Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Механизмы развития и обоснование патогенетических методов лечения болезни иценко-кушинга и гипоталамических синдромов, протекающих по ее типу

»308 90

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

ЛУЧИЦКИЙ Евгений Васильевич

УДК 616.453.72—008.61+616.831.4—08—092

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО-КУШИНГА И ГИПОТАЛАМИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ, ПРОТЕКАЮЩИХ ПО ЕЕ ТИПУ

14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КИЕВ —1990

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательской институте эндокринологии и обмена веществ КЗ УССР

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, Доктор медицинских наук. Доктор медицинских наук

профессор Е.А.Беникова профессор А.С.Аметов Э. Д.Чеботарева

Ведущее учреждение:

Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов 113 УССР

Эааита состоится

сентября 19Э0

в " часов на заседании слециализярованного совета Д 088.14.01 при Киевской научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ ЫЗ УССР (252114, Кнев-П4, ул.Бшггородская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Автореферат разослан ^ 1Э90 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

И. Н.Шостак-Ласечник

г — ' /-¡.п f ;...- "

i !

''' ■ -s;« т

,. г-'.«; I 1

| ОНЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезнь Иценко-Кушинга - тяжелое нейроэндокринное заболевание, развивающееся в результате повреждения центральных механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Известно, что центральная нервная система контролирует активность гипоталамо-гипофизаркого комплекса через посредство нейротрансмиттеров - биогенных моноаминов, опвовдных нейропептидов, гипоталамических и гипофизарных гормо-HOB(Labrie, 1983| Scapagntni et al., 1987 ). Вопрос о роли биогенных моноаминов в физиологии гипоталамо-гипофизарной системы является одним из наиболее актуальных (А.М.Поленов, 1981). Шеется достаточное количество экспериментальных и клинических данных, подтверждающих важную роль серотонина (Е.В.Науменко, 1971; Б.В.Алешин, 1974; Н.С.Сапронов, 1981; Ueyer et al. 1984). Успешное применение антисеротонинового препарата ципро-гептадина и агониста дофамина парлодела при болезни Иценко-Ку-шинга (Е.И.Марова с ооавт., 1978; Е.А.Васюкова о соавт., 1979; Krieger et al., 1975i Rae® et al., 1979j Lamberts et al., 1980) дало основание предполагать, что нарушения серотонин - и дофа-минергических механизмов принимают участие в патогенезе заболевания.

Важная роль в регуляции тройных функций гипофиза принадлежит эндогенным опиоидам. Однако, имеются лишь единичные работы, в которых изучалось их содержание при болезни Иценко-Кушинга.

При гипоталамическом синдроме пубертатного периода (ГОШ), нейроэндокринно-обменной форме гипотачамического синдрома (ГСНЭО) отмечается клиническая симптоматика, сходная с наблюдаемой при болезни Иценко-Кушинга. Имеется предположение, что ГСШ является ранней формой болезни Иценко-Кушинга (В. З.Гинчермпн, 1971), хотя

Н.В.Терещенко (1987) предполагает принципиальные отличия в их патогенезе. Исследование гормональных взаимоотношений у больных

с*

с ГСПП и ГСНЭО немногочисленным, в основном определялись базаль-ные уровни гормонов (Н.Т.Старкова, 1983; Н.И.Вербовая с соавт., 1985; И.В.Кагапева и М.И.Балаболкин, 1985; 1986). Частота гипота-ламических синдромов, увеличивается, поэтому важное значение приобретает разработка дифференциально-диагностических критериев, особенно с болезнью Иценко-Кушинга, а также патогенетически обоснованных методов лечения.

Следовательно, изучение состояния нейротрансмиттерной регуляции активности гилоталшо-гипофизарной системы, содержания и секреции эндогенных опиоидов у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО является актуальной проблемой, так как позволит выяснить патогенетические особенности их развития, определить дифференциально-диагностические критерии и может послужить основанием для разработки патогенетического лечения путем воздействия на центральные механизмы.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение роли нейротрансмиттеров и эндогенных опиоидных нейропеп-тидов в механизмах развития болезни Иценко-Кушинга, ГСПП, ГСНЭО и на основании полученных данных разработка дифференциально-диагностических критериев и патогенетически обоснованных методов лечения.

Реализация поставленной цели осуществлялась путем решения следующих задач:

- изучить состояние нейротрансмиттерной регуляции функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и тронных функций аденогипофиза у больных болезнью Иценко-Кулшнга, ГОШ.и ГСНЭО с помощью стимулирулщих и ингибирупцих

тестов;

- исследовать : содержание и секреции эндогенных опиоидов у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСГШ и ГСНЭО;

- изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-иадпочечниковой системы у больных синдромом Иценко-Кушинга;

- определить содержание гипофизарных гормонов в'крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, при болезни Иценко-Купши • га;

- исследовать уровень цАШ в периферической крови и оттекающей из надпочечников у больных болезнью и синдромом Иценко-' Кушинга;

- изучить влияние тиролиберина на секрецию кортикотропина и кортизода при болезни Иценко-Кушинга;

- изучить в эксперименте воздействия препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов, на активность гипофизарно-надпочеч-никовой системы и тропных гормонов гипофиза, с целью выяснения механизма действия этих препаратов;

- исследовать функциональное состояние система гипоталамус-гипофиз-надпочечники у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО до и пооле лечения препаратами, изменяющими обмен биогенных моноаминов;

- выяснить возможности использования однократных проб с пвритолом и парлоделом для выбора оптимального препарата при лечении болезни Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО.

Научная новизна работы:

Впервые проведено комплексное изучение влияния различных препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов (перитола, парлодела, резерпина, накома) у больных болезнып Иценко-Кушиит'я,

ГСПП и ГСНЭО на тропнне функции гипофиза и активность гипофи-эарно-надпочечниковой системы. Экспериментально обоснована воз-

с

можность использования этих препаратов с лечебной целью при болезни Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО.

Проведены исследования функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-корковое вещество надпочечных желез и тройных функций гипофиза у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО после лечения различными препаратами, оказывающими влияние на обмен биогенных моноаминов.

В работе обоснована целесообразность проведения однократных проб с препаратами для определения оптимального патогенетического лечения в каждом индивидуальном случае.

Впервые проведены исследования содержания и секреции эндогенных опиомдов у больных болезнью Иценко-Кушнга, ГСПП и ГСНЭО, которые свидетельствуют об участии^-липотропина, уЗ-эндорфина и^-ЫСГ в патогенезе этих заболеваний.

Установлено, что определение содержания кортикотропина в пробах крови, оттекающей от нижних каменистых синусов, может использоваться для уточнения наличия и локализации аденомы гипофиза при йолезни Йцеяхо-Кушинга.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО однократный прием препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов приводит к трем типам (вариантам) реакции гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы - выраженному снижению", недостаточному снижению, а также повышению уровня гормонов, что может быть попользовано для выбора оптимальной схемы лечения.

2. У болыгах болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО наблюдается повышение функциональной активности гипоталамо-гипофи-

зарно-надпочечниковой системы, однако у больных с ГСПП отмечается достоверное увеличение уровня кортикотропина и р -эндор-фина в ответ.на инсулиновую гипогликемию, а также сохранен суточный ритм кортикотропина и кортизола, что может использоваться как дополнительный дифференциально-диагностический тест.

3. Одним из ведущих патогенетических механизмов развития болезни Иценко-Кучшнга, ГСПП и ГСНЭО является повышение содержания эндогенных опиоидов {р -ЛЛГ, р -эндорфин, <Л -МСГ) в крови.

4. Препараты, изменяющие обмен биогенных моноаминов, оказывают ингибирущее воздействие на повышенную активность системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Эффект перитола осуществляется через центральные и периферические механизмы и зависит от частоты введения, действие ларлодела и лакома" дозозависимое. Выбор оптимального препарата этой группы осуществляется по результатам проведения однократных проб.

5. Одновременное введение антисеротонинергического препарата перитола и агониота дофамина пардодела приводит к взаимному потендаированию ингибируицего эффекта на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Практическая значимость работы.

Установлена роль нарушений нейротрансмитторного контроля (серотонин- и дофаминергических систем) в патогенезе болезни Иценко-Кушияга, ГСПП и ГСНЭО. Обоснована необходимость проведения однократных проб с препаратами, влияющими на обмен биогенных моноаминов (перитол, парлодел) у больных болезнью Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО для выбора оптимального патогенетически обоснованного метода лечения.

Показано, что у больных с ГСПП набладается гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, как и при болез-

пи Иценко-Кушшгга, однако, при ГСПП имеет место достоверное снижение вечерних уровней кортизола в крови по сравнению с утренними и достоверное повшение концентрации кортикотропина и р -эи-дорфпна в ответ на инсулиновую гипогликемию, что может использоваться как дополнительный дифференциально-диагностический тест.

Уточнены механизмы ингибируюцего влияния перитола, парло-дела, накома, резерпина на активность системы гипоталамус-гкпо»

фия-надпочечники. Показано, что совместное введение перитола и

а

пардодела потенциирует ингибируюций эффект.

Реализация результатов исследования. С целью реализации результатов исследования планируется выпустить методические рекомендации по диагностике и лечению гипоталамического синдрома пубертатного периода и нейроэвдокринно-обменной формы.

