Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Синдром ангины при инфекционных заболеваниях у детей. Принципы дифференцированной терапии

005533149

На правах рукописи

МИТРОФАНОВ АЛЕКСАНДР ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

СИНДРОМ АНГИНЫ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ. ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

14.01.08-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1. с:н 2013

Самара-2013

005533149

Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гасилина Елена Станиславовна Официальные онноненты:

Санталова Галина Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра факультетской педиатрии, заведующий кафедрой.

Краснов Виктор Валентинович, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра детских инфекций, заведующий кафедрой.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «/¿Т> ^ ^ 2013 года в ^^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан « 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ^ Гасилина Елена Станиславовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальность изучения синдрома ангины у детей определяется высоким уровнем заболеваемости инфекциями, которые им сопровождаются, клинико-патогенетической значимостью в развитии и течении болезни.

В качестве модели для изучения синдрома ангины нами были выбраны бактериальные инфекции стрептококковой этиологии: острый стрептококковый тонзиллит, скарлатина и вирусные: инфекционный мононуклеоз, так как они имеют наибольшее распространение и значение в детской инфекционной патологии.

Особенно неблагоприятная обстановка на данный момент отмечается по заболеваемости инфекционным мононуклеозом, которая возросла в 2010 году в 2,5-3 раза по сравнению с данными 2005 года (Гашина Е.А., соавт., 2012; Головкова Н.Ф., соавт., 2012). Это обусловлено широкой циркуляцией возбудителя данного заболевания среди населения, отсутствием средств специфической профилактики и этиотропной терапии (Краснов В.В., 2007; Макарова,А.В., соавт., 2009; Симованьян Э.Н., соавт., 2011).

Заметную роль в формировании патогенетических основ инфекционного процесса играют как защитные, так и повреждающие факторы эндогенной природы, в том числе и эндогенная интоксикация (Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002; Санталова, Г.В., 2011). Понимание взаимодействия эндотоксинов и макроорганизма позволяет уяснить процесс развития воспаления в различных органах, который имеет много общих черт вне зависимости от вызвавшего его этиологического фактора (Пак С.Г., 2009).

Учитывая патогенетическую роль интоксикации в инфекционном процессе, нам представляется важным изучение механизмов ее формирования, прогностической роли при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины у детей, как фактора определяющего течение и исход болезни.

В работах по проблемам инфекционной патологии у детей показано, что функциональное состояние молекулы сывороточного альбумина достоверно отражает течение синдрома эндогенной интоксикации, и может быть использовано в качестве прогностического критерия тяжести, течения и исхода заболевания, а также эффективности терапии (Ажицкий Г.Ю., Багдасарьян С.Н., 1990; Альба Д.В., 1998; Санталова Г.В., 2011; Fitos Letal., 1993; Cameron, В., 2011).

Этио-патогенетическое лечение синдрома ангины носит однотипный характер и осуществляется без учета особенности первичной нозологической формы (Скрипченко Н.В., соавт., 2010; Bolle, D., 2005). Не вызывает сомнений необходимость обоснования дифференцированного подхода к лечению синдрома ангины с учетом особенностей этиологии, клиники и патогенеза, степени выраженности и механизма формирования синдрома интоксикации.

Цель исследования:

разработать дифференцированный подход к обследованию и лечению детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины.

/

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических особенностей бактериальных (острый стрептококковый тонзиллит, скарлатина) и вирусных (инфекционный мононуклеоз) инфекций, протекающих с синдромом ангины у детей;

2. Охарактеризовать функциональное состояние альбумина и определить уровень молекул средней массы при бактериальных и вирусных инфекциях, протекающих с синдромом ангины у детей.

3. Описать степень выраженности и механизмы формирования эндогенной интоксикации при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы с синдромом ангины на основе системного многофакторного анализа и моделирования.

4. Оценить эффективность традиционной этиотропной и патогенетической терапии синдрома ангины в детском возрасте.

5. Предложить дифференцированный подход к этио-патогенетической терапии синдрома ангины при бактериальных и вирусных инфекциях у детей.

6. Разработать объективные показания и дифференцированный подход к проведению дезинтоксикационной терапии при инфекционных заболеваниях с синдромом ангины.

Научная новизна

• Впервые представлена современная клинико-эпидемиологическая характеристика бактериальных и вирусных инфекций, протекающих с синдромом ангины у детей.

• Проведена оценка показателей эндогенной интоксикации (функционального состояния альбумина и уровня молекул средней массы) при бактериальных и вирусных инфекциях, протекающих с синдромом ангины у детей. Показан более высокий уровень интоксикации при вирусных инфекциях.

• Впервые предложена и доказана (на основе разработанной многофакторной математической модели) рабочая гипотеза о большей степени выраженности и разных путях формирования эндогенной интоксикации при инфекционных заболеваниях различной этиологии.

• Результаты изучения механизмов формирования эндогенной интоксикации при синдроме ангины, анализа традиционных методов лечения при бактериальных и вирусных инфекциях позволили предложить дифференцированную схему обследования и терапии детей, с синдромом ангины на стационарном этапе.

• Приоритетно разработаны и внедрены в клиническую практику объективные показания и дифференцированный подход к проведению этиотропной и дезинтоксикационной терапии при инфекционных заболеваниях с синдромом ангины (патент РФ на изобретение №2462712 от 27.09.2012 г.).

Практическая значимость

• Современная клинико-эпидемиологическая характеристика бактериальных и вирусных инфекций, протекающих с синдромом ангины у детей, позволяет врачу-педиатру амбулаторного звена сформировать индивидуальную тактику наблюдения, обследования и лечения таких пациентов.

• Оценка показателей эндогенной интоксикации (функционального состояния альбумина и уровня молекул средней массы) введенная в схему обследования

детей с синдромом ангины имеет значение для выбора алгоритма лечения в инфекционном педиатрическом стационаре.

• Для оценки эндогенной интоксикации предлагается использовать метод многофакторного анализа и моделирования. Разработанные интегральные показатели эндогенной интоксикации лежат в основе объективных показаний и дифференцированого подхода к проведению этиотропной и дезинтоксикационной терапии при инфекционных заболеваниях с синдромом ангины и могут быть использованы на стационарном этапе обследования и лечения больных с синдромом ангины.

• Результаты работы могут быть использованы в работе детских поликлиник, инфекционных детских отделений, в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Теоретическими предпосылками для изучения синдрома эндогенной интоксикации при инфекционных заболеваниях бактериальной и вирусной природы являются наличие выраженных различий клинических симптомов и биохимических показателей, выявленные у детей с заболеваниями, протекающими с синдромом ангины.

2. Разработанная математическая модель эндогенной интоксикации (клиническая и биохимическая составляющие) у детей с синдромом ангины вирусной и бактериальной этиологии подтверждает гипотезу о более выраженной интоксикации при вирусной инфекции и разных путях ее формирования в зависимости от этиологии болезни.

3. Разработанные объективные показания и дифференцированный подход к проведению дезинтоксикационной терапии при инфекционных заболеваниях с синдромом ангины позволяют оптимизировать тактику обследования и лечения детей.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику детского инфекционного отделения ГБУЗСО СГБ№5.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедре детских инфекций, в процессе обучения студентов педиатрического, лечебного и медико-профилактического факультетов ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России и врачей-интернов по специальности педиатрия.

