Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Клинико-патогенетические аспекты действия электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при осложнениях химиотерапии лимфом

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

КАРЕВА НИНА ПЕТРОВНА

КЛШШКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ МИЛЛИМЕТРОВОГО ДИАПАЗОНА ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ХИМИОТЕРАПИИ ЛИМФОМ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□из

Новосибирск - 2007

003159583

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Сибирский верситет Росздрава (г. Томск)

Ефремов Анатолий Васильевич Лосева Мария Ильинична

Трунов Александр Николаевич

Поляков Лев Михайлович

Клеменков Сергей Вениаминович государственный медицинский уни-

Защита состоится « »_2007 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208 062 04 при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу 630091, г Новосибирск, Красный проспект, 52

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат диссертации разослан «_» _2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Современные методы терапии, применяемые в онкогематологии, обеспечивают возможность излечения от неходжкин-ских лимфом (НХЛ) и лимфомы Ходжкина (ЛХ), удельный вес которых составляет более 60 % в структуре гемобластозов (ГБ) Общая выживаемость больных НХЛ колеблется в среднем от 3 до 8-10 лет (Воробьев А И , 2003, Подольцева Э И, 2004, Hennessy В Т et al, 2004, Wilder R В et al, 2002), а при ЛХ более, чем в 60 % случаев достигается безрецидивная 20-летняя выживаемость (Демина Е А, 2006, Brandt L et al, 2001) Основным методом, позволившим значительно улучшить прогноз при этих заболеваниях, является полихимиотерапия (ПХТ) Однако успехи лечения злокачественных лимфом лимитируются низкой органоспецифияностью цитоста-тических препаратов и связанной с этим их высокой общей токсичностью Побочные эффекты противоопухолевых лекарств являются причиной углубления иммуносупрессии, развития гипоплазии гемопоэза, лекарственно-индуцированного поражении печени и других осложнений в период индукции-консолидации ремиссии, что в итоге приводит к снижению эффективности лечения, а в некоторых случаях - к летальному исходу (Гершанович М Л , 2004, Лосева М И, Поспелова Т И, 1999, Поддубная ИВ и соавт ,

Современные достижения экспериментальной и клинической онкологии и онкогематологии дают основание говорить о множестве патогенетических звеньев, участвующих в формировании осложнений химиотерапии В то же время существуют универсальные механизмы реализации токсических эффектов цитостатических препаратов, среди которых центральное место занимают активация свободно-радикального окисления (СРО) липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты (АОЗ), инициируемые как самим опухолевым процессом, так и методами противоопухолевого лечения (Бай-кова В Н и соавт, 2005, Зозуля Ю А и соавт, 2000, Portakai О et al, 2000, Schachter Е et al, 2000) Нарушения прооксидантно-антиоксидантного го-меостаза не только усиливают цитотоксическое действие химиопрепаратов в отношении здоровых тканей, но и снижают эффективность противоопухолевого лечения (Немцова и соавт, 2003, Ashkenazi А, Dixit V М, 1998, Brown N S , Bicknell R, 2001)

Поиск методов патогенетически обоснованного лечения, направленных на патологические изменения антиоксидантного статуса (АОС) при гемо-бластозах, является актуальной проблемой патофизиологии и онкогематологии Сложность данной проблемы в том, что средства, восстанавливающие АОС и ослабляющие токсичность цитостатических препаратов, одновременно не должны стимулировать рост опухоли и снижать эффективность противоопухолевого лечения Исследования, проведенные в области восстановительной медицины и физиотерапии в 80-90-х годах прошлого столетия, показали, что таким требованиям отвечает низкоинтенсивное электромагнитное излучение крайне высокой частоты (ЭМИ КВЧ) миллиметрового

2005)

Г"

(ММ) диапазона (Девятков Н Д и соавт, 1987, Зубенкова Э С , 1991, Каби-сов Р К, 1998) Особый интерес вызывает возможность применения КВЧ-терапии в онкогематологии, так как ЭМИ КВЧ в комбинации с противоопухолевыми препаратами, широко используемыми в лечении гемобластозов, оказывает протекторное действие на клетки костного мозга, снижает проявления пито статической депрессии гемопоэза и усиливает торможение роста экспериментального лейкоза и лимфосаркомы (Жукова Г В и соавт, 2005, ОпёюЫто О е1 а1,2002)

Несмотря на имеющиеся научные предпосылки к использованию КВЧ-терапии в гематологической клинике, ранее в основном изучалось действие ЭМИ КВЧ в условиях лучевой и химиотерапии солидных опухолей (Запорожан В Н и соавт , 1991, Колмацуй Н Б , 2000, Плетнев С Д , 2000, Соколов В В и соавт , 1996) Влияние ММ-волн на переносимость химиотерапии при лимфомах не исследовалось, не проводилось комплексной оценки динамики показателей АОС и частоты осложнений ПХТ при применении КВЧ-терапии в период индукции-консолидации ремиссии

Важной задачей является исследование особенностей действия ЭМИ КВЧ в условиях применения химиотерапии в зависимости от биотропных параметров Установлено, что при лечении больных онкологического профиля для получения таких эффектов, как снижение токсичности и потенцирование противоопухолевого действия химиотерапии (ХТ), предпочтительнее использовать ЭМИ КВЧ с частотой 42,19 ГГц, что соответствует длине волны 7,1 мм (Плетнев С Д и соавт, 1987, Севастьянова Л А, 1985) Нет единого мнения в отношении оптимальных значений таких параметров, как частотно-амплитудная модуляция, локализация и продолжительность воздействия, а влияние этих физических характеристик ЭМИ КВЧ на развитие ответных саногеыетических реакций организма при злокачественных лимфомах ранее не изучалось

Не решен вопрос о пороге чувствительности многоклеточных организмов к ММ-волнам Экспериментальные работы, выполненные в 7080-ые годы прошлого столетия, проводились в основном на аппаратах, продуцирующих ЭМИ КВЧ с ППМ от 1 мкВт/см2 до 10 мВт/см2 (Бецкий О В , 2004) С середины 90-х годов достаточно широко используются аппараты КВЧ-терапии, работающие с выходной мощностью ЭМИ, измеряемой в долях микроватта Применение сверхслабых ЭМП в клинической практике, в том числе, и в онкологии, оказалось успешным, но, к сожалению, в основном оно строится на эмпирически полученных терапевтических эффектах, так как действие ЭМИ КВЧ с ППМ менее 1 мкВт/см2 на многоклеточный организм в эксперименте фактически не изучалось

Цель исследования: на основе изучения клинико-патогенетических аспектов действия низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высокой частоты разработать программы КВЧ-терапии для профилактики и лечения осложнений химиотерапии у больных лимфомами

Задачи исследования:

1 Изучить особенности гемограммы, клеточного состава костного мозга и структурных изменений печени при многократном облучении интактных животных ЭМИ КВЧ с разными параметрами воздействия

2 Изучить возможность коррекции депрессии кроветворения и пато-морфологических изменений печени под влиянием ЭМИ КВЧ различной интенсивности на модели цитотоксического повреждения органов интактных животных

3 Исследовать влияние ЭМИ КВЧ на динамику гемограммы и биохимических индикаторов гепатологических синдромов у больных с цитоста-тической депрессией кроветворения и токсико-медикаментозным поражением печени

4 Проанализировать динамику гемограммы, миелограммы, биохимических показателей, жалоб с использованием разработанной карты-опросника и частоту осложнений химиотерапии в период индукции-консолидации ремиссии у больных с впервые выявленными лимфомами, получавшими ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии и без сопровождения ЭМИ КВЧ

5 Исследовать показатели, характеризующие антиоксидантный статус, и уровни провоспалительных цитокинов (ЕЬ-1|3, Т№-ос, 1Ь-6 и ПТЧ-у) до лечения, в динамике полихимиотерапии и в ранний период ремиссии у больных лимфомами, получавшими ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии и без сопровождения ЭМИ КВЧ

6 Оценить терапевтическую эффективность ЭМИ КВЧ при цигостати-ческой депрессии кроветворения, токсико-медикаментозном поражении печени и диспепсическом синдроме в зависимости от биотропных параметров и выявить оптимальные режимы КВЧ-воздействия

7 На основе полученных данных разработать программы применения КВЧ-терашш для профилактики и лечения осложнений полихимиотерапии у больных лимфомами

Научная новизна.

Впервые обоснована целесообразность применения КВЧ-терапии в качестве адъювантного метода лечения при неходжкинских лимфомах и лимфо-ме Ходжкина Показано, что под влиянием ЭМИ КВЧ снижается частота осложнений химиотерапии и увеличивается в 3,3 раза доля больных, у которых на протяжении всего периода индукции ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов

Экспериментально доказано, что ММ-волны уменьшают гематологическую токсичность цитостатических препаратов, используемых в программах химиотерапии I линии, и оказывают стимулирующее влияние на все три ростка кроветворения - лейкоцитарный, эритроцитарный, тромбоци-тарный Впервые установлено, что применение ЭМИ КВЧ в период индукции-консолидации ремиссии снижает частоту цитостатической лейкопении и тромбоцитопении и способствует коррекции анемического синдрома, имеющегося до начала лечения у больных лимфомами Обоснована эффективность ЭМИ КВЧ при цитостатической лейкопении, являющейся

причиной нарушения периодичности полихимиотерапии по программам I линии

Впервые на экспериментальной модели цитостатического повреждения установлено уменьшение морфологических признаков лекарственно-индуцированного поражения паренхимы печени и ускорение восстановительных процессов в печеночной ткани под влиянием ЭМИ КВЧ Впервые доказано уменьшение гепатотоксичности противоопухолевых препаратов при использовании КВЧ-терапии в качестве метода сопровождения Выявлено, что ММ-волны предупреждают нарастание синдрома цитолиза, улучшают желчеобразующую функцию печени и способствуют регрессу признаков синдрома мезенхимального воспаления в период индукции-консолидации ремиссии

Показана связь нарушений прооксидантно-антиоксидантного баланса с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов при хроническом лимфопролиферативном процессе и определена роль этих нарушений в развитии и поддержании анемического синдрома и токсико-медика-ментозного поражения печени у больных лимфомами Впервые на основании комплексной оценки антиоксидантного статуса в разные периоды заболевания выявлено антиоксидантное действие ЭМИ КВЧ, в основе которого лежит стимуляция ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты и снижение прооксидантной активности сыворотки крови

Установлено, что плотность потока мощности электромагнитного излучения не оказывает решающего влияния на терапевтическую эффективность ММ-волн Экспериментально доказано, что чувствительность многоклеточного организма к ММ-волнам сохраняется при многократном уменьшении интенсивности ЭМИ КВЧ (в107 раз) Показана зависимость цитопротектор-ного, антиоксидантного и биостимулирующего эффектов ЭМИ КВЧ от частотной модуляции, экспозиции, локализации и продолжительности курса воздействия

Практическая значимость работы.

