоль/л). Повышение ого содержания в сыворотке крови на фоне гипокальциомии у бальных с тяжелой формой гиперкор-тицизма свидетельствует о сохраненной способности паращитовидных келез секретировать гормон адекватно уровню кальциемии.

На наш взгляд, изменения уровня паратирина целесообразно рассматривать во взаимосвязи с кальцитонином (КТ), ^ок как именно система паратирин-КТ отражает общий пул кальция в организме.

Исследования уровня КТ в сыворотке крови у больных болезнью Иценко-Кушинга различной степени тяжести показали повышение его уровня у больных с тяжелой и средней степенью тяжести заболевания. Авторы (Ларина И.М. и др., 1981), обнаружившие повышение уровня КТ при гиперкортицизме, связывают ото с защитной реакцией С-клеток щитовидной железы в ответ на резорбирующий эффект паратирина и глюкокортиковдов на костную ткань. Вполне вероятно, что повышение базального уровня ОТ при тяжелой форме заболевания может быть вызвано не только повышением паратирина и кортизола, а возможно связано с перераспределением соотношения пролиферирующих костных клеток под действием избытка глюкокортикоидов и паратирина.

В группе здоровых лиц нами установлена обратная корреляционная связь между уровнем паратирина и КТ в сыворотке крови (г = -81; Р< 0,05). При тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга корреляция положительная (Р =. +0,97; Р< 0,05).

Сохранение нормальных корреляциошшх взаимоотношений между паратирином и КТ при легкой и средней степени тяжести гиперкорти-цизма свидетельствует о высоких адаптационных возможностях системы гормональной регуляции гомеостаза кальция. Дискорреляция п системе паратирин-КТ при тшелоЯ форма заболевания связана с дистрофическими процессами костной ткани, при которых остеобласты и остеокласты имеют поннкенную чувствительность к парятирш-гу и КТ, что, вероятно, и является причиной повышения КТ и паратир:иа в сыворотке крови.

Немаловажная роль в поддержании гомеостаза кальция отводится витамину Дз и его активным метаболитам. Если паратирин и КТ отражают общий пул кальция в организме, то витамин Д3 регулирует всасывание кальция в кишечнике. В настоящее время авторы, относящие Г.гбСОЮ^Дз к агентам, мобилизующим кальций из кости, видят в отом один из путей развития глюкокортикоидного остеопороза. Установлено достоверное снижение концентрации транспортной формы витамина Д3 во всех клинических группах обследованных больных. В литературе по этому поводу не существует единого мнения. Ha.fi и Т. 1 е1а1Л 1974) утверздают, что глюкокортикоиды не оказывают влияния на образование 25(0Н)Д3 , а другие авторы отмечают снижение его концентрации под действием избытка глюкокортикоидов. Вероятно, у наших больных имеет место нарушение биосинтеза транспортной формы витамина Д3 в печени, усугубляющееся гипокальциемией и развитием вторичного гиперпаратиреоза. По-видимому, глюкокортикоиды могут вмешиваться в нарушение метаболизма витамина Д3 на ранних этапах, а именно - во всасывание Са в кишечнике (Ахундов С.Н., 1986).

Изменение базального уровня кортизола сыворотки крови имело тенденцию в сторону увеличения по мере прогрессировалия заболевания.

В группе больных с легкой формой заболевания отмечалось достоверное повышение уровня кортизола сыворотки крови 507,17^14,5 нмоль/л (Р < 0,05) по отношении к его величине в группе здоровых лиц (404,52^30,99 нмоль/л). При средней степени тяжерти заболевания - 612,5^138 нмоль/л, Р< 0,05). В группе больных с тяжелой формой заболевания выявлено достоверное повышение уровня кортизола сыворотки крови (1035,9±76,8 нмоль/л; Р< 0,001). В группе больных в состоянии клинической ремиссии значение уровня кортизола не имело достоверных отличий от группы здоровых лиц (493,1*88,6 нмоль/л; Р> 0,05).

