Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Болезнь Иценко-Кушинга (патогенез, клиника, диагностика, лечение)

»

■

Российская Академия медицинских наук Всероссийский эндокринологический научный центр

На правах рукописи УДК 616.432—008.64—06: 616—008.9: 577.175—47—085

МАРОВА Евгения Ивановна

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

(ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

Специальность 14.00.03 — Эндокринология

Диссертация

на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада

Москва, 1992

Работа выполнена во Всесоюзном эндокринологическом научном центре Российской Академии медицинских наук.

Научный консультант: член-корреспондент РАМН

профессор И. И. Дедов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Э. П. Касаткина доктор медицинских наук, профессор В. В. Потин доктор медицинских наук, профессор А. П. Калинин Ведущая организация: Белорусский ГИДУ В

Защита состоится « » 1992 г. в часов на заседании

Специализированного ученого совета (К 001.13.01) при Всесоюзном эндокринологическом научном центре РАМН (Москва, 117036, ул. Дмитрия Ульянова, дом 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра. Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного ученого совета, доктор мед. наук

В. Я. ИГНАТКОВ

)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезнь Ицснко-Кушннга одно из тяжелых нейроэндокринных заболеваний. Среди прочих форм гиперкортицизма оно наиболее часто встречается в 70% от всех случаев.

Почти 70 лет известна болезнь Иценко-Кушинга, описанная Кушингом в 1912 году, но до настоящего времени неизвестны причины вызывающие заболевание.

Эпидемиологические исследования (Н. ЗсЬатЬасИ, 1989) свидетельствуют о сравнительно небольшой распространенности: на 1 млн. населения регистрируется один вновь выявленный больной за 1 год.

В нашей стране большой вклад с изучение патогенеза заболевания, его диагностики и лечения внесли Е. А. Васюко-ва (1952), Н. А. Юдаев с сотр., (1975), А. П. Калинин (1975), Комиссаренко (1980).

Но, несмотря на достаточное количество экспериментальных и клинических работ, остаются нерешенные вопросы, так, например, еще дискутируется вопрос о гипофизарном или гипоталамнческом происхождении заболевания. . Окон? чательно не исследованы биологические эффекты действия избытка глгококортикоидов на различные , клинические проявления заболевания.

С развитием раднонммунных методов-'- »'¿следования -гормонов меняются и .подходы к диагностике' заболевания. ___

Применение новых методов визуализации гипофиза и надпочечников,'таких как' компьютерная томография 'и маг-нитоядерный резонанс предоставляют "возможность.детально и достоверно изучить нарушения в этих "органах эндокринной системы. -

За последние 10—15 лет изменились и подходы к лечению этого тяжелого нейроэндокрннного заболевания! Применяются воздействия на уровне гипофиза: или лучевая деструкция кортикотропнном или хирургическая аденомэктомия.

Изложенное свидетельствует о необходимости комплексного изучения при болезни Иценко-Кушинга функционального состояния гипофиза, надпочечников, роль их в развитии симптомов заболевания, создания новых приемов диагностики и изучения длительного катамнеза в целях оценки облучения протонным пучком кортикотропином.

Цель и задачи исследования:

Основной целью настоящей работы явилось изучение роли тропных гормонов гипофиза и глюкокортикоидов надпочечников в формировании симптомов заболевания, выявить наиболее достоверные методы диагностики и оценить 10-летний метод облучения протонным пучком гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Реализация поставленной цели осуществлялась путем решения следующих задач:

— изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофи-зарно—иадпочечниковой системы с помощью стимулирующих и ннгибирующих тестов;

— исследовать особенности состояния аденогипофиза с использованием теста с метоклопрамидом — (МКП) центральным блокатором допаминергнческой системы и парлоде-лом-стимулятором этой системы у больных болезнью Иценко-Кушинга и синдромом Нельсона.

— определить роль и скорость секреции- кортизола и кортикостерона в формировании симптомов заболевания;

— изучить основные проявления гиперкортизолемии-сте-роидный остсопороз, стероидный диабет и нарушение иммунитета;

— оценить 10-летний опыт облучения аденом гипофиза протонным пучком;

— разработать показания и противопоказания для лучевой терапии аденом гипофиза.

Научная новизна работы:

— Впервые на большом клиническом материале изучены особенности функционального состояния системы гипофиз-надпопечники. Выявлены нарушения в допаминергнческой регуляции. Показана роль нарушения секреции тропных гормонов гипофиза в формировании симптоматики заболевания.

— Изучены биохимические аспекты влияния избытка глюкокортикоидов при БИК на костную систему и углеводный обмен, иммунитет. .

— Выявлены специфические для БИК признаки изменения гипофиза и надпочечников при КТ- и МР-исследованиях.

— Впервые в стране проведена работа по применению ютонного пучка для облучения гипофиза при болезни ценко-Кушинга. Определены критерии отбора больных для ¡иного метода. Изучены критерии эффективности проведение» облучения. Оценена секреция тройных гормонов гипо-1за в отдаленные сроки после проведенного лечения.

Практическая значимость работы: Заключается в снстс-1тизацин клинических, биохимических компыотерно-томо-афических критериях диагностики и лечения болезни Ицен-»-Кушинга. Полученные КТ данные о .характере изменении пофиза и надпочечников расширили представление о патетических изменениях в этих органах, послужили основной [я диагностики н уточнения показаний к различным видам рапии.

Разработана диагностика и комплексное лечение стероидно остеопороза и стероидного диабета.

Разработаны показания и противопоказания для прове-ния протонотерапии.

Эти материалы были оформлены в 3-х практических реко-гндациях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Снижение активности дофаминергической системы нрн->дит к «некотролируемон» секреции кортизола.

2. Скорость развития заболевания и тяжесть проявления 1ВИСИТ от степени повышения скорости секреции кортизола кортикостсрона.

3. В диагностике заболевания ключевым моментом явля-хя определение степени гиперкортицизма.

4. КП признаки поражения гипофиза и надпочечников-гкрывают новые приемы диагностики и лечения.

5. Протонное облучение кортикотропином — эффективный етод лечения при болезни Иценко-Кушинга.

Апробация работы и публикации. Основные результаты нссертацни были доложены на II Всесоюзном съезде эндо-ринологов (Ленинград, 1980 г.), на научной сессии Инсти-ута эндокринологии Медицинской Академии НРБ (г. Сопя, 1981 г.), на III Балканском конгрессе эндокринологов Варна, 1983), Г Всероссийском съезде эндокринологов, Уфа, Э84; совместном советско-итальянском симпозиуме, Милан, 984 г., Пленуме Правления Всероссийского общества эндо-ринологов, Калининград, 1986; 1986; II Всесоюзном съезде

нейрохирургов, Ленинград, 1987; Всесоюзном симпозиул «Кальций—87» Москва, 1987; VI Международном симпози ме по клинической эндокринологии, Йена, 1988; III Всесою ном съезде эндокринологов, Ташкент, 1989; Международнс симпозиуме по гппофизарно-адренокортикальной систем Ленинград, 1990; II Всероссийском съезде эндокринолого Челябинск, 1991: V Европейском совещании по аденоме гипофиза, Венеция, 1991 г.

Материалы диссертации изложены в 98 печатных раб тах, опубликованных в виде статей и тезисов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет к защите в форме научного доклада на 55 страниц машинописного текста.

Результаты работы внедрены в практику отделения з докринолопш кафедры эндокринологии 1 ММ И им. И. М. С ченова, отделения ненроэндокринологии Института клини» ской эндокринологии, научно-консультативного отдела B3F АМН СССР.

Содержание работы. Материалы диссертации оформле; на основании клинического, биохимического, рентгенологи1 ского обследования больных болезнью Иценко-Кушинга, ci дромом Нельсона, юношеским диспигуитаризмом.

Накопленный клинический материал явился результат многолетней работы. Всего в работе приведены данные 654 больных. Основную группу составили больные с < лезнью Иценко-Кушинга (БИК). Согласно критериям, npi ложенным нами (1975 г.) тяжесть заболевания была раз, лена по клиническим признакам на легкую, среднюю и тя> лую. Течение заболевания были или прогрессирующим, v торпидным.

Изучение нарушения минерального обмена, костного : таболизма проведено у 111 больных, функциональное сост пие островкового аппарата поджелудочной железы у 96 бо ных, компьютерно-томографические исследования гниоф и надпочечников у 151 больного, сканнирование надпочеч ков у 297 больных, катамнестичсские данные были получе у 302 больных за последние 10 лет.

4

Функциональное состояние системы гпиоталамус-гипофнз-здпочсчннки оценивали по суточному ритму АКТГ н корти->ла, скорости сскрещш кортизола, кортикостсрона и содер-аиию неизмененного кортизола в суточной моче, который тределялся радионммунным методом с применением систем, снованных на антисыворотках, созданных в лаборатории фмонального анализа (зав. проф. Гончаров Н. П.) ВЭНЦ. омимо исходного уровня гормонов проводили пробы с инулином (0,15 сд/кг), парлоделом (5 мг), мегоклопрамидом 20 мг); тиролиберином (рифатнпонии вводили в;'в 500 мкг), -ДОПА (500 мг).

В полученных пробах сыворотки крови определялась бальная и стимулированная секреция АКТГ, ПРЛ, СТГ, ЛГ, СГ, кортизола.

Исследования тропных гормонов гипофиза определялись помощью стандартных коммерческих тест-наборов фирмы Searle Sorin» (Франция), также как и остеокальцин. Па-атнреоидный гормон (ПТГ) исследовали наборами фирмы Byk Mallincrodt» (ФРГ), оксивитамин D,i— «Roche» (Шлен-ария), иммунореактиБный инсулин (ИРИ)—«Sea — Ire — orin (Франция — Италия), глкжагон — Radioassay sistems aborator (США), соматостатнн—Immuno-nuclear corparati-п» (США). Исследования гормонов проводили в лаборато-ии гормонального анализа (зав. проф. Н. П. Гончаров) и лаборатории клинической биохимии (зав. к. м. н. Б. П. Ми-денко).

Визуализацию гипофиза надпочечников проводили на ■ентгеновских компьютерных томографах 3-его поколения :ОМАТОМ-ДР2 (Siemens, ФРГ) и СЕ-10.000 (Франция) в тделениях KT Института хирургии им. А. В. Вишневского, Центрального госпиталя МВД СССР; MP-исследования про-одилн в отделении MP-томографии ЦКБ АН СССР.

Облучение гипофиза осуществляли на синхротроне Инсти-ута теоретической и экспериментальной физики (днр. проф. I. И. Чувило) где создан специальный стереотаксический :омплекс для прецизионного облучения внутричерепных мн-пенен узкими пучками протонов высокой энергии (зав.— I. т. и. В. С. Хорошков).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Функциональное состояние гипофизарно-надпочечникош оси.

В целях изучения патогенеза болезни Иценко-Кушшп были проведены исследования по изучению 1) функционал ного состояния гипофиза у 58 больных болезнью Иценк Кушинга и 20 больных синдромом Нельсона, 2) биосинтс: кортикостсроидов в коре удаленных надпочечников — у больных н скорости секреции кортизола и кортикостерона 116 больных.

Известно, что механизм «обратной связи» между соде жанием АКТГ и кортизола в крови нарушен у всех бол ных болезнью Иценко-Кушинга. Для определения роли д паминергической системы в этом процессе проводилась пр ба с агонистом (парлодсл) и блокатором (метоклопрами, этой системы, а также с введением Ь-ДОПЫ.

Назначение допаминергического агониста-парлодела пр водилось у 17 больных болезнью Иценко-Кушинга. Как п казано на рис. 1 — содержание кортизола у больных в плг ме утром и утром следующего дня (после предварительно приема 1 мг дексаметазона в полность) были одинаковы] в отличие от здоровых, у которых уровень кортизола умеь шалея более, чем 10 мкг%. Однако, если предваритель назначался парлодел в дозе 5 мг за 4 часа до приема д« саметазона наблюдалось значительное его снижение, ч свидетельствовало о повышение порога чувствительности экзогенным кортикостероидам.