Апробация диссертации

Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006), III региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2006), V Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилажтики у детей» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,

2008), научно-практической конференции «Современные технологии в педиатрической практике» (Самара, 2010), IX Российском конгрессе детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2010), на заседаниях обществ врачей педиатров и инфекционистов (Самара, 2008, 2009), расширенном заседании научной проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (Самара, 2009).

Связь темы с планом НИР

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «СамГМУ» Минздрава России: «Влияние инфекционной патологии на формирование здоровья детей Самарского региона» (номер государственной регистрации 0120.0 810000).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 6 - в центральных изданиях, включенных в перечень ВАК РФ для публикации основных результатов научных исследований.

Получен патент РФ на изобретение и удостоверение на рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 23 рисунками. Библиографический указатель включает 288 источника, в том числе 185 публикаций отечественных и 103 публикаций зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач мы провели двухэтапное исследование, построенное на результатах наблюдения и обследования детей с синдромом ангины вирусной и бактериальной природы, находившихся на лечении в детском инфекционном стационаре ГБУЗ СО СГБ№5 в 2007-2010 г.г. (рис. 1).

1 этап анализ клинических особенностей заболеваний с синдромом ангины у детей п= 248 ОСТ п= 108 2 этап анализ ЭИ, эффективности терапии, разработка дифференцированной терапии у детей с синдромом ангины п= 120

j ОСТ п= 50

скарлатина п= 60 скарлатина n= ?Q

- ИМ п= 80 ИМ п= 40

Рис. 1. Дизайн исследования

На первом этапе исследования для оценки клинических особенностей заболеваний, протекающих с синдромом ангины, мы провели проспективные клинические наблюдения за 108-ю детьми с диагнозом острый стрептококковый тонзиллит, 60-ми детьми со скарлатиной и 80-ми детьми с инфекционным мононуклеозом. Отбор детей в исследование проводился методом случайной выборки. Дети были сопоставимы по полу и возрасту.

При постановке диагнозов нозологическая систематизация больных проводилась в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра.

Верификация диагнозов проводилась согласно протоколу, принятому в инфекционной клинике: анализировались жалобы, анамнез заболевания и жизни, данные объективного обследования, лабораторных исследований (общеклинический анализ крови, биохимический анализ крови, бактериологическое обследование), осмотра ЛОР-врача.

Для определения возбудителя заболевания у детей с бактериальной природой ангины использовали бактериологический метод. У пациентов с инфекционным мононуклеозом использовали метод полимеразной цепной реакции. Использовали ПЦР-тест-системы, зарегистрированные и разрешенные к применению в Российской Федерации в установленном порядке. Вирусологические исследования осуществлялось в лабораториях ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Самарской области».

На втором этапе исследования мы провели оценку формирования эндогенной интоксикации, эффективности терапии и биохимических параметров для определения показаний к проведению дезинтоксикационной терапии у 120 детей в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, с диагнозами: острый стрептококковый тонзиллит, среднетяжелая и тяжелая формы (50 детей); скарлатина, типичная, среднетяжелая и тяжелая формы (30 детей); инфекционный мононуклеоз, типичный, среднетяжелая и тяжелая формы (40 детей). Отбор детей в исследование проводился методом случайной выборки. Дети были сопоставимы по полу и возрасту.

В работе мы определяли показатели белкового обмена - общий белок сыворотки, белковые фракции, общую и эффективную концентрацию альбумина, резерв связывания и индекс токсичности, а также уровень молекул средней массы в остром периоде болезни методом флуоресцентных зондов при помощи зонда К-35 и скрининговым методом в модификации М.И. Габрилович (1998).

Оценка эффективности терапии при синдроме ангины у 120 детей проводилась при помощи ключевых показателей вмешательства на основании анализа таблиц сопряженности (таблица 1).

Таблица 1

Группы Изучаемый эффект (исход)

Есть Нет всего

Лечения А В А+В

Сравнения С Э С+Р

Всего А+С А+О А+В+С+О

Основной исход, по которому оценивали эффективность препаратов -значительное улучшение.

Определяли: ЧИЛ - частота исходов в группе лечения; ЧИК - частота исходов в группе сравнения; ПОП - показатель относительной пользы -соотношение частоты изучаемых исходов среди больных, подвергавшихся воздействию лекарственного препарата; ПАП - показатель абсолютной пользы -абсолютная арифметическая разность частот исходов между группой лечения и сравнения; ЧБНЛ - число больных, которое необходимо лечить определенным препаратом, чтобы получить изучаемый исход у одного больного; ОШ -отношение шансов показывает во сколько раз вероятность изучаемого исхода в основной группе выше (или ниже) чем в группе сравнения.

Математическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере Pentium-IV с операционной системой Windows-XP. Анализ проводился при помощи современных пакетов статистического анализа STATGRAPHICS Plus for Windows версии 3.0 и STATISTICA for Windows версии 6.0. Для оформления результатов исследований применялись пакеты из системы Microsoft Office и CorelDraw-10.

В схему статистического исследования входили: проверка соответствия данных нормальному распределению; дескриптивная статистика с использованием непараметрических и параметрических критериев для определения значимости различий; корреляционный, системный многофакторный анализ с определением интегральных показателей. По результатам строились графические зависимости взвешенных средних от временного процесса, от стадий или других заданных факторов, что представляло собой интегральную зависимость от времени или математическую модель изучаемого процесса, отражающую их характер, направленность и динамику (Б.А. Углов с соавт., 1994; В.П. Боровиков, 2001' О.Ю. Реброва, 2003).

Результаты исследования и их обсуждение

Основная рабочая гипотеза настоящего исследования - предположение о разной степени выраженности и различных патогенетических механизмах формирования эндогенной интоксикации при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы, обоснование которой делает принципиально возможным реализацию цели работы - разработку индивидуального подхода к терапии у детей с синдромом ангины

По нашему предположению, теоретическими предпосылками для разработки гипотезы являются наличие выраженных различий клинических симптомов и биохимических показателей выявленное у детей с заболеваниями, протекающими с синдромом ангины, в зависимости от этиологии.

Сопоставление клинических проявлений бактериальных (острый стрептококковый тонзиллит, скарлатина) и вирусных (инфекционный мононуклеоз) инфекций, протекающих с синдромом ангины, у детей показало следующее:

• По данным статистических отчетов ГБУЗ СО СГБ№5 выявлено более значимое повышение заболеваемости детей с вирусными инфекциями, протекающими с синдромом ангины. Уровень заболеваемости острым стрептококковым тонзиллитом и инфекционным мононуклеозом увеличился за последние 7 лет в 1,5 и 2,5-3 раза соответственно. Заболеваемость скарлатиной осталась на прежнем уровне.

• Было установлено, что наиболее подвержены бактериальным и вирусным инфекциям, протекающим с синдромом ангины дети от 1-го до 3-х лет (24,1%) и от 4-х до 7-ми лет (48,3%). Процент заболеваемости мальчиков выше (57,1%), чем девочек (42,9%).

• Необходимо отметить, что данные инфекции в среднем в 45% случаев протекают на фоне другой сопутствующей инфекционной патологией, чаще на фоне ОРВИ.

• Отягощенный преморбидный фон наблюдался при вирусной этиологии ангины у 40 детей (50,0%) по сравнению с 40% и 33,3% при остром стрептококковом тонзиллите и скарлатине. В структуре преморбидной патологии у детей с инфекционным встречались хронические очаги инфекции рото- и носоглотки (15,5%), гипохромная анемия (10,0%). Бактериальные инфекции (стрептококковый тонзиллит и скарлатина) чаще развивалась у детей из группы часто болеющих (20,0% и 16,0% соответственно).