В работе проведен корреляционный анализ между уровнем минеральной насыщешшсти костной ткани и содержанием кальцийрегулирую-щих гормонов.

Между содержанием кортизола и минеральной насыщенностью компактного вещества (?" = -0,47; Р< 0,05) и губчатого (г = -0,85; Р< 0,05) в группе здоровых лиц установлена обратная корреляционная связь, которая сохраняет свое значение независимо от тяжести заболевания и правомерна для компактного и губчатого вещества костной ткани. Ого позволяет заключить, что в процессе резорбции

- тз -

костной ткани сажную роль играет сочетанноэ влияние паратирвда и кортизола. Можно предположить, что в начальных стадиях заболевания (легкая форма) ведущая роль в процессе деминерализации принадлежит кортизолу, который оказывает свое резорбирущее действие прежде всего на губчатое вещество, обладающее более высокой метаболической активностью, чем компактное, а впоследствие и на компактное вещество. А на более поздних стадиях заболевания (тяжелая форма) имеет место сочетанное действие кортизола и высоких доз па-ратирина, создающих суммарный резорбирующий эффект.

Между уровнем минеральной насыщенности компактного (Г = -0,92} Р< 0,05) и губчатого (г => -0,45; Р? 0,05) вещества и содержанием КТ а группе здоровых лиц установлена обратная корреляционная связь, которая сохранялась между уровнем минеральной насыще!гцости компактного вещества костной ткани и ГО1 во всех клинических группах обследованных больных, причем значения коэффициентов корреляции имели отличия от нормы, усугубляющиеся по мере прогрессирова-ния заболевания. Меяоду уровнями KF и минеральной насыщенностью губчатого вещества выявлена прямая корреляция при тяяелой форме заболевания (Р- = +0,93; Р< 0,05), а при легкой форме болезни Иценко-Кушинга - отрицательная корреляционная связь. Это свидетельствует о сохранении антирезорбирующего эффекта КТ на рандах стадиях заболевания и недостаточном его проявлении в более поздних стадиях патологического процесса. Анализируя корреляционные взаимосвязи кортизол-минеральная насыщенность костной ткани и КТ-минеральная насыщенность, можно отметить, что несмотря на то, что кортизол и КТ являются антагонистами в отношении их действия на костную ткань, они имеют обратную корреляционную связь с уровнем минерализации костной ткани, что якобы противоречит логике. Однако этот эффект сле,пует рассматривать со следующей позиции: повышение кортизола уменьшает минеральную насыщенность костной ткани, что проявляется обратной корреляцией. -Однако вслед за уменьшением минеральной насыщенности костной ткани возникает гиперкальц'исмин, которая индуцирует гиперсекрецию КТ, который для сохранения гомеостаэа кальция должен проявить свой антирезор-бирующий эффект,' противоположный действию кортизола.

líe жду минеральной насыщенность» компактного (г = +0,865; Р < 0,05) и губчатого вещества костной ткани ( г я ^0,62; Р > 0,05) и уровнем витамина Дз в сыворотке крови здоровых лиц установлена прямая взаимосвязь, которая остается правомерной во

всех клинических стадиях заболевания.

Таким образом, наши данные свидетельствуют о вовлечении в механизм нарушения костной ткани системы гомеостаза кальция при болезни Иценко-Кушинга.

Доказано, что в начале заболевания ведущая роль в процессе деминерализации костной ткани принадлежит кортизолу, который оказывает свое резорбирующее действие, пренде всего, на губчатое вещество кости. А на более поздних стадиях имеет место результирующая действия высоких доз ГК и паратирина.