При изучении роли допамина в регуляции гипоталал гипофизарной системы 15 больным болезнью Иценко-Куш; га и 13 больных с ожирением в качестве контрольной гр1 пы вводили утром перорально 2 г препарата Ь-ДОПА/ \ ходное содержание изученных катехоламинов в 3-х чэсое моче: Ь-ДОПА, допамин, гомованилиновая кислота, адре) лин, норадреналин, ванилинминдальная кислота было ни у больных, чем в контрольной группе. Кроме того, у в< больных исходно повышенный уровень кортизола в плаз достоверно снизился через 2 часа после приема препар; (рис. 2).

Таким образом, дополнительное введение препарата, п никающего через гематоэнцефалический барьер, повыш дофаминовую активность и приводит к снижению секре1 АКТГ и кортизола.

Для дальнейшего исследования состояния допаминэргиче-<ой системы у больных с болезнью Иценко-Кушинга изуче-э влияние блокатора Дг — допаминовых рецепторов — ме-жлонрамида на секрецию АКТГ и кортизола.

Назначение 25 больным перорально 20 мг препарата пришло к достоверному дальнейшему повышению АКТГ в плазе крови в периоде 60—120 мин. от начала введения препа-ата (см. рис. 3). Гиперэргический ответ кортикотропина на гимуляцию МКП вызывается уменьшением активности ДЭЕ тстемы и обнаружен у больных с гиперденсивными адено-ами, располагаюнщмися в полости турецкого седла, как у эльны.х с БИК, так и у больных синдромом Нельсона. Изве-гно, что этот синдром развивается у больных БИК после цаления надпочечников и является как бы продолжением азвития БИК в условиях отсутствия коррелятивной связи ежду функцией гипоталамо-гипофизарной системы и над-очечников. Как показано на рис. 3 исходная концентрация КТГ у всех больных синдромом Нельсона значительно вы-[е, чем при БИК и несмотря на это реакция на метоклоп-амид остается гиперергическои. Полученные данные свиде-гльствуют о том, что дополнительная блокада Дг дофами-овых рецепторов способствует дальнейшей стимуляции се-реции АКТГ гипофизом.

Таким образом, при болезни Иценко-Кушинга имеется есостоятсльность механизмов, контролирующих допаминер-тческий путь регуляции секреции АКТГ. Доказательством того является снижение уровня кортизола на введение пар-одела, Ь-ДОПА и повышение АКТГ на метаклопрамид при олезни Иценко-Кушинга и синдроме Нельсона.

При изучении секреции пролакпгна при БИК у 51 боль-ого и синдроме Нельсона у 20 больных отмечено, что исход-эе содержание этого гормона умеренно повышено в сред-ем 1450,0+620,0 мЕ/л у разных групп БИК (при норме 34+140 мЕ/л). У больных синдромом Нельсона — 75,0+260 мЕ/л.

Проведение теста с метоклопрамидом у этих больных по-азало (см. рис. 4 и 5), что по сравнению со здоровыми ре-кция на этот препарат значительно снижена и не зависит т исходного уровня гормона.

На введение ТРГ, если базальный уровень пролактина эставил 1450,0+620,0 мЕ/л (у здоровых 384+140 мЕ/л), то аксимальная концентрация к 30 минуте—составила 2627+ 76 мЕ/л (у здоровых — 5267+653 мЕ/л на 15 минуте).

Таким образом при болезни Иценко-Кушинга и синдроме [ельсона секреция пролактина и реакция его на различные

бтймулЫ такая же, как Н при пролактиномах и свидетельс вуст о тоническом напряжении ДАЕ системы. Интересно о метить, что секреция пролактина после облучения гипофи: протонным пучком и достижения ремиссии имела тенденци к снижению, но реакция на ТРГ — отсутствовала.

Обобщая результаты исследования участие допаминов) недостаточности при БИК можно предположить, что она н сомненно принимает участие в формировании патологическ го процесса в регуляции адренокортикотропной и пролакт тройной функции гипофиза и возможно в формирован: кортнкотропином.

Соматотропная функция гипофиза была изучена при г мощи стимулирующих тестов с аргинином, инсулине Ь-ДОПА у 31 больного (рис. б). Было показано, что име место не только снижение базальноГ[ секреции, но и отсут< вне резерва при проведении тестов. В то же время пос протонотсрапии и развитии ремиссии заболевания у больн] подросткового возраста с открытыми зонами роста набл далось повышение уровня СТГ до нормальных значений возобновление темпов роста в среднем до 15 см.

При изучении уровня гонадотропных гормонов (I ФСГ) у 25 больных болезнью Иценко-Кушинга отмечено ; стоверное снижение его по сравнению с данными, получ< нымн у здоровых (р/0,01). Так уровень ЛГ был 5,18±1 мед'мл (норма 10,7+; 1,0 мед/мл), а уровень ФСГ — 4,2± мед/мл (норма 10,0±1,5 мед/мл). После наступления рем] сии мы наблюдали повышение содержания этих гормоног крови, их уровень достоверно не отличается от нормальн значений (р>0,05) Л Г — 12,18+5,66 мед/мл, ФСГ—9,8С 3,69 мед/мл. Снижение уровня гонадотропных, также как соматотропнна связывают с прямым супрессивным дейеп ем повышенного уровня кортикостероидов на выделение 1 лизниг-гормонов из гипоталамуса. Также как восстанав„ вается способность к росту после нормализации секрец кортизола, так одним из первых признаков формировав ремиссии болезни Иценко-Кушинга — нормализация м< струального цикла у женщин.

Таким образом, при БИК нарушается секреция почти вс тропных гормонов. Повышение секреции АК.ТГ и пролак' на, вероятно, первично по отношению к возникновению I лсзии, в то же время снижение секреции СТГ, ЛГ и Ф может быть вторично и вызывается гиперсекрецией кортп ла и его влиянием на гипоталамическом уровне.

Основная роль и патогенезе болезни Иденко-Кушинга ог->дится повышению функции коры надпочечников.

С этих позиций нами были применены прямые методы, зрактернзующие особенности нарушений функции коркозо-> слоя. К ним относятся изучение состава стероидов, отге-ающих от надпочечников, синтез стероидов из - прогестеро-а — 4-С14 и определение скорости секреции кортизола и эртикостерона за сутки.

Стероиды, содержащиеся в венозной крови надпочечпи-эв и образовавшиеся при инкубации с прогестероном — -Си срезов надпочечников хроматографировали и нденти-ицировали.

При инкубации срезов надпочечников с прогестероном — 14 образовались в основном те же стероиды, которые были 5наружены в венозной крови, хотя в других соотношениях, ыло получено, что у всех больных из прогестерона обра-эвывались кортизол, кортикостерон и 17и-оксипрогестерон.

многих больных были обнаружены lip — окснандростен-ион, аидростендион. 11-дезокси-17а-окснпрогестерон и ] -дезоксикортнкостерон.

Таким образом, у больных БИК состав стероидов обра-ующихся in vitro и состав стероидов в крови, оттекающей т надпочечников ис отличался от нормальных показателей, »днако количество стероидов — кортизола и кортикостерона их соотношение значительно повышалось в сравнении с онтрольной группой.

Для определения фяункциоиалыюи активности надпочеч-иков при болезни Иденко-Кушинга была использована иаи-олее достоверная методика — определения скорости сек-еции кортизола и кортикостерона.

В табл. 1 показано, что этот показатель для кортизола F) возрастает в 4—5 раз, для кортикостерона (В) в 1,5—2 аза, при этом соотношение этих гормонов также увеличи-ается. Между величинами секреции обоих гормонов суще-твует тесная взаимосвязь, и чем больше образуется надпо-ечниками кортизола, тем выше синтез и кортикостерона. 1ля устранения степени корреляции между этими величина-1И методом регрессивного анализа был вычислен коэффициент корреляции, который оказался равным 0,86, что сви-.етельствует о высокой степени корреляции. Полагают, что ;еличина F/B определяется соотношением активности 17а-21-гндроксилаз, поскольку оба фермента конкурируют за |бщий субстрат. По имеющимся данным АК.ТГ не только

активирует ферментную систему, осуществляющую превр щеиие холестерина в прегненолон, но и изменяет активное ряда ферментов, в частности 17-а и 21-гидроксилаз.

На табл. 1 продемонстрирована скорость секреции ко тизола и кортикостерона при назначении различных блок торов дифенина и коры надпочечников — аминоглютетими, (элиптен, оримитен, мамамнт), а также при различной дл тельности заболевания.

Таким образом, скорость секреции кортизола при Б^: возрастает в 5—6 раз по сравнению с контрольной групп и именно этот фактор является основополагающим в форм ровании симптомов заболевания.

На основании исследования скорости секреции кортизо. и кортикостерона в зависимости от длительности заболеи ния было показано (см. табл. 1), что чем выше продукц гормонов, тем быстрее развивается симптоматика заболев ния. В то время, как назначение препаратов дифенин и эли тен снижает их продукцию.

Длительн ая эндогенная гиперкортизолсмия приводит развитию снмптомокомплекса под названием «гиперкорт цизм». На табл. 2 представлена частота симптомов (в п{ центах), встречающихся при болезни Иценко-Кушинга.

Понятие «гиперкортицизм» включает: диспластичесь ожирение, трофические изменения кожных покровов, гит топический синдром, миопатия, системный остеопороз, ст\ томатический стероидный диабет, вторичный иммунодефищ нарушение половой функции, нефролитиаз со вторичным г элонефритом, стероидная энцефалопатия.

Клинико-метаболитические нарушения при болезни Иц< ко-Кушинга.

Основными проявлениями хронической nmepK0pTH30J мин являются системный остеопороз, стероидный диабет, в' ричный иммунодефицит.

Стероидный остеопороз относится к наиболее -желым проявлениям заболевания. У части обследованн больных проводилось измерение плотности костной ткани костном денситометре фирмы «Norland» (Голландия) ме' дом двойной энергетической рентгеноденситометрии. Этот тод основан на том, что рентгеновские пучки разных энерг («жесткое» и «мягкое» излучение), проходя систему фил! ров и затворов, в разной степени поглощаются исследуем! участком кости. Подсчет фотонов осуществляется интеграл ным стинциляцнонным детектором, автоматически произ!

штся коррекция для толщины мягких тканей и сравнение с :оллпбровосным эталоном. Результаты линейного скянниро-1ання многих участков исследуемой кости обрабатываются га компьютере и вычисляются в г гндроксиаппатита всей ис-лед\;емой области или в г/см2.

Мы исследовали костную плотность в нпжне-грудных подонках (Т9—Т,2) в поясничных позвонках (Z2—Z4), а также I дистальной трети правой лучевой кости.

Метод обладает высокой точностью и хорошей воспроиз-юднмостыо, что делает его особо ценным для ранней дпаг-юстнкн остеопороза и динамического наблюдения за плот-юстыо костной ткани.

При использовании костной рентгеноденситометрни груд-юго и поясничного отделов позвоночника снижение плотно-ти костной ткани соответственно возрастной норме выявлс-)о у 97% больных эндогенным гиперкортицизмом, в днеталь-¡ых отделах скелета (нижней трети лучевой кости и прок-:ималыюй фаланге 1 пальца кисти) в 45—55% случаев. Та-:им образом остеогюротнческое повреждение костсй выявляйся почти у всех больных БИК. а степень его выраженности .ависит от тяжести пшеркортицнзмп.

Полагают, что действие стероидных гормонов на костную •кань характеризуется одновременным подавлением костс-)бразующей функции остеобластов и ускоренной резорбцией юстной ткани.

С целью изучения функционального состояния остеобла-:тов мы исследовали уровень остеокальцина в крови здоро-зых и больных БИК. Обнаружено значительное снижение содержания остеокальцина при гиперкортицизме (2,594-0,39 ir/мл при норме 6.224=0,81) (табл. 3), что свидетельствует ) снижении костеобразующей функции остеобластов при 5ИК. Установлена тесная отрицательная корреляция между v-ровнем остеокальцина и кортизола в крови у больных с БИК и здоровых лиц (г= ■—0,81, х р < 0,01 и г == — 0,65 р < 0,01 соответственно), что указывает на выраженную зависимость степени подавления костеобразования от тяже-:ти гиперкортнцизма.