• Распределение больных по степени тяжести не имело принципиальных различий в зависимости от этиологии ангины. В современных условиях преобладает среднетяжелое течение данных инфекций. У детей с острым стрептококковым тонзиллитом среднетяжелая форма отмечалась у 103 (96,0%) пациентов, со скарлатиной - у 56 детей (93,3%), при инфекционном мононуклеозе - у 74 детей (92,5%).

• Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что на современном этапе развития острый стрептококковый тонзиллит, скарлатина и инфекционный мононуклеоз сохраняют свои характерные клинические и лабораторные проявления. Заболевания протекают с полиморфизмом клинической симптоматики, поражением многих органов и систем, а так же с возможным развитием осложнений и остаточных явлений.

• Клинические проявления синдрома ангины зависели от нозологической формы и этиологического фактора.

• При стрептококковой ангине у 92,0% больных наблюдалась яркая, разлитая гиперемия слизистых зева с сочными гиперплазированными фолликулами задней стенки глотки. Гипертрофия миндалин наблюдалась в 75,4% случаев. Налеты на миндалинах появлялись на 1-2 день болезни и сохранялись в течение 4,0±1,0 дней, гиперемия слизистой сохранялась дольше на 2-3 дня. Наложения на миндалинах были бело-желтого цвета и располагались в виде островков или полосок, шпателем снимались, растирались, без кровоточивости подлежащих тканей.

В клинике начального периода заболевания выявились симптомы поражения лимфоидного аппарата Увеличение лимфатических узлов отмечалось у 92,0% детей. Преимущественно поражались подчелюстные (69,5%), реже заднешейные (12,5%) и переднешейные (10%). Величина лимфоузлов не превышала 1,5 см. При пальпации они были умеренно болезненными, плотно-эластичной консистенции, не спаянные между собой и окружающими тканями. Обычно увеличение лимфатических узлов отмечалось на 2-3 день заболевания, а их сокращение происходило на 5-6±1,5 день болезни. У 13,4% детей наблюдалось затруднение носового дыхания, появлялась гнусавость и умеренная пастозность лица.

• Поражение ротоглотки у детей с инфекционным мононуклеозом имелось в 100% случаев, начиная со 2-Здня болезни. Наблюдалась неяркая разлитая гиперемия слизистых зева. Гипертрофия миндалин отмечалась в 72% случаев. У большинства детей (68%) миндалины были сплошь покрыты пленчатым налетом серо-белого

цвета. Налет шпателем снимался, растирался, без кровоточивости подлежащей ткани. Очищение миндалин от гнойных наложений наблюдалось позже (на 5,6±1,5 дня от момента их появления). В эти же сроки нивелировалась и гиперемия зева.

Лимфаденит — один из основных признаков инфекционного мононуклеоза, наблюдался в 95% случаев, начиная с 1-3 дня заболевания. В большинстве случаев поражались шейные лимфоузлы. Размеры варьировали в широких пределах. В 73,7% случаев размеры лимфоузлов составляли от 1,0 до 3,0 см, у 16,3% детей -более 3,0 см, в 10% случаев лимфатические узлы были в виде «пакетов» размером до 5,0-6,0 см. В 12% случаев у детей регистрировалось также увеличение паховых и подмышечных лимфатических узлов. При пальпации узлы оставались плотными и безболезненными, располагались цепочкой. Их заметное сокращение отмечалось в среднем на 7,8±2,0 день болезни, что связано с этиологией заболевания. Вирус Эпштейна-Барр тропен к лимфоидной ткани и поражает ее непосредственно, поэтому сокращение лимфоузлов происходит в более поздние сроки. В отличие от бактериальных инфекций, при которых лимфаденопатия носит реактивный характер, и сокращение лимфоузлов совпадает с нивелированием воспалительных явлений в ротоглотке.

В результате поражения вирусом носоглоточной лимфоидной ткани (аденоидов) у 93% детей появлялась заложенность носа, вплоть до полного выключения носового дыхания, гнусавость голоса, «храпящее» дыхание по ночам, а также пастозность и отечность лица вследствие нарушения лимфоотгока. Данные симптомы появлялись на 2-3 день заболевания и держались в течении 5,6±1,5 дней болезни.

Функциональное состояние альбумина и уровень молекул средней массы при бактериальных и вирусных инфекциях, протекающих с синдромом ангины у детей

Общие закономерности изменения функционального состояния альбумина и уровня молекул средней массы у детей с синдромом ангины можно свести к следующим позициям (таб. 2).

Таблица 2

Показатели функционального состояния альбумина и МСМ в плазме крови у детей

с инфекционными заболеваниями с синдромом ангины

группы ОБ,г/л ОКА,г/л ЭКА,г/л РСА,% ИТ, уе. МСМ ед.

ИМ (I группа) п=40 65,1±5,2 44,6±5,3 36,9±4,2 *** 83,7±5,9 *** 0,20± 0,05 *** 0,32± 0,06 ***

Стрептококковый тонзиллит (II группа) п=50 71,2±6,8 * 48,5±4,6 * 41,4±4,3 * *** 85,8±3,5 * *** 0,17± 0,03 * *** 0,29±0,07 ***

Скарлатина (III группа) п=30 70,9±6,7 * 46,9±3,7 * 40,6±3,7 * *** 86,6±3,8 * *** 0,17± 0,03 * *** 0,3± 0,07 ***

Референсные значения 72,4±3,2 53,4±1,4 47,6±1,3 89,1±1,6 0,12± 0,03 0,25± 0,05

* - достоверная разность параметров между I и II, III группой (р<0,05); ** - достоверная разность параметров между II и III группой (р<0,05); *** - достоверная разность с референтными значениями (р<0,05)

Нами выявлено, что наиболее значимые изменения показателей были при вирусной инфекции. Полученные данные свидетельствуют о значительном

повышении при инфекционном мононуклеозе в сыворотке крови концентрации токсических лигандов, которые не могут быть связаны альбумином вследствие снижения резерва связывания, что обеспечивает высокий уровень токсикоза При стрептококковой этиологии ангины изменения были менее выражены. Токсических лигандов было меньше, а функциональное состояние альбумина выше.

Показано снижение общей концентрации альбумина, более значимое при инфекционном мононуклеозе (ОКА=44,6±5,3 г/л), чем при стрептококковом тонзиллите (ОКА=48,5±4,6 г/л) и скарлатине (ОКА=46,9± 3,7 г/л), что связано, по всей видимости, с более длительной лихорадочной реакцией и нарушением функции печени при данном заболевании. Известно, что длительные лихорадочные состояния приводят к снижению активности ферментов печени (термическая инактивация), что сказывается на синтезе альбумина. Кроме этого, при инфекционном мононуклеозе одним из основных симптомов является гепатомегалия с нарушениями функции органа (Краснов В.В., соавт., 2012; Fitos I., al., 1993).

Также было зарегистрировано снижение эффективной концентрации альбумина сыворотки, говорящее о нарушении его транспортных, дезинтоксикационных и антиокислительных функций, признаки уменьшения связывающей способности альбумина, что проявлялось в нашем случае снижением резерва связывания альбумина и повышением индекса токсичности, характерными для инфекционных заболеваний (Альба Д.Л.,1998, Санталова Г.В., 2005; Чурбакова О.В., 2008).