Показано, что развитие остеопороза при тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга связано с нарушением в системе паратирин-КТ за счет повышения ГО, которое может быть рассмотрено с одной стороны как компенсаторная реакция в ответ на резорбирующий аффект ГК и паратирина, с другой стороны - за счет перераспределения в соотношении пролиферируащих костных клеток} повышение паратирина происходит вследствие гипокальциемии, вызванной свойством ГС подавлять способность снтероцитов отвечать специфической реакцией на гормональную форму витамина Д3 . Полученные нами данные позволили предложить возможную схему реализации действия глюкекортикоидных и каль-цийрегулируюгцих гормонов на костную ткань.

Во всех клинических группах больных одновременно с терапией, направленной на нормализацию функционального состояния коры надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системы, проводилась корре-гирующая терапия, направленная на восстановление нарушений в системе гомеостаза кальция. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении остеопороза различного генеза, единого комплексного подхода в решении этого вопроса до настоящего времени не существует.

Учитывая результаты проведенных исследований, применено лечение, направленное на подавление функции паращитовидных желез, усиление всасывания кальция в кишечнике и процесса костесбразовашш. Предпринятое медикаментозное лечение осуществлялось в зависимости от тяжести заболевания. В группе бальных с тяжелой формой заболевания предпринято лечение тахистином, ретаболилоы и парентеральным введением препаратов кальция. Больным со средней степенью тяжести заболевания проведено лочение тахистином, обладающим свойством усиливать всасывание кальция в кишечнике.

- Т5 -

Больные о легкой формой заболевания получили лечение ретаболилом и видехолоы. Лечение ретаболилом предпринято на основании его способности усиливать анаболические процессы и костеобразование. Ви-дехол ускоряет всасывание кальция в кишечнике, обладает активно тью витамина Дд. ^

Показано достоверное снижение уровня суточной экакреции кальция с иочой у лиц с тяжелой формой заболевания после лечения до 4,4?£ 0,68 (моль/л (табл.1) по отношению к его значению' в группе здоровых лиц и в аналогичной группе до лечения. Выявлено достоверное снижение коэффициента Са мочи/ С а4*" до 4,082^0,86 нмоль/л у лиц с тяжелой формой по отношению к его величине в идентичной группе до лечения.

Установлено, что после проведенного лечения достоверно снизился уровень КТ у лиц с тяжелой формой болезни Иценко-Кушинга по отношению к его значению в данной группе больных до лечения (2,08^1,27; Р<0,05).

Выявлено достоверное повышенно уровня минеральной насыщенности компактного вещества костной ткани а группе больных с тяжелой формой заболевания по сравнению с его значением до лечения. Контролем эффективности проведенного лечения тахистином, препаратом кальция и ретаболилом в группе больных с тяжелой формой заболевания явилось снижение экскреции кальция с мочой, уровня КГ в сыворотке крови, повышение уровня минеральной насыщенности костной ткани. Таким образом, наибольший терапевтический эффект наблюдался при применении тахисти-на в сочетании с парентеральным введением препаратов кальция.

Таким образом, выявленные изменения в системе гомеостаза кальция представляют собой сложную компенсаторную реакцию организма а ответ на ряд гормональных к метаболических перестроек, имеющих место при болезни Иценко-Кушинга.

выводи

1.Наиболее информативными и ранней диагностике остеопороза при болезни Иценко-Кушинга являются повышение уровня ионизированного кальция крови, экскреция кальция с мочой, понижение концентрации транспортной формы витамина Д3 в сыворотке крови и уровня минеральной насыщенности губчатого вещества костной ткани, наблюдаемых при легкой степени тяжести заболевания.

2.Для тяжелой формы болезни Иценко-Кушинга характерно понижение концентрации ионизированного кальция сыворотки крови, позы-

шение экскреции кальция с мочой, баэалышх уровней паратирина, кальцитонина, а также транспортной формы витамина До в крови на фоне снижения минеральной насыщенности костной ткани.

3.При тяжелой форма болезни Иценко-Кушинга имеет место вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется повышенным уровнем пара-тир.чна сыворотки крови.