Оформлена заявка на изобретение: "Способ дифференциальной диагностики пубертатного диспитуитаризма и болезни Иценко-Ку-шияга". Результаты исследований внедрены в практику работы клиники института.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на II Всесоюзном съезде эндокринологов (Ленинград, 1980); Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982); Ш съезде эндокринологов УССР (Винница, 1981); 1У съезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); республиканских конференциях эндокринологов Литовской ССР (Каунас, 1982; Вильнюс, 1987); республиканской конференции" эндокринологов Эстонской ССР (Тарту, 1984); Ш Всесоюзном съезде яцдокринологов (Ташкент, 1989).

Публикация материалов исследований.

По материалам диссертационной работы опубликовано 38 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 342

?

страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, собственных результатов, обсуждения, выводов в указателя литературы, включащего IS8 отечественных и 711 иностранных источников. Работа содержит 75 таблиц и 22 рисунка.

Объекты и методы исследования. Обследовано 173 болышх болезнью Иценко-Кушнга, 41 - синдромом Иценко-Кушшпга, 67 - ГС ГШ и 61 - ГСНЭО. Проведено изучение функционального состояния ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, сомато-, лакто-, тиротропной функций гипофиза, содержания и секреции ß -липо-тропина (р-ШГ), ß -эндорфина -энд), X -меланоцитостимули--руицего гормона ( J, -МСГ), мет-энкефалина. Функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники оценивали по базальнны уровням кортикотроиина (АКТГ) и кортизола, суточному ритму их содержания (в 9.00, 14.00 и 21.00 час), стрессорной секреции (в ответ на инсулиновую гипогликемию (и/г), которую вызывали внутривенным введением кристаллического инсулина 0,1 ед/кг маосы тела больным гигюталомическими' свдромами, здоровым лицам и 0,15 ед/кг больным болезнью и синдромом Иценко-Кушинга, причем забор проб крови производили до и через 30, 6(1 и 120 мин'после введения инсулина). Определяли процент превышения, который рассчитывали отношением максимального уровня гормона в динамике и/г к исходному.

О состоянии соматотропной функции гипофиза судили по ба-зальному уровню соматотропина (СТТ) и ответной реакции на и/г. Лактотропнуто функцию оценивали по базальному содержанию иро-лактина (ПРЛ) и ответной реакции на внутривенное введение це-рукала (10 мг). Забор проб крови проводили до и через 30, 60 и 120 мин. О тиротропной функции судили по базалышм уровням тиротропина (ГТГ) и ответной реакции на внутривенное введение

тиролиберина в дозе 200 мкг с забором проб крови до и через 15, 30, 60 и 120 мин. Содержание ß -ЛПГ, ß -энд, ¿-МСГ и мет-энке-фалина определяли в базальных условиях, а также в динамике и/г. Подобные исследования проведены и при изучении содержания циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Проведены также исследования уровней кортизола и цАМФ в крови, оттекающей от надпочечников и уровней АКТГ, ПРЛ, ТТГ в крови, оттекающей из каменистых синусов. Забор проб крови производился О.Г.Югряновым.

Изучали влияние однократного и длительного введения анти-серотонинового препарата, перитола и агонистов дофамина - пар-лодела, накома на активность гипофязарно-надпочечниковой системы и лакто-, сомато-, тирогропной функций гипофиза. Подробное описание дается при изложении результатов.

Содержание гормонов определяли радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов отечественного и зарубежного производства.

Экспериментальные исследования для уточнения механизма действия препаратов, изменяющих обмен биогенных моноаминов проведены на крысах-самцах линии Вистар (180-200 г). Перитол вводили в дозе 2 мг/кг, 2 мг/ЮО г, 5 мг/ГОО г массы тела одновременно, и длительно (до 30 суто1$1 парлодел - I и 5 мг/кг массы тела), совместно парлодел I мг/кг или 5 мг/кг и перитол 2 мг/кг; наком - 2 мг/ЮОг и 2 мг/кг массы тела (расчет дозы по карбидопа), резерпин - I мг/кг и 5 мг/кг массы тела, а также совместно резерпин I мг/кг и парлодел I мг/кг или 5 мг/кг массы тела. Изучали также действие перитола на включение кор-тикостероиа в ткани крыс, кинетику дофамина при введении гар-лоделп. У животных определяли содержание ШТ, кортикостерона, яльдостерона, ПРЛ, ТТГ в крови, а в тканях - ПРЛ, СТГ, цШ>

и цГМ®. Концентрацию АКТТ, ПЕЛ, ТТГ, альдостерона в крови, цАМЗ>, цГШ) в тканях определяли радиоиммунологическим методом, кортикостерона - методом конкурентного связывания с белком (А.Г.Волчек, 1973), ПРЛ и СТГ в аденогипофизе - по И.Н.Шэстак с соавт. (1980), дофамина в гипоталамусе по Welch и weich (1969).

Результаты исследований обработаны методом вариациониой статистики (П.Ф.Рокицкий, 1961; Л.А.Каминский, 1964).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выяснения возможной роли серотонин- и дофаминергических систем в патогенезе болезни Иценко-Кушинга проведены исследования с однократным и длительным приемом антагониста серотонина перитола и агонистами дофамина - парлоделом, иакомом. Для однократного приема использовали 8 мг перитола и 2,5 мг паряоде-ла. У части больных исследовали содержание кортикотропина (АКТТ), кортизола, пролактина (ПРЛ) и тиротропина (ТТГ) до и через 30, 60 и 120 мин, а у другой части - до и через 2, 4, 24 часа после приема праларата.

У здоровых лиц однократный прием перитола не приводил к достоверным изменениям содержания АКТТ и кортизола (табл. I). У больных болезнью Иценко-Кушинга отмечалась гиперактивация гипофизарно-надпочечникоБой системы, о чем свидетельствуют высокие уровни гормонов. В зависимости от степени выраженности изменений содержания гормонов после однократного приема препаратов больные были подразделены на 3 группы: с выраженным снижением уровня гормонов (более 50% от исходного); недостаточным (менее 50^) и с повышением их концентрации. Результаты кратковременной пробы с перитолом приводятся в табл. I. Выраженное снижение уровня АКТГ наблвдалось у 9 из 26 обследован-

Таблица I

Динамика содержания АКТГ и кортизола в крови у больных болезнью Иценко-Кушкга после однократного приема перитола

Группа обследованных

лонтрольная группа

Больные болезнью Иценко-Кушинга: с выраженным снижением уровня гормона

с недостаточным снижением уровня гормона

с повышением уровня гормона.

'Статистический .Показатель

-и—

м

п. Р

Концентрация ■ _пмоль/л

АКТГ

Концентрация кортизола нмолъ/л

О

: зо

•мин

• 60 :мин

120 глин ПТТо"

:нения

>-; 0 : 30 : ; 60 : ; 120 : % изме-

: : мин : ; мин : : мин : не няя

69,2 ¿¡64,0 65,3 оёи.э 75,2

Л0,2 \0,5

1196,0 218,3 8 857,5 197,5 619,9 91,9 594,0 54,1 62,1 1,8

\0,2 / 0,05/ 0,02

932,2 104,5 12 898.0 126.1 л.0,5 772,8 122,5 ^0,2 702,7 84,1 ь.0,1 34.0 3,0

488,5 б1;а 4 625,5 160,0 582,9 80,3 560,0 100,4 28.7 16.8

Л0,2 Ь.0,2 ^0,2

М

т

К Р

М /итР

М

ж.

р

0,8 4

а.ь

1,1 1.9 Л0,5 Л0,5

27,1

I-9

II

18,4 2,9 6

19,5 12,5 3,9 3,0

22,3 3,7

Л0,2/ 0,05 МЭ.2

29,7 30,0 29,4 3|1 1:9 • •

4,4

Л.0,5 31,0

68,1 5,3

28,1 3,8

96,4 29,7

Примечание: Р

АО,5 \0,5

34;в

¿0,05.10,05/ 0,05 по сравнению с исходным уровнем

Г1

них бодышх, недостаточное - у II и повышение - у 6 больных. Выраженное падение концентрации кортизола отмечалось у 8 из 24 обследованных, недостаточное - у 12 и повышение - у 4 больных.

Подобные результаты получены и при проведении длительной пробы-с перитолом (забор крови в течение суток). Выраженное уменьшение содержания АКТГ наблюдалось у 5 из 15 больных, процент понижения - 70,6+7,5$, недостаточное - у 4 (17,9+9,2$), повышение - у 6 (97,8+30,. Выраженное уменьшение содержания кортизола отмечалось у 6 из 17 обследованных больных (процент понижения 58,5+4,1&), недостаточное - у 7 (20,4+4,5$), повышение у 4 (56,2+22,9£).

Таким образом, после однократного приема перитола выра- -женное снижение уровня АКТГ наблодалось у 14 из 41 больного болезнью Иценко-Кушияга, недостаточное - у 15 и повышение - у 12 больных. Выраженное падение содержания кортизола отмечалось у 14 из 41 обследованного, недостаточное - у 19 и повышение - у 8 больных.