Полученные данные о влиянии ЭМИ КВЧ на гемопоэз, отдельные звенья иммунитета и антиоксидантный статус служат обоснованием применения КВЧ-терапии в качестве метода сопровождения в период индукции-консолидации ремиссии у больных неходжкинскими лимфомами и лимфо-мой Ходжкина, целью назначения которого является снижение токсичности цитостатического воздействия, профилактика и коррекция осложнений полихимиотерапии

Определены показания к применению ЭМИ КВЧ в период индукции-консолидации ремиссии лимфом и разработана технология воздействия миллиметровыми волнами в качестве терапии сопровождения и в целях коррекции цитостатической лейкопении, токсико-медикаментозного поражения печени, диспепсического синдрома

Обосновано применение в клинической онкогематологии серийно выпускаемых аппаратов КВЧ-терапии, работающих с выходной мощностью

менее 1 мкВт Определены оптимальные значения продолжительности одной процедуры и курса КВЧ-терапии, частотной модуляции ЭМИ КВЧ, локализации облучения при применении ММ-волн в условиях цитостатиче-ского воздействия

Применение КВЧ-терапии при цитостатической лейкопении и токсико-медикаментозном поражении печени уменьшает степень тяжести осложнений цитостатической терапии, что способствует соблюдению периодичности проведения очередных курсов химиотерапии

Внедрение результатов исследования. Основные материалы исследования внедрены в практику работы отделения гематологии городской клинической больницы № 2, Новосибирского городского гематологического центра, физиотерапевтического отделения городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 2 г Новосибирска, клиники Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН Основные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедре патологической физиологии, кафедре гематологии и трансфузиологии, кафедре восстановительной медицины, на факультете усовершенствования врачей Новосибирского государственного медицинского университета (цикл тематического усовершенствования «КВЧ-терапия в клинической практике», постдипломная переподготовка по специальностям «физиотерапия», «рефлексотерапия», «восстановительная медицина»)

Положения, выносимые на защиту:

1 Низкоинтенсивное электромагнитное излучение крайне высокой частоты уменьшает степень цитостатической депрессии гемопоэза и стимулирует восстановление гранулоцитарного и эритроидного ростков кроветворения в постцитостатичесьсий период в эксперименте и у больных лимфо-мами на этапе химиотерапии

2 Под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высокой частоты уменьшается степень лекарственно-индуцированных альтеративных изменений структуры печени и активируются репара-тивные процессы в печеночной ткани в постцитостатический период в эксперименте Миллиметровые волны оказывают гепатопротекторное действие на этапе ПХТ у больных лимфомами, о чем свидетельствует динамика биохимических маркеров гепатологических синдромов в период индукции-консолидации ремиссии

3 Применение ЭМИ КВЧ низкой интенсивности в качестве терапии сопровождения обеспечивает снижение частоты осложнений полихимиотерапии и увеличение доли пациентов, у которых на протяжении всего периода индукции ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов, способствует коррекции анемического синдрома, имеющегося до начала лечения у больных лимфомами

4 Включение ЭМИ КВЧ в комплексное лечение лимфом в период индукции-консолидации ремиссии способствует восстановлению проокси-

дантно-антиоксидантного баланса и нормализации сывороточных уровней провоспалительных цитокинов на фоне химиотерапии

5 Эффективность ММ-волн существенно не меняется при снижении интенсивности излучения до 0,002 мкВт/см2, что свидетельствует о высокой чувствительности биологических объектов к ЭМИ КВЧ Реализация сано-генетических эффектов ММ-волн с фиксированной частотой зависит от таких параметров, как характер частотной модуляции, локализация и продолжительность воздействия

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на ежегодных научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998, 2000, 2002, 2003, 2004, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Традиционные методы лечения - основные направления и перспективы развития» (Москва, 1998), на 1 Всероссийском форуме «III тысячелетие пути к здоровью нации» (Москва,

2001), V Всероссийском съезде физиотерапевтов и курортологов (Москва,

2002), Всероссийской конференции по проблемам гематологии и трансфу-зиологии (Москва, 2004), научно-практической конференции «Медицина и образование в XXI веке» (Новосибирск, 2004), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), областной научно-практической конференции врачей «Современные аспекты восстановительной медицины» (Новосибирск, 2006), VI Всероссийском съезде физиотерапевтов (Санкт-Петербург, 2006), 14 Российском симпозиуме с международным участием «Миллиметровые волны в медицине и биологии» (Звенигород, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 работы, в том числе 11 - в ведущих рецензируемых изданиях и журналах

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 372 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 52 таблицы, 14 рисунков Библиографический указатель включает 289 отечественных и 287 иностранных источников литературы

Работа выполнена на кафедрах патофизиологии (зав кафедрой член-корр РАМН, проф А В Ефремов), гематологии и трансфузиологии (зав кафедрой проф Т И Поспелова) на базе городского гематологического центра и отделения гематологии ГКБ № 2 (гл врач проф Л А Шпагина, зав отделением к м н И Н Нечунаева), в центральной научно-исследовательской лаборатории НГМУ (зав ЦНИЛ д м н С В Мичурина), отдельные фрагменты работы выполнялись на кафедре патологической анатомии НГМУ (зав кафедрой акад РАМН, проф В А Шкурупий)

Личный вклад весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Источники электромагнитного излучения крайне высокой частоты

Использовались разрешенные к серийному производству аппараты «КВЧ-М-1И-5,6/7Д-МТА» (КВЧ-МТА) и «Стелла-1», регистрационные удостоверения МЗ РФ №29/0691101/4153-02 от 20 08 02 и №29/06080994/3757-02 от 28 06 02 г Технические параметры аппаратов «КВЧ-МТА» и «Стелла-1» выходная мощность не менее 5-7 мВт и 0,001 мкВт, ППМ ЭМИ на облучаемой поверхности - 10 мВт/см2 и 0,002 мкВт/см2 соответственно Во всех случаях применялись излучатели, работающие на частоте 42,19 ГГц (длина волны ЭМИ 7,1 мм) Девиация частоты и, соответственно, длины волны, в аппаратах «КВЧ-МТА» ± 100 МГц, в аппаратах «Стелла-1» - ± 200 МГц Аппарат «КВЧ-МТА» работает в постоянном и импульсном режиме на фиксированных частотах 8 и 16 Гц Режим работы аппарата «Стелла-1» импульсный, с многорежимной перестройкой частоты повторения импульсов (модуляцией частоты) от 0,01 Гц до 20 Гц с точностью 0,01 %

Экспериментальная часть работы выполнена на 124 мышах-самках линии Ва1Ь в возрасте 11-12 недель массой тела 21-26 г Мыши получены из вивария Центральной научно-исследовательской лаборатории НГМУ, где содержались в период эксперимента при естественном освещении и имели свободный доступ к воде и пище После окончания цикла экспериментальных воздействий для забора материала животных декапитировали в утренние часы под эфирным наркозом

Все манипуляции с лабораторными животными выполняли, соблюдая «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (1986)

Для решения поставленных задач проведено 2 серии экспериментов Целью 1-ой серии было исследование влияния ЭМИ КВЧ различной интенсивности в зависимости от продолжительности воздействия на состояние системы крови и структурную организацию печени интактных животных, для чего методом рандомизации было сформировано 8 опытных групп по 7-8 здоровых особей в каждой Мыши 1-3 группы облучались ЭМИ КВЧ от аппарата «КВЧ-МТА», 4-6 группы - от аппарата «Стелла-1» Облучение проводилось однократно ежедневно в течение 10 дней Экспозиция составляла 15 мин (1-я и 4-я группы), 30 мин (2-я и 5-я группы) и 45 мин (3-я и 6-я группы) Животные всех опытных групп подвергались во время облучения стрессовому воздействию слабой силы, так как помещались в прозрачные пластиковые пеналы, значительно ограничивающие их подвижность Излучатель устанавливался в отверстии над затылочно-воротниковой областью Доступ воздуха обеспечивался через отверстия в стенке пенала Для учета влияния условий эксперимента на состояние изучаемых показателей и тканей в 7-ой группе проводились процедуры КВЧ-воздействия в режиме «плацебо» Животные 8-ой группы содержались в обычных условиях вивария и служили биологическим контролем

Во 2-ой серии экспериментов изучалась возможность применения ММ-волн для коррекции токсических эффектов химиотерапии, для чего оценивалось влияние ЭМИ КВЧ различной интенсивности на показатели периферической крови, костного мозга и морфологию печени на модели цитоток-сического повреждения органов Цитотоксическую модель воспроизводили на 62 здоровых мышах, которые методом рандомизации были разделены на 8 групп по 7-8 особей в каждой Мышам всех групп, кроме 4-й и 8-й, вводили однократно в хвостовую вену препараты, используемые в лечении лимфом по программе CHOP Дозы препаратов были следующими цикло-фосфан 50 мг/кг, адриамицин 4 мг/кг, винкристин 0,1 мг/кг, преднизолон 5 мг/кг, что составляет примерно четверть их максимально переносимой дозы Мыши 1-2-й и 5-6-й групп до введения химиопрепаратов облучались ЭМИ КВЧ по 30 мин в течение 3-х дней от аппарата «Малыш» (1, 5-я группы) и от аппарата «Стелла-1» (2, 6-я группы) После введения цитостатиков КВЧ-воздействие проводилось троекратно в 1-й и 2-й группе и 6 раз в 5-й и 6-й группе В 3-й и 7-й группах проводились процедуры «плацебо» по аналогичной схеме Группы 4-я и 8-я содержались в условиях вивария и служили биологическим контролем Мыши 1-4-й групп были декапитированы на 4-ый день, мыши 5-8-й групп - на 10-й день постцитостатического периода

В обеих сериях эксперимента в момент декапитации осуществлялся забор периферической крови, костного мозга и печени для последующего исследования

Оценку показателей периферической крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин) проводили традиционными гематологическими методами (Меньшиков В В , 1987, 2002) При анализе лейкоцитарной формулы дополнительно рассчитывали соотношение лимфоцитов и сегментоя-дерных нейтрофилов, затем оценивали данный показатель в совокупности с относительным количеством нейтрофилов и лимфоцитов для определения уровня адаптационных реакций и резистентности организма по методу Гар-кави Л X и соавт (1979,1998)

Для анализа миелограммы подсчет общего количества миелокариоци-тов и приготовление мазка костного мозга проводили согласно рекомендациям Гольдберга Е Д и соавт (1992) После окрашивания по Папенгейму препараты микроскопировали, подсчитывая в каждом случае 500 миелока-риоцитов (Наджиметдинов С Т , 1969)

Для сеетооптического исследования морфологии печени орган помещали в 10 % раствор формалина с целью фиксации, затем обезвоживали в серии спиртов возрастающей концентрации и заключали в парафин На санном микротоме готовили срезы толщиной 5-6 микрометров (по 3-4 среза от одного животного), окрашивали их гематоксилином Майера, эозином и заключали в канадский бальзам (Волкова О Е , Елецкий Ю К , 1982) Препараты исследовали в световом микроскопе «Zeiss» с использованием морфо-метрического анализа (Автандилов Г Г, 1998, Weibel Е R, 1979) Определение структурной организации печеночной ткани проводили при увеличе-

нии микроскопа х400 с применением закрытой тестовой системы из 25 точек Накладывая сетку случайным образом, изучали по пять полей зрения в каждом препарате, 100-120 полей - в каждой группе Подсчитывали объемную плотность (У„) гепатоцитов с альтеративными изменениями, синусои-дов, численную плотность двуядерных гепатоцитов, синусоидальных клеток

Клиническая часть исследования включала обследование 294 больных лимфомами, получавших программную полихимиотерапию (ПХТ) в период индукции-консоли-дации ремиссии или противорецидивное лечение противоопухолевыми препаратами в городском гематологическом центре г Новосибирска в 1996-2006 г г Средний возраст больных неходжкинскими лимфомами (184 чел) составил 51,2 ± 2,29 года, соотношение мужчин и женщин - 1,1 1,0 Неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности (НХЛ НСЗ) страдали 51,6 % пациентов, высокой степени злокачественности (ВСЗ) - 48,4 % В подавляющем большинстве случаев (86,5 %) у больных НХЛ регистрировались Ш и IV стадии патологического процесса Средний возраст больных лимфомой Ходжкина (110 чел) составил 32,2 ± 1,79 года, женщин в группе обследованных с этой патологией было в 1,4 раза больше, чем мужчин 61,8 % пациентов с ЛХ имели I и II стадии заболевания, 38,2 % -III и IV стадии Среди гистологических вариантов преобладали нодулярный склероз (47,3 %) и смешанно-клеточный вариант (44,5 %)

130 больных с впервые выявленными лимфомами (80 чел с НХЛ и 50 с ЛХ) наблюдались с момента установления диагноза и начала лечения до окончания периода индукции-консолидации ремиссии с целью изучения возможности применения ЭМИ КВЧ для профилактики осложнений ПХТ и исследования механизмов действия данного физического фактора в условиях цитостатического повреждения органов и тканей Методом рандомизации эти больные были распределены на 3 группы

- основную (I группа) - 70 больных (44 чел с НХЛ и 26 чел с ЛХ), получавших ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии,

- сравнения (II группа) - 30 больных (18 чел с НХЛ и 12 чел с ЛХ), получавших ПХТ без терапии сопровождении,

- плацебо (III группа) - 30 больных (18 чел с НХЛ и 12 чел с ЛХ), получавших ПХТ и процедуры, имитировавшие КВЧ-воздействие

Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек (14 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 20 до 55 лет

Для оценки влияния ЭМИ КВЧ на клинико-лабораторные показатели и некоторые звенья патогенеза у больных лимфомами в условиях цитостатического воздействия обследование проводилось до начала полихимиотерапии, до и после 3-го курса ПХТ и в ранний период ремиссии На каждом этапе обследования использовались клинические и лабораторные методы (гемограмма, биохимические тесты), исследовался антиоксидантный статус и цитокиновый профиль

КВЧ-терапия назначалась в основной группе одновременно с ПХТ, начиная с первого-второго курса индукции-консолидации ремиссии Воздей-

