Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетические аспекты и антибиотикопрофилактика иксовых клещевых боррелиозов

На правах рукописи

ВОРОБЬЕВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

РГ6 ОД - 8 ОКТ 1936

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

И АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ИКСОДОВЫХ КЛЕЩЕВЫХ БОРРЕЛИОЗОВ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской академии

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Г.М.Волегова доктор биологических наук, профессор Э.И.Коренберг

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ю.А.Илъинский доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Озерецковская доктор медицинских наук, профессор Л.В.Погорельская

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится

" J-5' " Q^t-tfU _1996 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 074.19.01. в Центральном НИИ эпидемиологии ГК СЭН РФ 111123 г.Москва, ул.Новогиреевская, д. ЗА

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ эпидемиологии ГК СЭН РФ

Автореферат разослан " /cf " СС 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кондидат медицинских наук М.Н.Пименова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Болезнь Лайма (синоним - Лайм - боррелиоз) - трансмиссивное инфекционное природно-очаговое заболевание, с острым и хроническим течением, при котором возможны поражения кожи, нервной, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата.

Её этиологию установил W.Burgdorfer в 1982 г. Возбудителем является спирохета, которая отнесена к роду Borrelia и виду Borrelia burgdorferi {R.C.Johnson et al.,1984]. На основании Международной статистической классификации болезней и связанных медицинских проблем (МКБ-10) и "Международной номенклатуры болезней" (Женева, 1985) заболеванию было дано наименование -болезнь Лайма (БЛ). Исходя из антигенного полиморфизма возбудителя и разнообразия структур его паразитарных систем, были высказаны предположения о существовании нескольких этиологически самостоятельных боррелиозов [Э.И.Коренберг и соавт., 1990]. Окончательное подтверждение этого было получено в 1992 г, когда G.Baranton et al. выделили в пределах Borrelia burgdorferi sensu lato три самостоятельных геновида: B.burgdorferi sensu stricto, B.garinii и B.afzelii. К настоящему времени описано 8 геновидов возбудителя [G.Baranton et al., 1992; H.Kawabata et al. 1993; D.Postic et al., 1993; 1994; R.C.Johnson, 1994; DPostic, G.Baranton, 1994]. Таким образом, полностью подтвердилось представление о том, что общим названием "болезнь Лайма" обозначается группа этиологически самостоятельных заболеваний - иксодовых клещевых боррелиозов [Э.И.Коренберг, 1994; 1996]. Стало очевидным, что представления о большом клиническом полиморфизме БЛ относятся не к одному инфекционному заболеванию, а ко всей группе иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ). Каждая конкретная инфекция имеет, по-видимому, присущие ей особенности патогенеза и клинических проявлений.

В Северной Америке доминирующим видом возбудителя БЛ является В. burgdorferi sensu stricto. В России этот вид возбудителя до сих пор не выделен.

Исследования изолятов боррелий от клещей и от мелких млекопитающих на территории нашей страны выявили циркуляцию B.garinii и B.afzelii, экологически связанных с определенными видами иксодовых клещей [Э.И.Коренберг, 1996].

К настоящему времени детально описаны клиника и отдельные стороны патогенеза БЛ, вызываемой B.burgdorferi s.stricto. В России многочисленные наблюдения отдельных клинических проявлений заболевания предшествовали открытию возбудителя (В.П.Первушин, 1943; Н.В.Самович, 1950; С.С.Магазаник, В.В.Погодина, 1960; Р.И.Кузнецова и соавт., 1967; Н.Н.Воробьева, АГ.Оленева, 1983; Е.П.Деконенко и соавт., 1985). Однако детальное изучение клинической картины началось лишь после выделе-

ния боррелий на территории нашей страны. Ряд работ были посвящены исследованиям неврологических, ревматологических и кожных симптомокомплексов (Л.П.Ананьева, Е.П.Деконенко, 1988; Е.П.Деконенко, К.Г.Уманский, 1989; Л.Н.Кравчук, 1989; Л.П.Ананьева и соавт., 1990; О.М.Лесняк и соавт., 1993; М.А.Ушакова и соавт., 1995). Отмечено сходство некоторых проявлений заболевания с клинической картиной БЛ в Западной Европе и отличие от таковой в Северной Америке (Л.П.Ананьева и соавт., 1990; Л.П.Ананьева, И.А.Скригашкова, 1995; О.М.Лесняк, 1995). Вместе с тем до сих пор остаются неизученными клинические и патогенетические особенности ИКБ, вызванных В.цагти и В^геШ, широко распространенных на территории России.

Единичные наблюдения отечественных клиницистов, свидетельствующие о кардиальных поражениях (Л.П.Ананьева, Е.П.Деконенко, 1988; О.М.Лесняк, 1994; 1995), не отражают глубины и стабильности нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при разных клинических формах и в разные периоды заболевания, их динамику и исходы. Не представлена морфологическая характеристика наиболее частого и па-тогномоничного проявления ИКБ - мигрирующей эритемы (МЭ).

Не изучен такой существенный для любого инфекционного заболевания аспект патогенеза как состояние системы гемостаза, хотя имеются данные о вовлечении в патологический процесс сосудистой системы (Р.НЛЭигау, 1989; Л.Б^у, 1990; 1991). Недостаточно освещены вопросы иммуногенеза. Отсутствуют методы надежной профилактики ИКБ.

Данная работа является составной частью утвержденной МЗ России в 1991 г программы по изучению эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики болезни Лайма.

Цель исследования. Выявление клинико-патогенетических особенностей иксодовых клещевых боррелиозов, распространенных на территории России, и разработка метода их антибиотико-пр офилактики.

Задачи исследования.

1. Изучить спектр клинических проявлений ИКБ, вызванных В^аппп и В.а!геШ.

2. Определить функциональное состояние сердечнососудистой системы в разные периоды течения ИКБ.

3. Выяснить состояние гемостаза в раннем периоде ИКБ.

4. Изучить состояние иммуногенеза при ИКБ.

5.Охарактеризовать морфологические изменения кожи при ИКБ с МЭ.

6. Разработать антибиотикопрофилактику ИКБ, распространенных на территории России.

Научная новизна

Выявлен основной спектр клинических проявлений ИКБ, вызванных В.даппи и В^геШ, в разные периоды инфекционного процесса. Впервые дана клиническая характеристика безэритем-ной формы заболевания. В сравнительном аспекте описаны течение, исходы, резидуальные явления различных форм ИКБ. Представлены морфологические изменения кожи при развитии МЭ.

Впервые на основании комплексного электрофизиологического, гемодинамического и энзимологического обследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы определены особенности поражения сердца в зависимости от стадии ИКБ и установлено в раннем периоде заболевания развитие миокардита с латентным и легким течением.

Впервые проведено изучение состояния гемостаза при ИКБ. В раннем периоде констатировано развитие латентно протекающего ДВС-синдрома.

Установлены существенные изменения показателей клеточного и гуморального звена иммунитета, имеющие реактивный характер.

Впервые разработан и апробирован эффективный метод ан-тибиотикопрофилактики ИКБ, распространенных на территории России.

Практическая значимость

Установление основного спектра клинических проявлений в различные периоды инфекционного процесса, вызванном В. йагтп и В. а£геШ, позволяет получить дифференцированную клиническую характеристику ИКБ и улучшить их диагностику.

Проведение комплексного обследования больного, включающего электрокардиографическое исследование, длительное ЭКГ-мониторирование, определение в динамике заболевания общей активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ее кардиальной фракции позволяет своевременно диагностировать кардиальные поражения для последующей их коррекции и учета при диспансерном наблюдении.