Полученные данные позволили нам предположить наличие нарушений структуры (конформации) альбумина, уменьшения числа свободных участков связывания на молекуле белка. Нехватка транспортных емкостей альбумина приводит к неадекватной дезинтоксикации (Кузнецов Н.И. и соавт., 1996; Федоровский Н.М., соавт., 1998; Смирнов C.B., соавт., 1998; Gulyassy P.F., al., 1986). Более значимое снижение ЭКА и РСА мы наблюдали при инфекционном мононуклеозе (36,9±4,2 и 83,7±5,9). В данном случае можно предположить наличие реакции альбумина, в виде активного связывания с токсинами, приводящего к снижению ЭКА. Компенсация этого состояния возможна вследствие обновления популяции молекул альбумина сыворотки за счет мобилизации внутриклеточных резервов или интенсификации синтеза de novo, что затруднено при поражении печени у детей с инфекционным мононуклеозом (Железнякова Г.Ф., Иванова В.В., 2005; Гаврилов В.Б. и соавт., 1998; Fehske К. et al., 1981).

В процессе обследования пациентов нами установлено повышение в плазме крови уровня молекул средней массы. Накапливаясь, они способствуют усилению общих токсических эффектов в организме пациентов путем ослабления сорбционных свойств эндогенного альбумина, на фоне снижения общетоксического потенциала сыворотки (Учайкин В.Ф., Молочный В.П., 2002). Наиболее значимое повышение уровня ИТ и МСМ мы наблюдали, как и в случае предыдущих показателей, при ИМ (0,20±0,05 и 0,322±0,09 соответственно).

Таким образом, формирование эндогенной интоксикации при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины, происходит по-разному.

При вирусных инфекциях происходят более выраженные конформационные изменения альбуминовой глобулы в виде деспирализации молекулы белка, образуются дискретные формы (Троицкий Г.В., 1991; Ажицкий Г.Ю. и соавт.,

1990). Это оказывает влияние на функциональное состояние альбумина, изменяются его физико-химические свойства. Конформационные изменения белковой глобулы в свою очередь связаны с выраженной интоксикацией, при инфекционном мононуклеозе, в условиях острого воспалительного процесса, когда степень модификации молекулы может возрастать многократно и достигать при выраженной патологии 40-70% (Троицкий Г.В., 1991; Ажицкий Г.Ю. и соавт., 1990; \Vishina А. й. а1„ 1994).

При бактериальных инфекциях функциональное состояние альбумина более сохранно. Имеется связь функционального состояния альбумина с функциональным состоянием нейтрофильного лейкоцита и неспецифической эффекторной системой. Сохранность функционального состояния альбумина в определенной степени обеспечивает полноценный иммунный ответ при бактериальных инфекциях и соответственно менее выраженный токсикоз (Щербинина М.А., 2007).

Роль эндогенной интоксикации в формировании синдрома ангины при инфекционных заболеваниях вирусной и бактериальной природы (системный многофакторный анализ и моделирование, корреляционный анализ)

Оптимальным решением для подтверждения рабочей гипотезы является метод системного многофакторного анализа и моделирования, который позволяет разграничить принадлежность любых классифицируемых объектов по множеству признаков к одной из двух взаимоисключающих групп. В аспекте нашего исследования основным параметром, по которому определяется различие, является степень выраженности и механизм развития эндогенной интоксикации. Для характеристики основного параметра мы использовали полученные в ходе СМА интегральные показатели.

Для оценки взаимосвязи клинических и биохимических показателей и возможности использования их для построения многофакторных моделей нами проведен корреляционный анализ (таб. 3,4).

Таблица 3

Корреляционная матрица клинических и биохимических показателей оценки синдрома эндогенной интоксикации у детей с инфекционными заболеваниями _бактериальной природы, протекающими с синдромом ангины

Показатели ОКА ЭКА РСА ИТ МСМ

Соотношение детей по формам тяжести 0,04 0,57 -0,63 0,48 0,72

Продолжительность и степень выраженности лихорадки 0,06 0,22 -0,29 0,32 0,47

Продолжительность и степень выраженности интоксикационного синдрома 0,02 0,69 -0,71 0,65 0,73

Длительность сохранения налетов 0,09 0,01 -0,03 0,05 0,05

Степень выраженности и длительность сохранения регионарного лимфаденита 0,02 0,05 -0,05 0,06 0,03

Распространенность и длительность сохранения болевого синдрома 0,17 0,06 -0,05 0,03 0,06

Наличие осложнений 0,16 0,58 -0,55 0,74 0,71

Таблица 4

Корреляционная матрица клинических и биохимических показателей оценки синдрома эндогенной интоксикации у детей с инфекционными заболеваниями _вирусной природы, протекающими с синдромом ангины_

Показатели ОКА ЭКА РСА ИТ МСМ

Соотношение детей по формам тяжести 0,05 0,64 -0,82 0,77 0,70

Продолжительность и степень выраженности лихорадки 0,03 0,42 -0,65 0,71 0,83

Продолжительность и степень выраженности интоксикационного синдрома 0,05 0,81 -0,75 0,80 0,79

Длительность сохранения налетов 0,04 0,06 -0,03 0,05 0,02

Степень выраженности и длительность сохранения регионарного лимфаденита 0,07 0,05 -0,11 0,10 0,09

Распространенность и длительность сохранения болевого синдрома 0,02 0,04 -0,04 0,12 0,13

Наличие осложнений 0,15 0,73 -0,82 0,71 0,80

Большинство корреляционных связей между клиническими и биохимическими показателями в общей популяции обследованных детей были расценены нами как слабые (г<0,3).

В обеих группах детей количество корреляционных пар было разным и составляло 14 у детей с бактериальной ангиной и 16 для детей с вирусной природой болезни. Наблюдалась значимая корреляция между клиническими показателями: «Соотношение детей по формам тяжести», «Продолжительность и степень выраженности лихорадки», «Продолжительность и степень выраженности интоксикационного синдрома», «Наличие осложнений» и всеми биохимическими параметрами кроме ОБС.

Среди пациентов с бактериальной ангиной наблюдались средней силы корреляционные взаимосвязи между показателем «Соотношение детей по формам тяжести» и ЭКА (г=0,57), РСА (г=-0,63), ИТ (г=0,48) и МСМ (г=0,72), также между показателем «Продолжительность и степень выраженности лихорадки» и ИТ (г=0,32) и МСМ (г=0,47). Взаимосвязь между показателем «Продолжительность и степень выраженности интоксикации» была более сильной, все коэффициенты корреляции были выше 0,7 (рис 2,3,4,5).

В группе детей с вирусной ангиной количество корреляционных пар было больше и степень выраженности связей была более сильной. Корреляционные связи затрагивали показатели: «Соотношение детей по форме тяжести» (г=0,64-0,82), «Продолжительность и степень выраженности лихорадки» (г=0,42-0,83), «Продолжительность и степень выраженности интоксикации» (г=0,75-0,81), «Наличие осложнений» (1=0,71-0,2) (рис 2,3,4,5).

Более высокая степень корреляции и возрастание количества корреляционных пар в группе детей с вирусной ангиной, свидетельствовали о более выраженной взаимосвязи клинических проявлений и биохимических показателей и более значимой роли эндогенной интоксикации в патогенезе вирусных ангин.

Наличие в построенных матрицах корреляционных связей позволило нам в дальнейшем при проведении многофакторного моделирования использовать большинство исследованных показателей.