ствие ЭМИ КВЧ с ППМ 10 мВт/см2 от аппарата «КВЧ-МТА» получили 28 больных (подгруппа 1а, 18 чел с НХЛ и 10 чел с ЛГМ), с ППМ 0,002 мкВт/см2 от аппарата «Стелла-1» - 42 пациента (подгруппа 16, 26 чел с НХЛ и 16 чел с ЛГМ) Один курс воздействия включал от 3 до 10 процедур, число курсов КВЧ-терапии у одного больного за период индукции-консолидации ремиссии - от 4 до 7, в среднем 5,7 ± 0,14 Всего в данной группе за период исследования проведено 398 курсов КВЧ-терапии В III группе больные получали 4-5 курсов имитации воздействия ЭМИ КВЧ в режиме «плацебо» от аппарата «Стелла-1» или режиме ожидания от аппарата «КВЧ-МТА» Продолжительность одного курса КВЧ-«плацебо» - 5-6 процедур

Для исследования возможности применения КВЧ-терапии как метода коррекции побочных эффектов цитостатических препаратов и выявления особенностей действия ЭМИ КВЧ в зависимости от биотропных параметров обследовано 164 больных с неходжкинскими лимфомами (п - 104) и лимфомой Ходжкина (п = 60), имевшими осложнения ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии или проведения противорепидивного лечения КВЧ-терапия использовалась у 53 больных с цитостатической лейкопенией (проанализировано 168 случаев), у 30 больных с диспепсическим синдромом (78 случаев), у 52 пациентов с токсико-медикаментозным поражением печени Методика применения ЭМИ КВЧ, порядок и методы обследования (заполнение карты-опросника, гемограмма, биохимические тесты) в этой группе больных определялись характером осложнения ПХТ и изучаемым параметром воздействия

КВЧ-терапия проводилась при получении добровольного информированного согласия пациента и разрешения локального этического комитета

Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования

Обязательный комплекс обследования больных включал сбор жалоб и анамнеза с заполнением разработанной карты-опросника, физикальное обследование, общий анализ крови и мочи, биохимические тесты (общий белок, альбумины, СРБ, фибриноген, общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа) Для уточнения диагноза и стадии заболевания всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, исследование костно-мозгового пунктата и/или трепаноби-оптата, компьютерная томография или МРТ органов грудной клетки и брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия Диагноз в каждом случае был верифицирован на основании гистологического исследования биопгата лимфоузла или пораженного органа при экстранодальной локализации процесса Больным НХЛ проводилась иммуногистохимическая верификация опухоли с использованием 37 моноклональных антител к кластерам гемопо-этических клеток

Специальные методы исследования использовались для изучения влияния ЭМИ КВЧ на такие звенья патогенеза лимфом, как нарушения про-

оксидантно-оксидантного и цитокинового гомеостаза, имеющие значение для реализации побочных эффектов цитостатических препаратов

Комплексная оценка антиоксидантного статуса проводилась путем определения общей антиоксидантной (АОА) и прооксидантной (ПОА) активности сыворотки крови и коэффициента соотношения ПОА/АОА Общую антиоксидантную активность сыворотки крови определяли по модифицированному методу А И Журавлева, А И Журавлевой (1975) на био-хемилюминометре «Скиф-0301» Уровень АОА оценивался в условных единицах, соответствующих кратности подавления хемилюминесценции (XJI), индуцируемой перекисью водорода, в присутствии сыворотки крови больного Прооксидантную активность сыворотки крови оценивали по действию тестируемых сывороток на интенсивность XJI нейтрофилов стандартных пулированных лейкоконцентратов здоровых доноров с люминолом (Маянский Д H и соавт, 1996) Коэффициент соотношения ПОА/АОА является расчетной величиной, позволяющей объективно оценить состояние антиоксидантного статуса организма (Рожнова О M , 2003)

Кроме интегральных показателей, оценивалось содержание некоторых антиоксидантов (КАОРН2-зависимой глутатионредуктазы (ГР), SH-грухш, церулоплазмина, а-токоферола и ретинола) и малонового диальдегида (МДА), отражающего степень активности перекисного окисления липидов Содержание МДА в плазме крови определялось по способности альдегида связываться с тиобарбитуровой кислотой (Колесова О Е и соавт, 1984, Ikatsu H et al, 1992) Уровень а-токоферола и ретинола исследовался методом высокоэффективной жидкостной хроматографии S D Cuesta, С M Castro в модификации H И Микичур, И Д Сафронова (1988) Хроматогра-фический анализ проводили на микроколонке (2x60 мм), заполненной сорбентом «Нуклеосил С 18» (5 мкм) Для оценки активности НАДФ-Н2-зависимой глутатионредуктазы использовался метод К Horn, F Bruns, концентрацию сульфгидрильных групп в сыворотке крови исследовали по методу D Wayner (1987) Определение содержания церулоплазмина в сыворотке крови проводили по методу H A Ravm, V D Harvard (1956) в модификации С В Бестужевой и В Г Колба (1982) Измерение оптической плотности проводилось на спектрофотометре СФ-34

Определение уровня цитокинов в сыворотке крови (интерлейкина-lß, ин-терлейкина-б, ФНО-а и интерферона-у) выполнялось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов РгоСш («Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия) на вертикальном спектрофотометре для микропланшетов «Multisan МСС 340» при длине волны 450 нм Количественное содержание цитокинов в сыворотке крови рассчитывали по калибровочной кривой, построенной автоматически, и выражали в шсг/мл

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета статистических программ «Microsoft Excel» и программы SPSS, версии 13 (Бююль А , Цефель П , 2005) и включала вычисление средних значений и стандартной ошибки, использование таблиц сопряженности с вычислением хи-квадрата по Пирсону, применение параметрических (t-критерий Стъю-

дента, 1-тест для зависимых выборок) и непараметрических критериев (и-тест Манна-Уитни, тест хи-квадрат по Мак-Немару), изучение корреляции (коэффициенты Пирсона и Спирмена)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние ЭМИ КВЧ различной интенсивности на периферическую кровь, костный мозг и морфологию печени в эксперименте

В результате экспериментального исследования установлено, что воздействие ЭМИ КВЧ различной интенсивности (ППМ 10 мВт/см2 и 0,002 мкВт/см2) не оказывает неблагоприятного влияния на систему крови и не вызывает изменений абсолютного количества форменных элементов периферической крови, клеточного состава костного мозга и структурных изменений в паренхиме печени у интактных мышей-самок линии Ва1Ь Анализ общих неспецифических адаптационных реакций по методу Л X Гаркави и соавт (1979, 1998), показал, что под влиянием ЭМИ КВЧ формируются реакции «тренировки» или «спокойной активации», при которых повышаются адаптационные возможности и противоопухолевая резистентность организма При данном типе реакций лейкограмма характеризовалась максимально приближенным к норме соотношением клеточных элементов и отмечалось повышение функциональной активности печеночной ткани, что выражалось в уменьшении признаков углеводной дистрофии, увеличении печеночного кровотока, численной плотности двуядерных гепатоцитов и синусоидальных клеток (табл 1)

Характер и величина ответной реакции, развивающейся под влиянием ЭМИ ММ-диапазона, зависели от длительности воздействия Наиболее благоприятные изменения в состоянии системы крови и печеночной ткани, отражающие активирующее влияние ММ-волн на организм, наблюдались при экспозиции 30 минут как в случае применения ЭМИ КВЧ с ППМ 10 мВт/см2, так и при воздействии с ППМ 0,002 мкВт/см2 Сокращение экспозиции до 15 минут снижало биологическую эффективность КВЧ-излучения независимо от его интенсивности, о чем свидетельствовали изменения лей-кограммы, отражающие развитие реакции «тренировки» низких уровней реактивности, и повышение объемной плотности гепатоцитов с признаками углеводной дистрофии по сравнению с контролем (р < 0,01) При увеличении длительности воздействия до 45 минут появлялись признаки напряженности адаптационных механизмов с элементами стрессовой реакции (моыо-цитоз, лейкопения или лейкоцитоз в гемограмме, нарастание дистрофических изменений и появление гемомикроциркуляторных нарушений в печени), более выраженные в случае применения ЭМИ КВЧ с ППМ 10 мВт/см2 (табл 1)

Таким образом, 30-минутная продолжительность воздействия оказалась оптимальной для максимального проявления положительных биологических эффектов ЭМИ КВЧ с длиной волны 7,1 мм, главным из которых для интактного организма является активация адаптационно-компенсаторных механизмов

Таблица 1

Результаты морфометрии гистологических срезов печени мышей после многократного воздействия

ЭМИ КВЧ различной интенсивности

Гр$шпы ПоказатеЗйк^ 1 КВЧ-МТА 15' 2 КВЧ-МТА 30' 3 КВЧ-МТА 45' 4 Стелла-1 15' 5 Стелла-1 30' 6 Стелла-1 45' 7 Плацебо 30' 8 Контроль

Гепатоциты, дистрофия (Уу) 26,7 ± 1,61*** р! 6 < 0,05 р1-2,3,5,7 < 0,001 13,4 + 1,06* р2-5<0,05 р2-3,4,6,7 < 0,001 45,3 ±2,98*** РЗ-4,5,6 < 0,001 25,0 ±1,48*** Р4-5,б < 0,05 Р4-7 < 0,001 18,7 ± 1,25 р3 6,7 <0,001 31,9 ±1,65*** рб-7 < 0,001 44,9 ± 2 70*** 18,2 ± 1,03

Гепатоциты, некрозы (Уу) 0 0 3,3 ±0,84 0 0 0 2,9 ±0,47 0

Гепатоциты, неизмененные (V у) 59,7 ± 1,48*** Р1-2,3,7< 0,001 р1-5 < 0,05 70,5 ±1,18 Р2-3.4Л7 < 0,001 р2 5<0,01 43,8 ±2,12*** Рзл5,б< 0,001 63,4 ± 1,34*** р4.7 < 0,001 65,6 ±1,11*** р5 6,7 <0,001 58,3 ±2,04*** рб-7 < 0,001 48,9 + 2 "74*** 72,9 + 1,38

Синусоиды (Уу) 14,0 ± 0,88** р! з,б,7 < 0,001 16,3 ±0,74*** р2-ЗА6,7 < 0,001 9,4 ± 1,12 Рз-7<0,01 р3 5 < 0,001 11,9 + 0,68 р4.5,7 < 0,001 16,0 ±0,69*** р5 6,7 <0,001 9,9 ± 1,00 Рб-7<0,01 6,6 ± 0,54*** 10,3 ± 0,69

Гепатоциты, двуядерные (КГУ) 3,9 ±0,19 Р1-2.5 < 0,01 5,1 ±0,24** р2 3,4,6 <0,05 Р2 7 < 0,01 4,1 ±0,32 Рз 5,7 < 0,01 4,0 ±0,25 Р4-5.7 < 0,01 5,2+0,26** р5 6 < 0,05 р5 7 <0,001 4,4 ± 0,22* Рб-7 < 0,01 3,3+0,21 3,6 ± 0,18

Синусоидальные клетки (Иу) 7,6 ± 0,28* Рх-з 6,7 <0,001 8,1 ±0,25*** Р2-3,7< 0,001 9,6+0,34*** РЗ-4,5,7 < 0,001 7,3 ±0,32 Р4-6.7 < 0,001 7,8 ± 0,29* Р5 6<0,01 8,7 ±0,41*** рб-7 < 0,001 6,2 ±0,28 6,8 ± 0,30

Примечание У„ - объемная плотность структур (%), - численная плотность структур в объеме, *-р <0,05,**-р <0,01, ***-р < 0,001 по сравнению с контролем

После введения противоопухолевых препаратов, входящих в программу CHOP, у всех экспериментальных животных развивалась цитостатическая депрессия кроветворения, манифестировавшая лейкопенией, анемией, гипоплазией костного мозга с преимущественным сужением эришоидного ростка Облучение животных ЭМИ КВЧ как с ППМ 10 мВт/см , так и с ППМ 0,002 мкВт/см2 в установленном оптимальном временном режиме (30') значительно снижало гематологическую токсичность препаратов Так, на 4-й день постцитостатического периода снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови, общего числа кариоци-тов в костном мозге было достоверно меньше у животных, которым препараты вводились на фоне облучения ММ-волнами Наиболее существенно различались показатели, характеризующие эригрон Средний уровень гемоглобина при использовании ММ-волн снизился на 25-26 г/л по сравнению с контролем и составил 145-146 г/л (р < 0,01), тогда как в группе «плацебо» падение гемоглобина было более существенным - до 127,9 г/л (р < 0,001 по отношению к контролю, р < 0,05 - к основным группам) В костном мозге дефицит клеточных элементов эритроидного ряда, обусловленный действием цитостатических препаратов, под влиянием ЭМИ КВЧ уменьшился в 1,7-2,0 раза (рис 1)