Выявленное раннее развитие ДВС синдрома, протекающего латентно, позволяет проводить своевременную коррекцию гемостазиологических отклонений. Использование нового метода антибиотикопрофилактики приводит к значительному снижению заболеваемости и социально-экономического ущерба от ИКБ, распространенных на территории России.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании обществ терапевтов, гастроэнтерологов и инфекционистов (г. Пермь, 1990), пленарных заседаниях Всесоюзного общества инфекционистов (Пермское отделение, 1990, 1991, 1992), областных и городских научно-практических конференциях по природно-очаговым заболеваниям (г. Пермь,

1992, 1993, 1994, 1995, 1996), Российской конференции по Лайм-боррелиозу (Первоуральск, 1993), заседаниях общества дерматологов и венерологов (г. Пермь, 1993, 1994), I и II Конгрессах кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993, Алма-Ата, 1995), VI международной конференции по Лайм-боррелиозу (Болонья, Италия, 1994), Уральском региональном совещании по природ-но-очаговым инфекциям (Екатеринбург, 1994), международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы современной вирусологии" (Екатеринбург, 1995), международном симпозиуме по терапии и профилактике Лайм-боррелиоза (Словения, 1995), научной сессии Пермской государственной медицинской академии (1996).

По теме диссертации опубликованы 32 работы, из них 20 -в центральной печати и 4 - за рубежом.

Практическое использование полученных результатов

Принципы обследования и диагностики больных ИКБ внедрены в работу учреждений первичной медицинской сети и стационаров г.Перми и Пермской области. Подготовлены методические рекомендации по антибиотикопрофилактике ИКБ для утверждения на республиканском уровне.

Материалы работы "Антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов в высокоэндемичном очаге Пермской области" опубликованы в информационном бюллетене Госкомсан-эпиднадзора РФ "Здоровье населения и среда обитания" (1996), предназначенном для санитарно-эпидемиологической службы России.

Результаты исследований включены в методические рекомендации "Клиника, диагностика и лечение болезни Лайма" (Пермь, 1994).

Антибиотикопрофилактика ИКБ применяется управлением здравоохранения администрации Пермской области и г.Перми, а также Пермским областным центром государственного санитарно-эпидемиологического надзора среди населения г.Перми и Пермской области.

Материалы диссертации используются в учебном процессе Пермской государственной медицинской академии и Башкирского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы исследования", 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 106 отечественных и 148 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 22 рисунками. Приведено 18 клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа основана на результатах клинического наблюдения, лабораторного и инструментального обследования больных, находившихся на лечении в клинической инфекционной больнице N 1 г.Перми в 1990-1995 гг., жителей одного из высокоэндемичных районов Пермской области, а также пациентов с присасыванием клещей, инфицированных боррелиями и полагавших антибиоти-копрофилактику. Всего обследовано 4162 человека.

Клиническое обследование включало получение анамнестических и объективных данных, проведение лабораторных общеклинических исследований (общие анализы крови, мочи, биохимический анализ крови с определением показателей функций печени). При сборе эпидемиологического анамнеза особое внимание обращали на присасывание клещей или пребывание в лесу в сроки инкубационного периода заболевания. Определение антител К боррелиозному антигену в сыворотке крови выполнялось на базе вирусологической лаборатории Пермского областного ЦГСЭН. Для этой цели использовали непрямую реакцию иммунофлюорес-ценции (НРИФ) с корпускулярным антигеном штамма 1р-21 В.а1ге1п, приготовленным в лаборатории переносчиков инфекций НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи. Исследовали парные сыворотки: первую, взятую в момент поступления больного, вторую - спустя 3540 дней от начала болезни. Результат расценивали как положительный при 4-кратном нарастании титра антител. Диагноз хронической формы ИКБ устанавливался на основании соответствующего этой инфекции эпидемиологического анамнеза, наличия в анамнезе заболевания характерного признака - мигрирующей эритемы или других патогномоничных симптомокомплек-сов и специфических антител к боррелиозному антигену.

Анализ заболеваемости, сезонности ИКБ и инфицирован-ности боррелиями клещей в г.Перми и области проведены на основании результатов официальной статистики Пермского областного и городского ЦГСЭН за 1992-1995гг.

Выделение геновидов возбудителя ИКБ из биоптатов больных людей с МЭ и их идентификацию осуществляли совместно с сотрудниками лаборатории переносчиков инфекций НИИЭМ им.Н.ФГамалеи.

Оценку функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили путем регистрации стандартной электрокардиограммы покоя в 12-ти общепринятых отведениях, суточного ЭКГ-мониторирования, исследования показателей центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии на аппаратно-программном комплексе "Импекард-2-Витатон" по '\У.КиЫсек в модификации В.Бгатек (1986). Энзимологические

исследования включали определение общей активности ЛДГ и ее изофермента ЛДГ! [Л.М.Пырков и соавт., 1970; И.И.Иванов и со-авт., 1974].

Состояние гемостаза оценивали по количеству тромбоцитов путем их подсчета прямым методом в камере без разрушения эритроцитов (ЦОЛИПК), спонтанной агрегации тромбоцитов (CAT) по K.K.Wu, J.C.Hoak (1974) в модификации Н.И.Тарасовой, аутокоагуляционному тесту (АКТ) по B.Barkarda et al. (1965) в модификации Л.З.Баркагана (1972), активированному парциальному тромбопластиновому времени (АПТВ) по J.Caen et al. (1968), тромбиновому времени (ТВ) по R.Biggs, R.G-.Macfarlane (1962), протромбиновому времени (ПТВ) по A.J.Quick (1966), фибриногену (ФГ) по Р.А.Рутберг (1961), этаноловому тесту по H.Godal et al. (1971) в модификации В.Г.Лычева (1971), протаминсульфатному тесту по B.Lipinski, K.Worowski (1968), XII-а-зависимому фиб-ринолизу (ХЗФ) по Ogston (1971) в модификации Г.Ф.Еремина, А.Г.Архипова (1980), эуглобулиновому лизису, индуцированному стрептокиназой (ЛИС) по Kowarzyk, K.Buluk (1954) в модификации А.М.Дорохова (1980), лизису цельного плазменного сгустка, индуцированного стрептокиназой (ПЛИС). При изучении состояния фибринолиза производился расчет индекса резерва плазми-ногена (ИРП).

Состояние иммуногенеза определяли по общему количеству лимфоцитов, Т-лимфоцигов методом спонтанного розеткообразо-вания по Jiondal et al. (1972), теофиллинрезистентным (ТФР) и теофиллинчувствительным (ТФЧ) Т-лимфоцитам и их соотношению (ТФР/ТФЧ), субпопуляциям Т-лимфоцитов-хелперов и супрессоров и их соотношению (Тх/Тс) с помощью монокло-нальных антител СД4, СД8 (фирма "Сорбент" ЛТД, г.Москва), количеству В-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразова-ния с эритроцитами мышей. Исследовали функциональную активность лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ), используя в качестве митогена фитогемагглютинин (ФГА), с помощью радиоизотопного метода с тимидином, меченым тритием. Определяли иммуноглобулины классов A, G, М (тест-системы НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи) методом радиальной иммунодиффузии по Mancini et al. (1965) и иммуноглобулины класса Е (НПО "Аллерген", г.Ставрополь) иммуноферментным анализом, общую гемолитическую активность комплемента по Л.С.Резниковой (1967), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) по методу Гашковой и соавт. (1977), фагоцитарную активность лейкоцитов с эритроцитарным диагностикумом из шигелл Зонне: % фагоцитоза и фагоцитарное число.