Влияние длительного приела перитола при болезни Иценко-Ку-иинга изучали в 2-х группах больных: В первой больные принимали перятол в малых дозах (12 ыг в сутки) один месяц в сочетании с адренокортикальныы ингибитором хлодитаном (6,0-8,0 г), в другой-перитол в больших дозах (24 мг в сутки) 3 месяца и хлодитан. У больных изучали функциональное состояние системы гипоталамус-гипофиз-надпочечникн, сомато-, лакто- и тиротропную функции гипофиза до, в ближайшие (после окончания курса) и в отдаленные (через о .месяцев после окончания) сроки.

В ближайшие сроки после приема малых доз перитола у больных болезнью Иценко-Кушшга уровень ЛКТГ оставался повышенным по сравнению со здоровыми лицами. И/г не приволила к достовер-

Таблица 2

Динамика содержания кортикотропина и кортизола з крови у больных болезнью Иценко-Цушинга з ответ на инсулиновую гипогликемию после длительного приема перитола и хлодитана

Группа

осследованных

:ита?исти- : :ческий по-: :казатель ;"

Концентрация кортикотропина: _________ пмоль/л

Концентрация кортизола _нмоль/л_

.контрольная группа

Больные в активной стадии заболевания

Больные после лечения малыми дозами в ближайшие сроки

ъольные после лечения большими дозами:

в ближайшие сроки, клиническая ремиссия

з отдаленные сроки

клиническая

пемиссия

Примечание:

М ?

М

>v>

р

м

н .

Р %

м

г*

Р

М и

Р

h Р2 Р -

30

60 : 120

% превышения_

30

60

120 : % пре-_пзыше ния

13,6 0,6

34,2 4,6

/0,001

41,8 48,2 25,7 6 9 7 4 3 X

/о;ост/ о;оо1/ о;coi

34,9 7 0 АО,5

29,3 2,7

/0,001

^0,2

17,6 2,8

30,7 3,9 MD 5

29,4 6 2 ¿0,5

31,6 2,8 Л0.5

28,4 5,5 \0,2

28,6 3,3 ¿.0,5

415,9 37|5

156,4 I6¡I

277.5 45,5

605.6 59,0

416,3 594,8 104,3 82,2 \0,2 / О) 01

651,7 499,4

/0,001 /0,001

181,8 35,8

541,6 26,2

/0,001 /0,001

65,4 М3.5

578,0 45,2 \0 5

46 3 ^0,5

574,7 41 9 Ь.0,5

371,4 55,7 \0|2

560,1

49.4 ^»0,5

513,4

51.5 ^0,5

АО,2 /0,01

15,5 2¡3

33,3 5 6 /0,02

16,7 4 7 L0 5

по

\0,2 /0,001 сравнению с

231.4 26 j 7

114,3 4.3

/0,001

133.5 8|9

/0,001

Л0,5 i.0,2 \0,05

34,9 5,9 /0,02 25,4 4 2 A0.I 227,4 28,9 /0,01 ¿OJOS 353,7 32,3 10,1 /0,01 468,2 43,3 /0,05 459,4 86,3 0,2 422,7. 61,5 0,2 176,4 19; 2 Í0.I /o;oi

23,6 . 5,9 14,4 2,6 Л0,5 246,3 39,1 /0,001 Л0,2 369,1 11,9 Л0,1 /0,05 439,5 48,3 ^0,1 323,1 49,4 \0,2 386,8 62,1 \0,5 138,2 21*6 /0,02 ío:2

исходным уровнем;

ь-

2 г по сравнению с бальными в активной стадии

по сравнению с контрольной группой;

нш изменениям содержания АКТГ. Уровень кортизола оставался повышенным и не увеличивался в ответ на и/г. Суточный ритм содержания АКТГ и кортизола в крови не нормализовался.

В отдаленные сроки после приема малых доз перитола уровень АКТТ был нормальным, содержание кортизола повышено. Суточный ритм содержания гормонов нарушен, и/г не вызывала увеличения их концентрации.

В ближайшие сроки после длительного приема больших доз перитола обследовано 20 больных болезнью Ицеяко-Кушинга. У II больных наблвдалась клиническая ремиссия заболевания. Назальный уровень АКТГ у них уменьшался почти в 2 раза по сравнению с нелеченными больными и не отличался от нормального (табл.2). Уровень гормона достоверно увеличивался на 30 и 60 мин в ответ на и/г, однако процент превышения оставался сниженным. Содержание кортизола нормализовалось, и/г приводила к достоверному увеличении гормона на 30 мин, процент превышения достоверно выше, чем у н влеченных больных. Суточный ритм содержания гормонов не нормализовался. У 9 больных клиническая ремиссия не наступала. У них наблвдалось снижение концентрации АКТГ до нормальных показателей, однако, содержание кортизола оставалось повышенным, отсутствовало увеличение уровня гормонов в ответ на и/г, сохранялось нарушение суточного ритма.

В отдаленные сроки после приема больших доз перитола обследован 21 больной. Клиническая ремиссия отмечалась у 13 больных. Содержание АКТГ и кортизола у них нормализовалось. Иисули-новая гипогликемия приводила к 1,6-кратному увеличению уровня АКТГ на 60 мин. Уровень кортизола достоверно не увеличивался в ответ на и/г. Процент превышения гормонов снижен. Суточный ритм их содержания не нормализовался. У 8 больных клинической

ремиссии не наблвдалось. Содержание АКТГ у них было нормальное, однако содержание кортизола повышено, суточный ритм и "стрессор-нал" секреция гормонов оставались нарупеннкмя.

Таким образом, прием малых доз перитола не оказывал существенное влияние на функциональное состояние гипоталамо-гипофи-зарно-нздцочечниковой системы. Длительный прием больших доз перитола и хлодитана приводил к клинической ремиссии у 55-60% Сольных. У них нормализовались базальние уровни гормонов, улучпа-лась реакционная способность гипофизарно-надпочечниковой системы к воздействии стрессорных раздражителей.

Концентрация СТГ в крови при болезни Иценко-Кукинга снижена (22,0+2,3 пмоль/л при норме 65,8±16,9 пмоль/л, Р/ 0,02). И/г вызывала менее выраженное его увеличение, чем у здоровых лиц, о чем свидетельствует значительное снижение процента превышения (405,3+114, Ъ% и 1984,0+533,0$,' Р / 0,01). После приеш малых доз перитола наблвдалась нормализация содержания СТГ в ближайшие и отдаленные сроки (54,9+9,4 тюль/л, РД0,5 и 51,7+4,7лмоль/ л, Р> 0,2), однако и/г не приводила к такоцу увеличении'уровня гормона, как у здоровых, процент превышения оставался сниженным. После приема больших доз перитола базальные уровни СТГ были нормальными в блиглйшпе и отдаленные сроки у больных в состоянии клинической ремиссии, однако процент превышения оставался сниженным.

Концентрация осматостатина.(CT) увеличена у больных в активной стадии заболевания (80,8+7,5 нг/л, в норме 61,6+6,3 нг/л, F [_ 0.05). И/г приводила к достоверному повышению уровня CT у больных, однако процент превышения у них снижен (197,1+30,5$ л 35?,7+_'Н,6%. Р / 0,01). После приема малых доз перитола уровень CT г^тавался высоким, процент превышения сниженным. Прием

больших доз перитола приводил к нормализации содержания СГ (65,9+7,3 нг/л, РлОД), однако и/г не вызывала достоверных изменений его уровня и процент превышения был снижен (169,3+34,5$, Р£0,01).

Еазальный уровень ПРЛ у больных в активной стадии болезни Иценко-Кушинга повышен (358,8+36,8 мМЕ/л при норме 194,4+21,1 ь1ЛЕ/л, Р [_ 0,001). В ответ на и/г и введение тиролиберина на-блвдалось достоверное увеличение содержания ПРЛ у здоровых и больных, однако процент превышения в группе больных значительно ниже (464,0+44,0$ и 1151,7+121,0$, Р £ 0,001). После приема малых доз перитола и хлодитана уровни ПРЛ в ближайшие и отдаленные сроки оставались повышенными, а процент превышения сниженным. После длительного приема больших доз перитола и хлодитана у болышх в состоянии клинической ремиссии содержание ПРЛ также повышено (388,1+64,3 мМЕ/л, Р 0,01), процент превышения снижен (635,0+114,1$, Р £ 0,01). У больных с отсутствием клинической ремиссии уровень ПРЛ резко повышен.

Концентрация ТТГ в крсвл у больных болезнью Иценко-Кушинга з активной стадии заболевания лине, чем в контрольной группе (1,6+0,II'мкг/л и 2,06+0,12 мкг/л, Р 0,01). В ответ на введение тиролиберина достоверных изменений уровня гормона в крови у больных не отмечалось и процент превышения снижен по сравнению с контрольной группой (I43.8i6.Ii и 191,7+18,0$, Р £ 0,02). Поело приема малых доз перитола и хлодитана баэальные уровни ТТГ оставались сниженными в ближайшие и отдаленные сроки. Процент превышения достоверно не изменялся. Прием больших доз пе-р2тола не нормализовал концентрации ТТГ в ближайшие и отдаленны-сроки, процент превышения оставался низким.