К 10-му дню постцитостатического периода такие показатели, как число лейкоцитов в периферической крови и общее число миелокариоцитов, нормализовались у всех животных, однако при спонтанном выходе из миелосупрес-сии соотношение зрелых и незрелых нейтрофильных элементов костного мозга оставалось нарушенным, о чем свидетельствовало значительное повышение костномозгового индекса созревания нейтрофилов в группе «плацебо» Применение ММ-волн устраняло дисбаланс между содержанием зрелых и незрелых клеток нейтрофильного ряда и обеспечивало более полноценный процесс восстановления лейкоцитарного ростка, что, по-видимому, связано со способностью ЭМИ КВЧ стимулировать как пролиферацию комитированных прекурсоров, так и их дифференцировку (Зубенкова Э С, 1991, Лебедева Н Н, Котровская Т И, 1999) Под влиянием КВЧ-излучения активизировался процесс репарации эритрона, что выражалось в нормализации содержания эритроцитов и уровня гемоглобина в периферической крови, увеличении не-гемоглобинизированных эритроидных элементов в костном мозге до значений, сопоставимых с контролем, и более существенном росте общего числа эритрокариоцитов у животных, которым противоопухолевые препараты вводились в сопровождении ЭМИ КВЧ (рис 2)

Следует отметить, что, несмотря на умеренность токсического повреждения тромбоцитарного ростка, в группе «плацебо» число тромбоцитов в периферической крови оставалось сниженным и на 10-ый день наблюдения О сохранении тромбоцитопении вплоть до 15-го и даже 20-го дня постцитостатического периода сообщают С Э Бармина (1990), Е Д Гольдберг и соавт (1998) При использовании ММ-волн количество тромбоцитов в крови уже на 10-ый день после введения цитостатиков не отличалось от контрольных значений и, соответственно, было достоверно выше, чем в группе «плацебо»

Ю'/л 8,0" 7,06,0" 5,04,0" 3.02,01.0-"

10/бедро 301

Лейкоциты

га

ш

44:44+

Л НЕ

Общее число карношггов

т/л 180 170. 160. 150. 140. 130-

ш 110 100

Гемоглобин

Эритрон

б

Тромбоциты

■ -КВЧ-МТА □ -СГЕЛЛА Щ-ПЛАЦЕБО Я-КОНТРОЛЬ

Рис. I. Показатели периферической крови (д) и млело граммы (б) на 4-й день постцитастатического периода Примечание р < 0.05 в сравнении с контролем;#—р <0,05 в сравнении с группой плацебо

1 О/бедро зт

Лспкоцнты

Тг107л

Гемоглобин

Тромбоциты

Д-КВЧ-МТА - СТЕЛЛА Щ - ПЛАЦЕБО Щ-КОНТРОЛЬ

Общее число кариоиктов

Эрнтрои

Рис. 2. Показатели периферической крови (а) и миелограммы (й) на 10-н день постцитосгатичсского периода Примечание р <0.05 и сравнении с контролем; * - р <0.05 щ сравнении с группой плацебо

В результате исследования показано, что ЭМИ КВЧ с ППМ 0,002 мкВт/см2 ослабляет токсическое действие цитостатшсов на систему кроветворения и стимулирует процессы регенерации костного мозга в той же степени, что и КВЧ-излучение с ППМ 10 мВт/см2 (рис 1,2)

Действие комплекса цитостатических препаратов обусловило появление деструктивных изменений в паренхиме печени в виде дистрофии и некрозов, сопровождавшихся нарушением кровообращения и воспалительной инфильтрацией (табл 2) Применение MM-волн существенно ослабляло гепатотокси-ческие эффекты химиотерапии достоверно сокращался объем некрозов и зон сопутствующего воспаления, реже регистрировались признаки нарушения микроциркуляции, снижение численной плотности синусоидальных клеток было менее выраженным ЭМИ КВЧ не только оказывало гепатопротектор-ное действие, но и стимулировало репаративные процессы - на 10-й день по-стцитостатического периода в печени животных, получавших КВЧ-излучение, численная плотность синусоидальных клеток и двуядерных гепа-тоцитов достигла контрольных значений, улучшилась микроциркуляция, объем альтеративных изменений уменьшился в 2-3 раза по сравнению с группой «плацебо», в которой противоопухолевые препараты вводились на фоне имитации КВЧ-терапии Гепатопротекторное и репаративное действие ММ-волн сохранялось при снижении интенсивности излучения до сотых долей микроватта Более того, при использовании ЭМИ КВЧ с ППМ 0,002 мкВт/см2 активация защитно-компенсаторных реакций печеночной ткани протекала без элементов напряжения адаптационных механизмов, имевшихся на фоне применения КВЧ-излучения с ППМ 10 мВт/см2

Полученные результаты послужили основанием для изучения возможности использования MM-волн в качестве метода коррекции и профилактики осложнений полихимиотерапии хронических лимфопролиферативных заболеваний

Эффективность применения ЭМИ КВЧ у больных лимфомами в период индукции-консолидации ремиссии

Современное лечение неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина базируется на химиотерапии как самостоятельном методе лечения или в сочетании с лучевой терапией (Гершанович М Л , 2004, Brandt L et al, 2001, Hennessy В T et al, 2004) Для достижения клинико-гематологической ремиссии, как правило, требуется проведение 6-8 курсов полихимиотерапии по программам I линии, а при неблагоприятном прогнозе заболевания или резистентном течении процесса - по более интенсивным и токсичным программам II линии В последнее десятилетие в качестве эффективных программ I линии наибольшее распространение получили протоколы СОР, CHOP для лечения НХЛ НСЗ, протоколы CHOP, СНОЕР - для лечения НХЛ ВСЗ, схемы СОРР (CVPP), ABVD, ВЕАСОРР - при лимфоме Ходжкина (Демина Е А, 2006, Поддубная И В , 2005, Coiffier В et al, 2002, Diehl V et al, 2003) Среди обследованных лечение по перечисленным программам получали 91,2 % больных неходжкинскими лимфомами и 87,6 % - лимфомой

Таблица 2

Результаты морфометрического исследования печени на 4-й и 10-й день постцитостатического периода

Группы Показатели 4-й день 10-й день

1 КВЧ-МТА 2 Стелла-1 3 Плацебо 4 Контроль 5 КВЧ-МТА 6 Стелла-1 7 Плацебо 8 Контроль

Гепатоциты, дистрофия (V V) 56,0 ±2,34*** 51,2 ±2,18*** 54,2 ± 2,67*** 15,9 ±0,77 41,7 ± 1,48*** р5_1 < 0,001 36,6 ±2,17*** Рб 2 <0,001 38,2 ±2,14*** р7.3< 0,001 18,9 ± 0,62

Гепатоциты, некрозы (V V) 10,8 + 1,05*** р1_з < 0,001 11,4 ±1,35*** р2 з < 0,001 25,5 ± 1 7§*** 1,08 ±0,37 5,1 ±0,63*** р5-1 7 < 0,001 р5-б'<0,01 8,1 + 0,74*** рб 7 <0,001 рб 2 < 0,05 16,6 ±1,12*** р7.з< 0,001 1,3 ± 0,26

Альтеративные изменения (Уу) 66,8 ± 1,63*** р1-з < 0,001 62,6 ± 1,42*** р23< 0,001 79,7 + 1,69*** 13,7+0,56 46,8 + 0,73*** р3-1,7 < 0,001 44,7 ± 1,03*** Рб 27 <0,001 54,8 ± 1,47*** р7-з< 0,001 18,9 ±0,62

Синусоиды (Уу) 6,8 ± 0,77* 7,2 ±0,74 5,6 ± 8,9 + 0,52 9,0 ±0,92 Р5-7 < 0,05 8,5 ± 0,65 Рб7<0,01 5,9 ±0,87*** 9,2 ± 0,83

Воспалительный инфильтрат (Ыу) 12,1 ±0,68 рьз < 0,001 5,6 ±0,72 р2-з < 0,001 17,4 ± 0,85 0 4,2 ±0,48 ря,7 < 0,001 0 7,7 ± 0,79 р7_з < 0,001 0

Гепатоциты, двуядерные (Ыу) 1,8 ±0,33*** 1,6 ±0,24*** 1,3 ± 0Д9*** 3,2 ±0,21 3,0 ±0,34 Р5-1.7 < 0,001 2,7 ± 0,23 р6.2,7< 0,001 1,7 ± 0,27*** 2,9 ± 0,17

Синусоидальные клетки (Ыу) 6,0 ±0,36* рьз < 0,001 5,7 ±0,24** Р2-3 < 0,01 4,6 ± 0 27*** 7,2 + 0,39 7,3 ±0,23 Р5-17<0,001 7,5 + 0,30 р6-2,7 < 0,001 5,4 + 0,41*** 7,4 ± 0,32

Примечание Уу - объемная плотность структур (%), - численная плотность структур в объеме, * - р < 0,05, ** - р < 0,01 по сравнению с контролем, *** - р < 0,001 по сравнению с контролем

Ходжкина На этапе ПХТ у подавляющего большинства пациентов (93,3 %) развивались осложнения, среди которых чаще всего встречались цитостати-ческая депрессия кроветворения (ЦДК), диспепсический синдром, иммунные нарушения и токсико-медикаментозное поражение печени, что согласуется с данными других авторов (Воробьев А И, 2003, Лосева М И, Поспелова Т И, 1999, Zimmerman Н J , 2000)

Гематологическая токсичность препаратов, используемых в программах I линии, чаще всего манифестировала цитостатической лейкопенией, осложнившей 45,4 % всех курсов ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии Несмотря на то, что в 95,6 % случаев тяжесть лейкопении соответствовала 2-й и 3-й степени по критериям CTC-NCIC, и лишь в 4,4% случаев - 4-й степени, данное осложнение чаще других являлось причиной удлинения межкурсовых интервалов и отсрочки очередного курса химиотерапии

Эффективность КВЧ-терапии при лечении миелосупрессии оказалась достаточно высокой под влиянием ЭМИ КВЧ темпы ежедневного прироста числа лейкоцитов возросли в 2,3 раза, медиана продолжительности лейкопении сократилась в 1,8 раза, поэтому не произошло существенного удлинения межкурсовых интервалов и, соответственно, нарушения протоколов лечения ММ-волны не только стимулировали восстановление числа лейкоцитов до уровня, позволяющего проводить очередной курс ПХТ, но и способствовали поддержанию их нормального количества в период этого курса (табл 3) Эффект КВЧ-воздействия сохранялся в последующий межкурсовой

Таблица 3

Динамика числа лейкоцитов у больных с цитостатической лейкопенией под влиянием ЭМИ КВЧ

Показатель Группа наблюдения (п#= 132) Группа сравнения (п# = 66)

Лейкоциты, х109/л, исходные значения (до начала КВЧ-терапии) 2,12 ±0,047 2,21 ± 0,064

Лейкоциты, х109/л, в день начала курса ПХТ (после курса КВЧ-терапии) 3,82 ±0,104** 3,32 ± 0,093

Длительность периода восстановления числа лейкоцитов (дни) 6,3 ± 0,47*** 11,4 ±1,16

Прирост числа лейкоцитов в день, х109/л 0,347 ±0,0301*** 0,152 ±0,0181

Лейкоциты, х109/л, после курса ПХТ 3,53 ±0,110*** 2,47 ± 0,160

Лейкоциты, х109/л, перед следующим курсом ПХТ 3,44 ± 0,198** 2,93 ± 0,123

Длительность лейкопении в межкурсовой промежуток (дни) 9,2 ± 0,97*** 17,2 + 1,19

Примечание п# - число курсов ПХТ, осложненных лейкопенией,

** — р < 0,01, *** - р < 0,001 по отношению к группе сравнения

промежуток, благодаря чему повторное развитие лейкопении наблюдалось у больных, получавших КВЧ-терапию, значительно реже, чем у пациентов группы сравнения, в которой восстановление лейкоцитов происходило спонтанно (36,2 % и 65,2 % соответственно, р < 0,01)

Следует отметить, что в настоящее время для медикаментозной коррекции токсической нейтропении эффективно используются лишь колониести-мулирующие факторы (КСФ), однако к их применению существуют достаточно строгие показания, и, прежде всего, степень тяжести лейкопении (Птушкин В В , 2004) Цигостатическая депрессия кроветворения, развивающаяся при лечении лимфом по программам I линии, характеризуется умеренной выраженностью, что ограничивает применение КСФ Такие средства, как нуклеинат натрия, пентоксил, метилурацил, при цитостатиче-ской лейкопении недостаточно эффективны и, кроме того, могут усугублять опустошение костномозговой ткани (Гершанович М Л, 2002, Сакаева Д Д, 2004) Таким образом, КВЧ-терапия может стать методом выбора при лечении ЦДК с нарушением гранулоцитопоэза 2-й и 3-й степени