Исследования проводили в динамике заболевания: первое -до лечения, при поступлении больного в стационар, второе - после антибактериальной терапии, в период реконвалесценции.

Контрольное исследование электрокардиографических, гемо-динамических, энзимологических и иммунологических показателей проведено у 30 практически здоровых лиц. В качестве контроля для оценки показателей гемостаза использовались данные Л.А.Некрутенко (1994), полученные у здоровых людей в г.Перми.

Морфологические изменения выявляли с помощью гистологических исследований биоптатов кожи от 20 больных с мигрирующей эритемой.

Антибиотикопрофилактика проводилась 409 пациентам с присасыванием инфицированных боррелиями клещей. В качестве средства профилактики для взрослого населения использовался доксициклина гидрохлорид. Контрольную группу составили 97 человек, имевших присасывания зараженных боррелиями клещей, но не получивших антибиотикопрофилактику.

Всего проведено 7613 исследований. Статистическая обработка материала выполнена на ПЭВМ IBM PC AT с использованием программного пакета "Statgraph".

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка эпидемиологической ситуации по иксодовым клещевым боррелиозам на территории Пермской области

ИКБ были впервые серологически верифицированы в регионе Пермской области в 1989 г. при исследовании сывороток крови больных с МЭ. В эпидсезон 1993 г. с целью изучения заболеваемости ИКБ проводилось эпидемиологическое и клинико-серологическое скрининговое обследование местного взрослого населения одного из высокоэндемичных районов области (пос. Мыс Чусовского района). Результаты исследования выявили у 27,9% жителей присутствие в сыворотке крови специфических антител к возбудителю ( в титре 1:40 и выше), что свидетельствует о широком распространении боррелиозной инфекции. Характерным явилось разнообразие клинических вариантов заболевания, среди которых наблюдались безэригемная, хроническая манифестная и субклиническая формы.

Эколого-эпидемиологические и паразитологические исследования, проведенные сотрудниками НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи, показали, что единственным эпидемически значимым переносчиком возбудителя в Пермской области является клещ Ixodes persuicatus (E.I. Korenberg et al, 1994; Г.Г.Москвитина и соавт., 1995). Заболевания ИКБ жителей г.Перми отмечаются в весенне-летний период. Сезонный пик заболеваемости приходится на вторую декаду июня.

При определении инфицированности клещей боррелиями установлен высокий средний показатель зараженности около 38% [Г.Г.Москвитина и соавт., 1.9.95], причем, в отдельных

районах, особенно вблизи г.Перми он достигает 50-70%. Идентификация изолятов боррелий из клещей и мелких млекопитающих показала, что все они принадлежат к геновидам В^аппи и В^геШ (М.В.ОогеЬуа ег а!., 1995; Ju.V.Kovalevskii е! а1., 1996).

В весенне-летний период происходит интенсивный контакт населения с переносчиком. В 1992-1995гг. в Пермской области было зарегистрировано (по данным официальной статистики областного ЦГСЭН) 159614 человек с присасыванием клещей. Значительную часть пострадавших (39,7%) составили жители г.Перми, которые с бытовой целью в летний период часто посещают пригородные леса, лесопарки внутри городской черты и индивидуальные садово-огородные участки. Однако реальное число людей с присасыванием клещей несомненно больше, т.к. многие самостоятельно удаляют их и не обращаются за медицинской помощью.

Таким образом, на территории Пермской области существуют эпизоотически чрезвычайно активные природные очаги иксодовых клещевых боррелиозов, в которых циркулируют гено-виды В^аппл и В.а1ге1и. Массовый контакт населения с таежными клещами-переносчиками приводит к интенсивному эпидемическому проявлению этих очагов и высокому уровню заболеваемости.

Клиническая характеристика заболевания и функциональное состояние сердечно-сосудистой системы

Из 589 больных с ИКБ, зарегистрированных в эпидсезоны 1991-1995гг., у 535 чел. (90,8%) выявлено развитие МЭ, у 54 чел. (9,2%) - безэритемная форма.

При возникновении ИКБ с МЭ заболевание характеризовалось появлением основного патогномоничного признака - эритемы в месте присасывания клеща, которая чаще имела типичный вид участка гомогенной гиперемии (у 78,1% больных), реже принимала кольцевидную форму с бледным центром и гиперемиро-ванной периферией (у 19,8%). У 2,1% пациентов сформировались атипичные формы поражения кожи, когда в центре эритемы появились везикулы, пустулы, геморрагии. Подобные варианты течения, известные в США [ХМеуег1ю£1:, 1983; Е.АБЬппк, А.Н^тагк, 1987], в России ранее не были описаны.

Вторичные элементы эритемы возникали реже (4,6%), чем у больных в Северной Америке, где множественность кожных поражений имеет место у половины обследованных [Е.АэЬгтк, АНоутагк, 1987; А.Б^еег, 1989].

У 1,5% пациентов МЭ имела рецидивирующее течение продолжительностью от 2 до 6 месяцев. У большинства (81,1%) обследованных больных кожные поражения сопровождались признаками интоксикации, возникавшими обычно после появления эритемы или одновременно с ней (71,9%). Общеинфекционный син-

дром проявлялся повышением температуры тела у 52,9% больных (от субфебрилыюй до 40° продолжительностью 1-6 дней, реже до 12 дней), слабостью, недомоганием, умеренно выраженной диффузной головной болью, миалгиями, артралгиями. Редко (у 2,8 %) возникали катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (заложенность носа, ринит, першение и боли в горле, сухой кашель).

Проведенное клиническое обследование позволило выявить ранние проявления органопатологии в виде нарушений со стороны нервной системы - в 3,0%, сердечно-сосудистой системы - в 15,3%, печени - в 16,3% случаев.

Поражение центральной и периферической нервной системы в раннем периоде заболевания у больных с МЭ наблюдалось в виде синдромов энцефалита, менингоэнцефалита, энцефаломиелита и мононевропатии. Непродолжительность выявленных нарушений на протяжении острого периода заболевания (10-14 дней) и быстрый регресс под влиянием антибактериальной терапии позволяет рассматривать их как вариант доброкачественного энцефалита. Оболочки головного мозга поражались редко. Нарушения со стороны периферической нервной системы характеризовались вовлечением в патологический процесс лицевого нерва в виде односторонней мононевропатии, реже наблюдались невропатии других локализаций (поражение кожных ветвей бедренного, спинальных, затылочного и срединного нервов).

Поражение нервной системы в раннем периоде ИКБ, имеет, видимо, двоякий генез. Оно может быть обусловлено развитием васкулитов, в пользу чего свидетельствуют быстро проходящие, склонные к регрессу, малосимптомные, доброкачественные нарушения. В то же время не исключается и непосредственное ин-фекционно-токсическое воздействие возбудителя на нервный аппарат [Л.Н.Кравчук, Н.В.Булаева, 1993; Р.Н.Бигау, 1989; БЖВаПЬоИ, 1991; ХЬ.ОаШе е1 а!., 1993].

Клиническое обследование сердечно-сосудистой системы выявило кардиальные нарушения уже на ранней стадии ИКБ. Так, 15,3% больных с МЭ предъявляли жалобы на боли или неприятные ощущения в области сердца, сердцебиение, повышение артериального давления.