Активность С-клеток щитовидной келезы при тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга повышена, что проявляется повышенным уровнем кальцитонина сыворотки крови. Между уровнем паратирина и кальци-тснина сыворотки крови установлена прямая сильная корреляционная связь,

4.Понижение уровня транспортной формы витамина Д3 (25-СОНК, характерно для всех клинических групп обследованных больных и наиболее выражено при средней и легкой степени тяжести заболевания.

5.Развитие остеопороза при легкой степени тяжести болезни Иценко-Кушинга вызвано резорбирутацим влиянием избытка кортизола на костную ткань. При тяжелой форме заболевания - за счет повышения уровня кортизола и нарушений в системе паратирин-кальцитонин, при которых компенсаторное повышение уровня кальцитонина происходит, с одной стороны, в ответ на реэорбируиций аффект избытка кортизола и паратирина в крови, с другой стороны за счет перераспределения в соотношении костных злемонтов, усиливающих кальцийыоби-лизующий эффект. Повышение уровня паратирина происходит вследствие гипокальциемии.

6.Наиболее выраженная положительная динамика показателей метаболизма кальция л минеральной насыщенности костной ткани наблюдается у лиц с тяжелой фор.юй болезни Иценко-Кушинга, получавших лечение препаратами кальция, тахистином и ретаболилом в комплексном лечении основного заболевания.

7.Критериями эффективности проведенного лечения костной патологии при болезни Иценко-Кушинга является нормализация уровней кальцийурпи, кальцитонина в сыворотке крови и минеральной насыщенности костной ткани,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РИШ/ЕНДМЩИ

1.При диспансеризации больных рекомендуется выявлять пациентов с излишней массой тела, артериальной гипертензией, отсутствием менструаций, явлением "натронизма" и направлять к эндокринологу для проведения /¿* исследования позвоночника с целью выявления остеопороза.

_ Т7 -

2.Для ралией диагностики остеопороза предлагается определение уровня суточной кальциЯурш, уровня ионизированного кальция сыворотки крови, витамина Д3 и минеральной насыщенности костной ткани.

3,Рекомендовано для лечения остеопороза при болезни Цценко--Кушинга различной степени тяжести:

- легкая форма (ретаболил 50 мг один раз в 30 дней в течение 3х месяцев и видехол 3.000 МЕ/сутки в течение 1,5-2 месяца).

- средняя тяжесть (тахистин 0,1% раствор в масло по 15-20 капель три раза в день в течение 10 дней, с переходом на поддерживавшую терапию - 20 капель три раза в неделю а течение полутора-двух месяцев.

- тяяелал форма (ретаболил, тахистин и глюконат кальция 10% -- 5,0 внутримышечно в течение 20 дней.

Срисок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Л.А.<%кова, Л.А.Муртазаева, Х.Х.Камилов. Показатели фос-форно-кальциевого обмена при эндогенном гиперкортицизме. Мед.журнал Узбекистана, 1988, № II, с. 13-15.

2. Л.А.Жукова, А.С.Аметов, А.А.Мухитдинова. Значение показателей фосфорно-кальциевого обмена и кальцийрегулирующих гормонов в ранней диагностике, лечении и профилактике костных нарушений у больных эндогенным гиперкортицизмом. ЦОЛИУВ. М., 1989, 10 с. Деп. в НПО "Союзыединформ" 30.03.89, Р 17455.

3. Л.А,Жукова, Л.А.Муртазаева, А.С.Аметов. Содержание кальцийрегулирующих гормонов и витамина Д3 в зависимости от клинического течения эндогенного гиперкортицизма. Медицинский журнал Узбекистана, 1989, № 7, с.72-74.

4. Л.А.Кукова, Л.А.Муртазаева, А.С.Аметов. Кальцийрзгулирую-щие гормоны при эндогенном гиперкортицизма. Мед.радиология, 1989, )?• 7, с.23-29.