Следовательно, длительный прием перитола, особенно в боль-

ших дозах, приводит к нормализации содержания ИТ и CT в крови

у больных болезнью Иценко-Кушинга, однако существенно не влияет

с

на базальнке уровни ПРЯ и ИТ. Реакционная способность аденогн-пофиза не восстанавливается.

Проведенные нами экспериментальные исследования показали, что эффективность действия перитола зависит от частоты введения, так как необходимо высокое накопление перитола в головном мозгу. Частое введение его (каждые 3 часа) животным в течение 10 суток приводило к снижению уровня ЖЕГ и ксргикосгерона в крови от 36,4+4,4 пмоль/л до 14,2+1,6 пмоль/л, Р ¡_ 0,001 и от 354,9+43,3 пмоль/л до 202,9+43,3 пмоль/л, Р /0,01 соответственно, что сопровождалось уменьшением содержанием цАМФ в тканях. Перитол ингЕбярует секрецию АКТГ как на гипоталамическом (Jones et ей., 1984)^ак и на гипофизарном уровне (winkelnan, 1979).

Отсутствие нормализущего влияния перитола.на лахто- и тиротропнуг. функции можно объяснить тем, что серотонпн играет значительно меньшую роль в их регуляции, чем другие биогенные моноамины, кроме того перитол обладает слабым антидофаминерги-ческим действием (Gilbert И Goldberg, 1975).

Ряд авторов (fcrieger и Luria, 1977; Pieters et el.,1979) обнаружили, что при болезни Иценко-Кушинга введение тиролибе-рияа п лклиберпна оказывает стимулирующее действие на секрецию кортикотропина и кортизола. По их мнению это свидетельствует о развитии неоштстяческого процесса в одеяогшюфизе, так как у здоровых лиц подобной реакции на неспецифические либери-ны но наблюдается. Нами проведено изучение влияния тпролпбери-на секрецию АКТТ и кортизола при болезни Иценко-Кушинга. Для этого с(*1впквали ответную реакцию гипофстзарно-надпочечншсовом

системы на инсулиновую гипогликемию и на совместное введение инсулина и тиролиберина у 56 и. 64 больных в активной стадии заболевания и после длительного приема деритола и хлодитана. Не обнаружено достоверных различий ответной реакции гипофизарно-нодпочечниковой системы на инсулиновую гипогликемию и совместное введение инсулина и тиролиберина в активной стадии забодевания и после приема перитола, что свидетельствует об отсутствии стимулирующего действия тиролиберина на секрецию АКТГ и кортизола при болезни Иценко-Кушинга.

Для изучения состояния дофаминергической системы при болезни Иценко-Кушинга проведены исследования с однократным и длительным приемом накома и парлодела.

У здоровых лиц эти препараты не оказывали существенного влияния на уровни АКТГ и кортизола.

Выраженное падение содержания АКТГ в крови после однократного приема накома наблюдалось у 8 из 17 больных, процент понижения - 75,0+6,5. У остальных больных снижение было недостаточное, процент снижения - 28,5+2,4$.

Выраженное снижение концентрации кортизола в крови отмечалось у 6 из 18 больных болезнью Иценко-Кушинга, процент понижения составлял 56,0^2,5/2. У 12 больных падение было недостаточ нкм. Процент понижения равнялся 22,4+3,8$.

После длительного приема накома (3 таблетки в сутки) и хлодитана (6,0-8,0 г в сутки) а течение I месяца проведены исследования состояния гипофизарно-надпочечниковой системы и по-иатотропной функции у 14 больных болезнью Иценко-Кушинга. Концентрация АКТГ не отличалась от показателя у здоровых лиц. Ии-сулиновая гипогликемия не приводила к достоверному повышению уровня гормона, процент превышения оставался сниженным. Содер-

жанке кортязола достоверно уменьиалось но сравнению с нелечен-iiHMîî больными, но оставалось выше, чем у здоровых лед. Достоверных изменений концентрации коргизала в ответ на инсулиновую гипогликемию не отмечалось, процент превышения оставался сниженным. Суточный ритм содержания АКТЕ' к кортизсла был нарушен. Концентрация СТГ у больных болезнью Иценко-Кушчнга нормализовалась. Однако, и/г не вызывала досгозеряих изменений уровня СТГ, процент превышения оставался низкам.

Следовательно, после длительного приема какома наблюдается нормализация базальных уровней А1СТГ и С1Г, сниаение содержания кортизола в крови. Суточный рнтм к "стрессорная" секреция гормонов остаются нарушенный!.

Однократная проба с парлоделом проведена у 46 больных болезнью Иценко-Кушикга (у 27 - забор проб кровп до а через 30, 60, 120 мин, у 19 - до и через 2, 4, и 24 часа после приема препарата). Результаты пробы у болышх первой группы приведены в табл.З. Выраженное снижение концентрации АКТГ наблзвдалось у 17 из 27 обследованных, недостаточное снижение - у 4'п повышение - у 6 больных. Выраженное падение уровня кортпзола отмечалось у 8 из 26 обследованных, недостаточное - у 14 к отсутствие снижения ели повышение - у 4 больных.

У больных второй группа выраженное уменьшение содержания АКТГ наблюдалось у 10 из 19 больных болезнью Йценкэ-Кушянга (процент снижения - 60,0+5,2$?), недостаточное - у 3 (33,8+?, 9%), повышение - у 6 больных (61,3+1,9$). Выраженное уменьшение концентрации кортизола отмечалось у 6 из 19 обследованных (56,1+5,2$), недостаточное - у II (34,8+2,> отсутствие снижения мк увеличение - у 2 больных (40,5+11,52).

.(•ледовятелыто, выраженное снижение концентрации ШТ пос-

ле однократного прггека парлодела наблвдалось у 25 из 44 обследованных болышх болезнью Иценко-Куыинга, недостаточное - у 7, повышение - у 12 больных, кортязояа -. у 14,'25 и 6 больных из 45 обследованных соответственно.

Длительное влияние приема парлодела' (по 3 таблетки в сутки в течение 3 нес) в сочетании с хлодитаном изучали у 15 бальных болезнью Иценко-Куишнга. Состояние клинической ремиссии наблвдалось у 8 больных, средний уровень ШГ у них был достоверно ниже, чем у нелеченных (15,4+1,3 пмсль/л и 29,2+5,0 пмоль/л, Р ¿ 0,05) и не отличался от уровня у здоровых лиц (13,6+0,6 пмоль/л, Р дО, 2). В ответ на инсулиновую гипогликемию наблпда-лось увеличение уровня ШГ на 60 мин до 23,4+3,9 пмоль/л, (Р / 0,05), процент превышения был достоверно низе, чем в контрольной группе (213,2+27,22 и 415,9+37,Ъ%, Р I 0,001). Содер-аанве кортизола уменьшалось в 2 раза по сравнении с полеченными больными и не отличалось от уровня гормона у здоровых лиц (362,5+35,3 нмоль/л и 277,5+45,5 нмоль/л, Р Л О,I). Инсулиновая гипогликемия приводила к увеличению содержания кортизода на" 60 шш до 492,5^60,4 нмоль/л, (Р / 0,05), процент превышения оставался ниже, чем у здоровых лиц (142,Г+Ю,5# и 231,4+26,7£, Р 0,01). Суточный ритм содержания АХТГ а кортизола был нарушен. У больных без клинической ремиссии заболевания базалыше уровни АКТГ н кортизола были повышены, суточный ритм нарушен, в/г не приводила к повышению их уровня.

Проведенные налог экспериментальные исследования показали, что парлодел оказывает, ингибирунцее влияние на функциональное состояние системы гипофиз-надпочечники только в больших дозах. Он замедляет кругооборот дофамина в структурах головного мозга. Через 4 часа после приема парлодела в лоза 5 мг/кг период по-

Таблица 3

Динамика содержания АКТГ и' кортизола в крова у больных болезнью Ицекко-Кушинга после однократного приема паряодела

Группа

обследованных

:Статис- ; гтический: :показа-:тель : О

Концентрация АКТГ пмоль/л

Концентрация кортизола нмоль/л _

30 : 60 : 120

'.% изме:' О :нения :

30

60

120

: % изме-

:нения

' Контрольная группа

Больные болезнью Щенко-Кушнга: с выраженным снижением уровня гормонов

с недостаточным снижением уровня гормонов

с повышением-уровня гормонов .

М м и

Р

м

*У\

и.

Р

М

т

п

Р

М

т п

Р

ч-

17

26, *

20 О 6

5 10,4 10,8 3 2,6 1,7

Л0,5 10,5

8 14,7 9,9 17,4

3 2,0 2,1 3,2

/0,01/0,001

2 22,5 23,2 24,5

6 2^6 4,1 2,0

10,2 10,5 10,1

,4 29,7 29,2 29,8

,8 , 2,9 2,5 2,9

355,5 31,4

78.1 1153,3 3 7 201 I

8

20,0 812,5 7,5 110,1 14

73.2 1106,3 9^0 394,3

4

291,8 52,8

292,0 52,2

Примечание: Р - по

/0,02/0,01/0,02

сравнению с исходным уровнем

1 0,2 Ю,2

738,6 634,6 543,5 137,4 113,4 138,8

10,1/0,05/0,05

718,4 741,0 625,4 141,3 110,1 46,1

ДО,5 АО, 5 10,1

1775,3 1178,1 1082,2 695,8 317,0 216,6

10,2 Л0,5 АО,5

64,2 4|5

25,8 2,4

55,0 1?.1

(43

о

лувыведения дофамина из сосудистого пространства составлял 13 + 2 мин, а из клеточного - 348 + 50 мин (в контроле соответственно -60 + 5 мин Р ¡_ 0,001 и 82 + 7 мин, Р I 0,001).