Биохимические признаки нарушения функции печени, свидетельствующие о токсико-медикаментозным поражении органа, регистрировались в период индукции-консолидации ремиссии у 43,3 % пациентов с лимфома-ми Нарушение функции печени в основном соответствовало первой степени по критериям СТС-ЖЛС, в единичных случаях - второй При данной степени токсического поражения печени очередной курс химиотерапии проводится без увеличения межкурсового промежутка, но со снижением на 25 - 50 % дозы ряда препаратов, среди которых доксорубицин, виналкалои-ды, этопозид, входящие в протоколы лечения НХЛ и ЛГМ (Поддубная И В , 2000) Таким образом, при лечении лимфом даже незначительные и умеренные нарушения функции печени могут влиять на эффективность противоопухолевой терапии из-за необходимости модификации доз препаратов, входящих в основные программы ПХТ (Богуш Т А и соавт, 2002, Гершанович М Л и соавт, 1999)

Для исследования эффективности ЭМИ КВЧ при токсико-медикаментозном поражении печени изучалась динамика биохимических индикаторов основных гепатологических синдромов у 92 больных лимфо-мами с нарушениями функции органа после 3-4-х курсов ПХТ В группу наблюдения вошли 52 пациента (32 чел с НХЛ и 20 чел с ЛХ), в группу сравнения - 40 больных (23 чел с НХЛ и 17 чел с ЛХ) Очередной курс ПХТ в группе наблюдения проводился на фоне КВЧ-терапии, в обеих группах больные получали эссенциальные фосфолипиды КВЧ-терапию совместно с приемом гепатопротектора начинали за 3-4 дня до начала полихимиотерапии, во время цикла ПХТ КВЧ-воздействие осуществлялось в дни, свободные от внутривенного введения цитостатических препаратов, 2-4 процедуры проводили по окончании курса ПХТ Прием эссенциальных фосфолипидов продолжался в межкурсовой промежуток, предшествующий следующему циклу химиотерапии Биохимические показатели функции пе-

чени оценивались перед началом КВЧ-терапии и/или приема медикаментозных гепатопротекторов и по окончании межкурсового интервала, разделяющего анализируемый и следующий за ним курсы ПХТ

Таблица 4

Динамика биохимических тестов у больных с токсико-медикаментозным поражением печени под влиянием ЭМИ КВЧ и ПХТ

Показатели Контроль (п = 30) Группа наблюдения (п = 52) Группа сравнения (п = 40)

До курса ПХТ+КВЧ После курса ПХТ+КВЧ До курса ПХТ После курса ПХТ

1 2 3 4 5

Общий белок, г/л 77,5 ± 0,89 71,4+1,04*** 72,1 ±1,15*** рз-5 < 0,05 70,6 ± 1 Ig*** 68,1 ± 1 04***

у-глобулины, % 21,98 ± 0,867 22,88 ±1,352 22,32 ±1,047 22,72 ± 1,406 22,54 ± 1,258

а2-глобулины, % 10,54 ± 0,372 11,04 ±0,487 10,78 ±0,366 11,28 ± 0,571 11,33 ± 0,293

Тимоловая проба, ед 2,2 ± 0,18 4,4 ±0,67*** Рм <0,01 3,5 ±0,53** Ри< 0,01 4,1 ± 0,84*** 4,5 + 0 98***

Альбумины, г/л 45,7 ± 1Д1 38,9 ±1,32** 41,2 ±1,17** рз_5 < 0,05 40,4 ± 1,05** 37,8 ± 1,46**

Протромбин индекс, % 87,6 ± 1,30 79,4 ±1,34*** 83,6 ±1,12* Рз-5 < 0,05 78,5 ± ■у ¿7*** 79,0 ± 1,08***

Общий билирубин, мкМ/л 9,8 ± 0,69 14,4 ±0,89*** Рм <0,05 12,1 ±0,74 рм < 0,05 13,9 ± 1,02*** 14,0 ± 0 99***

Прямой билирубин, мкМ/л 3,1 ± 0,17 4,7 ± 0,47*** Рм <0,05 3,6 ±0,32 рз-5 < 0,05 4,5 ± 0,53*** 5,1 ± 0,54***

Щелочная фос-фатаза, Е/л 157,8 ± 8,64 242,6 ±30,86** Рм <0,01 194,8 ±28,38 236,3 ± 31,37** 217,5 ± 21,9**

АсАТ, мкМ/млч 0,22 + 0,017 0,42 ± 0,030*** Рм <0,01 0,29 ± 0,023* Рз-5 < 0,01 0,38 ± 0,027*** 0,47 ± 0,051***

АлАТ, мкМ/млч 0,21 ± 0,016 0,69 ± 0,065*** Рм <0,01 0,39 ± 0,037*** Рз-5 < 0,01 0,62 ± 0,067*** 0,71 ± 0,089***

Примечание *-р < 0,05, ** - р < 0,01, ***-р < 0,001 по сравнению с контролем

Назначение медикаментозного гепатопротектора позволило не редуцировать дозы цитостатических препаратов, однако оказалось недостаточным для коррекции функционального состояния печени При проведении ПХТ на фоне приема эссенциальных фосфолипидов наблюдалось прогрессирова-ние синдрома цитолиза, о чем свидетельствовал достоверный рост активно-

сти трансаминаз, также имелась тенденция к усилению нарушении синтетической и желчеобразуюшей функций печени (табл. 4).

ММ-волны потенцировали лечебный эффект медикаментозного гепато-иротектора в условиях цитоетатического воздействия и не только препятствовали прогрессированию имеющихся нарушений функции печени, но и достоверно уменьшали выраженность и частоту синдромов цитолиза и хо-лестаза (рис. 3). В меньшей степени КВЧ-терапия влияла на проявления синдрома гепато депрессии, однако достоверно более высокий уровень общего белка, альбуминов и протромбинового индекса, регистрируемый в груВпе наблюдения после лечения, позволяет сделать заключение о наличии тенденции к восстановлению сниженной биосинтетической функции печени при использовании ЭМИ КВЧ (табл. 4).

После лечения

КВЧ+ПХТ ПХТ

Щ Синдром мезенхимального воспаления Э Синдром гапатодвпрвссви

КВЧ+ПХТ

[| Синдром холестаза ЕЯ Синдром цитолиза

ПХТ

Рис. 3. Основные биохимические синдромы у больных лимф о мам и с токсико-медикаментозным поражением печени н динамике ПХТ и КВЧ-терапии [ 1римечание: * - р < 0,05 при сопоставлении частоты синдроШй после лечения в группе наблюдения и сравнения; # - р < 0.05 при сопоставлении частоты синдромов до и после лечения и гругше наблюдения

Выявленная в эксперименте способность ММ-Волн к стимуляции адаптационно-компенсаторных механизмов организма и оказанию гепато- и ге-мопротекторного эффектов в условиях цитоетатического воздействия послужили предпосылкой для изучения возможности применения ЭМИ КВЧ не только в целях коррекции осложнений химиотерапии, но и для предупреждения их развития на этапе ПХТ. Применение КВЧ-терапии в качестве адъювантного метода лечения впервые выявленных лимфом ¡гривело к уменьшению доли больных, у которых регистрировались те или иные осложнения ПХТ, с 93,3 % до 77,1 % (р < 0,05) и, соответственно, увеличению в 3,3 раза доли пациентов, у которых на протяжении всего периода индукции ремиссии не проявлялись побочные эффекты цитостатических препаратов (с 6,7 % до 22,9 %, р < 0,05).

При проведении ПХТ в сопровождении ЭМИ КВЧ достоверно реже развивались циггостатическая депрессия кроветворения, токсическое поражение печени, диспепсический синдром (тошнота/рвота), в 1,5-2 раза снижалась частота токсической кардиопатии и инфекционных осложнений (табл 5) Доля больных, у которых одновременно регистрировалось несколько побочных эффектов, сократилась с 41,7 % до 18,6 % (р < 0,05)

Таблица 5

Частота и структура осложнений ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии

Осложнения Основная группа (п = 70) Группа сравнения (п = 60)

абс % абс %

Лейкопения* 15 21,4 * 25 41,7

Тромбоцитопения* 5 21 35,0

Тошнота/рвота* 8 11,4 * 15 25,0

Токсическое поражение печени 16 22,9 * 26 43,3

Кардиопатия 9 12,9 14 23,3

Нейропатия 11 15,7 10 16,7

Инфекционные осложнения 6 8,6 9 15,0

Примечание *- осложнение регистрировалось не менее, чем во время 3-х

курсов ПХТ, * - р < 0,05, ** - р < 0,01, по отношению к группе сравнения

Осложнения ПХТ влияли эффективность лечения больных лимфомами, так как из-за них нарушалась периодичность курсов ПХТ Так, в группе сравнения 28,0 % плановых курсов были отложены и/иди редуцированы из-за проявлений токсичности противоопухолевых препаратов Среди причин нарушения протоколов лечения наибольший удельный вес имели лейкопения (32,7 % случаев), токсико-медикаментозное поражение печени (24,1 %) и инфекционные осложнения (19,2 %) Значительно реже непосредственной причиной отступления от плана лечения были анемия (9,6 % случаев), тромбоцитопения (9,6 % случаев) и токсическая кардиопатия (4,8 %)

Снижение частоты побочных эффектов цитостатических препаратов под влиянием ММ-волн привело к сокращению случаев нарушения протоколов терапии индукции до 19,2 % (р < 0,05)

Следует отметить, что ЦДК, развивающаяся при проведении полихимиотерапии по программам I линии, характеризовалась слабой и умеренной степенью выраженности По-видимому, этим объясняется тот факт, что данное осложнение служило причиной нарушения протокола терапии индукции лишь в том случае, если регистрировалось не реже, чем во время 3-4-х курсов ПХТ Лейкопения, тромбоцитопения или анемия, встречающиеся во время одного-двух курсов ПХТ, не отражались на плановых сро-

ках лечения больных. При включении ЭМИ КВЧ в комплексное лечение Яимфом доля пациентов, у которых не менее 3-4-х курсов терапии индукции осложнялись лейкопенией, сократилась в 2 раза (р < 0,05), тромбоцито-пенией - в 8 раз (р < 0,01) (табл. 5).

КВЧ-терапия способствовала нормализации гемоглобина у больных с анемический синдромом, имевшимся до начала лечения, и сдерживала появление новых случаев малокровия. Доля курсов ПХГ, проводившихся на фоне сниженною гемоглобина, в условиях воздействия ЭМИ КВЧ уменьшилась с 63,1 % до 36,7% (р < 0,01). Стойкий анемический синдром, влияющий на течение заболевания и переносимость химиотерапии, регистрировался у 34,1 % пациентов, получавших ПХТ в сопровождении КВЧ-тераиии, и

ПХТ +

КИЧ-

тершшя

ПХТ

а б в

I I проявления ИДК на этапе ПХТ Q ЦЦК в виде лейкопении (а), тромбощпепешш (б)

отсутствуют анемии (в) но время одною или нескольких

кл'рсов ПХТ

Рис. 4. Распределение больных без цигостахической гипоплазии лейкоцитарной (а), тромбоцитарной (б), эритроцитарной (в) клеточной линии в зависимости от применения КВЧ-терапии я период индукции-консолидации ремиссии

Снижение гематологической токсичности цитостатических препаратов на фоне ЭМИ КВЧ привело к существенному увеличению доли больных, у которых ií течение всего периода индукции-консолидации ремиссии сохранялся нормальный уровень гемоглобина и не развивалась лейкопения и тромб о цито пения (рис. 4).