Второй составляющей поврежденного костного метаболизма при гиперкортицизме является ускоренная костная резорбция.

При исследовании гомеостаза кальция нами был выявлен разнонаправленный характер его изменений в зависимости от тяжести и активности гиперкортпцизма (гнпокаль-циемня при тяжелой форме БИК, гиперкальциемня при средней тяжести заболевания и нормокальциемия в период pell

миссии гиперкортицизма). При исследовании экскрец кальция с мочой обнаружена гиперкальциурия натощак всех группах больных БИК, свидетельствующая об усиле ной резорбции кости, а также повышение суточной экскрец кальция в активной стадии БИК и нормализация этого г казателя при ремиссии гиперкортицизма. При оценке вс сываемости кальция в кишечнике косвенным методом, прс ложенным В.Е.С. ЫогсПп (1976) обнаружено снижение при тяжелой форме БИК. Таким образом исследование ка^ циевого метаболизма при БИК свидетельствует о значите/ ном дефиците кальция в организме, коррелирующего с т жестью заболевания. Отрицательный баланс кальция явлж ся одной из причин усиленной резорбции кости.

Изучение секреции кальцийрегулирующих гормонов п БИК выявило повышение уровня ПТГ в 1,5—2 раза у 45 больных, снижение содержания кальцитонина (1<Т) в 5-раз у 80% больных, а также снижение концентрации оксие тамина Д на 30% (табл. 3).

Таким образом изучение косвенных показателей костнс метаболизма при болезни Иценко-Кушинга показало од* временное наличие признаков усиленной костной резорбц и сниженного костеобразования, что является причиной б строго развития стероидного остеопороза.

Стероидный диабет. С целью исследования фуни онального состояния островкового аппарата поджелудочн железы при болезни Иценко-Кушинга у 96 больных опре; ляли уровни ИРИ, С-пептида, глюкозы, глюкогона, сома' статика СТГ, уровень кортизола в плазме и гликозилировг ного гемоглобина А.

Для определения функциональных резервов проводил! пробы с глюкозой, инсулином.

Как видно из данных рис. 7 и 8 у больных с нормальн н нарушенной ГТТ базальные уровни ИРИ и С-пептида £ ли значительно повышены. У больных со стероидным дна! том базальный уровень ИРИ был также повышен, но сод* жание С-пептида было в пределах нормы. На первый взгл эти результаты могут свидетельствовать об относите, ном снижении активности бета-клеток и больных стероидны диабетом. Однако более тщательный ана; показал, что у больных не получавших инсулинотераш уровень ИРИ был повышен, а относительное сниже! С-пептида имело место только у больных, находившихся инсулинотерапии, то есть это снижение было связано с т( можением продукции собственного инсулина экзогенным ] 12

сулииом. Несмотря на значительное увеличение ИРИ и С-пептида их молярное отношение были существенно снижены у больных по сравнению с нормой.

По нашим данным с увеличением выраженности нарушений углеводного обмена нарастает и степень инсулинорези-стентности.

Возможные причины развития пнсулинорезистентностн при БИК многообразны и связаны с целым комплексом об-менно-гормональных нарушений.

Роль глюкагона при БИК очень важна в связи с тем, что он стимулирует глюконеогенез в печени, а субстраты для глюконеогенеза обеспечивают глюкокортикоиды, вызывая усиленный катаболизм белков. Таким образом именно глю-кагон обеспечивает гнпергликемизирующес действие глюко-кортикоидов.

В нашей работе у всех больных было обнаружено повышенное содержание базального уровня глюкагона независимо от степени выраженности нарушений углеводного обмена. При проведении ГТ'Г в норме содержание глюкагона снижается, у больных БИК прием глюкозы не только не приводил к уменьшению содержания гормона, я наоборот сопровождался достовеоным увеличением его уровня у больных с «нормальным» ГТТ или его уровень сохранялся повышенным в течение всей пробы у больных с нарушенным ГТТ (рис.9).

Это позволяет сделать предположение, что при БИК может нарушаться обратный контроль секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы и повышенным уровнем сахара. С другой стороны, не исключено, что влияние гиперкортицизма и повышенного уровня аминокислот (а они могут также способствовать активации функции альфа-клеток) значительно преобладают над тормозящим влиянием гипепгликемии. Видимо нарушение функции альфа-клеток при БИК имеет гораздо более глубокий характер, .чем нарушение функции бета-клеток, где сохранены основные физиологические направления реакций, а нарушен топкий, главным образом, механизм секреции.

Анализ молярных отношений ИГИ -'гклюкагон показал, что в базальных условиях это отношение не нарушено, однако в ходе ГТТ это соотношение или совсем не увеличивается (в норме это отношение увеличивалось не менее, чем в 7 раз), или увеличивалось в.гораздо меньшей степени, чем в норме. Это свидетельствует о том, что у БИК относительно преобладает секреция глюкагона по сравнению с ИРИ, что создает дополнительные условия для сдвига метаболических

13

процессов в сторону катаболизма, а также нарушено тонн взаимодействие функций между бета- и альфа-клетками. ( этом же свидетельствуют и наши данные об отсутствии в броса глюкагона в ответ на введение инсулина у болып БИК со стероидным диабетом (рис. 9).

Важно, что подобные изменения могут возникнуть до в рушения ГТТ, а в последующем — способствовать прогрс сированию этих нарушений.

Значительное повышение соматостатина, обнаружены нами у всех больных свидетельствует, по-видимому, о гиг рактивкости клеток, продуцирующих этот гормон. У вс больных с нормальным ГТТ обнаружены парадоксальные ! менения уровня соматостатина на гипергликемию (рис. 9). больных с нарушенной ГТТ высокий исходный уровень сом тостатнна практически сохранялся в течение всей пробы.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что ур вень соматостатина значительно повышен у всех больш БИК, независимо от степени выраженности нарушения угл водного обмена. Стимуляция глюкозой приводит не к увел чению его уровня, а к парадоксальном}' снижению или отс> ствию реакции.

Этот повышенный уровень соматостатина при БИК вид мо не столько зависит от повышения функции коры надп Мечников, сколько от других причин, в частности, от перви ных нарушений центральной регуляции функции клеток, пр дуцирующих соматостатин, Утрата тормозных эффектов с матостатина в отношении секреции альфа- бета- клеток п] БИК, является, возможно, одной из причин нарушений коо динации функции этих клеток, в которых соматостатин у рает модулирующую роль.

Непосредственная роль гиперкортицизма в развитии о наруженных нами гормональных изменений мы изучили динамике у больных БИК через 12 месяцев после двусторо ней адреналэктомии.

На фоне ремиссии основного заболевания у всех больш практически нормализовался уровень гликемии натощак, то время как до операции у них был стероидный диабет и. нарушенная глюкозотолерантность. Глюкозотолерантный те по результатам сахара крови после операции нормализова ся у 75% больных.

Несмотря на такое явное улучшение состояния углево ного обмена у всех повторно обследованных больных сохр нялась повышенная секреция ИРИ и глюкагона. Базальш уровни этих гормонов хотя и снизились в значительной стел ни, но все еще существенно превышали норму. Соотношеш 14

РИ /С-пептнд оставалось нарушенным и после операции. :обенно настораживал факт, что секреция глюкагона все те превышала над выделением ИРИ, что является неблаго-итятным признаком в дальнейшем развитии нарушений vr-водного обмена.

В целом, полученные данные свидетельствовали о возмож-сти длительного сохранения нарушений гормональной секции островковых клеток поджелудочной железы, в осо-нности альфа-клеток. Большую помощь здесь может окать определение уровня Hb Aic. Наши исследования покали, что содержание этого гемоглобина как повышено в тивной стадии заболевания, а также у всех больных в по-еоперационном периоде. Эти данные еще раз показывают, э углеводный обмен не нормализуется полностью после ад-налэктомии.

Стероидный и м м у н о д е ф и ц и т: С целью изучения эбенностеп иммунной и иммуногенетической систем у боль-;х с БИК. исследованы параметры клеточного и гумораль-го иммунитета, Н1А-фенотип.

Обследовано 36 больных (21 женщина и 15 мужчин) в зрасте 17—41 года со средней и тяжелой формой заболевая в активной стадии. Все больные из российской популя-п.

Показатели гуморального иммунитета — иммуноглобули-А, M, G — определяли методом радиальной иммунодиф-зни с использованием стандартных коммерческих тест-на-ров фирмы «Mallincrodt». О клеточном иммунитете судили количеству лейкоцитов, лимфоцитов а также их субпопу-цин в периферической крови. Напряженность иммунитета гнивали по фагоцитарной активности нейтрофилов. Содер-[ние Т-лимфоцитов определяли по тесту Е — РОК-реакции знтанного розеткообразовапия с эритроцитами барана лимфоцитов — методом M — РОК-спонтанного розеткооб-зования с эритроцитами мыши. Фагоцитарную активность '¡трофилов оценивали по их способности поглощать части-латекса размером 1,1 мкм фирмы «Serva» (Германия).

Исследование показателей гистосовместнмости проводили ишфоцитотоксичсском тесте с использованием 130 типи-ощих антисывороток производства Ленинградского Инсти-■а переливания крови и фирмы «Berhinger — M» (Герма-т). Определяли А, В, С и D — локусы. Контролем послу-ли результаты исследования фенотипа 190 здоровых доно-русской национальности.

У всех из 36 исследованных больных выявлено наличие одного или нескольких клинических симптомов, характерных для синдрома вторичного иммунодефицита: упорный, трудноподдающийся традиционной терапии хронический пиелонефрит, гнойничковые или грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, рецидивирующий блефарит, длительный период заживления травм и послеоперационных ран.

Показатели клеточного иммунитета у больных с БИК в активной стадии заболевания приведены в таблице 4.

Анализ полученных данных показывает, что при выраженном гиперкортицизме, синдроме определяющем клиническук картину БИК, наблюдается угнетение всех звеньев клеточного иммунитета-лимфопения с уменьшением абсолютной; числа Т- и В-лимфоцитов, а при лейкоцитозе — снижение и относительных показателен. Наряду с этим выявлена низкая фагоцитарная активность нейтрофилов крови, что, в совокупности с другими факторами, является указанием на наличие вторичного иммунодефицита. Избыток кортикостеро идов в данном случае оказывает как прямое цитотоксическос действие на клетки крови, так и мембраностабилизнрующее путем перевода мембранных фосфолипидов в устойчивое, неактивное состояние.

Исследование показателей гуморального иммунитета вы явило наличие характерных изменений. Данные о параметра:* гуморального иммунитета у больных болезнью Иценко-Ку-шинга в активной стадии заболевания представлены в таблице 4.

Приведенные результаты свидетельствуют, что при сохранении в норме иммуноглобулинов А и М, имеется отчетливая тенденция к снижению уровня иммуноглобулина в. Обусловленная избытком глюкокортикоидов нммуносупрессия у больных с БИК, которая проявляется угнетением клеточного иммунитета и снижением ^ й, определяют наличие у абсолютного большинства больных с БИК неспецифических воспалительных заболеваний.

Изучение ША-фенотипа у обследованных больных показало, что антигены Н1А локусов В8 обнаружены у 42% -Н1А-А,о - у 37%, Н1А — В27 - у 26%, Дг3-43%, Дг4-44%. Относительный риск развития заболевания у носителе!" антигенов Дг3 и Дг4 составляет 1,8, что свидетельствует с возможной роли систем аутоиммунитета в патогенезе БИК, и перспективности дальнейших исследований в области им-муногенетики при нейрозндокрпнных заболеваниях.

Диагностический алгоритм

Диагностика болезни Иценко-Кушинга и сходных симпто-жомплексов представляет для клиницистов иногда большие удности в силу несовершенных методов обследования боль-IX.

В настоящей работе диагностика БИК разрабатывалась | следующим направлениям:

1. Определение функции коры надпочечников.

2. Визуализация гипофиза и надпочечников при помощи Г и МРТ.