РСА ИТ

-0,63 +0,48

ЭКА +0,57

МСМ +0,72

ИТ +0,77

МСМ +0,70

Рис. 2 Значимые корреляции клинического признака «Соотношение форм тяжести» с биохимическими признаками эндогенной интоксикации при синдроме ангины у детей вирусной (1) и бактериальной (2) этиологии

Рис. 3. Значимые корреляции клинического признака «Продолжительность и

выраженность лихорадки» с биохимическими признаками эндогенной интоксикации при синдроме ангины у детей вирусной (1) и бактериальной (2)

этиологии

Рис. 4. Значимые корреляции клинического признака «Продолжительность и

выраженность интоксикации» с биохимическими признаками эндогенной интоксикации при синдроме ангины у детей вирусной (1) и бактериальной (2)

этиологии

Т [2

Рис. 5. Значимые корреляции клинического признака «Наличие осложнений» с биохимическими признаками эндогенной интоксикации при синдроме ангины у детей вирусной (1) и бактериальной (2) этиологии

Клиническая составляющая модели эндогенной интоксикации показала большие отклонения интегральных показателей при инфекционном мононуклеозе (МВ=0,073) по сравнению с бактериальными инфекциями (МВ=0,041 при ОСТ и МВ=0,042 при скарлатине). Достоверность различий интегральных показателей установлены при Р<0,05. Полученные данные свидетельствуют о более выраженной интоксикации при вирусной инфекции.

Клиническим эквивалентом правомерности высказанного суждения служат значимые отклонения от нормы показателей относительной разности следующих параметров: «Количество детей с фебрильной лихорадкой» (Х!=0,065±0,01), «Продолжительность лихорадочного периода» (Х1=0,12±0,02), «Длительность сохранения налетов на миндалинах» (Х=Ю,087±0,01), «Проявления регионарного лимфаденита» (Х1= 0,056±0,006) и «Признаки интоксикации» (Х1=,075±0,009). Достоверных различий по клиническим параметрам между бактериальными инфекциями не установлено (рис.6).

мв % тяж. форм 0,12 -Т-0,1 + 0.08 7< % фебр. лих.

соэ^_____ тЩ2 т игу лСр. зн. лих.

Прод. госпитализации 1—1—1—1—ь- Н—1—1—^►Прод. лих.

Прод. лимфаденита1^ ' с интокс.

% с лимфаденитом % с болью

Прод. налетов Ф ИМ ■ ОСТ —А—Скарлатина )( Норма

Рис. 6. Графическое изображение 14-мерной модели синдрома эндогенной интоксикации по клиническим параметрам относительной разности у детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины

Определена степень влияния признаков на значения суммарных интегральных показателей: для инфекционного мононуклеоза - «Процент детей с тяжелыми формами заболевания», «Признак интоксикации и регионарного лимфаденита» (Р1=113,7, Р1=103,8, Р1=139,9 соответственно), «Продолжительность лихорадочного периода», «Сохранение налетов на миндалинах» (Р1=239,1, Рт= (16,4 соответственно).

При бактериальных инфекциях число признаков с высокими весовыми коэффициентами влияния меньше. Для острого стрептококкового тонзиллита сохраняет влияние наличие тяжелой формы болезни и регионарного лимфаденита (Р1=117,2, Р1=127,5 соответственно), продолжительность лихорадочного периода, средние значения СОЭ на пике заболевания (Р1=311,5, Р)=114,7 соответственно) Для скарлатинозной инфекции это — процент тяжелых форм (Р1—99.4) и регионарного лимфаденита (Р1=119,7), средние значения СОЭ (Р1=144,7) (рис. 7.).

Сопоставление значений весовых коэффициентов позволило подтвердить предположение о разных путях формирования эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях. При бактериальных инфекциях более значимы показатели, характеризующие активность бактериального воспаления, при вирусных инфекциях - параметры, отражающие синдром интоксикации. Вероятно, такие результаты связаны с различием этиологии заболеваний.

Рис. 7. Значения весовых коэффициентов влияния клинических параметров у детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины

Проведенный анализ биохимической составляющей модели эндогенной интоксикации дополняет обоснование рабочей гипотезы. Полученные интегральные показатели функционального состояния альбумина плазмы достоверно больше отклонились от нормы при вирусной инфекции (МВ=-0,072). При остром стрептококковом тонзиллите МВ=-0,03, при скарлатине - МВ=-0,044. Различия достоверны при Р<0,05. Полученные результаты подтверждают предположение рабочей гипотезы о более выраженной интоксикации при вирусной инфекции и свидетельствуют о значительном повышении при инфекционном мононуклеозе в сыворотке крови концентрации токсических лигандов (рис.8.).

Рис. 8. Графическое изображение М-мерной модели синдрома эндогенной интоксикации по биохимическим параметрам относительной разности у детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины

Среди определенных биохимических параметров только ОКА и ЭКА имели высокие весовые коэффициенты влияния при всех рассматриваемых заболеваниях. Остальные показатели имеют производный характер, поэтому самостоятельно влиять на значения интегрального показателя не могут (рис. 9.).

Рис. 9. Значения весовых коэффициентов влияния биохимических параметров у детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины

Проанализировав полученные данные, нам удалось установить разную степень выраженности эндогенной интоксикации у детей с синдромом ангины, что отражала суммарная многофакторная модель (рис. 10.).

0,08

0,06 -' 0,04 ' 0,02 -'

-0,072 .р.оз -0,044

А017-ОЛПЗ-¡Той

ш

-0,06

-0,04

-0,02

О

МВ клин.

МВ общ.

7

-0,08

■ ИМ ■ ОСТ и Скарлатина

Рис. 10. Значения интегральных показателей модели синдрома эндогенной интоксикации у детей с инфекционными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины

Методом системного многофакторного анализа и моделирования, мы получили доказательства, того вирусные и бактериальные инфекции по параметру степень выраженности и механизму развития эндогенной интоксикации относятся к двум взаимоисключающим группам. То есть рабочую гипотезу можно считать доказанной, что делает принципиально возможным разработку индивидуального подхода к терапии у детей с синдромом ангины.

Анализ и оценка эффективности традиционной этиотропной терапии при синдроме ангины у детей, дифференцированный подход к лечению

Всем детям со скарлатиной антибиотик назначался с первого дня госпитализации. У 24 детей (80%) применялся бензилпенициллин. У 4 детей (13,4%) в анамнезе имелись указания на аллергические реакции на пенициллины, у 2 детей (6,6%) отмечалось тяжелая форма болезни. Им был назначен цефтриаксон.

В ходе применения данных препаратов в 70% случаев отмечалось снижение температуры, улучшение самочувствия, уменьшение налетов на миндалинах и размеров лимфоузлов уже через 48 часов, в 30% - через 72 часа. В ходе лечения не было отмечено нежелательных реакций, отмен или замен препаратов не производилось.

Пациенты с острым стрептококковым тонзиллитом получали в качестве стартовой терапии бензилпенициллин (40 пациентов - 80%); 10 детей (20%) -цефтриаксон, учитывая, что у 2-х детей ранее отмечались пенициллинассоциированные диареи, а 6 пациентов имели в анамнезе указания на аллергические реакции на пенициллин, 2 ребенка (4.0%) были с тяжелой формой болезни. Клинический эффект был отмечен у всех детей получавших цефтриаксон, в виде снижения температуры, уменьшения налетов на миндалинах и болезненности регионарных лимфоузлов, а также улучшения общего самочувствия через 48 часов. В группе детей получавших пенициллин значимый терапевтический эффект наблюдался у 31-го пациента (77,5%). В 22,5% случаев терапевтического эффекта не получено. В нативных мазках из ротоглотки у этих пациентов, была обнаружена обильная кокковая флора, нити мицелия грибка рода

Candida. Этим детям к концу 2-х, суток пенициллин был заменен цефтриаксоном и назначен противогрибковый препарат флюконазол, в результате чего мы получили хороший терапевтический эффект на 2-е сутки после смены препарата.