Функциональное состояние гипофизарно-надоочечниковой системы изучено у 12 больных болезнью Йценко-Кушинга, принимавших в течение месяца большие дозы резерпина (1,5 мг в сутки) и хло-дитан (6,0 - 8,0 г в сутки). Базальный уровень АКТГ снижался более, чем в 2 раза и был достоверно ниже, чем у здоровых лиц, и/г приводила к достоверному повышении его уровня. Содержание кортизала в крови нормализовалось, однако в ответ на к/г достоверных изменений его уровня не отмечалось. Суточный ритм содержания гормонов оставался нарушенным. У этих больных нормализовались уровни ЙТ, СТ, ПРЛ, ПГ в крови, однако не восстанавливалась реакционная способность аденогяшфиза.

Таким образом,, проведешше исследования влияния однократного вг длительного прпема препаратов, изменяющих обмен биогенных ионоаминов (перитол, паряодел, паком, резерпин) подтверждают существенную роль нарушений нейротраисшт^ерного контроля функционирования гтгсталамо-гипофязараой системы в патогенезе болезни Иценко-Кушшгга.

Результаты исследований с однократным приемом перитола и парлодела указывают, что по степени выраженности решсцнй гипо-физарно-надпочечяиковой системы бальных болезнью Иценко-Кушпн-га можно разделить на З-'и группы: выраженная реакция на прием обеих препаратов; выраженная реакция на прием одного препарата; парадоксальная реакция. Это свидетельствует о нарушении нейро-трансмиттерного контроля функционирования системы гипоталамус-гяпсфиз-надпочтипки, а также о том, '.то тлеет место поврезде-1Ч1г иолинеАрот; знсмтерпых систем пра болезни Иценко-Кушинга.

Проведение однократных проб необходимо для выбора оптимального патогенетически обоснованного метода леченая в кавдом индивидуальном случае. Результаты с длительным приемом перитола под-твервдшат необходимость проведения однократных проб, так как клиническая ремиссия наступала только у 55-60^ больных болезнью Иценко-Кушинга, леченных перитолом или парлодел.ом. Следовательно, посла проведения однократной пробц необходимо рекомендовать препарат, вызывающий-выраженное снижение гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы. Если имеет место недостаточное снижение уровня горкомов, возможно, оправдано совместное назначение пера-тола и пар.и од ел а. Экспериментальные исследования показали, что совместное их введение приводит к более выраженному ингибирую-цзыу эффекту. Однако, необходимы дальнейшие исследования, так как установлено появление кровоизлияний и лю.фоодной инфильтрации в паренхима коры надпочечников при совместном введении препаратов (Г.И.Богданова, 1969), В тех случаях, когда посла однократного приема уровень гормонов повышается, назначение препарата нецелесообразно.

Известно, что значительную роль в регуляции тронных функций гипофиза играют эндогенные опиоидные пептиды. Нами проведено изучение содержания /5 -ЛДГ, р -знд, «6-ЫСГ и мет-энкефалина при болезни Иценко-Кушинга. У больных в активной стадии заболевания уровни ЛПГ и р -эвд повышены (табл.4). В ответ на и/г достоверных изменений концентрации р - ЛПГ и р -энд не отмечалось, тогда как у здоровых лиц их уровни увеличивались в 2-3 раза по сравнению с исходным. У больных наблвдаетоя резкое снижение коэффициента соотношения молярной концентрации ШТ/ Д-ЛПГ, что свидетельствует о нарушении процессинга проопиомеланокортина, синтеза и секреции АКТГ. ■ После длительного приема больших доз

перптола п хлодагана наблвдалась нормвлизеция содержания / -ЛПГ и yi-энд в кровя у больных в состоянии клинической ремиссии, ответной реакции на и/г. У них повышался коэффициент ЛКТГ/^ —ЛПГ. При отсутствии клинической ремиссии уровни fi -ЛПГ и р -энд оставались высокими, г/г не вызывала их увеличения, коэффициент /КТГ/уй-ЛПГ снижен.

Концентрация -I-1ЖГ в крови у болыгчх болезнью Щэнко-Ку-иинга повышена.(г 94,4 яг/л при норме - 50,2+9,4 нг/л, Р /0,05). В ответ на п/г уровень J. -МСГ не изменялся, тогда как у здоровых лиц увеличивался в 2 раза по сравнении с исходным.

Концентрация мет-энкефалпна при болезни Кценко-Кушинга достоверно не изменялась, в ответ на и/г уровень мет-энкефалпна не изменялся, в то Ерепя гак у здоровых лиц возрастал в Я раза. Поме лечения большими дозами перптола уроиень мет-энкефалпна был нормальным. Достоверных изменений его уровня в ответ на п/г не отмечалось.

Следовательно, эндогенные опиопдкне нейропептвды принимают участие в патогенетических механизмах развития хболезни Ицепко-Кулшга. Действие их осуществляется как через центральные механизмы, контролирующие активность гпиоталш/о-готофизарной спсте-г.тн, так и путем прямого воздействия на кору надпочечников (В.Н.Славнов с соазт., I98S; Яасв et al., 1980; Diel ot 'al., 1901).

Нами проведены исследования содержания АКТГ, СГГ, ГОЛ в пробах крови, взятых из нижних каменистых синусов у 7 больных болезнью Ицепко-Кргпига. У 3 больных уровни АКТГ были равнозначны л правом я левом синусе, градиент соотношения колебался от 1,07 до 1,46. 7 4 больных наблюдались существенные различия содержит горгпна, градиент составлял 2,46 - 9,0. Обнаружена

Таблица 4

Динамика содержания fi -яипотрошна, ^в-андорфияа в крови у больных болезнью Иценно-Кушнга в ответ на инеулиновув тшотлжёшт, после лечения хлодита-

ном и большими дозами перитола

Группа обследованных : Статисти-: :ческпй но-: . ... Концентрация л-ЛИГ ______Л (пмоль/л9 : Концентрация £-эндорфина Ш.юль/л)

:казатель ; q : 30 : 60 : 120 :мшз :мин : мин 0 : 30 : 60 120 : мин : мин : мин

Контрольная группа (п - 14) -

Больные болезнью Иценко-Кушинга до лечения

Хп - 21)

после лечения в стадии клинической ремиссии

Чп — 12)

при отсутствии

клинической

ремиссии

М гп

V

М

м

р

Pi ы

w

Р

ft м

m

Р

Примечание:

6,3 1,0

51,8 7,9

2,1 АО, 5 /0,001

7,8 8,9

10,2 11,6 1,1 1,1 ¿0,021 °tOI 54,0 57,2

10,2 /0,01

1.9 10,5

п;з

10,5

21,8 8,9 10,1

5,4 0,8 А 0^2

49,7

7.1

10,5

6,9

1.2 10,5

48,0 7,6

51,0 12,7 10,5

6,5 0,9

50,0

/0,001

6,9 1,9

10.5 /0,001

59,8 54,0 49,0

13,3 12,0 8,7

_ . 10,2 10,5

/0,001

- по сравнению с исходным уровнем

Рт- по сравнению с контрольной группой Pi- по сравнению с нелеченныма больными

16,6 19,2 1,9 18 /0*001/ 0,001

64,8 64,2 9 1 9 1

jo'2 ло!г

20,0 25,7 3,8 , 4,6 /0,01 / 0,01

/0,001

6,9

1.5 10,5

61,8

7.6 SO,2

5,8 1,6 10 5

67,0 77,8 80,0 13,6 11,2 12,4 10^2 1 о) 05 АО,05

го

коррелятивная зависимость мезду уровнями АКТГ и ПРЛ (Ч.=0,567, Р ^ 0,01). Полученные данные могут быть использованы для уточнения локализации патологического процесса в гипофизе при болезни йхенко-Кушинта.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковоЗ системы изучено при синдроме Иценко-Кушшга. Базальный уровень АКТГ резко снижен и составлял 2,5 + 0,8 пмоль/л у больных с доброкачественными и 1,8 ± 0,5 тюль/л со злокачественными опухолями корн надпочечников. И/г не вызывала достоверных изменений уровня АКТГ. Содержание кортпзола в крови у больных синдромом Иценко-Кушинга значительно выше, чем у здоровых (1221,9 + 77,9 нмоль/л и 277,5 + 45,5 га.голь/л, Р £ 0,001), прячем у больных со злокачественными опухолями выше, чем с доброкачественными (1432,4 + 115,0 нмоль/л и 1021,7 + 70,3 нмоль/л, Р / 0,01). ¡Г/г приводила к торпвдной реакции. СутошШ ритм содержания АНТГ и кортпзола нарушен.