3. Сцинтиграфия надпочечников.

Функция коры надпочечников:

Основополагающим в диагностике БИК и сходных синд-шов является доказательство гиперкортицизма.

Мы применили метод определения скорости секреции кор-[зола и кортикостерона путем введения радиоактивных гор-энов в организм, определение радиоиммунным методом кор-[зола в плазме и в суточной моче.

На табл. 1,5 показана скорость секреции кортизола и >ртикостерона (в мг/суткн) при различных синдромах ги-фкортицизма.

При сопоставлении величин скорости секреции кортизола экскреции 17-ОКС с мочой обращает па себя вннмание, 'О 17-ОКС менее варьирует у разных больных, чем скорость :креции. Например, у двух больных уровень 17-ОКС соста-ui 13 и 13,5 мг/сутки, а скорость секреции — 86,2 и 56 г/сутки, по-видимому, это несоответствие обусловлено тем, "о содержание в моче суммарное содержание метаболитов фтизола только косвенно отражает функцию надпочечников зависит не только от деятельности этих желез, но и от 1ких факторов, как обмен кортизола в тканях, связывание

0 белками крови. Полагают, что с увеличением синтеза кор-!зола прогрессивно уменьшается превращение его в мета-элиты, определяемые, как 17-ОКС.

Как показано в таблице 5 при юношеском диспитуитариз-г, который характеризуется функциональной гиперфункци-

1 коры надпочечников и частью сходных симптомов с БИК, юрость секреции кортизола и кортикостерона недостоверно )вышена от нормальных значений. В то же время аденома карциномы надпочечников сопровождаются значительным эвышением гормонов и при злокачественном процессе пре-5ладает продукция кортикостерона.

Все эти данные свидетельствуют о значительной информативности для клиницистов показателя скорости секреции кор-тнзола и кортнкостерона для определения степени гиперкор-тицизма.

В задачу данного исследования входило определить значение для определения crc-пенн гиперкортизолемии содержания в крови кортнзола.

В связи с этим был исследован ритм кортизола в крови у 150 больных в утренние и вечерние часы. Результаты показали (см. рис. 10), что в утренние часы в 48% случаев наблюдалось значительное повышение уровня кортизола, у 40% больных этот показатель находился в пределах нормы. В вечерние и ночные часы (22—24 ч.) почти в 80% случаев содержание кортизола было повышено. Таким образом, наиболее достоверным диагностическим критерием следует считать вечерние и ночные уровни кортизола в плазме. Вместе с тем, что для болезни Иценко-Кушинга характерна в секреции кортизола эпизодичность в течение суток и нормальные показатели кортнзола, определенные в условных точках может не совпадать с пиком секреции.

Сходная закономерность обнаруживается и при определении концентрации АКТГ в плазме крови. Разброс индивидуальных значений содержания АКТГ как у здоровых, так и при БИК достаточно велик. По нашим данным (см. рис. 10) в утренние часы уровень АКТГ превышал норму лишь в 10% случаев, а в вечерние часы — только в 55%.

Из сказанного следует, что определение нормальных показателей кортизола и АКТГ в плазме крови утром и вечером не служат доказательством их среднесуточного повышения.

С этих позиций определение свободного кортизола, выделенного за сутки дает более точную информацию о степени кортнзолемии. На рис. 11 представлены результаты исследования уровня кортизола в суточной моче, рассчитанный на 1г креатнпина у больных с различной функциональной активностью надпочечников.

Уровень экскреции кортизола при болезни Иценко-Кушинга колеблется ог 450 нмоль/л/1г креатнпина до 1128+188,3 нмоль/л/lr креатинина. В то же время этот показатель составил 320+48,4 у здоровых.

Повышение экскреции кортизола при этом заболевании зависит от многих факторов. Во-первых, от степени скорости секреции кортизола корой надпочечников, во-вторых, с нарушением деградации кортизола. С возможной перегрузкой ферментативных систем, осуществляющих превращение кортизола в кортизон, как один из этапов метаболизма кортизо-18

ла, уменьшается его количество превращенного в кортизон. В связи с этим возрастает коэффициент кортизол/кортизон.

Определенное значение для увеличения содержания в моче кортизола имеет также уменьшение связывания его белками крови, снижением уровня специфического белка — транскортипа.

Определение свободного кортизола в суточной моче имеет ряд преимуществ перед традиционным определением 17 ОК.С в силу того, что некоторые препараты, применяемые для блокады гппоталамо-гнпофизарно-надпочечниковой системы активно влияют на периферический обмен кортизола.

Так, показано, что днфенин и его метаболит угнетает восстановление кольца «А» кортизола в печени и снижает связывание метаболитов кортизола с глюкороновой кислотой, а гакже ускоряет превращение его в 6|3-оксикортизол. Другие препараты часто применяемые для лечения БИК — амино-глютатемид (элиптен, оримитен, мамамид и хлодитан) — активно влияют па процессы связывания кортизола транскор-гнном, снижают количество хромогенов Портера-Сильбера и увеличивают экскрецию высокополярной фракции — бр-ги-трокортпзола.

Таким образом, заключая вопрос о роли определения свободного кортизола в суточной моче для определения глюко-<ортикоидной функции коры надпочечников можно согласить-:я с тем, что это наиболее адекватный показатель, наравне :о скоростью секреции кортизола, как для диагностики, так I в оценке применения блокаторов.

Визуализация гипофиза и надпочечников.

} данной работе для топической диагностики гипофиза и ¡адпочечников применялись методы компьютерно-томографи-геского (КТ) и магнитно-резонансного (МР) исследования, [ сканирование надпочечников (см. табл. б).

С целью диагностики кортикотропином и выяснения ха-актера изменения гипофиза у больных болезнью Иценко-Л'шинга проводилась КТ у 60 больных (52 женщин и 8 муж-ин) в возрасте от 16 до 53 лет. Легкая форма БИК диагно-гирована у 12, средней тяжести — у 30, тяжелая — у 18 ольных. КТ гипофиза выполнялась на компьютерном томо-эафе 3-его поколения «С ОМ АТОМ» ДР-2 (ФРГ), по стан-артной методике с использованием коронарных и аксиаль-ых срезов, фронтальной и сагиттальной реконструкцией изо-ражения, шагом томографировання 2 мм. Применялось конфетное усиление изображения после введения верографина.

Лучевые нагрузки при прицельном исследовании селляр-ной области составили 8 рад, при использовании полной программы — 22 рад.

Из 60 больных у 57 удалось выполнить компьютерное исследование гипофиза и сфеноидального и кавернозного синуса, передний отдел третьего желудочка. Супраселлярные цистерны, внутренние сонные артерии суммарно определялись у 68% больных. При аксиальном сканнировании хорошо выявлялись супраселлярные цистериальные пространства, ствол мозга, мозжечок, борозды полушарий мозга, субарахноидаль-ные пространства лобных долей.

Из 57 больных кортикотропиномы гипофиза при КТ выявлены у 37 больных (65%). Солидарная аденома обнаружена у 19 больных (33%), множественная у 18 31,5%).

Центральная локализация опухолей имелась у 11 больных (19%), правое и левое расположение 8 (14%) и 9 больных (15,7%) соответственно. Параселлярный рост обнаружен у 3 (5%) больных.

Кортикотропиномы характеризовались по сравнению с со-матотропиномами, пролактиномами небольшими размерами; у 53% больных аденомы были 3—5 мм, у 31% — 5—10 мм и у 16% —10 мм.

Аденомы гипофиза характеризовались различными ден-ситометрическими показателями по отношению к плотности гипофиза. Большинство из них (70%) были гипотензивными {/- 15 едН), 22% — с повышенной плотностью (> 25 едН) и только в 8% случаев не отличались от плотности гипофиза. Лучше всего дифференцируются гипо- и гипертенсивные по отношению к ткани гипофиза аденомы, при условии обязательного контрастирования. Значительно менее информативна КТ в случаях аденом с изоденсивной плотностью. Мы получили данные о нарастации денситометрических показателей кортикотропином в зависимости от тяжести БИК, и было показано, что при тяжелой форме БИК кортикотропиномы при КТ выявляются в 2 раза чаще, чем при легкой.

Синдром первичного «пустого» турецкого седла выявлен у 3% больных БИК- Для «первичного» синдрома характерными признаками, дающими возможность отличить от вторичного «пустого» турецкого седла являются расширение хи-азмальных цистерн и дна III желудочка. Вторичные изменения, вызванные лучевой терапией, кровоизлиянием, травмой приводят к снижению плотности до отрицательных значений в пределах турецкого седла без деформации супраселлярного пространства. Диагноз синдрома «первичного пустого» турецкого седла можно поставить только с применением методов

К.Т и МР и для выбора лечения имеет принципиальное значение.

Кроме прямых методов диагностики кортнкотропином нами показано, что имеются косвенные данные КТ в совокупности которые указывают на объемный процесс в гипофизе. К ним относятся: увеличение фронтального размера гипофиза более 8 мм, деструкция и снижение минеральной насыщенности костных структур турецкого седла, наличие жировых образований и кавернозных синусах. Важно отметить, что сохранение нормальных размеров турецкого седла по данным КТ не гарантирует отсутствие в его полости кортикотропи-номы.

С целью изучения характерных для кортнкотропином МР-томографических признаков у 19 больных с БИК проведена МР-томография гипофиза. Среди исследованных было 16 женщин и 4 мужчин в возрасте от 17 до 39 лет со средней тяжестью и тяжелой формой заболевания. Обследование выполнено на аппарате «Магнетом» фирмы «Сименс» (Германия) шагом томотрафнрования 2—4 мм, толщиной выделяемого слоя 3 мм, при напряженности магнитного поля 0,5 Т (Соприкасающиеся 5 мм срезы, поле зрения 25 см, межимпульсный интервал 4,7 и 17 мин.).

Из 19 больных отчетливо визуализированы кортикотропи-номы у 12 (59%). Размеры аденом составили 3—8 мм, в 10 случаях аденомы были солитарными, в 2 — множественными. Выявленные аденомы по плотности отличались от нормальной гппофизарной ткани. Селективная аденомэктомия выполнена 7 обследованным больным, у всех на операции обнаружены кортикотропиномы размерами от 4 до 8 мм, со-литарные.

Симптомы внутренней гидроцефалии выявлены у 8 больных, параселлярный рост кортикотропиномы с заполнением супраселлярного пространства обнаружен у 2 пациентов (размеры кортнкотропином 11 и 14 мм соответственно).

В целом, магнитно-резонансная томография является надежным ненпвазивным и не связанным с облучением методом визуализации гипоталамо-гипофизарных структур при БИК.

Таким образом КТ и МР-томография являются пеинвазив-ными методами для диагностики аденом гипофиза при БИК. Применение этих методов дает возможность локализовать не более 60% микроаденом. Вместе с тем каждый метод имеет свои особенности и преимущества.

Так, при КТ для достоверного обнаружения кортикотропиномы используется контрастное вещество. В связи с этим

имеются ограничения при непереносимости препарата. При КТ в отличие от МР возможна визуализация костных структур турецкого седла, что дает дополнительную информацию. При тон же разрешающей диагностической ценности МР-то-мография без лучевого воздействия на организм обладает возможностью дифференцировать различные структуры мягких тканей, например переднюю и заднюю долю гипофиза, но костные структуры не визуалнзирутся.

Наш опыт свидетельствует о том, что в случаях отрицательного результата поиска микроаденомы при БИК необходимо применять оба метода исследования, которые взаимно дополняют друг друга.

С целыо выявления характерных для БИК изменений в надпочечниках, КТ исследование проведено 132 больным с БИК (ЮЗ женщинам и 29 мужчинам) в возрасте от 16 до 52 лет. Легкая форма БИК. диагностирована у 34, средней тяжести — у 63 и тяжелая — у 35 человек.