Всем детям с диагнозом инфекционный мононуклеоз, с первого дня госпитализации был назначен антибиотик (цефтриаксон). При инфекционном мононуклеозе имеют место нарушения в различных звеньях иммунной системы, на фоне которых происходит активация бактериальной флоры слизистой ротоглотки, что обосновывает целесообразность назначения антибактериальной терапии. Включение в терапию инфекционного мононуклеоза антибиотиков не оказывает существенного влияния на продолжительность лихорадки, симптомов интоксикации, лимфаденопатии и гепатоспленомегалии, однако способствует достоверно более быстрому купированию синдрома ангины.

У 24 детей (60,0%) к концу 3-х суток сохранялись налеты на миндалинах. У всех пациентов данной группы в нативных мазках из ротоглотки была обнаружена кокково-палочковая флора и нити мицелия грибка рода Candida. Через 48 часов с момента замены антибиотика на аминогликозид и добавления противогрибкового препарата получен высокий терапевтический эффект у всех больных. Нежелательных эффектов зарегистрировано не было.

В качестве этиотропной терапии при инфекционном мононуклеозе нами были использованы противовирусные препараты - рекомбинантный человеческий интерферон — виферон и индуктор эндогенного интерферона — циклоферон.

У 15 детей (37,5%) был назначен виферон, у 15 (37,5%) пациентов -циклоферон. В 25% случаев, в том числе и у детей с тяжелой формой заболевания (10 пациентов) применялась комбинация этих препаратов.

Основной исход, по которому оценивали эффективность препаратов — значительное улучшение, складывался из составляющих исходов (длительность лихорадки менее 5 дней, сокращение лимфатических узлов, печени и селезенки, уменьшение содержания мононуклеаров).

Результаты системного многофакторного анализа эффективности рассматриваемых препаратов позволили подтвердить преимущество комплексной терапии. Интегральные показатели эффективности по различным исходам демонстрировали меньшие отклонения при применении комплекса. Многофакторная модель эффективности подтверждала выдвинутое предположение о значимом эффекте комплексной терапии и взаимном потенцировании препаратов в данном случае (МВ=1,25 по сравнению с МВ=1,45 и МВ=1,46 при применении виферона и циклоферона) (таблица 5).

Таблица 5

Результаты СМА эффективности вифирона, циклоферона и комплекса

виферон+циклоферон (* р=<0,05)

составляющие модели виферон циклоферон виферон+ циклоферон

Длительность лихорадки менее 5 дней 0,31 0,34* 0,20*

Сокращение л. узлов в 2 и более раз 0,29 0,31* 0,41*

Сокращение печени в 2 и более раз 0,27 0,31* 0,19*

Сокращение селезенки в 2 и более раз 0,21 0,21* 0,28*

Снижение мононуклеаров крови в 2 и более раз 0,37 0,37 0,17*

МОДЕЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ 1,45 1,46* 1,25*

Полученные данные позволили выработать дифференцированный подход к терапии инфекционных заболеваний с синдромом ангины (таблица 6).

Таблица 6

Алгоритм дифференцированной терапии синдрома ангины при вирусных и

Бактериальные инфекции Вирусные инфекции

Антибактериальная терапия

Назначение антибактериальных препаратов пенициллинового ряда эмпирически. При отсутствии эффекта от их применения или тяжелой форме заболевания - цефалоспорины третьего поколения. При обнаружении в нативных мазках грибков рода Candida - дифлюкан или флюкостат. Эмпирическое назначение антибактериальных препаратов в зависимости от результатов нативного мазка. Преобладание палочковой флоры — аминогликозиды: амикацин Преобладание кокковой флоры и при тяжелой форме - цефалоспорины третьего поколения. При обнаружении в нативных мазках грибков рода Candida - дифлюкан или флюкостат.

Противовирусная терапия

Не проводится. Комбинированное применение виферона в свечах и циклоферона в таблетированной форме.

Противовоспалительная терапия

Нурофен (ибупрофен), супрастин или зиртек в возрастной дозировке. При тяжелой форме ангины - глюкокортикостероиды. Местная противовоспалительная терапия: р-р мирамистина

Дифференцированный подход и определение объективных показаний к проведению дезинтоксикационной терапии при инфекционных заболеваниях

Получены данные, что у детей при инфекционных заболеваниях, протекающих с синдромом ангины, патологический процесс приводит к глубоким нарушениям метаболизма, эндогенному токсинообразованию, токсемии и формированию синдрома эндотоксикоза.

Мы предлагаем использовать для определения показаний к дезинтоксикационной терапии у детей с инфекционными заболеваниями интегральные биохимические показатели эндогенной интоксикации, которые учитывают в себе степень выраженности изменений лабораторных показателей, а также уровень молекул средней массы и показателей функционального состояния альбумина сыворотки крови.

При определении индивидуальных показаний к дезинтоксикационной терапии мы использовали показатели МСМ, ЭКА, как наиболее отражающие степень выраженности эндогенной интоксикации.

Концентрация молекул средней массы в сыворотке детей с синдромом эндогенной интоксикации закономерно изменяется и соответствует степени клинически определяемого. Реализация их токсических свойств в организме детей обеспечивается, во-первых, большим количеством молекул средней массы, во-вторых, снижением антитоксического потенциала сыворотки. Накапливаясь, они способствуют усилению общих токсических эффектов в организме ребенка путем ослабления сорбционных свойств эндогенного альбумина.

Концентрация «эффективного» альбумина является универсальным методом определения наличия и степени выраженности эндотоксикоза. Мы предлагаем использовать его как критерий определения показаний к проведению дезинтоксикационной терапии.

Данные показатели мы предлагаем использовать совместно, так как они отражают накопление в сыворотке совершенно разных по химическому строению веществ, а также при взаимном их использовании позволяют более объективно определить наличие эндогенной интоксикации и показания к проведению дезинтоксикационной терапии.

При повышении концентрации молекул средней массы выше 0,260 у.е. и снижении эффективной концентрации альбумина ниже 35 г/л назначается дезинтоксикационная терапия. Анализ интегральных показателей показывает, что дезинтоксикацинная терапия показана, если МВ биохимической составляющей модели находится в значениях менее -0,03.

Данный способ запатентован (Патент на изобретение №2462712 от 27.09.2012 «Способ определения объективных показаний к проведению дезинтоксикационной терапии у детей с инфекционными заболеваниями») и был применен у 120 детей с различной инфекционной патологией при бактериальных и вирусных инфекциях.

ВЫВОДЫ

1. На современном этапе развития ОСТ, скарлатина и ИМ сохраняют свои характерные клинические проявления, более выраженные при вирусных инфекциях: острое начало, симптомы интоксикации, лихорадка, изменения в ротоглотке (92% детей с бактериальной ангиной и в 100% случаев при инфекционном мононуклеозе), увеличение лимфатических узлов (92,0% детей при стрептококковой этиологии и в 95% случаев при инфекционном мононуклеозе). Заболевания протекают с полиморфизмом клинической симптоматики, поражением многих органов и систем, а так же с возможным развитием осложнений и остаточных явлений.