Углубленное комплексное обследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы, проведенное при ИКБ, позволило более детально оценить развитие кардиальной патологии. При анализе электрокардиографических данных у 65,1% больных ИКБ с МЭ, не имевших в прошлом поражений сердца, обнаружено отклонение от нормы. У большинства (53,1%) зарегистрировано нарушение функции автоматизма синусового узла, проявляющееся синусовой брадикардией и "ригидностью" ритма. Реже наблюдалось поражение атриовентрикулярного узла и проводящей системы желудочков. Развитие синоатриальных и атриовентрику-

лярных блокад II ст. выявлено у 9,3%, нарушение желудочковой проводимости - у 16,3% больных.

. Кроме того у обследованных в течение заболевания прослеживалось удлинение электрической систолы желудочков, что отражало ухудшение распространения возбуждения по миокарду вследствие развития поражения миоцитов. Следует отметить, что проведенное динамическое наблюдение за морфологией желудочкового комплекса ЭКГ позволило установить прогрессирующее поражение миокарда. В 55,0% случаев нарушение проводящей системы сердца и диффузные изменения в миокарде левого желудочка сохранялись в периоде поздней реконвалесценции (через 612 мес после острой фазы). Энзимологическое обследование с определением общей активности ЛДГ и ее кардиальной фракции ЛДГ; выявило у 62,5% пациентов, имеющих электрокардиографические нарушения, увеличение показателей, что свидетельствует о нарушении клеточных мембран, повышении их проницаемости за счет цитолиза и повреждении кардиомиоцитов. Согласно диагностическим критериям, разработанным отечественными и зарубежными клиницистами (Ю.И.Новиков и соавт., 1979; Н.Р.Палеев и соавт., 1982; 1993), выявленные нарушения следует расценивать как миокардит. Особенностью патологических изменений явилась их выраженная стабильность. Не наблюдалось восстановления нарушенных функций как в период клинического выздоровления, так и в фазу поздней реконвалесценции. Однако отсутствие клинических проявлений сердечной недостаточности и депрессии насосной функции сердца (на основании гемодинами-ческих параметров) свидетельствует о латентном и легком течении миокардита при МЭ, для диагностики которого достаточно электрокардиографического и энзимологического обследования.

Из других органных поражений представляет интерес развитие у 16,3% больных с МЭ безжелтушного гепатита, имевшего острое легкое течение с умеренным увеличением печени и незначительным повышением активности АЛТ в сыворотке крови (0,82,8 ммоль/л, редко 6,4-11,6 ммоль/л). Выявленные изменения были непродолжительными и купировались в процессе лечения (через 7-10 дней).

Проведенные нами впервые в России гистологические исследования кожных биоптатов из области эритемы у больных ИКБ выявили ряд морфологических изменений. Они заключались в поражении соединительной ткани сосочкового слоя дермы. В ранние сроки заболевания (в первые 14 дней) в центре и на периферии эритемы были выявлены клеточные инфильтраты, состоящие из лимфоидных, эпителиоидных, единичных плазматических клеток, гистиоцитов, макрофагов и лаброцитов в виде очаговых скоплений или в окружности капилляров, венул (периваскулиты). В сосочковом слое дермы в центре эритемы обнаружено наличие фибрина. Наблюдалось значительное поражение сосудов в виде

развития в капиллярах стаза, реже - эритроцитарных тромбов. Как в центре, так и на периферии кожных поражений имели место отек эндотелия капилляров, артериол и его десквамация. В более поздний период - с 15 дня болезни усиливался процесс фиброзирования в соединительной ткани. Американские исследователи не отмечают у больных с МЭ при БЛ повреждения эндотелия сосудов или указывают лишь на его незначительный отек [P.H.Duray, 1989], что, очевидно, свидетельствует об ином течении патологического процесса.

Установленное на раннем этапе ИКБ нарушение кровообращения в микроциркуляторном русле кожи обусловлено, очевидно, инфекционно-токсическим действием боррелий, а изменения сосудистой стенки в виде значительно поврежденного эндотелия с его отеком и десквамацией могут служить пусковым механизмом для развития последующих гемостазиологических сдвигов. Подтверждением этого служит проведенное впервые в России совместно с сотрудниками НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи выделение изо-лятов B.garinii из биоптатов кожи с места поражения эритемой.

В ранний период ИКБ особую важность имеет диагностика безэритемной формы, регистрируемой многими зарубежными авторами, однако без детального описания ее клинических проявлений в динамике инфекционного процесса [R.Schmidt et al., 1985; E.Asbrink, A.Hovmark, 1988; J.H.Katzel, R.I.Ritter, 1992]. Клиническая картина безэритемной формы характеризовалась отсутствием типичного, патогномоничного маркера ИКБ - мигрирующей эритемы. Начальный период заболевания проявлялся более выраженным, чем у больных с МЭ, общеинфекционным синдромом с развитием лихорадки у большинства обследуемых (у 85,2%). Органная патология включала более частое и выраженное, чем у больных с МЭ, порая{ение нервной и сердечно-сосудистой системы, печени.

Нарушения со стороны нервной системы отмечены у 9,2% больных с безэритемной формой. Основным проявлением неврологических расстройств было развитие доброкачественного энцефалита с благоприятным исходом; лишь в одном случае диагностирован серозный менингит. Вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы наблюдалось в 35,0%. Основными клиническими симптомами были непродолжительные кардиалгии, сердцебиение, артериальная гипертензия. Однако у одного пациента выявлено тяжелое поражение сердца с развитием острого миокардита и перикардита.

В более поздний период (через 4-6 мес после перенесенной острой фазы) обнаружена с помощью электрокардиографических исследований кардиальная патология у 83,3% больных. Наблюдались нарушения функции автоматизма синусового узла с развитием синусовой брадикардии, проводимости (полная и неполная блокады пучка Гиса) и возбудимости миокарда желудоч-

ков (увеличение времени (ЗЯБ и <ЗТ), что в сочетании с изменением морфологии желудочкового комплекса указывает на развитие дистрофических изменений миокарда, связанных, вероятно, с длительным воздействием возбудителя.

Увеличение печени, сопровождаемое незначительным повышением активности трансаминаз, наблюдали у 1/3 обследованных пациентов.

В целом, анализ клинического течения безэритемной формы в начальном периоде МКБ и сопоставление его с МЭ выявили большую частоту и тяжесть клинических манифестаций безэритемной формы (рис.1), что можно объяснить более быстрой дисее-минацией возбудителя и генерализацией инфекционного процесса. Отсутствие клинических маркеров определяет позднюю диагностику и несвоевременную этиотропную терапию заболевания.

Наблюдения за реконвалесцентами перенесенной в срок от 6 до 12 мес I стадии 11КБ показали, что полное выздоровление после МЭ наступило у 54,4%, а после безэритемной формы - лишь У 7,7% (рис. 2). Формирование хронических манифестных форм происходило значительно чаще после безэритемной формы, чем после МЭ (78,8% и 7,4% соответственно). Структура органопато-логии при хронических ИКБ имела смешанный характер и не зависела от перенесенной формы инфекции в ранний период.

В хронической стадии (через 6-12 мес после острого периода) доминирующим клиническим признаком в 85,4% являлось поражение нервной системы. Более чем у половины больных (54,3%) отмечены нарушения со стороны центральной нервной системы, у 14,3% - со стороны периферической нервной системы, у остальных (31,4%) - сочетанные поражения. Наблюдался полиморфизм синдромов, указывающий на развитие патологического процесса в различных отделах головного и спинного мозга, в виде энцефалита, энцефалополиневрига, энцефаломиелита, энцефалополиради-кулоневропатии, невропатий черепных (VII, X, XI, XII) и других периферических нервов. У больных в Северной Америке неврологические расстройства отмечаются реже - от 10-15 до 40% [Ь.Е.Мет ег а!., 1985; Р.К.Соу1е, Б.Е.8сЬиггег, 1991 ] - и проявляются преимущественно развитием радикулитов и серозных менингитов.

Клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы, были зарегистрированы у 30,0% больных с хроническими манифестными формами. Они заключались в кардиалгиях, сердцебиении, артериальной гипертензии. Привлекает внимание развитие коронарной недостаточности, зарегистрированной в виде эпизодов транзиторной ишемии миокарда (безболевой) при длительном ЭКГ-мониторировании. В связи с этим целесообразно более широкое использование у больных ИКБ холтеровского мони-торирования ЭКГ, позволяющего выявить клинически бессимптомные, формы поражения и потенциально неблагоприятные из-

Рис. 1. Клинические проявления иксодовых клещевых боррелиозов с мигрирующей эритемой и при безэритемной форме.

менения. При исследовании центральной гемодинамики у пациентов с хронической манифестацией заболевания отмечалась артериальная гипертензия, которая оставалась и после курса антибактериальной терапии, но в более доброкачественном виде -только систолическая.

78,8

Выздоровление Хроническая Хроническая Резидуальный манифестная. субклиническая боррелиоз форма форма

О После мигрирующей эритемы В После безэригемной формы

Рис. 2. Исходы раннего периода иксодовых клещевых боррелиозов.

Поражение опорно-двигательного аппарата у половины обследованных (53,7%) проявлялось болевым синдромом. Артрит был установлен лишь у 9,8% больных через 4-6 месяцев после перенесенной ранней инфекции. Однако с увеличением продолжительности наблюдения за пациентами нарастало и число выявленных случаев артрита. Через 1 год он был диагностирован уже у 17,4% пациентов. Сопоставление частоты развития артритов при ИКБ с результатами, полученными у пациентов в Северной Америке, показало более частое поражение суставов у последних (до 60%), причем эти изменения нередко являются единственным симптомом заболевания [ЛУ.Реискег1;,1990; А.С.Бгееге, 1991].

Кроме клинически манифестных форм у больных ИКБ установлено хроническое субклиническое течение, определяемое чаще после перенесенной безэритемной формы, чем после МЭ

(7,7% и 1,5% соответственно). Диагноз был поставлен на основании высоких титров специфических антител (1:80 и выше) в НРИФ и характерного эпидемиологического анамнеза. Подобные наблюдения приводятся как зарубежными, так и отечественными авторами [Л.П.Ананьева и соавт., 1990; H.Fahrer et al., 1988].

Резидуальные явления (слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, головные боли, депрессия или повышенная возбудимость, нарушение сна) чаще имели место у перенесших МЭ (36,7%), чем после безэритемной формы (5,8%). Наши наблюдения согласуются в этом отношении с данными V.Malara, D.J.Cameron [1994], О.М.Лесняк (1995). Отрицательные результаты многократных серологических исследований (НРИФ) свидетельствуют о неспецифичности выявленных расстройств, не требующих антибактериальной терапии.

В заключение следует отметить, что спектр проявлений ик-содовых клещевых боррелиозов, вызванных B.garinii и B.afzelii, распространенных на территории нашей страны, имеет существенные отличия от "классической" болезни Лайма в Северной Америке, этиологическим агентом которой является В.burgdorferi sensu stricto. Они выражаются в развитии ранней органной патологии у пациентов с МЭ в России (табл.1).

Таблица 1

Частота клипических проявлений иксодовых клещевых боррелиозов (в России) и болезпи Лайма (в Северпой Америке) в ранпем периоде заболевапия с мигрирующей эритемой (%)

Клинические проявления Иксодовые клещевые боррелиозы (Россия) Болезнь Лайма (Северная Америка)

Вторичные элементы мигрирующей эритемы 4,6 50

Поражение нервной системы (энцефалит, менинго-энцефалит, энцефаломиелит, мононевропатия) 3,0 не характерно

Поражение сердечно-сосудистой системы (миокардит с легким и латентным течением) 65,1 не характерно

Поражение печени (острый легкий гепатит) 16,3 10

В отличие от данных зарубежных исследователей, свидетельствующих о патологии сердца во II стадию заболевания [А.Б^ееге е1 а1, 1980; А-Э^ееге, 1989; А\Шауег et а1., 1990; Р.

Anda et al, 19.93], полученные нами материалы указывают на частые кардиальные поражения, развитие которых начинается у больных ИКБ уже в начальной стадии (I ст.) инфекционного процесса в виде легких и латентно текущих миокардитов. Выявленные патологические нарушения характеризуются стабильностью и склонностью к прогрессированию, вследствие чего, особенно в нераспознанных случаях, могут способствовать неблагоприятным осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

В поздний период ИКБ при хронических манифестных формах структура органопатологии чаще имеет смешанный характер с полиорганным поражением в отличие от БЛ на американском континенте. У больных ИКБ доминирующим является поражение нервной системы. Чаще, чем при "классической" БЛ, отмечаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, но значительно реже возникают артриты, превалирующие у больных Северной Америки.

Состояние гемостаза и иммуногенеза

Для ИКБ характерным является развитие васкулитов с выраженным поражением эндотелия, о чем свидетельствуют морфологические изменения кожи в зоне локализации МЭ (в центре и на периферии ее).

Определяющее патогенетическое значение повреждения эндотелия в результате воздействия инфекционного агента подтверждается развитием выраженных гемостазиологических сдвигов. При исследовании состояния сосудисто-тромбоцитарного компонента гемостаза у больных с МЭ (табл.2) выявлено снижение общего количества тромбоцитов в разгар заболевания, которое не восстанавливалось и после проведенной антибактериальной терапии. Отмечалось значительное повышение спонтанной агрегации кровяных пластинок за счет поступления в кровь индукторов ее из поврежденных клеток сосудистого эндотелия и тканевых структур, что свидетельствует об активации сосудисто-тромбоцитарного звена. Отклонения коагуляционного гемостаза были умеренно выражены, имея черты как гипер-, так и гипо-коагуляции. Установлена резкая гиперфибриногенемия, уменьшение АПТВ в реконвалесценцию, удлинение времени свертывания крови в АКТ на 10-й минуте, ПТВ, ТВ. Наличие у больных значительных величин паракоагуляционных тестов (табл.3) - про-таминсульфатного и этанолового (20,0% и 17,39% соответственно) свидетельствовало о появлении фибрин-мономерных комплексов и гиперфибринолизе.

Вместе с тем выраженное удлинение времени ХЗФ, ПЛИС и понижение ИРП (у 43% больных) отражают истощение плазмино-гена и его активаторов вследствие развивающегося реактивного гиперфибринолиза уже на раннем этапе заболевания.

Показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляциоппого гемостаза у больных мигрирующей эритемой (М±ш)

Контрольная Периоды обследования

Показатели группа п=50 До лечения п=42 После лечения п=25

Тромбоциты х 109/л 216,30—6,00 174,17+9,85*** 183,60±7,30**

CAT, % 11,40 ±0,70 39,30+3,42*** 39,60+6,82***

АКТ4, сек 25,92±1,71 28,50+2,49 не исследовали

АКТ10, сек 3,65+0,33 10,15+0,20** 10,09+0,28*

АПТВ, сек 43,30±0,70 41,52 + 1,58 38,00+0,69*

ПТВ, сек 18,50±0,20 19,50+0,37* 13,56+0,34

ТВ, сек 14,00±0,38 13.64+0,38 15,67+0,73*

ФГ, г/л 2,94+0,10 4,63+0,32 *** 4,27+0,34***

Примечание. Достоверность различий с контрольной группой: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Установленные сложные взаимовлияния и разнонаправлен-ность общих коагуляционных тестов в сочетании с тромбоцитопе-нией, повышенной агрегационной способностью тромбоцитов и наличием в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов дают основание для диагностики ДВС - синдрома. Отсутствие клинических проявлений позволяет расценить раннюю патологию как его скрытое, латентное течение , выявление которого является важным этапом изучения патогенетической сущности инфекционного процесса при ИКБ.

Анализ полученных результатов позволяет констатировать, что при ИКБ, распространенных на территории России с циркуляцией геновидов В^аппн и В^геШ, одной из патофизиологических закономерностей их развития является формирование гемостазиологических нарушений в виде ДВС крови с латентным течением, возникающего уже в ранний период инфекционного процесса вследствие первичного поражения сосудов (васкулита) возбудителем заболевания. Отсутствие восстановления гемостазиологических сдвигов в раннюю реконвалесценцию после курса антибактериальной терапии отражает несоответствие между клиническим выздоровлением и несостоятельностью в системе гемостаза, что, очевидно, связано со значительной глубиной и выраженностью изменений или с продолжающимся патологическим процессом - ДВС-синдромом.

Таблица 3

Показатели фибриполиза у больных мигрирующей эритемой (М±ш)

Контрольная Периоды обследования

Показатели группа п=50 До лечения п=30 После лечения п=18

Протаминсуль-фатный тест,% _ 20,00 20,00

Этаноловый тест, % _ 17,39 _

ХЗФ, мин 9,63+0,42 14,00±1,57** 19,72+4,50**

ПЛИС, сек 157,83+5,00 215,76 + 12,25*** 261,50+28,85***

ЛИС, сек 76,73+5,83 80,84+2,93 82,86+3,60

ИРП, % 99,35^4,07 91,79+2,68 92,85+5,03

Примечание. Достоверность различий с контрольной группой:

**р<0,01; ***р<0,001.

Результаты исследования состояния иммунитета позволили выявить ряд иммунологических сдвигов, характеризующих течение инфекционного процесса при развитии ИКБ с МЭ (табл.4). Наблюдалось повышение общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов, их теофиллинрезистентной субпопуляции и В-лимфоцитов в фазу реконвалесценции. В течение всего заболевания сохранялся высокий уровень ЦИК и иммуноглобулинов класса А. Повышенная активность системы комплемента у больных в разгаре болезни (до лечения) восстанавливалась до нормальных величин в период выздоровления. Кроме того установлена высокая функциональная активность Т-лимфоцитов в ответ на воздействие митогена ФГА (12766±1990 имп/мин - до лечения и 12353±1778 имп/мин- после лечения при норме 1545—166. р<0,001) и повышение соотношения Тх/Тс в фазу реконвалесценции (1,93±1,19 при норме 1,39±0,17, р<0,05). При поздних проявлениях безэритемной формы (через 4-6 мес после острого периода) изменений со стороны клеточного звена иммунитета не отмечалось. Определялось высокое содержание иммуноглобулинов классов А (2,59+0,20 г/л, р<0,05) и М (1,38+0,04 г/л, р<0,001) при нормальном уровне иммуноглобулинов О.

В целом, иммунологические сдвиги, возникающие при различных формах ИКБ, соответствуют адекватному иммунному ответу на внедрение возбудителя. Вместе с тем, как и при исследовании состояния гемостаза, можно констатировать отсутствие нормализации ряда показателей клеточного и гуморального звена иммунитета у больных после проведенной антибактериальной терапии, что отражает еще не закончившийся инфекционный процесс.

Показатели иммупограммы у больных мигрирующей эритемой (М±т)

Контрольная Периоды обследования

Показатели группа п=25 До лечения п=38 После лечения п=34

Лимфоц. в 1 мкл 1903±111 1912+117 2311+143*

Т-лимфоциты в 1 мкл 1189+84 1211+71 1455+91*

В-лимфоциты в 1 мкл 328+38 316+30 450±46*

ТФ Р - лимфоциты Б 1 МКЛ 954+74 1000+74 1221+84*

ТФЧ-лимфоциты в 1 мкл 231+21 233+31 234+35

ТФР/ТФЧ 5,68 + 1,02 7,59+1,09 7,54+1,56

Фагоцитоз, % 64,80±2,12 61,58+2,17 61,79±2,20

Фагоцитарное число 1,37+0,08 1,30+0,06 1,35+0,04

Комплемент, ед 60,86+2,52 68,57+1,50* 62,03 + 1,98

ЦИК, ед 35,36±3,26 46,47+3,25* 52,23+5,55*

Иммуног.:

А,г/л 2,06+0,13 2,77+0,15*** 2,57+0,13**

б, г/л 13,11±0,76 14,79+0,84 13,81+0,61

М,г/л 1,17+0,05 1,22+0,02 1,21+0,05

Е, г/л 0,15+0,03 0,09+0,02 0,10+0,02

Примечание. Достоверность различий с контрольной группой: 4 - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Таким образом ИКБ, распространенным на территории России, присущи определенные патофизиологические и морфологические закономерности, возникающие в динамике инфекционного процесса, и соответствующие им клинические проявления, отличные от "классической" болезни Лайма, что свидетельствует об их самостоятельном положении как нозологических форм.

Аптибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов

Установление органопатологии у больных ИКБ уже в начальной стадии позволяет предполагать развитие ранней диссе-минации возбудителя. Исходя из этих предпосылок, нами впервые предложена экстренная антибиотикопрофилактика ИКБ.

Основанием для использования метода антибиотикопрофи-лактики при ИКБ явились результаты работ Э.И.Коренберга и со-авт. (1994; 1996), свидетельствующие о том, что в эндемичных очагах ИКБ с циркуляцией геновидов В^аппп и В^геШ передача возбудителя со слюной клеща происходит сразу после начала процесса питания.

Разработанный сотрудниками лаборатории переносчиков инфекций НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи метод прямой микроскопии витальных препаратов материала из кишечника клещей, снятых с человека после их присасывания, позволяет установить инфицированность боррелиями переносчика и является показанием для использования медикаментозной профилактики.

В качестве профилактического средства был избран докси-циклин, обладающий бактериостатическим действием на борре-лии. Препарат является сравнительно недорогим, достаточно доступным и редко вызывает побочное действие.

После присасывания клещей, инфицированных боррелиями, доксициклин в дозе 100 мг 2 раза в сутки внутрь получили 409 человек (196 чел - на протяжении 3-х дней и 213 чел - на протяжении 5 дней). Контрольную группу составили 97 лиц, также имевших присасывание • зараженных боррелиями клещей, но не получавших профилактического назначения антибиотика. Пациенты в обеих группах были сопоставимы по полу и возрасту. Диспансерное наблюдение, включавшее клинико-серологическое обследование, проводилось в течение 6 месяцев.