Длительность БИК в исследованной нами группе больных с БИК составила от 1 года до 12 лет, при этом у больных с легкой формой БИ1( 3,8 + 1,9 года, со средней тяжестью 5,2± 2,6 года, при тяжелой форме 1,6±0,9 года. Данные об изменениях надпочечников при легкой, средней тяжести и тяжелой формах БИК представлены на рис. 12. При легкой форме БИК самым частым (65,9%) было изменение нормаль-нон конфигурации желез; уплотнение паренхимы выявлено у 36%, увеличение размеров надпочечников — у 31,4%, при этом диффузное увеличение обоих надпочечников выявлено у 12% больных, тогда как увеличение одного или нескольких метрических показателей у 29% больных с легкой формой БИК.

У 4 больных (12%) выявлена фестончатость контуров надпочечников, при сохранении нормальной плотности околонад-почечниковон клетчатки, свидетельствующая об узлообразо-вании в надпочечнике. Таким образомэ у 66% больных с легкой формой БИК выявлены КТ изменения в надпочечниках.

У больных со средней тяжестью БИК выявлено 3 варианта поражения надпочечников: у 19 (56%) пациентов — двусторонняя диффузная гиперплазия, у 29 (85%) — увеличение одного н деформация другого надпочечника; у 15 (44%) больных на фоне двусторонней гиперплазии обнаружены со-литарные узловые образования в одном надпочечнике 11 человек (32%) и множественные узлы в одном — 1 (2,9%) и в обоих — 3 (8,8%) надпочечника. Плотность узлов от — 10 до -4-38 Н, размеры от 4 до 26 мм. Повышение плотности надпочечников при средней тяжести БИК выявлено у 70%.

У 17 больных с БИК (27%) изменении в надпочечниках по данным КТ не обнаружено.

У больных с тяжелой формой БИК двусторонняя диффузная гиперплазия надпочечников выявлена у 17 (48,5%), диф-фузно-узловая с наличием узлов в одном надпочечнике — у 5 (14%), двусторонняя диффузно-узловая гиперплазия — у 8 (23%). Увеличение плотности паренхимы желез выявлена у 31 (88,5%); тяжистость, неоднородность структуры око-лонадпочечннковой клетчатки с повышением ее денситомст-рических показателей у 22 больных (60%). У 4 больных с тяжелой формой БИК не удалось выявить характерных изменений (11,4%).

Корреляционный анализ между степенью тяжестью БИК и выраженностью признаков увеличения надпочечников показал, что при наличии в группе из 132 больных 36 (26,7%), не имеющих характерных изменений; в целом имеется зависимость метрических и денситометричсскнх показателей от тяжести заболевания. Так, при легкой форме БИК длина надпочечников приблизительно равна средним показателям нормы, при тяжелой — в 1,43 выше аналогичного показателя. Наиболее важные характеристики пшерплазированных надпочечников ширина и толщина ножек железы, которые в литературе часто определяются как утолщение, округление, набухание надпочечников, в 1,6 и 1,8 раза выше у больных с тяжелой формой БИК, по сравнению с легкой формой. В 1,6 раза возрастает плотность надпочечников у больных с тяжелой формой БИК, высота надпочечника увеличивается в 1,27. Таким образом, наиболее информативными КТ пои-знаками при БИК являются ширина, толщина латеральной и медиальной ножек, плотность и длина надпочечника (рис. 12).

При сопоставлении длительности заболевания и КТ характеристик надпочечников выявлены корреляции между длительностью заболевания и показателями плотности, а также узлообразованием в железах.

Таким образом, изучение типичных для БИК изменений в надпочечниках выявило наличие прямых и косвенных признаков их гиперплазии.

Прямыми признаками изменений надпочечников при БИК можно считать: !) увеличением их линейных размеров, 2) наличием узлов в одном или обоих надпочечниках. К косвенным признакам гиперплазии мы относим: 1) неровность, размытость, фестончатость контуров надпочечников без четкой визуализации узлов и 2) повышение плотности паренхимы железы более 20 Н.

В целом, чувствительность метода КТ в диагностике поражений надпочечников при БИК составляет 92%. Выявленные прямые и косвенные КТ признаки патологии надпочечников дают возможность оптимизировать лечебную тактику.

Сцинтиграфия надпочечников.

Проведен анализ результатов исследования надпочечников у 297 больных синдромом Иценко — Кушинга. Использовался 19-йод-холостерол ,3ÍI фирмы Sea Iré Sorin (Франция), который вводился внутривенно в дозе 30 мки на 1 ki массы тела. Визуализацию надпочечников проводили на аппарате «Дайнакамера» в сроки от 4 до 8 суток после введения препарата. С целью блокады щитовидной железы зг 3 суток до исследования больным назначали раствор Люго-ля. Для более точной анатомической ориентировки надпочеч' ников получали контуры почек при помощи введения nmnv-на —131 1.

Из 297 больных с гиперкортицизмом у 216 визуализирО' вались оба надпочечника разных размеров и неодинаково!" контрастности, у 34 — при сцинтнграфии получено изображе ние одного надпочечника (или правого или левого), у 27 — сцинтиграммы не поддавались трактовке. Если оба надпочеч ника визуализируются более или менее симметрично, то реч! идет о двусторонней гиперплазии их (рис. 13).

Обнаружение одного надпочечника подтверждало диагно; опухоли надпочечников — глюкостеромы, т. к. только npi этом процессе имеется атрофия противоположного надпочеч ника по причине торможения секреции АКТГ гипофизом эн догенной продукцией кортизола.

Из 27 больных, у которых изображение надпочечников ш было получено, 12 — получали до введения препарата ин гибиторы биосинтеза коры надпочечников или гипотала мо-гипофизарной системы, в 2-х случаях имелась боль шая опухоль надпочечников: захват холестерола при злока чественном росте опухолевых клеток обычно снижен из-за ма лой гормональной активности. Обычно это опухоли больши: размеров и хорошо обнаруживаются другими методами. J остальных больных причина не была обнаружена, хотя эт< может быть связано с недостаточной дозой введенного- пре парата и другими нарушениями методики.

В нашей работе была получена корреляция между клп ническими, гормональными и изотопными данными у боль ных с двусторонней гиперплазией коры надпочечников. И: 216 больных у 94 была выполнена односторонняя адреналэк томия. В случаях ассиметрии накопления изотопа, позволял< планировать операцию на стороне с наибольшей концентра 24

цией препарата. При морфологическом исследовании удаленных надпочечников обнаружена диффузная пли диффузно-узелковая гиперплазия коры надпочечника с весом от 0,0 до 18,0 г.

Во всех 34 случаях одностороннего накопления йодхоле-стерола на операции была обнаружена и удалена опухоль коры надпочечников в большинстве случаев доброкачественная с весом 3,0—20,0 г.

Таким образом, сцинтиграфия надпочечников является методом выбора для диагностики болезни Иценко-Кушнига и аденомы надпочечника (глюкостеромы). Дозиметрические вопросы не представляют реального ограничения для проведения исследований. Не было зарегистрировано реакции на введение препарата.

Дифференциальная диагностика гиперплазии коры надпочечников п опухоли, а также локализация ее при помощи ра-дионзотоиного метода отличается высокой точностью и может заменить другие методы топической диагностики (УЗИ, КТ, ЯМР) и функциональные тесты, такие как проба с дексаме-тазоном и АКТГ.

Сканнирование надпочечников является единственным методом визуализации оценивающим их функциональную активность. Исследования проводились в МНИРИ МЗ РСФСР ст. н. сотр. Смирновым Ю. Н.

ПРОТОННОЕ ОБЛУЧЕНИЕ ГИПОФИЗА ПРИ БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Протонное облучение принадлежит к наиболее современным методам лучевой терапии. Оно обладает рядом важных премуществ по-сравнению с обычной лучевой терапией (электроны, гаммалучи).

Используются пучки тяжелых заряженных частиц, генерируемые ускорителями высоких энергий.

Преимущества протонов особенно очевидны при облучении внутричерепных образований в частности, гипофиза с помощью которых появляется уникальная возможность целенаправленно подвести к гипофизу высокую терапевтическую дозу при минимальном облучении кожи, гипоталамуса, черепно-мозговых нервов, ствола мозга, сосудов основания черепа. При этом не возникает общих и местных лучевых реакций, терапия хорошо переносится, является щадящим методом для больных, сокращает сроки пребывания в стационаре, экономически и социально выгодна. Стерсотаксическое протонное облучение используется для радикальной и бескровной лучевой аденомэктомии. При этом достигается эффект ненро-

хирургической операции без присущего хирургическим методам риска осложнений, инструментального входа в полость черепа или даже летального исхода.

Указанные особенности протонного облучения делают наиболее целесообразным его использование для лечения болезни Иценко-Кушинга, когда причиной заболевания являются в большинстве случаев микроаденомы. Протонотерапия проводилась на синхротроне Института теоретической и экспериментальной физики (Москва). Для облучения больных с БИК используется многопольно-конвергснтная методика с бп-плаиарной ротацией головы больного в процессе облучения. Облучение проводится дискретно с 25 полей в левой височной области способом «напролет» (энергия пучка 200 Мэв). Гипофиз центрируется юстировкой положения головы, закрепленной специальным головодержатслем, по трем осям прямоугольных координат под рентгенологическим контролем. Визуализированная на КТ или ЯМР-исследовании аденома включалась в 50% изодозный объем облучения. В зависимости от размеров седла в данной группе больных применяли круглые пучки протонов диаметром 6—10 мм или овального сечения 7X9 мм. Вся суммарная очаговая доза до 80—100 ГР подводилась к гипофизу за один сеанс. Выбор дозы и реЖима облучения зависел от объема турецкого седла, степени тяжести заболевания, предшествовавшего лечения и др. факторов. Процедура стереотаксического облучения (не включая времени на ценграшпо и подготовку) занимала 30 минут и легко переносилась больными. Аппаратура позволяет локализовать дозное поле с точностью 1—2 мм.

Протонотерапия при БИК является самостоятельным радикальным методом лечения, альтернативным ненро-хирур-гпческому вмешательству.

Показаниями к облучению протонным пучком служило наличие гормонально активных микрокортикотропином и макроаденом эндоселларноп локализации, не инфильтрирующие твердую мозговую оболочку или местно инфильтруюшее ее с небольшим пара- и иифраселларным ростом. При необхо димости (отказ больного от операции, соматические противо показания к ней, нерадикалытая операция и т. д.) протонное облучение может быть использовано и на пocлeoпepaциoннo^ этапе (облучение остатка нерадикально удаленной аденомы) и при частичном облучении больших аденом для уменьшенш масс-синдрома (паллиативная программа).

Предшествующее лучевое, а также сунрасслларное рас пространение опухоли и признаки «пустого» турецкого седл; являлись, как правило, противопоказаниями к протонной тс

рапин у данной группы больных. С учетом физйко-тёхниЧй-еких параметров протонного пучка ИТЭФ увеличение размеров аденомы более 15 мм служило противопоказанием для протонной терапии, также как и локальная неврологическая симптоматика и дефект полей зрения, связанных с давлением опухоли на структуры головного мозга. Ввиду того, что облучение протонным пучком проводится при жесткой фиксации головы в индивидуальной маске и сопровождается поворотами головы, то деформирующие изменения в шейном отделе позвоночника, повышенная нервная возбудимость, одышка, кашель, боязнь «замкнутых пространств» могут явиться относительным препятствием для проведения этого вида лечения. Учитывая постепенность в течении 6—12 месяцев снижения явлений гиперкортицизма после лучевой терапии, при тяжелой форме БИК протонная терапия проводится только после компенсации гиперкортицизма: применения ингибиторов коры надпочечников, односторонняя адреналэктомия.

Облучение протонными пучками целесообразно проводить в нескольких крупных, хорошо оснащенных центрах, т. к. требуется тщательная предлучевая топическая диагностика: определение размеров, формы, расположения аденомы, направление ее роста, оценка степени ее инвазивности и др. Современная рентгенография и полипозиционная томография турецкого седла, а также КТ головного мозга и МР-ис-следование позволяют надежно диагносцнровать заболевание и сформировать индивидуальную программу лучевого лечения. Данные клинико-биохимического исследования (объективный статус, скорость секреции кортизола, суточный ритм кортизола и АКТГ, их реакция на фоне функциональных проб с дексаметазоном, бромкриптином, ТРГ, метоклопроми-дом и др.) позволяют выявить степень тяжести и активности заболевания, в ряде случаев уточнить область поражения. К диагностике БИК следует относиться внимательно, чтобы не пропустить и исключить другие формы гиперкортицизма (опухоль надпочечников, эктопированная АКТГ-секретирующая опухоль и др.)- Эти данные имеют значение для выбора методов лечения, определения доз радиации и, в определенной мере, служат прогнозом в отношении окончательного эффекта лечения.