2. Доказано более значимое при ИМ снижение функционального состояния альбумина, (ОКА=44,6±5,3 г/л; ЭКА=36,9±4,2 г/л; РСА=83,7±5,9%) и повышение в сыворотке крови уровня молекул средней массы (МСМ=0,322±0,09), что связано, с более длительной лихорадочной реакцией и нарушением функции печени при данном заболевании. Низкий резерв связывания нарушает реакции связывания гидрофобных лигандов и поддерживает высокий уровень интоксикации (ИТ=0,20±0,05).

3. Клиническая составляющая модели эндогенной интоксикации показала более значимые отклонения интегральных показателей от нормы при ИМ (МВ=0,073) по сравнению с бактериальными инфекциями (МВ=0,041 при ОСТ и МВ=0,042 при скарлатине). Биохимическая составляющая показала, что интегральные показатели функционального состояния альбумина плазмы достоверно больше отклонились от нормы при вирусной инфекции (МВ=-0,072). Полученные результаты подтверждают предположение рабочей гипотезы о более выраженной интоксикации при вирусной инфекции.

4. Сопоставление значений весовых коэффициентов позволило подтвердить предположение о разных путях формирования эндогенной интоксикации при вирусных и бактериальных инфекциях. При бактериальных инфекциях более

значимы показатели, характеризующие активность бактериального воспаления, при вирусных инфекциях — параметры, отражающие синдром интоксикации. Для ИМ - процент детей с тяжелыми формами заболевания, признаками интоксикации и регионарного лимфаденита (Р1=113,7, Р1=103,8, 1М=139,9 соответственно), продолжительность лихорадочного периода, сохранения налетов на миндалинах (Р1=239,1, Р1=116,4 соответственно). Для ОСТ - наличие тяжелой формы болезни и регионарного лимфаденита (Р1= 117,2, Р1=127,5 соответственно), продолжительность лихорадочного периода, средние значения СОЭ на пике заболевания (Р1=311,5, Р¡= 114,7 соответственно). Для скарлатинозной инфекции это - процент тяжелых форм (Р1=99,4) и регионарного лимфаденита (Р1=119,7), средние значения СОЭ (Р1=144,7).

5. Эффективность стартовой эмпирической антибактериальной терапии составила при бактериальных инфекциях: для пенициллина - при скарлатине - 100,0%, при ОСТ 77,5%; для цефтриаксона - при всех нозологических формах - 100,0%; при вирусных инфекциях: для цефтриаксона 27,5%, для амкацина- 100,0%.

6. Многофакторная модель эффективности иммуномодулирующих препаратов у детей с ИМ подтверждала выдвинутое предположение о значимом эффекте комплексной терапии и взаимном потенцировании препаратов в данном случае (МВ=1,25 при применении сочетания виферона и циклоферона по сравнению с МВ=1,45 и МВ=1,46 при применении виферона и циклоферона в виде монотерапии).

7. Предложен дифференцированный подход к этиопатогенетической терапии синдрома ангины при бактериальных и вирусных инфекциях у детей. Стартовая антибактериальная эмпирическая терапия должна назначаться с учетом данных о ее эффективности: антибиотики пенициллинового ряда у пациентов с ОСТ и скарлатиной, цефалоспорины в случае неэффективности или нежелательных реакций; аминогликозиды для детей с ИМ. В качестве базовой противовирусной терапии при ИМ целесообразно сочетание индукторов эндогенного интерферона -циклоферона и готовых генно-инженерных интерферонов — виферона.

8. Показаниями к назначению дезинтоксикационной терапии у детей с бактериальными и вирусными заболеваниями, протекающими с синдромом ангины, служит повышение концентрации МСМ выше 0,260 у.е. и снижение ЭКА ниже 35,0 г/л. Анализ интегральных показателей показывает, что дезинтоксикацинная терапия показана, если МВ биохимической составляющей модели эндогенной интоксикации находится в значениях < -0,03.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагаем дифференцированную схему обследования детей, с синдромом ангины на стационарном этапе. Данная схема состоит из нескольких блоков. В блоке общеклинической патологии проводится сбор анамнеза, объективное обследование, первичное лабораторное и инструментальное исследование. Дополнительно мы рекомендуем всем детям с синдромом ангины с целью более рационального назначения антибактериальных препаратов и повышения их эффективности исследовать нативный мазок из ротоглотки, позволяющий определить преобладающую флору в ротоглотке (кокковая или палочковая).

В биохимическом блоке, с целью обоснованного назначения дезинтоксикационной терапии, у детей с признаками синдрома интоксикации, мы предлагаем проводить биохимическое исследование функционального состояния

альбумина (ОКА, ЭКА, PC, ИТ) и определение уровня молекул средней массы (МСМ) плазмы крови в острый период заболевания.

В блоке математического моделирования целесообразно, полученные данные подвергнуть системному многофакторному анализу и вычислить интегральные коэффициенты, характеризующие развитие патологического процесса у ребенка, на основании которых создается индивидуальный алгоритм лечения и ведения детей с данной патологией.

2. Всем больным с синдромом ангины должна назначаться стартовая антибактериальная эмпирическая терапия. При бактериальных инфекциях целесообразно назначать пенициллиновый ряд антибиотиков, учитывая, что возбудителем в данном случае чаще всего является БГСА и известную, сохранившуюся до сих пор, чувствительность БГСА к пенициллинам. При возникновении побочных эффектов на применение пенициллинов, а также их неэффективности и тяжелом течении бактериальных инфекций целесообразно назначать цефалоспорины 3 поколения.

При вирусных инфекциях наличие синдрома ангины, сочетающегося с выраженными воспалительными изменениями в периферической крови, по нашему мнению являются, абсолютными показаниями к назначению антибактериальной терапии. Целесообразно использовать результаты нативного мазка ротоглотки, по которым можно определить преобладающую в ротоглотке флору (кокковая или палочковая), выраженность и интенсивность воспалительного процесса. Учитывая, что при ИМ флора, вызывающая ангину чаще смешанная, кокково-палочковая (с преобладанием палочек) и более агрессивная на фоне резко сниженного общего и местного иммунитета, мы рекомендуем назначение аминогликозидов. В случае обнаружение в нативных мазках ротоглотки только кокковой флоры, а также при тяжелом течении ИМ рекомендуется назначать цефалоспорины 3 поколения.

Выявление в нативных мазках ротоглотки грибов рода Candida является показанием к назначению противогрибковых препаратов.

В качестве базовой противовирусной терапии при инфекционном мононуклеозе, мы рекомендуем комбинированное сочетание индукторов эндогенного интерферона - циклоферона и готовых генно-инженерных интерферонов - виферона.

3. Мы предлагаем использовать для определения показаний к дезинтоксикационной терапии интегральные биохимические показатели эндогенной интоксикации, уровень молекул средней массы и показателей функционального состояния альбумина сыворотки крови.

Данные показатели мы предлагаем использовать совместно, так как они отражают накопление в крови совершенно разных по химическому строению веществ, а также при взаимном их использовании позволяют более объективно определить наличие эндогенной интоксикации и показания к проведению дезинтоксикационной терапии.