С частотой, близкой к частоте ЦДК, у больных лимфомами регистрировалось токсико-медикаментозное поражение печени. Известно, что при ге-мобластозах печень подвержена действию продуктов эндогенной интоксикации, образующихся как вследствие самого опухолевого процесса, так и в результате действия цитостатических препаратов (Агеева Т. А., 2002, Лосева М. И. и coast., 2005). Еще да начала лечения функция печени страдала, у 36,2 % первичных больных лимфомами, что согласуется с данными других авторов (Поспелова Т. И.. 1998). Чаще выявлялись признаки гепатодепрес-

сии и мезенхимальиого воспаления (у 19,0 % и 14,3 % пациентов соответственно), реже - цитолиза и холестаза (у 5,7 % и 10,2 %) На этапе ПХТ, несмотря на регресс опухолевого процесса и, соответственно, уменьшение специфического поражения печеночной ткани, доля больных с биохимическими признаками нарушения функции органа возросла до 43,4% за счет резкого увеличения - в 3,8 раза - числа пациентов с синдромом цитолиза Использование КВЧ-терапии как метода сопровождения привело к уменьшению гепатотоксичности противоопухолевых препаратов Гепатопротекторный эффект ЭМИ КВЧ заключался, прежде всего, в предупреждении прогресси-рования синдрома цитолиза, который относится к основным проявлениям печеночной токсичности цитостатических средств и других ксенобиотиков (Богуш Т А и соавт, 2002) Кроме того, под влиянием ММ-волн к середине периода индукции-консолидации ремиссии достоверно уменьшилась доля больных с гипопротеинемией, гипоальбуминемией и гипербилирубинемией, повышенной тимоловой пробой (табл 6) В целом удельный вес больных с признаками токсического повреждения печени уменьшился по сравнению с периодом до начала лечения с 36,2 % до 22,2 % (р < 0,05)

Таблица 6

Динамика частоты отклонений биохимических тестов под влиянием ПХТ и КВЧ-терапии

Характер отклонений иохимических тестов До лечения (п= 130) После 3-го курса ПХТ

Группа сравнения (п = 60) Основная группа (п = 70)

1 2 3

абс % абс % абс %

Гипопротеинемия 25 19,2 8 13,3 5 7,1*

Гипоальбуминемия 21 16,2 7 11,7 2 2,9*

Повышение тимоловой пробы 19 14,6 5 8,3 2 2,9*

Гиперферментемия (АсАТ, АлАТ) 8 6,1 14 23 3** р23<0,01 4 5,7 р3 2 < 0,01

Повышение уровня ЛДГ 10 11,9 2 5,3 3 6,4

Повышение уровня ЩФ 10 10,2 3 6,8 3 5,9

Гипербилирубинемия 12 9,2 6 10,0 рг-з < 0,05 2 2,9*

Примечание * - р < 0,05, ** - р < 0,01 при сопоставлении с периодом до

начала лечения

К важным результатам включения КВЧ-терапии в схему лечения больных лимфомами следует отнести положительное влияние ММ-волн на субъективное состояние пациентов К середине периода индукции ремиссии больные, получавшие воздействие ЭМИ КВЧ, предъявляли значительно

меньше жалоб, чем пациенты, которым ПХТ проводилась без терапии «поддержки» Так, жалобы на слабость и повышенную утомляемость оставались основными более, чем у половины больных в группе сравнения (58,0 и 66,0 % соответственно), тогда как в основной группе они регистрировались только у 27,1 % и 34,5 % (р < 0,01) На фоне КВЧ-терапии пациентов достоверно реже, чем до начала лечения, беспокоила одышка (11,4% и 30,8 %,р< 0,05) и головокружение (2,9 % и 16,2 %, р < 0,05), в 1,5-2 раза сократилась частота жалоб на снижение аппетита, головные боли, расстройства сна, боли в области сердца, сердцебиение В группе сравнения все перечисленные жалобы, за исключением жалоб на головные боли, встречались фактически с той же частотой, что и до лечения, и даже несколько чаще Боли в животе и тошнота, индуцированные противоопухолевым лечением, развивались у больных, получавших КВЧ-терапию, в 2-3 раза реже, чем у пациентов, которым химиотерапия проводилась без КВЧ-воздействия

Улучшение самочувствия под влиянием ММ-волн положительно отражалось на переносимости химиотерапии пациентами с НХЛ и ЛХ и способствовало повышению их настроя на лечение

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют рассматривать КВЧ-терапию в качестве перспективного метода сопровождения в период индукции-консолидации ремиссии, обеспечивающего улучшение субъективного состояния больных лимфомами, снижение осложнений химиотерапии и восстановление функций органов и тканей, подвергшихся токсическому воздействию противоопухолевых препаратов В то же время к основным критериям возможности применения новых методов лечения у онкологических больных относятся показатели достижения ремиссии и выживаемости (Грушина ТИ, 2001) Анализ состояния больных через 1 год после окончания периода индукции-консолидации ремиссии показал, что при НХЛ НСЗ, чувствительность которых к стандартной химиотерапии невысока, доля больных с частичной КГР и клинико-гематологическим улучшением была в 1,3 раза больше в случае применения ММ- волн на этапе химиотерапии Удельный вес больных лимфомой Ходжкина, у которых через год после окончания курса лечения регистрировалась полная КГР, в основной группе также был в 1,3 раза выше, чем в группе сравнения При НХЛ ВСЗ отдаленные результаты лечения в сравниваемых группах были одинаковыми

Нарушения антноксидантного и цитокинового статуса у больных лимфомами и их коррекция под влиянием ЭМИ КВЧ

Снижение повреждающего действия цитостатических препаратов на систему кроветворения и паренхиму печени в эксперименте, уменьшение частоты ЦДК, токсико-медикаментозного поражения печени у больных основной группы свидетельствует о том, что под влиянием ЭМИ КВЧ повышается резистентность клеток нормальных тканей к токсическим эффектам ксенобиотиков Известно, что универсальным механизмом повреждения клеточных мембран, приводящим к снижению устойчивости кле-

ток к неблагоприятным воздействиям, является активация свободно-радикального окисления липидов (Владимиров Ю А , Арчаков А И , 1972, Garibaldi S et al, 2001, Halliwell В , 1996) По мнению А В Иванова и со-авт (2005), М И Лосевой, Т И Поспеловой (1999), нарушения антиокси-дантного статуса являются следствием и одновременно одной из причин синдрома эндогенной интоксикации при гемобластозах Некомпенсированная активация ПОЛ при неполноценности антиоксидантной защиты вкупе с СЭИ при опухолевом процессе не только приводят к повреждению цитоплазматических мембран и повышению токсичности химиотерапии, но и могут снижать ее эффективность (Brown N S , Bicknell R, 2001, Conk-lm К А , 2004)

В результате проведенного исследования были выявлены глубокие нарушения прооксидантно-антиоксидантного баланса у больных ЛХ и НХЛ во все основные периоды заболевания При различных нозологических вариантах лимфом до начала лечения регистрировались изменения АОС, отражающие дефицит механизмов антиоксидантной защиты и интенсификацию процессов свободно-радикального окисления липидов Повышение уровня малонового диальдегида и увеличение прооксидантной активности сыворотки крови свидетельствовало об активации ПОЛ, а снижение активности глутатионредуктазы, уровня SH-групп и антиоксидантной активности сыворотки крови - об угнетении АОЗ Кроме того, имелась тенденция к снижению сывороточной концентрации а-токоферола и ретинола Проведение ПХТ усугубляло дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ, о чем свидетельствовал рост МДА, прооксидантной активности сыворотки крови и дальнейшее снижение уровней SH-групп, а-токоферола, ретинола и АОА сыворотки крови к середине периода индукции-консолидации ремиссии (рис 5) Применение MM-волн в качестве терапии сопровождения способствовало коррекции нарушений антиоксидантного статуса у больных лимфомами На фоне КВЧ-воздействий к середине периода индукции ремиссии по сравнению с периодом до начала лечения АОА сыворотки крови возросла в 1,8 раза и составила 65,6 % от контроля (в группе сравнения - 36,0 %, р < 0,001), содержание восстановленных тиоловых групп увеличилось на 22 % и достигло контрольных значений, активность глутатионредуктазы повысилась в 1,3 раза (р < 0,05) Одновременно статистически значимо уменьшилась ПОА сыворотки крови и снизился уровень МДА (рис 5) Обращает на себя внимание тот факт, что использование КВЧ-излучения в качестве адъ-ювантного средства не только уменьшало степень оксидантно-антиоксидантного дисбаланса, обусловленного самим опухолевым процессом, но и устраняло отрицательное влияние цитостатических препаратов на систему ПОЛ-АОЗ Так, непосредственно после курса ПХТ, проводившегося в сопровождении КВЧ-терапии, коэффициент ПОА/АОА, повышение которого отражает глубину нарушений антиоксидантного статуса, снизился в 1,9 раза, тогда как химиотерапия в отсутствие КВЧ-воздействий приводила к его росту в 1,2 раза Положительная динамика состояния системы

ПОЛ-АОЗ, вызванная действием ММ-волн, сохранялась во время клинике-гематологической ремиссии.

Не выявлено существенного влияния ММ-волн на динамику таких факторов антиоксидантной защиты, как а-токоферо.т, ретинол и церулоплаз-мин.

АО А

Контроль

ЭН-группы

Контроль

ПОА

0.121. 0,1 0,06 0,06 0,04 о.оа

Контроль

ое1 0.7*

0,6^

0,5 +

О,А { 03

0.1 ■

ПХТ

ГР

Контроль

ПХТ

гъ.

ж

ПХТ + КВЧ-терапия

ПХТ + КВЧ-терапия

□

о

Контроль

до начала лечения

МДА

П перед 3-м курсом ПХТ

пхт пхт +

КВЧ-терапия | после 3-го курса

пхт

ремиссия

Рис. 5. Динамика показателей антиоксидантного статуса под влиянием ПХТ и ЭМИ КВЧ у больных лимфомами в разные периоды заболевания

Таким образом, антиоксндантное действие ММ-волн основано на акти вации глутатионредуктазы, повышении уровня восстановленных тполовых групп и антиоксидантной активности сыворотки крови в целом. Известно, что ГР занимает центральное место в метаболизме г лу татшнй.(вЭН) и всей его системы, так как осуществляет биорегенерацию окисленного глутатиона путем его восстановления в присутствии NADPH2. Будучи главным небел-

ковым тиолом клетки, GSH является основным донором тиоловых групп и обеспечивает защиту мембран от токсического действия многих ксенобиотиков (Зозуля Ю А и соавт, 2000) SH-содержащим соединениям принадлежит ведущая роль в защите клеток от гидроксильного радикала (Зенков Н К и соавт, 2001, Sims N R et al, 2004), синглетного кислорода, гипохлори-та водорода (Меныцикова Е Б и соавт, 2006) Повышение содержания SH-групп до уровня, регистрируемого у здоровых лиц, и активация глутатион-редуктазы являются, по-видимому, одним из основных механизмов цито-протекторного действия ЭМИ КВЧ

Полученные доказательства антиоксвдантного действия ММ-волн позволяют рассматривать данный физический фактор как метод патогенетического лечения, направленный на коррекцию такого общего патологического механизма всех этапов канцерогенеза, как нарушения прооксидантно-антиоксидаытного гомеостаза

Важным патогенетическим звеном неопластического процесса, влияющим на прогноз онкологических заболеваний и эффективность химиотерапии, является изменение цитокинового репертуара клеток Сведения о нарушениях цитокинового баланса при лимфомах носят противоречивый характер, однако не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе этих заболеваний играет существенную роль гипер- или гипопродукция прововоспа-лительных интерлейкинов IL-lp, IL-6, туморнекротизирующего фактора и интерферонов (Скворцова Н В , 2005, el-Far М et al, 2004, Pedersen L М et al, 2005)

При изучении цитокинового профиля у больных с впервые выявленными лимфомами установлено увеличение содержания в сыворотке крови IL-lp, IL-6, TNF-a и IFN-y до начала ПХТ как при НХЛ, так и при JIX Уровни IL-6, IL-ip и TNF-a превышали контрольные значения в 2,3-2,9 раза, а IFN-y -в 8,1 раза Проведение корреляционного анализа показало наличие положительной связи IL-lp и TNF-a с IL-6 (г = 0,623, р < 0,01 и г = 0,451, р < 0,01) Все три цитокина участвуют в формировании синдрома опухолевой интоксикации (Бережная Н М , Чехун В Ф , 2000), а их высокий уровень является неблагоприятным прогностическим фактором при лимфомах (Загоскина Т В и соавт, 2002, Cozen W et al, 2004, Reynolds G M et al, 2002)

Из всех тестируемых цитокинов наиболее существенно по сравнению с контролем был повышен уровень IFN-y, что свидетельствовало об активации Th-1 субпопуляции лимфоцитов, регулирующих клеточный иммунитет и обеспечивающих противоопухолевую резистентность (Ярилин А А, 1999, Belardelli F, Ferrantim М, 2002) Не выявлены корреляционные связи IFN-y с IL-6, IL-ip, TNF-a, что, по-видимому, является следствием нарушения взаимодействия внутри цитокиновой сети и разным патогенетическим значением высоких концентраций интерферона-гамма и других провоспа-лительных интерлейкинов при опухолевых заболеваниях Как отмечалось ранее, высокий уровень TNF-a, IL-6 чаще встречается при плохом прогнозе