К настоящему времени оценены отдаленные результаты облучения гипофиза протонным пучком 302 больных с БИК (табл. 7). Перед протонотерапией больным проводили симптоматическое лечение, направленное на нормализацию сердечно-сосудистой деятельности, компенсацию нарушений углеводного, минерального и белкового обмена.

Результаты протонной терапии при БИК оценивались как по данным клинического обследования, так и по биохимическим и горномальным показателям. Максимальный срок наблюдения 12 лет. У 27 больных отмечена первичная лучевая реакция нервной системы, выразившаяся в слезотечении, светобоязни, усилении головных болей. Эти явления проходили самостоятельно через 2—3 дня или требовали дегидра-тационной терапии. У одной больной возник парез глазодвигательного нерва через 6 мсс. после облучения с полным восстановлением функции через 2 месяца. Влияние облучения гипофиза протонным пучком при БИК начинало приявляться уже через 3—4 месяца. У большинства повторно обследованных больных полная нормализация клинических и биохимических показателей происходила через 6—15 мсс. после облучения. Крайний срок наступления ремиссии заболевания — 1,5'—2 года. Ремиссия наступает в одинаковые сроки у больных мужского и женского пола. Наиболее длительным является обратное развитие изменений в костной системе (выраженный остеопороз, компрессионные переломы тел позвонков, асептические некрозы головок бедренных костей и др). Начало развития эффекта протонотерапии гипофиза при БИК зависело от тяжести предшествующих изменений, ранее проведенного лечения и возраста, в котором оно было проведено. Отмечено, что у больных в возрасте до 40 лет, с длительностью заболевания до 5 лет полное выздоровление наблюдалось в течение 6—12 месяцев после облучения гипофиза протонным пучком. 4 больным с длительностью заболевания более 10 лет потребовалось повторное облучение для достижения ремиссии. Данные, приведенные в таблице, показывают, что клинико-биохимическая ремиссия достигнута приблизительно в 90% случаев. Высокая эффективность протонной терапии (до 92%) наблюдается у больных с БИК молодого возраста (15—20 лет), а также при легкой и среднег форме течения заболевания. Улучшение состояния наступает у них уже через 3—4 мес. и сохраняется стойкая ремиссия заболевания. Протонотсрапия может успешно применять« при БИК в комбинации с другими видами лечения, в частности с односторонней адреналэктомией, чрезкожной деструкцией надпочечника, хлодитаном. Односторонняя адреналэкто мия была выполнена у 151 больного из 302. Операции прово дились в хирургическом отделении Центра (зав. проф К. Н. Казеев). При этом сроки наступления ремиссии забо левания ускоряются (см. фото).-28

Наш опыт свидетельствует о благоприятном действии хло-дитана и мамамита в предлучевом периоде и парлодела с хлодитаном в постлучевом периоде в течение 3—4 месяцев на возникновение регресса симптомов заболевания.

Видимо, одновременное воздействие на область, отвечающую за развитие данной патологии (гипофиз) и на источник повышенного выделения глюкокортпкоидов (надпочечники) создает наиболее благоприятные условия для развития ремиссии болезни. К тому же следует учитывать, что хлоди-тан, снижая стероидогеиез, увеличивает секрецию А1\ТГ, и, по-видимому, повышает у этих больных чувствительность ги-поталамо-гштофизарной системы к облучению.

Больные с рецидивом (5 человек) в течение различного времени находились в состоянии ремиссии. Затем у них были выявлены нарастание уровня кортизола в моче и крови и ухудшение состояния. Причинами рецидивов явились стрессовые ситуации на работе, тяжелые инфекционные заболевания, беременности и роды. Повторное облучение протонным пучком в 4 случаях и удаление второго надпочечника в 1 случае привели к улучшению состояния больных.

Анализ зависимости клинического эффекта от применявшихся доз облучения привел к заключению, что при БИК протонотерапшо гипофиза необходимо проводить в дозах не менее 80—90 гр., т. к. кортикотропиномы — наиболее радиорезистентные опухоли. Необходимо учитывать, что активно функционирующие и опухолевые клетки гипофиза более радиочувствительны, чем нормальные клетки гипофиза. После лучевой терапии в гипофизе могут возникать атрофические, дегенеративные изменения, некробиоз. Однако, избранные дозы, принципы планирования облучения, изолированное воздействие на саму аденому привели к тому, что у больных с БИК практически не наблюдалось развития постлучевых осложнений, редко наблюдались явления гипопитуитаризма (2—4%). Более того, протонная терапия нормализовала ранее нарушенные взаимоотношения между отдельными тропны-ми гормонами гипофиза (рис. 14).

Наряду с уменьшением содержания АКТГ и кортизола происходит увеличение ранее уменьшенной СТГ. У больных, находящихся в пубертатном возрасте, нормализация выделения гормона роста выражалась клинически в усилении роста и развития скелета. Нормализация сниженного уровня гона-дотронных гормонов гипофиза в плазме крови сопровождалась развитием вторичных половых признаков, восстановлением менструального цикла и фертильности у женщин, по-ценцин у мужчин. У нескольких больных с БИК с высоким

уровнем пролактина до облучения, что было связано, по-вИдимому, с наличием смешанной аденомы гипофиза, обнаружено снижение показателей пролактина до нормальных значений в постлучевом периоде.

Большую помощь в оценке результатов протонного облучения гипофиза при БИК оказывает КТ исследование головного мозга. При этом первые изменения гипофиза могут быть обнаружены не ранее- 9 мес. после проведения облучения и получили название «лучевой атрофии». Выявляется склероз стромы гипофиза, облитерация сосудов опухоли, резорбция самой опухоли, участки геморрагий и некротическая киста с образованием вторичного «пустого» турецкого седла, склероз стенок кавернозного синуса. При отсутствии ремиссии заболевания КТ-исследование помогает выявить продолженный рост аденомы и локализовать зону повторного облучения.

Таким образом, внедрениев в клиническую практику метода протонотерапии гипофиза позволило повысить эффективность лечения больных болезнью Иценко-Кушинга. Про-тонотерапия, являясь патогенетическим методом лечения приводит к снижению лучевых и эндокринных осложнений, повышению трудоспособности и качества жизни большой группы больных. Особое внимание должно быть уделено ранней диагностике аденом с применением радиоиммунных гормональных исследований, современной нейрорентгенологической компьютеризированной техники (КТ, МР), что позволит своевременно оказывать больным с БИК полноценное лечение.

ВЫВОДЫ:

I. У больных болезнью Иценко-Кушинга одной из основных причин нарушения «принципа обратной связи» между секрецией АКТГ и продукцией кортикостсроидов является снижение дофаминергической активности.

II. При этом заболевании обнаружено нарушение секреции всех тропных гормонов гипофиза, носящий разнонаправленный характер. Продукция АКТГ и пролактина увеличивается, секреция СТГ и гонадотропинов, напротив, уменьшается. Нарушение синтеза АКТГ и пролактина носит первичный характер, а снижение других тропных гормонов зависит от влияния избытка кортикостероидов на гипоталамо-гипо-физарную систему.

III. Повышение биосинтетической активности надпочечников с увеличением скорости секреции кортизола и кортико-стерона в 4—5 раз по сравнению с здоровыми людьми является определяющим в формировании всех симптомов и скорости развития заболевания.

IV. К основным проявлениям пшеркортицпзма при болезни Ицснко-Кушпнга характеризующихся нарушением метаболизма под влиянием глюкокортикондов следует отнести остеопороз и стероидный диабет:

а. Стероидный остеопороз обусловлен воздействием гормонов на ключевые процессы угнетения костеобразованпя, что подтверждается снижением в крови остсокальцина и ускорения резорбции костной ткани, сопутствующим нарушением обмена кальция, повышением уровня паратгормона и снижением кальцитрина.

б. Стероидный диабет характеризуется гипсрактивностыо секреции альфа-, бета- и дельта-клеток поджелудочной железы. Повышение содержания в крови у больных ПРИ, С-псп-тида, глкжагона и соматостатина свидетельствует о глубоком нарушении взаимодействия этих гормонов н приводит к ин-сулинорезистентности.

V. Алгоритм диагностического поиска болезни Иценко-Кушпнга включает: а определение функции гнпофизарно-над-почечниковой системы; б) «инструментальная» визуализация гипофиза и надпочечников в) денсптометрнческие исследования скелета.

VI/ Достоверными показателями гиперфункции надпочечников следует считать увеличение скорости секреции кортизола, уровня свободного кортизола, определенного за сутки н повышение АКТГ и кортизола в плазме крови в ночные часы.

VII. Визуализация гипофиза у больных при помощи КТ н МР-Томографии дает возможность в 65% случаев обнаружить микроаденомы гипофиза различной локализации.

VIII. Выявлены прямые н косвенные компьютерно-томографические признаки изменения надпочечников у 80% »'Зольных. Показана прямая корреляция между длительностью заболевания и показателями плотности желез и наличием вторичного узлообразования.

IX. Сцинтиграфия надпочечников с нодхолестеролом даст возможность оценить форму, расположение надпочечника по отношению к почке и является единственным методом впзу-

ализации надпочечников характеризующим функциональную их активность. Особенно высока ценность этого метода в дифференциальной диагностике между гиперплазией надпочечников и опухолью — глюкостеромой.

X. Впервые определена информационная ценность обнаружения остеопоротических изменений скелета — нового метода •— рентгенофотоденситометрии. Остеопороз аксиального отдела скелета обнаружен у 95% больных, у половины из них переломы ребер и компрессионные переломы тел позвонков.

XI. Разработаны показания для применения нового метода облучения протонным пучком аденом гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Применение метода лучевой аденомэк-томии у 302 больных ]2-летнего катамнеза показало:

а. Эффективность этого метода лечения в среднем составляет 86%; у больных молодого возраста (15—25 лет) процент выздоровления составил 92%.

б. Сочетание облучения гипофиза протонным пучком с односторонней адреналэктомией или с применением блокато-ров биосинтеза коры надпочечников ускоряет сроки наступления ремиссии заболевания и процент выздоровления.

в. В сроки от 6—12 месяцев после облучения нормализуется продукция кортизола надпочечниками, у большинства восстанавливается циркодианный ритм секреции АКТГ и кортизола. Уровень гонадотропинов и СТГ повышается до нормальных показателей, что сопровождается восстановлением репродуктивной функции, а у молодых люден стимуляцией роста.

г. Уровень секреции пролактина уменьшается, независимо от исходной величины, однако патологическая реакция на рифотироин сохраняется.

д. Метод лучевой терапии протонным пучком на область гипофиза при болезни Иценко-Кушинга по эффективности является альтернативным микрохирургическому методу удаления аденом, но являясь неинвазивным, имеет ряд преимуществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработаны алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации больных болезнью Иценко-Кушинга:

— Выбор оптимальной тактики лечения должен основываться на комплексной диагностике состояния функции гипо-таламо-гипозарной-надпочечниковой системы, визуализацщ гипофиза и надпочечников с использованием КТ и МР-томо-графии в сопоставлении с тяжестью клинических симптомог заболевания.

— При наличии микроаденомы гипофиза — умеренной гиперплазии надпочечников (без «вторичных» узелков), и при легкой и средней тяжести заболевания целесообразно использование облучения гипофиза протонным пучком на фоне приема ингибитора коры надпочечников. При средней-тяжелой и тяжелой форме рекомендуется облучение после односторонней адрсналэктомнн, с одновременным назначением ингибиторов.