Анализ результатов проведенной антибиотикопрофилактики показал (рис. 3), что из 97 пациентов контрольной группы (не получавших антибиотик) ИКБ развились у 12 чел (12,37±3,34%), причем имели место как МЭ, так и безэритемная форма заболевания. В группе, получавших с профилактической целью доксициклин (409чел) заболело 4чел (0,98±0,49%, р<0,001). Клинические симптомы носили стертый характер, были кратковременны, мало манифестны. Заболели пациенты с неблагоприятным преморбид-ным фоном и с поздно начатым профилактическим курсом. Следовательно, антибиотикопрофилактика значительно снижает заболеваемость ИКБ.

Наши наблюдения позволяют заключить, что при отсутствии патологических процессов у пациентов, приводящих к иммунной недостаточности, и раннем обращении к врачу (в первые 2 суток после присасывания клеща) достаточно использовать 3-х дневный курс доксициклина, в остальных случаях рационально продолжить прием до 5 дней.

Таким образом, впервые предложенный и широко апробированный метод профилактики ИКБ может быть рекомендован для внедрения в работу медицинских учреждений практического здравоохранения.

без после проведения

антибиотикопрофилактики антибиотикопрофилактики

14 -12 -10 -8 -6

4 -2 -

0

п = 97 п = 409 '

Рис. 3. Показатели заболеваемости ИКБ (на 100 человек) в разных группах эпидопыта после присасывания инфицированных клещей.

ВЫВОДЫ

1. Иксодовые клещевые боррелиозы, распространенные на территории России, являются самостоятельными нозологическими формами, отличными от болезни Лайма, регистрируемой в Северной Америке, не только этиологически, но и по спектру клинических проявлений, патофизиологических и морфологических изменений.

2. Клиническая картина раннего периода иксодовых клещевых боррелиозов характеризуется манифестацией заболевания с возникновением МЭ и безэритемной формы. Особенностью проявлений ИКБ с МЭ является развитие ранней органопатологии с преобладающими поражениями сердечно-сосудистой системы, печени и редкими нарушениями со стороны нервной системы и кожи в виде вторичных эритем. Клинические манифестации безэритемной формы в сравнении с течением МЭ имеют большую частоту и выраженность общетоксического синдрома и патологических изменений со стороны внутренних органов.

12,3

V

1,0

3. Исходом иксодовых клещевых боррелиозов с МЭ чаще является выздоровление, реже формируются хронические манифестные (у 7,4%) и субклинические формы (у 1,5%). После безэри-темной формы выздоровление наблюдается редко, инфекционный процесс принимает прогрессирующий характер с формированием хронических манифестных (у 78,8%) и субклинических форм (у 7,7%), что, вероятно, обусловлено несвоевременной диагностикой и терапией заболевания.

4. При хронических манифестных формах имеется обычно сочетанное поражение нескольких систем и органов. Доминирующим является поражение нервной системы (85,4%) в виде развития энцефалита, энцефаломиелита, энцефалополирадикуло-патии и различных невропатий. Редко наблюдаются серозные менингиты и радикулиты. Отмечается низкая частота развития артритов (17,4%).

5. Поражение сердечно-сосудистой системы в разные периоды иксодовых клещевых боррелиозов проявляется прежде всего депрессией функции автоматизма синусового узла, замедлением хода возбуждения по миокарду желудочков, реже - нарушениями проводимости по ветвям пучка Гиса. Эти изменения, имеющие место уже в раннем периоде заболевания с МЭ, обусловлены латентным и легким миокардитом. По мере прогрессиро-вания ИКБ и с переходом в хроническую форму присоединяется формирование коронарной недостаточности, увеличивается риск артериальной гипертензии.

6. В ранний период иксодовых клещевых боррелиозов с МЭ установлены морфологические изменения кожи с поражением сосудов (васкулиты). Особенно значительно поражается эндотелий сосудистой стенки с развитием его отека и десквамацией. Наблюдаются периваскулиты, редко - эритроцитарные тромбы в капиллярах. Отмеченные нарушения, связанные с воздействием инфекционного агента, могут служить пусковым механизмом для последующих гемостазиологических сдвигов.

7. Иксодовым клещевым боррелиозам с развитием МЭ свойственны гемостазиологические признаки латентно протекающего синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Гиперкоагуляционные сдвиги обусловлены в значительной мере активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Нарушения в системе гемостаза проявляются в начальном периоде болезни и характеризуются стабильностью, не восстанавливаясь в фазу ранней и поздней реконвалесценции.

8. В раннем периоде иксодовых клещевых боррелиозов с МЭ выявляются иммунологические сдвиги, выражающиеся преимущественной активацией Т-клеточного иммунитета, увеличением содержания ЦИК и иммуноглобулинов класса А. В более позднем периоде заболевания наблюдается возрастание иммуноглобулинов М при нормальном содержании иммуноглобулинов С. В целом

иммунологические сдвиги следует оценивать как имеющие реактивный характер.

9. Для профилактики иксодовых клещевых боррелиозов эффективен прием доксициклина у лиц с присасыванием инфицированных боррелиями клещей. Применение антибиотика снижает заболеваемость в 12 раз.

Практические рекомендации

1. Установление спектра клинических проявлений ИКБ, распространенных на территории России, как в раннем, так и в позднем периодах заболевания имеет большое значение для врачей общемедицинской сети, т.к. позволяет улучшить диагностику и провести своевременную специфическую антибактериальную терапию.

2. В комплекс клинического обследования больных ИКБ следует включить динамическое электрокардиографическое исследование, длительное ЭКГ - мониторирование и определение общей активности ЛДГ и ЛДГ}.

3. Реконвалесценты ИКБ подлежат обязательному диспансерному наблюдению у врача-инфекциониста в течение года с проведением клинического, электрокардиографического и серологического (НРИФ) обследования 1 раз в 3 месяца. При необходимости пациентов консультирует кардиолог и невропатолог. Про-грессирование заболевания с формированием хронической манифестной формы является показанием для госпитализации и проведения антибактериальной терапии.

4. У лиц, обратившихся по поводу присасывания клещей, удаленные клещи должны быть обследованы на наличие боррелий методом темнопольной микроскопии препаратов, приготовленных из кишечника клеща.

5. При присасывании к человеку инфицированных клещей проводится экстренная антибиотикопрофилактика доксициклином в дозе 100 мг 2 раза в сутки продолжительностью 3 дня (для взрослых). Наличие хронических сопутствующих заболеваний и признаков иммунодефицита, а также длительный срок (более 2 суток), прошедший с момента присасывания клеща, служат показаниями для проведения 5-и дневного курса антибиотикопрофи-лактики.

6. За лицами с присасыванием инфицированных клещей устанавливается диспансерное наблюдение продолжительностью 6 месяцев с клиническим и серологическим (в НРИФ) обследованием в сроки через 1,5-3 и 6 месяцев с момента присасывания. При появлении клинических симптомов заболевания и нарастании титров антител к боррелиозному антигену в сыворотке крови необходима госпитализация и проведение антибактериальной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Воробьева H.H. Клиника поражения сердечно-сосудистой системы в остром периоде клещевого боррелиоза // Человек: перспективы исследования: Тез.докл.межвуз. конф. молодых ученых. - Пермь, 1990. - С.127.

2. Воробьева H.H., Воробьева В.В. Клиника острого периода клещевого боррелиоза по материалам городской инфекционной больницы N 1 // Там же. - С.130-131.

3. Системный клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) в Пермской области / Н.Н.Воробьева, Э.И.Коренберг, Г.М.Волегова, ГГ.Хамидуллина и др. // Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах: Тез. докл.межвуз.конф.науч.-педагог.сост. - Ижевск, 1990. -С.85-86.