В механизме действия кортикотропина существенную роль играет одеяилатциклазная система. Проведено изучение содержания цАМЗ в крови при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Уровень цАМФ был повышен у больных болезнью Иценко-Куивнга с высоким содержанием АКТГ в.крови (54,7 + 10,6 нмоль/л при норме 16,5 + 2,65 гаю ль/л, Р 0,01) и нормальный у больных с нормальной' концентрацией АКТГ (15,1 + 2,2 нмоль/л, Р.}' 0,5). В ответ на и/г отмечалось достоверное увеличение уровня цАШ во второй группе на 60 тп п отсутствие изменений его концентрации в первой группе. Исследования содержания цАМФ в крови, оттекающей от надпочечников показали, что у больных с высоким уровнем АКТГ, значительно повышено содержание цАШ в отгеглюцей крови, в то время ''лг при норманном содержание АКТГ, уровень цАМФ был пормалышй.

При синдроме Ицекко-Кушинга концентрация цАМФ увеличена, причем более зна ;ительно у больных с доброкачественными, чем злокачественными опухолями (42,3 + 4,3 нмоль/л, Р [_ 0,001 и 27,6 + 4,1 шлоль/л, Р I 0,05).

Следовательно, при болезни Кценко-Кушшга изменения содержания цАМ5, возможно, индуцируются АКТГ. При синдроме Иценко-'.'-;-Кушинга, вероятно, изменяется чувствительность надпочечниковой ткани к действию АКТГ в зависимости от морфологической структуры и характера опухолевого процесса, что подтверждается исследованиями Ю.А.Цзаева с соавг. (1985).

Содержание АКТГ и кортизола было нормальное у больных синдромом Иценко-Кувипга, обследованных через 2-22 месяца после удаления доброкачественной опухоли. В ответ на и/г отмечалось увеличение уровней гормонов. У этих больных нормализовалась со-матотропная функция аденогипофиза.

Представляло интерес изучение функционального состояния ги-поталамо-гипофизарио-надпочечниковой системы у больных гипотала-мическими синдромами, протекающими по типу болезни Иценко-Кушин-га. Уровень АКТГ был повышен у больных ГОПП и ГСНЭО (табл.5). В ответ на и/г отмечалось достоверное увеличение содержания гормона, хотя процент превышения ниже, чем у здоровых лиц. У больных ГСНЭО уровень АКТТ достоверно не изменялся в ответ на и/г, процент превышения снижен. Содержание АКТГ при ГСПП достоверно снижалось в дневное и вечернее время по сравнению с утренним (16,8 + 1,3 пмоль/л, РI 0,01 и 11,8 t 0,9 пмоль/л, P^O.OOI). У больных ГСНЭО суточный ритм содержания АКТГ нарушен. Концентрация кортизола повышена при ГСПП и имеет тенденцию к увеличению при ГСНЭО. И/г не приводила к достоверным изменениям уровня гормона, процент превышения снижен. Отмечалось достоверное на-

ТаСЬшца 5

Динамика изменения содержания кортикотропкна и кортизояа в крови у больных ГСПП и ГСНЗО в ответ на инсулиновя*гипогликемии

-РУЛЕЦ

:Статистический

Концентрация кортикотропина голо ль/л

Концентрация ксртизода •3/л

нглоль/л

:показа- : 7 ель : 0 : 30 .: 60 : 120 г % превышения : 0 : 30 : ; 60 : 120 :■% превышения

X ■г а 4 о ь У ь - 10 11 12

Контрольная группа ' ( п - 10) т Р. 9,6 25,5 0,8 4,5 ¿0,05 33,1 3,5 ¿0,001 14,8 397,3 1,8 29,2 ¿0*05 '356,8 29,7 546,3 69,3 /0,05 782,5 449,9 46,5 38,9 /0,01 Д0,1 219,3 8,0

Больные ГСПП: до лечения С и - 28) . М м Р Р! 22,6 33,1 1,9 1,4 ' /0 01 /о.ог 36,2 40 ¿0,01 27,5 161,8 3,3 12,1 10 2 /0,001 441,7 25*2 /0,05 392,7 23,5 10,2 437,4 21,5 10,5 '326,1 27,9 АО,2 116,9 5,9 /0,001

После лечения традздяошшг з: методами (. п- 9) м м Р ■ а 11,4 10,4 13 1,0 -10,5 1,0,2 ¿0,001 12,5 . 2 0 Л 0* 5 10,9 16 10,5 128,3 16,6 /0,001 № 371,4 4.3,4 10,5 10,1 348/2 45,5 10,2 445,0 Л0|5 384,4 50,3 .10,5 141,3 16,9 /0,02

После лечения перитолом С п - 4) м П1 в Рг 8,3 23,3 0,6 5,4 ¿0 05 10,5 / 0 001 . ;э,7 6 2 10,1 10,5 2,5 10,2 318,0 69,5 10,2 /0,05 340,5 62,2 10,5 10,1 568,2 91,2 10,5 685.0 104.1 /0,05 454,2 112,1 2 232,0 47,3 10,5 • /0,02

• : - т-ч—г о ': ТГ V" 7 ■ ь :" У ~ : ш : и : ■

Больные ГСНЭО: до лечения п - 16 ) М К р 17,5 2,1 /0,01 16.4 з|о 10.5 18,5 1,9 АО, 5 15,0 135,2 2,7 9,3 10,2/о,оо1 440,7 34,5 А 0,05 418,4 20,8 АО,5 547,757,9 Ю,2 404,9 ' 31 2 10,2 112,8 13|1 /0,001

После лечения традиционными методами ( п - 19 ) м к ■Р Й 9,6 0,7 АО, 5 /0,01 9,5 1.3 10,5 14,0 2,5 10.2 П,0 144,2 1|9 13,3 10 5 / 0,001 АОД 389,7 21,3 10,2 10,2 359,7 42,2 10|5 488,1 50,7 10,5 416,9 50,8 АО, 5 140,6 .12,9 /0.02 А ¿.5

После лечения перитолэм V п - 19 ) м р ■ Й 9,8 1,4 АО,5 /0,01 17,2 2,8 /0,05/0. 21,1 2|3 ,001 13,7 гбб,1? 2,5 27,3 Л0,1 / 0,01 /0,001 338,3 31,8 АО, 5 Ю,5 393,9 64,5 АО,2 754,1 66,0 /0,061 / 602,3 91 7 0,02 243,0 24^0 " 10,2 /0,001

После лечения дашгоделом н р & ■ 8,4 1,1 24,7 5 6 /0.02/ 20,9 45 0,02 10,9 293,5 2,6 36,4 АО 2 0,05 398,4 62.4 10.5 454,4 69 7 10 5 885,6 175,8 /0,05 513,6 107,6 АО,2 220,0 26,3 10,5

/0,£Ш

/0,001 \0,5

/0,02

Примечание: Р - по сравнению с исходным уровнем;

Рт- по сравнении с контрольной группой; Р-г- по сравнению с напеченными больными.

ОЭ

дение уровня кортизола в дневное и вечернее время у больных ГСПП (267,1 + 14,1 нмоль/л, Р / 0,001 и 148,5 + 9,9 нмоль/л, Р / 0,001), в то время как у больных ГСНЭО только в вечернее (372,9+48,1 нмоль/л, Р [_ 0,05).

Для суждения о состояли нейротрансмиттерной регуляции у больных с гипоталамическими синдромами проведены исследования с однократным и длительным приемом перитола и парлодела. Отмечались три типа ответной реакции на однократный прием препаратов, как и при болезни Иценко-Кушинга. Выраженное снижение уровня АКТГ наблвдалось у 10 из 26 больных ГСПП, процент понижения равнялся 59,5 + 2,1%, У II больных также отмечалось достоверное падение уровня АКТГ, однако процент снижения составлял 41,3 + 2,2°!. Отсутствие снижения или повышение имело место у 5 больных, процент повышения - 52,0 + 31,6$'»,' Выраженное уменыпенле концентрации кортизола отмечалооь у 15 из 26 больных. ГСПП, процент понижения составлял 62,9 + 2,1?. У 7 больных отмечалос¡.^достаточное падение, процент понижения - 35,3 + 5,4£. У 3 больных содержание гормона тлело направленность к увеличении, процент повышения -19,3 + 12,3$.

Выраженное уменьшение уровня АКТГ наблвдалось у 6 из 18 больных с ГСНЭО. Процент понижения составлял 72,8 + в,8%. У 7 больных достоверного падения содержания АКТГ не отмечалось, процент понижения - 29,4 + 5,1$. Отсутствие изменений или повышение [мело место у 5 больных, процент повышенгя - 23,0 + 8,8$. Выраженное уменьшение уровня кортизола наблюдалось у 1(3 из 22 больных с ГСНЭО, процент понижения - 66,0 + 2,8%. Недостаточное уменьшение уровня кортизола обнаружено у 8 больных, процент понижения - 31,2 + 3,0?. У 4 больных концентрация кортизола имела направленность к увеличению, процент повышения составлял

67,2 + 54,4%.