■— Разработана методика комплексной симптоматической терапии, направленной на компенсацию метаболических нарушений: в костной ткани, белкового, электролитного и углеводного обмена, иммунодефицита.

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ

1. БИК — болезннь Иценко-Кушинга

2. ЮДП — юношеский диспитуитарнзм

3. КТ — компьютерная томография

4. ПТ — протопотераппя

5. ДАЕ — дофаминергпческий

6. МКП — метоклопрампд

7. КРГ ■— кортикотропинрилпзнпг-гормон

8. ТРГ — тирсотропинрилнзниг-гормои

9. МРТ — магнитно-резонансная томография

10. АКТГ — адренокортпкотропнын гормон

11. ПРЛ — пролактин

12. СТГ — самототропный гормон

13. ТТГ — тиреотропный гормон

'Л. ЛГ — лютеинизирующип гормон

15. ФСГ —• фолликулостимулнругоший гормон

16. F — кортизол

17. В — кортикостерон

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Скорость секреции кортизола при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1970. — № 2. — с. 12—15. (совм. с В. Н. Гончаровой, Н. Т. Старковой, Н. А. Юдаевым).

2. Применение АКТГ, метопирона, дексаметазопа для дифференциальной диагностики болезни Ищснко-Кушннга и кортикостсром. Проблемы эндокринологии. — 1970. — Л» 2, — с. 16—20. (совм. с Старковой Н. Т.).

3. Содержание АКТГ в крови больных болезнью Иценко-Кушинга и влияние на него рентгенотерапии. Проблемы эндокринологии. — 1970. — № 4. — с. 36—40. (совм. с Макаровской Е. Е.).

4. Применение злиптена при болезни Иценко-Кушинга (предварительное сообщение). Проблемы эндокринологии. — 1970. — Л° 5. с. 7—10.

5. Содержание АКТГ в крови при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии.—1971.—№ 3. — с. 38—41. (совм. с Макаровской Е. Е.).

6. Биосинтез стероидов в надпочечниках при синдроме Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1971. — № 6, с. 3—10. (совм. с Юдаевым Н. А., Разиной Л. Г., Морозовой М. С., Керцман В. И., Старковой Н. Т., Гудыкипой В. Я., Зайратьянц В. В.).

7. Влияние мегопнрона на содержание АКТГ и 11-ОКС в плазме и экскоецию индивидуальных 17-ОКС и 17-КС при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1972. — № 3. — с. 7—11. (совм. с Лемешевой С. П., Макаровской Е. Е., Федосеевой Г. И., Старковой Н. Т.).

8. Влияние дифенина на функциональное состояние коры надпочечников у больных болезнью Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии.— 1972. — № 6. с. 35—37. (совм. с Старковой Н. Т., Лемешевой С. Н., Гончаровой В. Н., Атамановой Т. М., Седых Л. П.).

9. Влияние двусторонней тотальной адреналэктомни на состояние турецкого седла у больных болезнью Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1972. — № 6. с. 38—42. (совм. с Ильиной О. И., Керцман В. И., Бухман А. И., Макаровской Е. Е., Харитоновым Е. И.).

10. Секреция кортикостерона и кортизола при болезни Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1973. — № 2. с 18—21. (совм. с Гончаровой В. Н.. Керцман В. И.).

11. Определение иптерферонообразовапия лейкоцитами крови у больных с заболеваниями эндокринной системы. Проблемы эндокринологии.— 1974. — № 2. с. 21—23 (совм. с Соловьевым В. Д., Бектемировьгм Т., Федоровой Ю. Б., Клячко В. Р., Михайловой Е. В.).

12. Определение уровня СТГ в плазме при болезни Иценко-Кушинга с использованием инсулин- и аргинин-толерантного теста. Проблемы эндокринологии. — 1975. — Л» 2. — с. 19—22. (совм. с Соколовой Я. А., Араповой С. Д.).

13. Содержание 17-ОКС и глюкозы в крови во время инсулинового теста у больных с гипоталамо-гнпофнзаоными заболеваниями. Проблемы эндокринологии. — 1975. — К» 6. — с.36—42. (совм. с Араповой С. Д.).

14. Симптоматика болезни Иценко-Кушинга. В кн. Современные вопросы эндокринологии. — 1975. — 5. — с. 45—55. (совм. с Сафроно-вой Н. А„ Швецовым Ю. Н., Бутровой С. А., Араповой С. Д.).

15. Скорость секреции кортикостероидов и содержание их в биологических жидкостях при болезни и синдроме Иценко-Кушипга. Современные вопросы эндокринологии. •— 1975. — с. 151 —161. (совм. с Федосеевой Г. И., Бухман А. И., Большаковой М. К..).

16. Результаты лечения дифешшом болезни Иценко—Кушиига. Rev. m. Med. Endocrinol— 1976. — 14.—JVs 1.—72—74. (совм. с Старко-

H. Т., Лемешевой С. Н., Гончаровой В. Н., Фанчснко Н. Д., Ранко-Т. В.).

17. Гикоталако-гииофнзарло-надпочечнпковые взаимоотношения при ;ешш Z-дона у больных болезнью Ицснко-Кушннга н лнэпцефальным рением. Советская медицина. — 1977. — Л» 6. с. 70—75. (совм, с роновон II. А., Бутровои С. А., Большаковой Т. Д., Тябснковой В. Ф., обес Г. К., Старковой Н. Т.).

18. Влияние введения Z-дона па биоэлектрическую активность голов-

I мозга больных болезиыо Ицснко-Кушннга и диэнцефалыюм ожире-, t. Проблемы эндокринологии. — 1978. — ЛЬ 2. — с. 13—17. (совм. с роновон Н. А., Френкель Г. М.).

19. Сцпнтиграфня надпочечников с 19-подохолестеролом. Медищш-[. радиология. — 1978. — № 1. — с. 45—49. (совм. с Зубовским Г. А., зевым Р. Н.).

20. Влияние парлодела н неритола па гниоталамо-гипофпзарную сн-¡у при болезни Иценко-Кушинга. Материалы II конгресса эндокрппо-IB Болгарии. — 1979. — с. 25—29. (совм. с С.Л. Бутровой).

21. Протонотерапия — новый вид лучевого лечения гипоталамо-гипо-эрных заболеваний. Советская медицина. — XI. — 1980. — ЛЬ 4, — 4—69. (совм. с Л. Е. Кпрнатовской).

22. Динамика содержания глюкагона и С-пептпда у больных болезнью пко-Кушинга. Советская медицина. — 1980. — ЛЬ 2. — с. 42—46 (сов-'но с С. Д. Араповой н П. С. Завадским).

23. Физпко-дознметрическис и радиобиологические аспекты клпниче-о применения протонных пучков при облучении внутричерепных ма-

мишеней. В сб. «Актуальные радиобиологические проблемы лечебно-ирименсння ионизирующих излучений». Ленинград. — 1981. — с. •17 (совм. с Л. Е. Кирпатозской п др.).

24. Клипико-биохимическпе результаты использования протонного пуч-1ри облучении гипофиза. Современная медицина (Болгария). — 1982.— ». — 33. — XXXIII. — с. 301—306. (совм. с Л. Е. Кирпатовской и др.).

25. Клиническая оценка эффективности лечения болезни Ицспко-Ку-га протонный пучком. Советская медицина. — 1983. — ЛЬ 3. — с. -68. (совместно с Л. Е. Кирпатовской).

26. Результаты лечения парлоделом болезни Иценко-Кушинга. Мате-чы Советско-Швейцарского симпозиума «Вопросы медикаментозного тшрования нарушений гипоталаио-гшюфизарной системы». — Мо-

I. — 1983. — с. 31—35. (совм. с Г. С. Колесниковой).

27. Применение парлодела при эндокринных заболеваниях. Проблемы зкрннологии. — 1984. — ЛЬ 6. — с. 36—38. (совм. с Г. А. Мелышчеп-В. С. Прониным и др.).

28. ITEP Synchrotron proton beam in radiotherapy Int. J. Radiation alogy Biol. Phys. V. — 10. — 1984. — c. 185—195. (совм. с Л. E. Кир-

DBCKOft И Др.).

29. Диагностика гормонально-активных опухолей гипофиза. Проблемы экринолопш. — 1986. № 6. — с. 66—71. (совм. с Л. Е. Кирпатовской, 3. Колесниковой и др.

30. Принципы выбора методов лечения болезни Иценко-Кушинга. |блемы эндокринологии. — 1986. ЛЬ 3. — с. 34—38. )совм. с Л. Е. Кир-эвекон, Э. К. Бозаджиевой, Н. Т. Старковой).

31. Фосфорно-Кальциевый обмен и кальций-регулирующие гормо при эндогенном гиперкортицизме. Проблемы эндокринологии. — 1986. № 6. — с. 13—18. (совм. с Л. Я. Рожинской, И. П. Ермаковым и др.).

32. Клиническое применение кальцигошша (обзор литературы). Пр лемы эндокринологии. — 1987. Л» 5. — с. 79—85. (совм. с Л. Я. Рож ской, Н. А. Зарубиной, А. И, Бухманом).

33. Результаты лечения бик протонным облучением гипофиза. Ме, цииская радиология. — 1987. — № 8. — с. 42—49. (совм. с Л. Е. Кир товской).

34. Особенности обмена кальция и минерализации костной ткани I болезни Иценко-Кушинга. В сб. «Регуляция обмена кальция в норме патологии*, 1987 г. — г. Рига. — с. 121 — 120. (совм. с И. А. Прончен Л. Я. Рожинской).

35. Асептический некроз головки бедренной кости при эндогенном перкортицизме. — Проблемы эндокринологии. — 1987. — Л» 4. — с. 3' 42. (совм. с А. И. Бухманом, Л. Я. Рожинской).

36. Поражения пищевода при болезни Иценко-Кушинга п корти стероме. — Проблемы эндокринологии. — 1988. — № 1. — с. 18— (совм. с С. В. Герман, Ю. А. Разливахиным, Е. А. Петровым).

37.' Протонотерапия болезни Иценко-Кушинга. Материалы симпози; по клинической эндокринологии Университета в Иене, ГДР, — 1989. с. 40—50. (совм. с Л. Е. Кирпатовской).

38. Диагностика, принципы лечения и диспансеризация больных аденомами гипофиза. — Москва. — 1990 г. (совм. с Кпрпатовской Л. Мелькишевым В. Ф.).

39. Остеокальцнн — маркер костного метаболизма при стероид! остеопорозе. — Проблемы эндокринологии. — 1991. — № 2, — с. 26— (совм. с Л. Я. Рожинской и др.).

40. Отдаленные результаты иротонотерапни, аденом гипофиза. М; риалы симпозиума по аденомам гипофиза. — Милан. — 1991. — с. (сойм, с Кирпатовской Л. Е.).

41. Алгоритмы диагностик» и лечения болезни Иценко-Кушинга. Проблемы эндокринологии. — 1992. № 1. — с (совм. с Рожинской Л. Бельчёнко Л. В.).

Рнс.1.