и более тяжелом течении опухолевого процесса с выраженной иммуносу-прессией Повышенная концентрация IFN-y, напротив, свидетельствует о сохранении противоопухолевой резистентности и проявлении саногенети-ческой реакции организма, направленной на подавление пролиферации опухолевых клеток (Денисова В В и соавт, 2005)

Таким образом, высокий сывороточный уровень IL-1(3, IL-6, TNF-a и IFN-y, регистрируемый до начала лечения, с одной стороны, может быть следствием активации противоопухолевой защиты, а, с другой, - отражает продуктивную активность опухолевых клеток Снижение уровня провоспа-лительных ЦК на фоне химиотерапии свидетельствует об эффективности проводимого лечения (Серебряная H Б и соавт, 2002, Mon J , 2003)

В проведенном исследовании на фоне терапии индукции также произошло уменьшение гиперпродукции всех тестируемых ЦК Средний уровень ИЛ-1, ФНО-альфа снизился на 25 %, ИЛ-6 и интерферона-гамма - на 32-33 % уже после двух курсов химиотерапии Переход от высоких концентраций IL-ip, TNF-a и IL-б к умеренно повышенным сопровождался положительной клинической динамикой и купированием интоксикационного синдрома у всех больных НХЛ и JIX Тенденция к нормализации провоспалительных цитокинов нарастала непосредственно после курса ПХТ, что служит косвенным подтверждением связи высоких концентраций IL-1(3, IL-б с продукцией их опухолевыми клетками При наступлении клинико-гематологической ремиссии концентрация провоспалительных ЦК была существенно ниже, чем до начала лечения и в период индукции-консолидации ремиссии, однако через месяц после последнего курса ПХТ сохранялось повышение уровней IL-6, IL-1(3, TNF-a по отношению к контролю в 1,3-1,4 раза (рис 6) Содержание интерферона-гамма на этот момент снизилось по отношению к периоду до начала лечения в 1,9 раза, но оставалось значительно выше контрольных значений - в 4,2 раза Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии восстановления межклеточных взаимоотношений, нарушенных опухолевым процессом и ци-тотоксическими эффектами противоопухолевой терапии, в ранний период КГР

Применение ЭМИ КВЧ способствовало коррекции цитокинового профиля у больных лимфомами Снижение сывороточной концентрации IL-6, IL-1(3, TNF-a непосредственно после курса ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии было более существенным, чем после курса ПХТ без терапии поддержки Под влиянием ЭМИ КВЧ уровень IL-1(3 и TNF-a в ранний период КГР снизился до контрольных значений, а уровень IL-6, хотя и оставался незначительно повышенным, был достоверно ниже, чем в группе сравнения (рис 6)

Нормализация сывороточных уровней IL-1(3 и TNF-a свидетельствует о более полноценном восстановлении межклеточного взаимодействия при использовании ЭМИ КВЧ и достижении равновесной концентрации кле-

точных факторов регуляции в условиях, когда отсутствует потребность организма в превалировании того или иного эффекта, в частности, цитотокси-ческого действия в отношении опухолевых клеток

Следует отметить, что ММ-волны не оказали существенного влияния на уровень 1НЧ-у, продукция которого оставалась повышенной в ранние сроки клинико-гематологической ремиссии как у пациентов, получавших ПХТ без терапии сопровождения, так и при воздействии ЭМИ КВЧ Высокий уровень №N-7 (в 3,8 и 4,2 раза выше, чем в контроле), по-видимому, отражает сохраняющееся во время КГР усиление активности адаптивного противоопухолевого иммунитета, что необходимо для стабилизации эффекта лечения (С5ег§е1у Ь а а1, 2004)

период обследование —•— - ПХТ —>— - ПХТ + КВЧ-терапия -----контроль

Рис 6 Динамика сывороточного уровня цитокинов под влиянием ПХТ и ЭМИ КВЧ у больных лимфомами I - до начала лечения, П - перед 3-м курсом ПХТ, Ш - после 3-го курса ПХТ, IV - ремиссия

В результате корреляционного анализа установлено, что повышенная продукция тестируемых цитокинов, за исключением 1НЧ-у, у больных лимфомами сопряжена с нарушениями антиоксидантного статуса Исследование АОС в дебюте заболевания показало, что до начала лечения антиокси-дантная активность сыворотки крови и активность глутатионредуктазы находились в отрицательной связи с уровенем 1Ь-1р, 1Ь-6 и ТОТ-а Между сывороточной концентрацией этих цитокинов и коэффициентом ПОА/АОА, рост которого отражает сдвиг окислительно-антиокислительного баланса в сторону ПОЛ, корреляционная связь была положительной (рис 7)

В группе сравнения на фоне химиотерапии снижение уровня ЦК, происходившее по мере регресса опухоли, не сопровождалось улучшением окислительно-антиокислительного баланса, более того, произошло нарастание сдвига в системе ПОЛ-АОЗ в сторону прооксидантных процессов вследствие токсичности цитостатических препаратов Разнонаправленные изменения цитокинового профиля и антиоксидантного статуса привели к тому, что корреляционные связи между уровнем цитокинов и показателями АОС, су-

ществовавшие до начала лечения, в период индукции ремиссии нарушились При проведении ПХТ в комплексе с КВЧ-терапией характер корреляционных связей не менялся, так как под влиянием ЭМИ КВЧ одновременно со снижением уровня изучаемых цитокинов отмечалась выраженная тенденция к восстановлению прооксидантно-антиоксидантного баланса

Рис 7 Корреляционные связи между показателями ПОЛ, АОЗ и цитокинами до начала лечения Примечание *-р < 0,05, **-р < 0,01

Нарушения антиоксидантного статуса и цитокинового профиля, в свою очередь, вносят существенный вклад в токсическое повреждение нормальных тканей, усугубляя побочное действие цитостатических препаратов При исследовании показателей периферической крови и функциональных проб печени в период индукции-консолидации ремиссии было показано наличие связей между состоянием эритропоэза и функции печени, с одной стороны, и уровнем цитокинов и показателями АОС - с другой Сильная положительная взаимосвязь была выявлена между гемоглобином, эритроцитами и активностью ГР (г = 0,743, г = 0,826, р < 0,01), отрицательная - между показателями красной крови и МДА (г = -0,540, г = -0,468, р < 0,05), ТМ^-а (г = = -0,407, г - -0,467, р < 0,05) Повышение уровня МДА коррелировало со степенью тяжести синдромов холестаза и мезенхимального воспаления, а активность основных маркеров цитолиза - аминотрансфераз - возрастала по

мере повышения уровня Т№-а и 1Ь-1|3 В то же время на фоне увеличения содержания токоферола и ГР активность АлАТ и АсАТ понижалась

Очевидно, что коррекция АОС и более полноценное восстановление ци-токинового профиля относятся к основным механизмам адаптационного и цитопротекторного действия ЭМИ КВЧ, обеспечивающего резистентность нормальных тканей к токсическим эффектам ПХТ

Зависимость биологических эффектов ЭМИ КВЧ от параметров воздействия и разработка оптимальных режимов

КВЧ-терапии

Полученные данные о полифакторном терапевтическом действии ЭМИ КВЧ с длиной волны 7,1 мм в условиях цитостатического воздействия служат основанием для включения КВЧ-терапии в комплексное лечение НХЛ и ЛХ по следующим показаниям во-первых, для предупреждения осложнений химиотерапии и повышения неспецифической резистентности организма в период индукции-консолидации ремиссии, и, во-вторых, в целях коррекции ранних осложнений химиотерапии

Учитывая отсутствие технологии применения ЭМИ КВЧ при гемо-бластозах, в рамках выполненного исследования были определены оптимальные значения биотропных параметров, наиболее важных для реализации лечебных эффектов ЭМИ КВЧ с фиксированной длиной волны В экспериментальных и клинических условиях показано, что такие эффекты ЭМИ КВЧ, как антиоксидантное действие, модулирующее влияние на цитокиновый профиль, цитопротекторный, гемопротекторный и гемо-стимулируюгцие эффекты проявляются в очень широком диапазоне нетепловых доз электромагнитного излучения крайне высокой частоты При уменьшении интенсивности ЭМИ КВЧ до тысячных долей микроватта спектр физиологических реакций и терапевтических эффектов был таким же, как и при плотности потока мощности КВЧ-излучения порядка 10 мВт/см2 Полученные результаты помогут обосновать применение в клинической онкогематологии серийно выпускаемых аппаратов КВЧ-терапии, работающих в микроваттном режиме Несмотря на широкое использование подобных аппаратов в последние 10 лет, заключение о клинической эффективности ЭМИ КВЧ с ППМ менее 1 мкВт/см2 не подкреплено контролируемыми исследованиями, а существующие рекомендации по применению КВЧ-терапии в онкологии разработаны для аппаратов, выходная мощность которых измеряется в милливаттах (Корытова А И , 1995, Плетнев С Д , 2000) В то же время под влиянием ЭМИ КВЧ с ППМ 10 мВт/см2 более существенно, чем при воздействии ЭМИ КВЧ с ППМ 0,002 мкВт/см2, изменялись интегральные показатели антиокси-дантного статуса и структура общих неспецифических адаптационных реакций, что указывает на более высокую биологическую активность ММ-волн с ППМ 10 мВт/см2

Самостоятельное значение для проявления терапевтической активности ММ-волн имеют такие параметры, как длительность процедуры и кур-

са КВЧ-терапии, их периодичность По мнению Запорожан В Н (1997), С Д Плетнева (2000), для достижения терапевтического эффекта продолжительность воздействия при применении ЭМИ КВЧ у больных онкологического профиля должна быть не менее 45' и даже 60' Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что при использовании ЭМИ КВЧ с длиной волны 7,1 мм в комплексном лечении злокачественных лимфом продолжительность процедуры не должна превышать тридцати минут При такой экспозиции, с одной стороны, максимально проявляются положительные биологические эффекты ЭМИ КВЧ, а, с другой, - не наблюдаются признаки напряжения адаптационных механизмов

При выборе оптимальной длительности и периодичности курсов КВЧ-терапии также оказалось нецелесообразным придерживаться общепринятых рекомендаций (10-12 процедур) (Теппоне М В , Авакян Р С , 2003) Продолжительность и кратность курсов КВЧ-терапии зависели от того, с какой целью проводились КВЧ-воздействия - в качестве метода сопровождения или метода лечения осложнений химиотерапии Оказалось, что на фоне действия цитостатических препаратов основные эффекты MM-волн достигали своего максимума к 5—7 процедуре Следует отметить, что активация саногенетических механизмов, индуцированная ЭМИ КВЧ, сохранялась в течение месяца, однако максимальная выраженность эффектов КВЧ-терапии, как правило, наблюдалась непосредственно после курса воздействий Особенно значимыми были изменения показателей, отражающих анти-стрессорное и адаптогенное действие ЭМИ КВЧ на клеточном и организ-менном уровне Таким образом, для коррекции антиоксидантного статуса и поддержания общих неспецифических адаптационных реакций, обеспечивающих повышение противоопухолевой резистентности организма (Жукова Г В, 2006), рекомендуется повторное проведение коротких курсов КВЧ-терапии (не более 5-7 процедур), сопровождающих каждый цикл ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии

Изучение эффективности MM-волн, модулированных разными частотами, показало, что низкочастотная модуляция может усиливать или ослаблять биологическое действие ЭМИ КВЧ Так, при лечении такого осложнения ПХТ, как тошнота/рвота, эффективность MM-волн повышалась, если использовался имеющийся в аппарате «Стелла-1» режим регуляции функции желудочно-кишечного тракта (4M 3,5+8,1+9,4 Гц), а не «универсальный» режим (9,45 Гц) В то же время при лечении цитостатической лейкопении применение «лейкоцитстимулирующего» режима частотной модуляции (0,01+0,04+0,6+6,0 Гц), рекомендуемого при угнетении лейкопоэза на основе работ R Voll (1960, 1982), оказалось менее эффективным, чем использование универсального режима Полученные данные о влиянии 4M на эффективность MM-волн согласуются с существующим мнением о роли низких частот в реализации явлений биологического резонанса и возможности усиления определенных сторон терапевтического действия ЭМИ КВЧ путем модуляции последнего низкими частотами (Улащик В С , 2006, Хабарова О В , 2002)