Выраженное уменьшение концентрации АКГГ наблюдалось у 8 из 25 больных ГСПП после однократного приема парлодела. Процент понижения равнялся 62,5 + 3,6$. У 12 больных уменьшение концентрации АКТГ было недостаточным, процент понижения - 38,4+2,4,?. У 5 больных отмечалась направленность к повышению уровня гормона, процент повышения - 23,4 + 8,2$. Выраженное уменьшение содержания кортизола наблвдалось у 10 из 29 больных с ГСПП, процент понижения - 57,5 + 0,7$. У 13 больных снижение было недостаточный, процент понижения - 38,5 + 1,9$. Уровень кортизола имел направленность к увеличении у 6 Сольных, процент повышения - 27,0 + + 8,2$.

Выраженное уменьшение концентрации ДКТГ после однократного приема парлодела отмечалось у 8 из 23 больных с ГСНЭО, процент понижения равнялся 63,5 + 4,5$. Недостаточное снижение имело место у 8 больных (24,0 + 3,7$), повышение уровня гормона у 7 больных (75,4 + 12,1$). Выраженное падение содержания кортизола наблвдалось у II из 27 обследованных (процент понижения - 62,2 + + 2,6$), недостаточное снижение - у 13 (31,4 + 2,1), направленность к повышению - у 3 больных (80,7 ± 59,8).

Следовательно, результаты исследований с однократным приемом перитола и парлодела давт основание полагать, нто у больных с гипоталамическими синдромами, протекающими по типу болезни Иценко-Кушинга, нарушения функциональной активности гипоталамо-. гипофизарно-надпочечниковой системы, в определенной мере, обусловлены изменением нейротрансмиттерной регуляции.

На основании результатов однократных проб больные ГС1Ш и ГСНЭО принимали в течение 3 ыас перитол (12 мг в сутки) или пар-лодел (5 мг в сутки). После окончания курса изучали функциональ-

нов состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Подобные исследования проводили у больных, принимавших традиционное лечение.

После традиционного лечения (голодание, рассасывающая, общеукрепляющая терапия) отмечалась нормализация базальных уровней АКТГ и чортизола у больных ГСПП и ГСНЭО, однако и/г у,б вызывала достоверных изменений их содержания (табл.5).

Длительный прием перитола приводил к нормализации содержания АКТГ а кортизела в крови при ГСПП и ГСНЭО. В ответ на и/г, иаблвдалось достоверное увеличение их уровней. После длительного приема парлодела концентрация АКТГ и кортизола у больные ГСНЭО нормализовалась, я/г вызывала достоверное повшззняе концентрации гормонов.•

Для выяснения роли эндогенных ошгоидиых нейропептвдов в патогепезе гипоталамических синдромом, протекащпх по тяну болезни Иценко-Кушинга, были проведены исследования содержания и секреции р -зндорфина, ,^-МСГ, мет-энкефшшна.

Концентрация у? -знд в крови у больных ГСПП и ГСНЭО повышена (рис.1). И/г приводила к достоверному увеличению содержания р, -эвд при ГСШ, однако процент превышения достоверно ниже, чем у здоровых лиц (156,0 + 25,8? и 298,2 + 22,4$, -Р / 0,01). У больных ГСНЭО существенных изменений уровня р> -энд в ответ на и/г не отмечалось.

Концентрация .6-МСГ повышена в крови у больных ГСПП (91,4+ +16,2 нг/л при норме 50,2 + 9,4 нг/л, Р 0,05), однако и/г не вызывала существенных изменений содержания МСГ. Уровня мет-энкефалина были нормальными у болышх ГСПП и ГСНЭО, хотя и/г не приводила к достоверному изменению их содержания.

Длительный прием перитола приводя! к нормализации концент-

Рис.1. Динамика содержания^-эндорфина в крова у больных с различными фордами гипоталамичеокого синдрома в ответ на иноулиновую гипогликемию

. здоровые лица

__ __ больные ГСПП до лзчения ■ — больные ГСНЭО до лечения

--— больные ГСПП посла речения

больные ГСНЭО росла лаченпя р - по сравнению с исходным уровнвм;|<г0,05;<»*()01;*>"*£0х)т;

радип р -энд в крови у больных ГСПП и ГСНЭО (рис.!). В ответ на и/г наблщалось достоверное увеличение уровней р -энд при ГСПП и ГСНЭО.,

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что эндогенные опиоидные нейропептиды играют важную роль в патогенезе гипоталамических синдромов, протекающих по типу болезни Иценко-Кушинга. Длительное применение антисеротонинового препарата перитола приводит к нормализации содержания и секреции р -энд у больных ГСПП и ГСНЭО.

ВЫВОДЫ:

1. У больных болезнью Иценко-Кушинга, гипоталамическим синдромом пубертатного периода и нейроэндокринчо-обменной формой гипоталамичесного синдрома наблтцдается нарушение нейротранс-шттерной регуляции тройных функций аденогипофиза а функционального состряния гяпоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

2. При ГСПП и ГСНЭО, как и при болезни Мценко-Кушнга, наблюдается гиперактивация системы гипоталаг/ус-гипофаз-надпо-чечники, причем' более выраженные изменения отмечаются у больных ГСНЭО. В отличие от больных болезнью Иценко-Кушинга при ГСПП отмечается достоверное увеличение концентрации кортикотро-пина в крови в ответ на инсулипову» гипогликемии и достоверное снижение содержания кортякотропина и кортизола в вечернее вре-

цс.

т по сравнению с утренним, что мояетпользоваться в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия.

3. Концентрация эндогенных опиовдов. -ЛИГ, уз-эндорфин, и-МОГ) в крови у больных болезнью Иценко-Кушинга повышена, отсутствует увеличение их уровней в ответ на инсулиновуто гипогликемию, снижено молярное соотношение АКТГ//9 -ЛПГ.

4. Содержание -эндор^ина и «¿-(ЛСГ увеличено в крови у

больных ГСПП и ГСНЭО. В отличие от болезни Иценко-Кушинга при ГСШ1 наблюдается достоверное, хотя и менее выраженное, чем у здоровых лиц, повышение уровня р -эндорфина, в ответ на инсули-новую гипогликемию.

5. Уровень кортикотропина равнозначный в пробах крови из нижнего каменистого 'синуса у части больных болезнью Иценко-Кушинга, .однако у части больных отмечается выраженный градиент содержания гормона, что может свидетельствовать о наличии аденомы гипофиза.

6. Введение тиролиберина на приводит к увеличению содержания кортикотропина и кортизола в крови при болезни Иценко-Ку-шинга.

7. Содержание цАШ увеличено в периферической и оттекающей из надпочечников крови у больных болезнью Иценко-Кушинга, при повышенном уровне кортикотропина и нормальное у больных

о нормальной концентрацией гормона, а у больных синдромом Иценко-Кушинга содержание цАМФ повышено у всех больных.

8. Пернтол (антагонист серотонина), парлодел и накоы (аго-нисты дофамина) оказывают ингибируицее действие на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, причем эффективность перитола зависит от частоты введения, а паряодела и накома от дозы. Совместное введение перитола и парлодела приводит к потенцированию их действия и более выраженному инги-бируюцему эффекту.

9. Применение препаратов, изменяющих обмен биогенных ыо-ноаыинов, приводит к клинической и гормональной ремиссии у 50-бС^больных болезнью Иценко-Кушинга и большинства больных ГСПП и ГСНЭО. У больных с ГСПП и ГСНЭО отмечается нормализация не только базалышх уровней гормонов, но также суточного ритма

и "стрессорной секреции".

10. Лечение перитолом приводит к нормализации'содержания

и "стрессорной секреции" ^-эндорфина при болезни Иценко-Кушинга, ГСШ и ГСНЭО.

11. Для выбора препарата, применение которого в лечебных целях оказывает оптимальный терапевтический эффект при болезни Иценко-Кушинга, ГСШ и ГСНЭО, необходимо проведение однократных проб с перитолом и парлоделом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препараты, изменяющие обмен биогенных 'моноаминов, могут быть использованы для лечения болезни Иценко-Кушинга, ГСПП и ГСНЭО. Для выбора оптимального метода лечения рекомендуется проведение однократных проб с перитолом и парлоделом.Забор проб крови производится до и через 60 и. 120 ши после приема 0 мг . перитола или 2,5 мг парлодела. Применение препарата показано, когда наблвдается снижение уровня кортикотроиина и кортизола в динамике пробы более, чем на 50$ по сравнению с исходным.

2. Снижение содержания кортикотропина и кортизола в вечернее время по сравнению с утренним, а также достоверное увеличение концентрации кортикотропина в крови в ответ на инсулиновую гипогликемию у больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода может быть использовано для дифференциальной диагностики с болезнью Иценко-Кушинга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дифференциально-диагностическое значение определения содержания кортикотропина и кортизола в крови при йолезни и синдроме Иценко-Кушинга // Тез. докл. II республ. конференции молодых ученых-медиков УССР, Львов, 1979, С. 187.

2. Система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и кине-

тика, глюкокортикоидов у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушин-га и леченных хлодитаном и большими дозами резерпина // Тер. архив, I960, И 7, С. 124-128 (соавт. Славнов В.Н., Комиссарен-ко И.В., Марков В.В., Чебан А.К.).

3. Redioimmunologische Fuakti0nsuater3uchungea der Adeno-bypophyse bei pathologischen Zuatanden im Hypothalamus-Hypophy-een-Hebeanierenrinden-System // Badiobiol. Kadiother., 1980, 21, H 5, P. 626-633. ( соавт. Славнов B.H.).