Содержание коргизола в плазме крови у здоровых и оолмихх с болезнью Иценко-Хуаинга при проведении пробы е д«кавмета-эонои и пйрлоделом

К0РТИ30Л дексаметазон дексаметазон

мкг% i иг i ир

" > здоровые (контрольная групп») — -О- — I группа больных о БИК цщД)!-! II группа больных о БИК

Рис.2

Содержите коргизола в плазме кроем у сольных диэнцефальным ожирением и с болезные «Ценко-Аушинга ьо время проведения пробы о ^-ДОПА

коргизол мкрЯ

30^

25Н

20Н

151

I |-1-1--время

3 30 60 90 120 160 мин

«..а,., группа больных с диэнцефальным смирением

__ группа больных с болезнью Иценко-~ Кушинга

Рцс.З

Реакция АКТГ на стимуляцию метоклопрамидом в норме, у больных с балегныо Иценко-Кушннга и с хронической надпочечниковой недостаточность» после Я>-стороннеЙ адречалэктомич по поводу болеани Иценко-Кушингд

АКТГ , пиоль/л

--•О-— - группа больных с БИК с нормальным исходным АКТГ

"""А....... - группа больных с ВИК с высоким исходным АКТГ

—О—- - группа больных с синдромом Нельсона

— - группа больных с хронической надпочечниковоЯ недостаточностью после 2-сторонней адреналэкто-мии по поводу БИК, но без выявленной аденомы гипофиза

Реакция пролактина на стимуляцмо метоклопрамидом в % прироста секреции в норме и у больных с болезные Иценко-Кушинга

Реакция лролактина на стицуляцию метоклолраимдом а% прироста секреции в норме и у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью после Есторонней адренапэктомик по поводу болезни енко-Кушинга

прояактин % прироста 1400 -

12001000 600 600 400

200 100

Г" 0

60

Г20

—I— 180

время 240 мин

—•— - контрольная группа

—о---группа больных о легкой формой БИК

цидц, больны* о тяжелой и средней

пролактин ^прироста

1400 -I

12001000 еоо 600" 400200 -100 -

эо

60

90

-Контрольная группа

120 время мин

.-о—больные с гиперпигментацией и аденомой гипофиза ( синдром Нельсона ) — больные без выявленной аденомы гипофиза

Рис.6

Динамика содержания СТГ а плазме крови у здоровых и больных с болезнью Иценко-Кушкнгл

при проведении различных проб:

Б. проба с ангинином.

А. проба с инсулином

6. проба с 1-Д0ПА

СТГ нг/мл

25-

го

15-

10

СТГ

нг/мл

25-

20-

16-

ю-

5-

-!-1-1-1—

О 15 30 45 60

Мин

СТГ нг/нл

25 -

20"

15-

ю-

0 15 30 45 60

мм

О 30 60 90 120 180тн

■ • контрольная группа —О— больные с ВПК

5

Скорость секреции ¡сортизола (Р) и ;:ортккоетерона (Б) у больных ЬИК до и в процессе лечения

Группы больных !Кол-во БИК '.больных

F

F/L

активная форма длительность I 2 года

длительность свыше 2-х лет

дифенин 300 мг в/д 20 дней

элиптен 1,5 г в/д 20 дней

ьонтрольная группа

47 66,5+ 6,9 62,9+ 4,2

18 ¿0, Ci

6 6

56,Ь+ 5,7 47,9+ 6,4 16,9+ 2,1

6,1+ О,SI 13,С+ 0,85

4,9+ 0,6 13,4+ 0,Ь8

4,6+ 0,41

4,2+ 1,1 4,7+ 0,6

Таблица

Скорость. секреции кортизола (С) и кортикостерона кмг/сутки при различньх синдромах гиперкортицизма

Группы больных ! F i Ь ! ! Р/Б . i

БИК (21 больной) 81,0+6,3 6,3+0,6 13,6+0,8

Аденома надпочечника 116,0 9,0 .2,8

Карцинома надпочечника 210,0 1100,0 0,19

Карцинома поджелудочной келезы 178,0 11,5 15,5

ЦДЛ (1С больных) 24,2+2,5 4,2+0,5 6,3+0,75

Контрольная группа 16,9+ 2,1 4,2+1,1 4,7+0,6

Таблица 2

штчьшь сшщроуь, шлчьйньь в понят "гшеркортизолизм"

i дисяластическое СШЕНШ 91%

ю энцефалопатия 75% -

трофические иьшьшя

кокнкх покровов 77%

гилеркортизожш

/ 1 \

гипертонический синдром 95%

9

нбфро-штиаз 65%

бт0ричны1'1

иммушодефицит

сиштоматичиский диабет 26%

системный осте0п0р03 70-57/,

нарлььния пслобой функции 76%

Частота симптомов (в процентах) у 142 больных болезнью Иценко-Кушингг

Содержание кальций регулирующих гормонов, остеокальцина "• и кальция у больных с болезнью Иценко-Кушинга

показатели общий - парати- i оксиЕи-;остео- — . кальци- ! ........ "1 |корти- экскре

группы кальций реоидный!тамин Д!кальцин тонин !зол ция

обследо- плазмы гормон (250ЦД)|нг/мл нг/мл | плазмы 17СКС

ванных ммоль/л нг/мл нг/мл ! !в а ч. с мо-

! |нмоль/л чой

! мкмоль

1 i I « /с

I группа 2,73+ 66,8+ 30,1+ 2.5S+ 10,1+ 10Ь5+ 29,6+

(больные) С, Со 15,2 4,05 0,39 2,0 156

- 15

2 группа 2,54+ 23,6+ 4ь,1+ 6,22+ Сс + 29о+ 1С,22+ (здоровые) 0,03 6,62 5,5 С,81 II 45 С,ь7

= 1С

Достоверность различий Р/ 0,001 0,02 0,02 0,СС1 C.CCI С,COI 0,001

Рис. ?

Динамика уровня ПРИ во время проведения глюкозотолерантного теста в норме и у больных с болезнью Иценко-Кушинга

ИРИ , пмоль/л

юоа

900 800 700 600 500 400

зоа 200 100

О 30 60 90 контрольная группа

120

время мин

. больные с нормальной толерантностью """в""** глюкозе '

больные о нарушенным ТГг

280С 2600' 2400-2200-2000-1800-1600-

1400-1200-1000-еоо 60о-

400-

Рнс.8

Динамика уровня С-пептида во время проведения глюкозоголерлнтного теста в норме и у больных с болезные Иценко-Кушщгл С-пептид /7

топь/л /

У/

«Г

90

-г^г -время

1*0 мин

•1 • контрольная группа —£— больные с нормальным ТТГ —•О—больные & нарушенным ТТГ

Рис.9

Димиикд .уровня глюка гона во время проведения глюкозотолерантного Динамика уровня сомагостатина теста С А ) и пробы с инсулином ( В ) ъ норме и у больных с во время проведения гдюкозото-

б слезные Мценко-Кушинга лерантного теста & норме и у

260240. 200 160 120-1 60 40

рлюкагон пмоль/л

А.

/ N

/

/

/

с/

глюкаго: пмоль,

'Ч /л

6.

140 .

120. 100 80 . 60 -40 -20 -

—I— 60

\

120

мин

О 30 60 50 120

нии

_________ ____ . рме

больных с болезнью Иденко-Кушингд

соматостахин пмоль/л

70"

60-

50

40"

зо-

..Л,

--О

60

120

МИН

■ • - контрольная группа ^^

—— больные с ВЮСс нормальным Иг

---о-— больные с ВИК с нарушенным ТТР

больные с ВПК со стероидным диабетом

...о^чл,..^ хуыБрекььиоь» иммунитета у больных с КИК б активно!? стадии забслеьания

Исследуеше группы !Лейкоциты |ь тыс. \ ! ■1- ¡Лимфоцита - /о У1 АЬ.^. 1 ! ! ' ¿-рск в тыс. и % : м-рок б | тыс. и % !аагоци-!тарная 1 ймцуноглобулины

!амиьность ! нейтрос^и- 'ЛОБ Ъ /о \ А | М ! ыг% ! ! ! ! мг%

Больные с БИК' п=36 12,4+4,2 16,9+6;, 33 2С97 0,8+0,4 • ай 0,2+0,С9 9,5% 129+49,8 ЗоС+122 1104+199

Контрольная группа п-41 \ 7,3+3,8 26,2+9 2,4+1,1 . 67й 1,05+0,С6 1655 41% 205+37,7 416+127 2193+281

Содержание АКТГ к кортизола ь плазме, кроьц больных с болегнио Иценко-Куишнга в 8 час и 23 час

АК'ГГ

утро

Ш

КОрТНЮЛ

■Н - повышенное содержание гормона. Г } - нормальным уровень Ш - пониженное содарждиие гормона

вровень содержаний АКТГ » плаеме, кром больных с. боле&шю Цденко-Кушинга и сннагомои Нельсона е> 8 час, 16 чаи и 23 час

500-

400-

300-

200-

100-

АКТГ

50" П^штП'^Л __"П___I

8ч 16ч ¿5ч 8ч 16ч ¿Зч 8ч 16ч ¿¿ч

Здоровые. болбняе с 6о - больные с

лебнь» Цценко- синдромов

Куишнга. . Нельсона

. Рис. И

Уровень экскреции кортизола при различных функциональных состояниях надпочечников

5000 49004800-

с,

18001700

1600' 1500140013001200-иоо-

1000 900

8001

700

600

500400300200 100-

кортизол

НМОЛЬ/Л НА I гр крелтинмна

* •

»»»«

И,,»«

«м«н

• • • • • • • •• • • •

• •• • * •• •

• » • •

^.•ЛЧ;

• * »»;»

I*

I - здоровые ( контрольная группа)

Л - группа больных БИК

1 - группа больных с пубертатно-юношеским диспитун тернамом

1У - группа больных с хронической падпочечииковой недостаточностью

»• «V

•»•»'•Л'

«•

л

«

% %

и

Г СЛ= 65 ) П (а» Г47 ) ПГ ( П, а 45) 1У ~ (П,* 27)

Таблица €

Методы топической диагностики при гиперкортицизме Ьвд ( Результаты исследования при:

исследования | аолезш Иценко-Кушинга ¡сивдроме Иценко-Кушинга;гипоталамическом ¡АКТГ или КРГ-эктопи-! ! !синдроме или пубер-!рованном синдроме

| I ' 'татно-юношеском j

! ! !диспитуитаризме !

Компьютерная в 65% случаев патологии гипофиза патология гипофиза может быть выявлена

томография и микроаденома в полости не выявляется не выявляется аденома гипофиза в

магнито- турецкого седла случае эктопиро.ванной

резонансная секреции КРГ-АКТГ

тонография '"

гипофиза

Компьютерная деформация и увеличение дополнительное обра- надпочечники нор- увеличение обоих над-

томография надпочечников по длине зование в проекции мальных размеров почечников по величине

надпочечников более 3 см и по плот- надпочечника плот- .и плотности

ности более 16Н ностью более ЗОН

Сканнирование повышенное накопление повышенное накопление нет повышения равномерное повышение

надпочечников изотопа в обоих надпо-' изотопа в одном над- накопления изотопа накопления изотопа в

чечниках почечнике, где имеется в надпочечниках двух надпочечниках

опухоль

1-Н

М

Рйс.12.

Метрические характеристики надпочечнике» по данным КТ- исследования у здоровые и больны* с болезнью иЦенко-Куимнга

правый надпочечнчк

г-гГП

I II шил

ширина левый надпочечник

¿ЗОИ

а

■«в

и

длина ширин»

здоровые ( контрольная группа ) - больные е легкой формой БИК

■ V

/

I П Е Ш

высота

I П Ж ЕГ

высота

Клиничёские результаты протонотерапии пациентов о болезнью Иценко-Кушинга (срок наблюдения 12 лет)

Бозраст больных и 'Число ! 1 Клиническое

методы лечения ¡больных! д | улучшение

Без ! Рецидиш эффекта !

Осложнения'Гипопиту-! итаризм

ПТ Самостоя-

больных тельная 15-25лет ПТ

95

65

89%

8.6

3,2%

п=144

Комбинированная с I А/Э

49

45

91%

е,2%

1 ■

2,6

2,6%

4%

ПТ Самостоя-

больных ' тельная 26-50лет ПТ ' •

56

48

85%

9%

3,6%

I

3

1,8% 5,4%

п=158 Комбиниро- 88 10

ванная 102 - -:—

с I А/с) 67$ 9,8%

ВСЕГО:

302

266

100% 88,2%

26

8,9%

2,2% 8

2,9/5

0,9£

2,з%

0,3%

4,;

12

4%

® Рис. 13-

Уровни кортизола и тропннх гормонов гипофиза до и после протонотерапмн у больных с болезнью Иценко-Кушинга

Pue. 14-

A. Сцинтигрлммл надпочечников рольного Л. с болезнью иценко-КушмнгА

6. СциНГИГРАМИИ нлдпочеч HUK06 БОЛЬНОГО М. с синдромом Цценко-Кушииг*

Внешний вид больной У., 1964 г. р., до лечения ( А ) и через Ю мес- СБ) после облучения гипофиза протоновым пучком в дозе 8500 рад.