4. К вопросу лабораторной диагностики системного клещевого боррелиоза /Н.Н.Воробьева, Г.Г.Хамидуллина, П.М.Лузин, Л.М.Наумова и др. // Тез.докл. IV Всерос. съезда микроб., эпиде-миол. и паразитол. - М., 1991. Т.П. - С.2.

5. Клиника и морфологические изменения кожи при болезни Лайма (клещевая мигрирующая эритема) / Н.Н.Воробьева, Н.С.Ефимова, Т.В.Стрекаловская, Г.М.Волегова // Нижегородский мед.журнал. - 1992. - N 4. - С.110-113.

6. Некоторые показатели иммунологического статуса в остром периоде болезни Лайма / Н.Н.Воробьева, Г.М.Волегова, В.В.Воробьева, Г.Г.Ларионова и др. // Тез.докл. I съезда иммунологов России. - Новосибирск, 1992. - С.89-90.

7. К проблеме природно-очаговых заболеваний в Пермской области / Н.Н.Воробьева, Г.М.Волегова, Г.В.Шаклеин, А.Я.Бурылов и др. //Матер.науч.-практ.конф., посвящ. 70-летию сан.-эпид. службы. - Пермь, 1992,- С.132-133.

8. Поражение кожи в ранней стадии болезни Лайма / Н.Н.Воробьева, Н.С.Ефимова, Т.В.Стрекаловская, Г.Г.Ларионова и др. // Там же. - С.133-135.

9. Кардиальные поражения при болезни Лайма/ Н.Н.Воробьева, Г.М. Волегова, Е.В. Аршин, Э.В. Козьминых и др. //Актуальные вопросы инфекционной патологии: Тез.докл.регион. науч.конф. науч.-педагог.состава. - Иркутск, 1993.- 4.II. - С.160-162.

10. Воробьева H.H., Аксенова В.М., Козьминых Э.В. Характеристика ранних поражений миокарда при болезни Лайма // I Конгресс кардиологов Центральной Азии: Тез.докл. - Бишкек, 1993. - С.350.

11. Нарушение гемостаза и микроциркуляции при болезни Лайма / Н.Н.Воробьева, Г.М.Волегова, Г.Г.Ларионова, С.А.Леонтьев и др. // Проблемы клещевых боррелиозов. М., 1993. - С.81-86.

12. Первые результаты изучения болезни Лайма в Пермской области/ Н.Н.Воробьева, Г.М.Волегова, Э.И.Коренберг, П.М.Лузин и др. // Там же. - С.122-128.

13. Воробьева H.H. Клиника, диагностика и лечение болезни Лайма // Метод.рекомендации. - Пермь, 1994. - 12с.

14. Korenberg E.I., Moskvitina G.G., Vorobyeva N.N. Prevention of human borreliosis after infected Tick's bite // Advances in Lyme Borreliosis Research. Proceedings of the VI International Conference on Lyme Borreliosis. Bologna, Italy,

1994. - P.209-211.

15. Воробьева H.H., Волегова Г.М., Аксенова B.M. Активность лактатдегидрогеназы и ее изоферментный спектр в сыворотке крови у больных болезнью Лайма // Актуальные вопр.мед.вирусо-логии. - Екатеринбург, 1994. - С.270-274.

16. Воробьева H.H., Козьминых Э.В., Аксенова В.М. Результаты комплексного обследования сердца у больных иксодовым клещевым боррелиозом // Материалы II Конгресса кардиологов Центральной Азии. - Алма-Ата, 1995. - С.250.

17. Козьминых Э.В., Воробьева H.H. Особенности изменения гемостаза в процессе лечения острого периода болезни Лайма // Актуальные вопр.трансфузиологии и клинической медицины. -Киров, 1995. - С.89.

18. Клиника и течение безэритемной формы иксодовых клещевых боррелиозов/Н.Н.Воробьева, Г.М.Волегова, А.Я.Бурылов, Г.А.Ткаченко и др. //Мед.паразитол. - 1995. - N 3. - С.12-15.

19. Клинико-анатомические особенности поражения кожи при клещевом боррелиозе (клещевой мигрирующей эритеме) / Н.С. Ефимова, Ю.Р. Зюзя, H.H. Воробьева, Г.М. Волегова.// I съезд Международного союза ассоциаций патологоанатомов. - М., 1995. -С.55.

20. Зюзя Ю.Р., Ефимова Н.С., Воробьева H.H. Морфология кожи в периферических участках клещевой мигрирующей эритемы // Актуальные вопр.патологической и нормальной морфологии. Ижевск, 1995. - С.40.

21. Воробьева H.H., Бурылов А.Я., Волегова Г.М. Неврологические проявления в позднем периоде клещевых боррелиозов // Актуальные вопр. современной вирусологии. - Екатеринбург, 1995. - С.331-335.

22. Алыпова И.И., Бурылов А.Я., Воробьева H.H. Результаты диспансеризации реконвалесцентов иксодовых клещевых боррелиозов. Там же. - С.356-359.

23. Зюзя Ю.Р., Ефимова Н.С., Воробьева H.H. Морфологические изменения кожи при клещевых иксодовых боррелиозах //Современные проблемы охраны здоровья населения Коми-Пермяцкого автономного округа Пермской области. - Кудымкар,

1995. - С.14-15.

24. Воробьева H.H. Антибиотикотерапия ранней стадии иксодовых клещевых боррелиозов // III Российский национ.конгресс "Человек и лекарство". М.: РЦ "Фармединфо". - 1996. - С.258.

25. Воробьева H.H., Коренберг Э.И., Алыпова И.И. Медикаментозная профилактика иксодовых клещевых боррелиозов // Там же. С.258.

26. Новикова Т.А., Воробьева H.H. Состояние иммуногенеза при иксодовых клещевых боррелиозах // Науч.сессия 1996г. Пермской гос.мед.академии: Тез.докл. - Пермь, 1996. N 75.

27. Антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов/ H.H. Воробьева, Г.М. Волегова, Э.И. Коренберг, Л.Я. Гор-бань. //Там же.-N 77.

28. Prevention of Borreliosis in Persons Bitten by Infection Ticks / E.LKorenberg, N.N.Vorobyeva, G.G.Moskvitina, L.Ya.Gorban // Infection. - 1996. - Vol.24, N 1. - P.87-89.

29. Антибактериальная терапия как способ профилактики иксодовых клещевых боррелиозов / Э.И.Коренберг, Н.Н.Воробьева, Г.Г.Москвитина, Л.Я.Горбань и др. //Мед.паразитол. - М., 1996,-N2. -С.3-8.

30. Клинические аспекты результатов антибиотикопрофи-лактики иксодовых клещевых боррелиозов / Н.Н.Воробьева, Э.И.Коренберг, Г.М.Волегова, Г.Г.Москвитина // Там же,- С.8-10.

31. Воробьева H.H., Коренберг Э.И., Волегова Г.М. Антибиотикопрофилактика иксодовых клещевых боррелиозов в высокоэндемичном очаге Пермской области // Инф.бюл. Госкомсанэпиднад-зора РФ "Здоровье населения и среда обитания". - М., 1996. - N5. -С.15-17.

32. Воробьева H.H., Бурылов А.Я., Волегова Г.М. Поражение нервной системы при иксодовых клещевых боррелио-зах//Мед.паразитол. - 1996. -№3.

Напечатано с оригинал-макета. Подписано в печать 19.07.06. Формат 60x90 1/16. Усл.печ.л. 1.7. Тираж 100 экз.

Редакция "Пермского медицинского журнала". Пермь, ул.Большевистская, 85.