4.Система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у больных болезнью Иценко-Кушинга, леченных хлодитаном и ингибиторами секреции кортикотропина // В кн. II Всесоюзного съезда эндокринологов, Ленинград, 1980, С. 603-604 (соавт. Славнов В.Н.).

5. Some mechanisms of hypothalamo-hypophysis-adrenal disturbances ia Itsenko-Cushing's disease // Heuroscience Behavioral Physiology, 1980, 10, И 2, P. 159-163 (соавт. Славнов В.Н., Комиссареяко И.В,, Чебан А.К.).

6. Взаимосвязь концентрации соматостатина в крови и секреции соматотропина, инсулина и глюкагона при эндокринных заболеваниях // Пробл. эндокринологии, 1981, 27, № 2, С. 3-6 (соавт. Славнов В.Н., Зпштейн Е.В., Ефимов А,С,).

7. Секреция пролактияа у больных болезнью Иценко-Кушинга// Пробл. эндокринологии, 1981, 27, № 4, С. 17-21 (соавт. Славнов В.Н.).

8. Влияние перитола на активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы // Вши. экспер. биол. и мед., 1981,

№ 8, С. 49-51 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Яковлев А.А.).

9. Применение ципрогептадина (перитола) в качестве медикаментозного средства воздействия на секрецию кортикотропина при лечении болезни Иценко-Кушинга // Пробл. эндокринологии.,

1981, 27, № 6, С. 39-42 (соавт. Комиссаренко И.В., Чебан А.К., Рыбаков С.И., Померанцев Ю.В., Славнов В.Н.).

10. Динамика содержания циклического аденозинмонофосфата в тканях крыс при инсулиновой гипогликемии // Белл, экспер. биол. и мед., 1981, й 10, С. 415-417 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В.).

11. Содержание р -эвдорфина и ß -липотропина в крови при болезни Иценко-Кушнга // Тер. архив, 1981, Jf 12, С. I07-II0 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Яковлев A.A.).

12. Radioinmunologische Horaonbestimmungen und Nebennisren-rindensziatigraphie in der Bifferentialdiegnostik von Hebennie-renriodentumoren // Radiol. Diagnostika, 1981, 22, H 6, P. 806-814 ( соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Яковлев A.A.).

13. Гормональные нарушения при болезни Иценко-Кушинга и патогенетические пути их корреляции // Вопр. эндокринологии, Вильнюс-Каунас, 1982, IX, С. 97 (соавт. Яковлев A.A., Марков В.В., Валуева Г.В.).

14. Секреция пролактина у больных болезнью «Иценко-Кушнга, леченных хлодитаяом и перятолом //.Пробл. эндокринологии, 1982, № 4, С. 39-44 (соавт. Славнов В.Н., Комиссаренко И.В., Чебан А.К.).

15. Влияние комбинированного лечения болезни Иценко-Кушинга на секрецию гормонов гшюталамо-гипофизарной системы // Актуачь-ные вопросы экспер. и клин, эндокринологии, Тезисы докл. Ш съезда эндокринологов Украинской ССР, Винница,. Киев, 1982, С. 272 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В.).

16. Особенности механизма действия цилрогептадина (пери- • тола) на активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы // Вата, экспер. биол. и мед., 1982, № 9, С. 71-73 (соавт.

Саавнов В.Н., Валуева Г.В.).

17. Возможности использования антисеротонинового препарата ципрогептадина (перитола) при болезни Иценко-Кушинга // Фармаколог. и токсикол., 1983, № 2, С. 50-53 (соавт. Валуева Г.В., Яковлев A.A.,).

18. Новые подходы к нормализации системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников при болезни Иценко-Кушинга // В кн.: Эндокринология сегодня, сб. научн. тр., Киев, Наук, думка, 1982, С. 11-123 (соавт. Славнов В.Н.).

19. Система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников у больных болезнью Иценко-Кушинга, леченных хлодитаном и перитолоы// Тер. архив, 1983, № 4, С. 134-138 (соавт. СЛавнов В.Н., Комис-саренко И.В., ЧебанА.К.).

20. Функция гипофиза у больных болезнью Иценко-Кушинга, леченных перитолом и хлодитаном // Клин. мед., 1983, J* 10, О,

27-31 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В.).

21. Динамика секреции гормонов гипоталамо-гипофиаарной системы у больных болезнью Иценко-Кушинга под влиянием комбинированного лечения // Пробл. эндокринологии, 1983, 29, # 6, С.

28-32 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Комиссаренко И.В., Чебан А.К.).

22. Экспериментальное и клиническое обоснование применения перитола для лечения болезни Иценко-Кушинга // Венгерская фармакотерапия, 1984, 32, № 2, С. 59-62 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Кононенко В.Я., Савицкий С.Ю., Комиссаренко И.В.).

23. Циклический аденозин-З'б^монофосфат в крови при болезни Иценко-Ь^шинга // Клин, мед., 1984, * 6, С. II3-II8 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Югринов О.Г., Комиссаренко И.В.).

24. Динамика содержания jö -дипотропина и ^-эндорфина у

больных болезнью Иценко-Кушинга ггри лечении антисеротониновым препаратом ципрогептадином (перитолом) и хлодитаном // Тер. архив, 1984, Й 9, С. II9-I22 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В.).

25. Effect of the antiserotonin drug cyproheptadin on plas-na b-endorphin and b-lipotropin in patients with Itsenko-Cushi-ng's disease // Exp. Clin. Endocrinol., 1985, N 3, P. 34-1-350

26. Критерии выбора препарата для патогенетического лечения болезни Иценко-Кушинга // Тер. архив, 1985, 1Ь 12, С. 3639 (соавт. Славнов В.Н., Чебан А.К.).

27. Экспериментально-клиническое обоснование применения препарата наком для лечения болезни Иценко-Кушнга // Пробл. эндокринологии, 1986, № 2, С. 70-74 (соавт. Славнов В.Н., Валуева Г.В., Яковлев A.A., Чебан А.К., Яцык М.И.).

28. Особенности действия парлодела на некоторые эндокринные функции организма // Фармакол. и токсикол., 1986, № 4, С. 5457 (соавт. Валуева Г.В., Славнов В.Н., Троныю Н.Д., Марков

B.В., Яковлев A.A., Корпачева Т.И.).

29. Влияние препаратов, изменяющих связывание моноаминов мозга, на тройные функции гипофиза // ДАН УССР, 1987, № 3,

C. 58-60 (соавт. Валуева Г.В., Савицкйй С.Ю.).

30. Роль системы гипоталамус-игаофиз-надпочечники, циклических нуклеогидов в патогенезе болезни я синдрома Мценко-Кушинга // В кн.: Вопр. эндокринологии, вып. XI, Тез. докл. Респ. конф. эндокринол. Вильнюс, 1987, С. 108 (соавт. Валуева Г.В., Марков В.В., Комиссаренко И.В.). .

31. Влияние агониста дофамина парлодела на сек1)ецию стероидные; гормонов и их обмен в печени // Пробл. эндокринологии, 1987, 33, Jf 3, С. 70-75 (соавт. Валуева Г.В., Тронько Н.Д., Славнов В.Н., Яковлев A.A., Богданова Т.Н.).

32. Система гипофиз-надпочечники при синдроме Иценко-Кушинга // В л.: Совр. пробл. экспер. и клин, эндокринологии, Тез. докл. 1У съезда эндокринологов УССР, Киев, 1987, С,-174 (соавт. Кашкедамов A.B., Славнов В.Н., Марков В.В., Валуева Г.В.).

33. Содержание кортикотрошна и опиоидных нейропептидов в крови при болезни Иценко-Кушинга // В кн.: Совр. пробл. экспер. и клин, эндокринологии. Тез. докл. 1У съезда эндокринологов Украинской ССР, Киев, 1987, С. 228-229.

34. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы у больных с гипоталамическим синдромом пу-бертантного периода // В кн.: Акт. пробл. диагн. и лечения эндокрин. забол., Тез. докл. ч. II, Рига, 1988, С. 124-125.

35. Влияние однократного приема парлодела на секрецию некоторых гормонов при болезни Иценко-Кушинга // Пробл. эндокринологии, 1988, № 5, С. 19-23 (соавт. Славнов В.Н., Марков В.В., Яковлев A.A., Комиссаренко И.В.).

36. Гормональные взаимоотношения при гипоталамическом синдроме пубертатного периода // В кн.: Тез. докл. Ш Всесоюзного съезда эндокринологов, Ташкент, Мед. УаССР, 1989, С. 499-500.

37. Гормональные нарушения при гипоталамических синдромах // В кн.: Тез. докл. Ш Всесоюзного съезда эндокринологов, Ташкент, Мед. УзССР, 1989, С. 593 (соавт. Славнов В.Н., Марков В.В., Олейник В.А., ^удиченко В.М.).

38. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы при синдроме Иценко-Кушинга // Пробл. эндокринологии, 1989, № 6, С. 38-42 (соавт. Валуева Г.В., Map-' ков В.В., Славнов В.Н., Рыбаков С.И.).