При повышении концентрации молекул средней массы выше 0,260 у.е. и снижении эффективной концентрации альбумина ниже 35,0 г/л назначается дезинтоксикационная терапия. Анализ интегральных показателей показывает, что дезинтоксикацинная терапия показана, если MB биохимической составляющей модели находится в значениях < -0,03.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Митрофанов, A.B. Клинико-патогенетическое значение эндогенной интоксикации при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины у детей / А.В.Митрофанов //Аспиранский вестник Поволжья. -2010. -№3-4. - С. 155-158.

2. Митрофанов, A.B. Сочетание субтоксической дифтерии ротоглотки и острой цитомегаловирусной инфекции на фоне персистенции Эпштейн-Барр вируса у ребенка 5 лет (клиническое наблюдение) / А.В.Митрофанов, Т.А.Овчинникова, Т.В. Комарова, Е.С. Гасилина // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2010. - № 4. - С. 338341.

3. Митрофанов, A.B. Особенности течения инфекций, сопровождающихся синдромом ангины, у детей (по данным детского инфекционного стационара) / О.В. Борисова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова, A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, № 4. - С. 103-106.

4. Митрофанов, A.B. Эндотоксикоз при инфекционном мононуклеозе у детей (антигомотоксический подход) / Г.В. Санталова, Е.А. Кондорова, J1.H. Гаврина, О.В. Борисова, A.B. Митрофанов // Биологическая медицина. - 2011. - Т. 17, № 2. - С. 27-31.

5. Митрофанов, A.B. Особенности клиники и осложнения со стороны почек при синдроме ангины у детей / О.В. Борисова, A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова // Врач -аспирант. - 2011. - № 6.3(49). - С. 471-477.

6. Митрофанов, A.B. Синдром ангины при инфекционных заболеваниях у детей: особенности клиники, осложнения со стороны почек / О.В. Борисова, A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова // Современные проблемы науки и образования. Электронный журнал. -2012,-№2.-С. 1-6.

7. Митрофанов, A.B. Формирование эндотоксикоза при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины / A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Т.А. Овчинникова // Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей: материалы Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 10-12 октября 2006 г.). - С.-Пб., 2006. - С. 46.

8. Митрофанов, A.B. Функциональное состояние альбумина при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины / A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Т.А. Овчинникова // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: материалы III Региональной научно-практической конференции Приволжского Федерального округа (Казань, 21-22 ноября 2006 г.). - Казань, 2006. - С. 99.

9. Митрофанов, A.B. Эндотоксикоз при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины / A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Т.А. Овчинникова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы V Российского конгресса детских инфекционистов (Москва, 4-6 декабря 2006 г.). - М., 2006. - С. 106.

10. Митрофанов, A.B. Состояние альбумина при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины / A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, H.A. Кручинина // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI Конгресса педиатров России (Москва, 5-8 февраля 2007 г.). - М., 2007. - С. 456.

11. Митрофанов, A.B. Функциональное состояние альбумина как показатель эндотоксикоза при заболеваниях, сопровождающихся синдромом ангины / A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова // A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, H.A. Кручинина // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XII Конгресса педиатров России (Москва, 19-22 февраля 2008 г.). - М„ 2008. - С. 223-224.

12. Митрофанов, A.B. Клинико-патогенетическое значение эндогенной интоксикации при синдроме ангины у детей / A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова, O.A. Федосеева, Е.С. Гасилина // Современные технологии в педиатрической практике: материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летнему юбилею ММУ детской городской больнице №1 г.о. Самара им. H.H. Ивановой.-Самара, 2010.-С. 161-163.

13. Митрофанов, A.B. Особенности течения и лечения инфекционного мононуклеоза на современном этапе / Т.А. Овчинникова, A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Г.А. Бучина // Современные технологии в педиатрической практике: материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летнему юбилею ММУ детской городской больнице №1 г.о. Самара им. H.H. Ивановой. - Самара, 2010. - С. 181-183.

14. Митрофанов, A.B. Инфекционный мононуклеоз: актуальность на современном этапе / Т.А. Овчинникова, A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Г.А. Бучина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: материалы IX Общероссийского конгресса детских инфекционистов (Москва, 8-10 декабря 2010 г.). - М., 2010. - С. 70.

15. Митрофанов, A.B. Особенности заболеваемости инфекционным мононуклеозом на современном этапе / Т.А. Овчинникова, A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, В.В. Чигрин // Журнал инфектологии. - 2010. - Т.2, № 3. - С. 141-142.

16. Митрофанов, A.B. Изменение состояния альбумина как показатель эндотоксикоза / A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова, O.A. Федосеева, Е.С. Гасилина // Журнал инфектологии. - 2010. - Т.2, № 3. - С. 129.

17. Митрофанов, A.B. Лечение инфекционного мононуклеоза на современном этапе / A.B. Митрофанов, Т.А. Овчинникова, Е.С. Гасилина, // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: материалы X Конгресса детских инфекционистов России, посвященному 100-летию со дня рождения Н.И. Нисевич. - М., 2011. - С. 74.

18. Митрофанов, A.B. Осложнения со стороны почек при заболеваниях, протекающих с синдромом ангины у детей / О.В. Борисова, A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, Е.С. Шереметьев, Л.П. Тютюник // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе: материалы IX Российской конференции с международным участием (Казань, 2021 ноября 2012 г.). - Казань, 2012. - С. 17.

19. Митрофанов, A.B. Особенности клиники заболеваний бактериальной и вирусной этиологии у детей, протекающих с синдромом ангины / О.В. Борисова, A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, С.М. Китайчик, И.Ю. Богоявленская, Е.С. Шереметьев // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе: материалы IX Российской конференции с международным участием (Казань, 20-21 ноября 2012 г.). - Казань, 2012. -С. 18.

20. Митрофанов, A.B. Сравнительная эффективность противовирусной терапии инфекционного мононуклеоза у детей / A.B. Митрофанов, Е.С. Гасилина, С.М. Китайчик, И.Ю. Богоявленская, Л.П. Тютюник // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе: материалы IX Российской конференции с международным участием (Казань, 20-21 ноября 2012 г.). - Казань, 2012. - С. 63.

Изобретения

1. Патент на изобретение РФ. Митрофанов A.B., Овчинникова Т.А., Комарова Т.В., Борисова О.В. «Способ определения объективных показаний к проведению дезинтоксикационной терапии у детей с инфекционными заболеваниями», №2462712, от 27.09.2012.

2. Рационализаторское предложение. Митрофанов A.B., Овчинникова Т.А., Комарова Т.В. «Методика диагностики эндотоксикоза у детей с инфекционными заболеваниями, сопровождающимися синдромом ангины», удостоверение №138, выдано ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, от 24.03.2011.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БГСА - ß-гемолитический стрептококк группы А; ИМ - инфекционный мононуклеоз;ИТ -индекс токсичности; МСМ - средние молекулярные соединения;ОБ - общий белок; ОКА - общая концентрация альбумина; ОСТ - острый стрептококковый тонзиллит; РСА -резерв связывания альбумина; ЭИ - эндогенная интоксикация;ЭКА - эффективная концентрация альбумина.

МИТРОФАНОВ АЛЕКСАНДР ВЯЧЕСЛАВОВИЧ

СИНДРОМ АНГИНЫ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ. ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

14.01.08-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 17.07.13 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 234 Гарнитура «Times New Roman». Объем 2 п.л. Отпечатано в типографии «Green Cat» Самара, Гапактионовская 106 а т/ф: 225-90-63,225-90-64