выводы

1 Многократное воздействие ЭМИ КВЧ на частоте 42,19 ГГц различной интенсивности (10 мВт/см2 и 0,002 мкВт/см2) не оказывает отрицательного влияния на гемограмму, клеточный состав костного мозга и структуру печени интактных животных и активирует адаптационные механизмы при длительности облучения в течение 30 минут

2 ЭМИ КВЧ различной интенсивности уменьшает степень цитостатиче-ской депрессии кроветворения и структурных изменений печени на модели цитотоксического повреждения органов здоровых животных В постцито-статический период под влиянием ЭМИ КВЧ ускоряется восстановление клеточного состава костного мозга и периферической крови, в печеночной ткани сокращается объем некрозов и зон реактивного воспаления, активируются репаративные процессы, о чем свидетельствует улучшение микроциркуляции, увеличение числа двуядерных гепатоцитов и численной плотности синусоидальных клеток

3 Использование ЭМИ КВЧ в качестве терапии сопровождения при лечении лимфом снижает токсичность противоопухолевых препаратов осложнения ПХТ развиваются у 77,1 % больных, тогда как в группе сравнения - у 93,3 % (р < 0,05), доля пациентов, у которых на протяжении всего периода индукции-консолидации ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов, увеличивается в 3,3 раза (с 6,7 % до 22,9 %, р < 0,05) Достоверно реже регистрируются токсико-медикаментозное поражение печени (22,9 % и 43,2 % соответственно, р < 0,05), цитостатическая лейкопения и тромбоцитопения (21,4 % и 7,1 %, в группе сравнения - 41,7 % и 35,0 %, р < 0,05), диспепсический синдром (11,4% и 25,0% соответственно, р < 0,05)

4 Применение КВЧ-терапии при цитостатической лейкопении 2-3 степени приводит к более быстрому росту числа лейкоцитов в периферической крови и сокращению медианы продолжительности лейкопении в 1,8 раза, что позволяет начать очередной курс ПХТ в среднем на 3,7±0,49 дня раньше, чем в группе сравнения ЭМИ КВЧ способствует поддержанию нормального количества лейкоцитов во время курса полихимиотерапии и в последующий межкурсовой промежуток

5 При токсико-медикаментозном поражении печени у больных лимфо-мами под влиянием низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ уменьшается степень выраженности и частота синдромов цитолиза и холестаза, что свидетельствует о снижении токсического повреждения мембран гепатоцитов и улучшении их желчеобразующей функции

6 К механизмам токсического повреждения нормальных тканей при лимфомах относится некомпенсированная активация перекисного окисления липидов при снижении антиоксидантной защиты и гиперпродукция провоспалительных цитокинов Использование ЭМИ КВЧ в качестве тера-

пии сопровождения предотвращает прогрессирование нарушений антиокси-дантного статуса в период индукции-консолидации ремиссии и способствует нормализации сывороточных уровней 1Ь-6,П-,-1р, ТЖ7-« При этом активируются механизмы антиоксидантной защиты, что проявляется повышением антиоксидантной активности сьшоротки крови, активности глутатионре-дуктазы и уровня восстановленных тиоловых групп, и одновременно снижается прооксидантная активность сыворотки крови и уровень малонового диальдегида

7 Применение ЭМИ КВЧ на частоте 42,19 ГГц с плотностью потока мощности 10 мВт/см2 и 0,002 мкВт/см2 обеспечивает развитие однонаправленных саногенетических реакций и терапевтических эффектов в условиях цитостатического воздействия При экспозиции 30 минут ЭМИ КВЧ с ППМ 10 мВт/см2 более активно, чем ЭМИ КВЧ с ППМ 0,002 мкВт/см2, стимулирует адаптационно-компенсаторные механизмы, о чем свидетельствует более выраженная положительная динамика интегральных показателей ан-тиоксидантного статуса и структуры общих неспецифических адаптационных реакций после курса КВЧ-терапии

8 Биологическая эффективность ЭМИ КВЧ зависит от таких параметров, как продолжительность однократного и курсового воздействия и характер частотной модуляции Для проявления гемостимулирующего, антиокси-дантного и адаптационного действия миллиметровых волн в условиях цитостатического повреждения органов оптимальной является 30-минтуная экспозиция при проведении коротких (5-7 процедур) повторных курсов КВЧ-терапии

При выборе частотной модуляции необходимо учитывать возможность как усиления, так и ослабления биорезонансного действия ЭМИ КВЧ, что влияет на терапевтическую эффективность физического фактора

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 С целью профилактики возникновения осложнений химиотерапии в период индукции-консолидации ремиссии рекомендуется включать в комплексное лечение больных с впервые выявленными неходжкинскими лим-фомами и лимфомой Ходжкина в качестве метода сопровождения КВЧ-терашпо по методикам, разработанным на основе анализа эффективности ЭМИ КВЧ в зависимости от параметров воздействия

2 КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры по разработанным методикам рекомендуется при развитии ранних осложнений химиотерапии (цитостатиче-ской лейкопении, лекарственно-индуцированного поражения печени, диспепсического синдрома) Выбор способа воздействия ЭМИ КВЧ (КВЧ-терапия или КВЧ-пунктура) определяется техническим обеспечением метода

3 Проведение КВЧ-терапии предусматривает зональное воздействие (область грудины, воротниковая зона, локтевой и коленный суставы), для

чего предпочтительнее использовать аппарат класса «КВЧ-МТА» с выходной мощностью, обеспечивающей интенсивность излучения в пределах 5— 10 мВт/см2

4 При проведении КВЧ-пунктуры воздействие осуществляется на точки акупнктуры VG14, Gill, Е36, VC17, МС6, RP6, для чего предпочтительнее использовать аппарат класса «Стелла-1» с выходной мощностью менее 1 мкВт

5 При проведении КВЧ-терапии в целях профилактики осложнений химиотерапии и для лечения цитостатической миелосупрессии рекомендуется использовать «универсальный» режим частотной модуляции ЭМИ КВЧ (9,45 Гц) или близкий к нему (8 Гц) При диспепсическом синдром (тошноте/рвоте) наиболее эффективным оказался режим «регуляции желудочно-кишечного тракта», состоящий из комбинации частот 3,5+8,1+9,4 Гц

6 При применении ЭМИ КВЧ в комплексном лечении больных НХЛ и ЛХ в качестве метода сопровождения кратность процедур КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры определяется программой химиотерапии

- при 4-5-дневном цикле ПХТ (СОР, СНОР, CHOEP, DHAP) проводится 2-3 ежедневных процедуры перед очередным курсом и 3-4 процедуры, начиная с 4-5 дня цикла ПХТ, в дни, свободные от внутривенного введения цитостатических препаратов,

- при 2-х-недельном цикле ПХТ проводится 2-3 ежедневных процедуры перед первым внутривенным введением цитостатических препаратов, 1-2 процедуры - перед вторым введением (1-й и 8-й день при выполнении программ СОРР, ВЕАСОРР, 1-й и 14-й день - ABVD) и 3-5 процедур - после окончания курса химиотерапии

Кратность курсов КВЧ-терапии определяется числом курсов ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии (в среднем 5-6 курсов)

7 При применении ЭМИ КВЧ для лечения цитостатической лейкопении процедуры КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры проводятся ежедневно до подъема числа лейкоцитов минимум до 3,0х109/л Длительность курса определяется динамикой роста числа лейкоцитов и может колебаться от 3 до 10 процедур Увеличение продолжительности курса не рекомендуется из-за снижения терапевтической эффективности ЭМИ КВЧ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Карева Н П, Филиппова Г Н, Конькова Л И Применение КВЧ-терапии у больных железодефицитной анемией // Материалы 6-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 1996 - С 331

2 Карева Н П , Филиппова Г Н, Дробышев В А Информационно- волновая терапия поствирусных лейкопений // Материалы 6-й научно-

практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 1996 - С 332

3 Карева Н П, Филиппова Г Н, Конькова Л И, Жукова А А Косин-цев, С В , Ворошилова Н А Опыт применения КВЧ-терапии у гематологических больных // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Немедикаментозные методы профилактики и лечения соматических заболеваний»- Новосибирск, 1997 - С 65

4 Карева Н П, Филиппова Г Н, Зюбина Л Ю , Конькова Л И, Жукова А А , Косинцев С В КВЧ - терапия в комплексном лечении больных с депрессией гемопоэза // Материалы 8-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 1998 -С 347-348

5 Карева Н П, Лосева М И, Филиппова Г Н, Иванилов Е А КВЧ -пунктура в комплексном лечении больных с депрессией гемопоэза // Традиционные методы лечения - основные направления и перспективы развития мат-лы науч -практ конф - Москва, 1998 - С 78-79

6 Карева Н П, Синицкий А А, Спиридонов А Н , Филиппова Г Н, Иванилов Е А Эффективность КВЧ - терапии на аппаратах нового поколения «Стелла-1», «Стелла-1-БФ» // Миллиметровые волны в биологии и медицине - 1999 - № 1 (13) - С 46

7 Карева Н П, Зюбина Л Ю , Сазонова О В , Лосева М И Эпидемиологическая характеристика анемий в Новосибирске и Новосибирской области // Сибирский консилиум - 1999 - № 7 - С 11-14

8 Карева Н П, Иванилов Е А, Косинцев С В , Синицкий А А КВЧ-терапия на аппаратах нового поколения Стелла-1 и Стелла -1БФ // Актуальные вопросы современной медицины тезисы докл 9-ой научно-практической конференции врачей «Новосибирск на рубеже 21 века» - Новосибирск, 1999 - С 356

9 Карева Н П, Иванилов Е А, Косинцев С В Роль КВЧ-терапии в коррекции артериальной гипертензии // Паллиативная медицина и реабилитация - 2000 - № 1-2 - С 22-23

10 Карева Н П, Иванилов Е А , Лосева М И, Косинцев С В Перспективы применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в гематологии // Паллиативная медицина и реабилитация - 2000 - № 1-2 -С 24-25

11 Карева Н П, Косинцев С В , Жарова А А КВЧ-терапия как метод повышения адаптационных возможностей человека при артериальной гипертензии // Материалы 10-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2000 - С 202-203

12 Синицкий А А, Спиридонов А Н, Азарова Н О , Твердохлиб Д В , Карева Н П КВЧ-терапия как метод оптимизации адаптационных систем организма // Материалы 1-го Всероссийского форума «III тысячелетие пути к здоровью нации» - М, 2001 - С 96-97

13 Карева Н П, Лосева М И, Поспелова Т И, Лямкина А С, Косин-цев С В КВЧ-терапия заболеваний желудка и лекарственно обусловленного синдрома диспепсии у гематологических больных // Труды V Всерос съезда физиотерапевтов и курортологов и Рос научного форума «Физические факторы и здоровье человека» - М, 2002 - С 110-112

14 Карева Н П Лосева М И, Поспелова Т И, Лямкина А С, Косинцев С В Метод КВЧ-терапии в коррекции диспепсического синдрома у больных желез о дефицитной анемией и гемобластозами // Материалы 12-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» -Новосибирск, 2002 - С 152-153

15 Карева Н П , Иванилов Е А, Дробышев В А , Кузнецова Т В , Горбатых Л В , Синицкий А А, Лямкина А С Новые возможности применения миллиметровых волн в клинике внутренних болезней // Водная медицина - исторические достижения и перспективы развития тез докл научно-практической конференции - Новосибирск, 2002 - С 142-143,144-146

16 Карева Н П, Лосева М И, Поспелова Т И, Лямкина А С Метод КВЧ-терапии в программе лечения железодефицитных анемий // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии мат-лы Российской научно-практической конференции - СПб, 2002 - С 174

17 Карева Н П, Синицкий А А, Иванилов Е А, Спиридонов А Н Возможности коррекции периферических нарушений при сахарном диабете методом КВЧ-терапии // Материалы 3-го Российского научного форума Ре-аСпоМед-2003 - Москва, 2003 -С 134-135

18 Карева Н П, Лямкина А С , Поспелова Т И Коррекция медикамен-тозно-индуцированного диспепсического синдрома в гематологической клинике с помощью метода КВЧ-терапии // Материалы 13-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» -Новосибирск, 2003 -С 177

19 Карева Н П, Иванилов Е А , Синицкий А А , Кузнецова Т В , Горбатых Л В , Лямкина А С Новые подходы к применению КВЧ-терапии в клинике внутренних болезней // Материалы 13-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2003 - С 199

20 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Цырендоржиев Д Д , Поспелова Т И, Лямкина А С , Гребнева Т С Влияние КВЧ-терапии на анти-оксидантный баланс у больных гемобластозами// Материалы 14-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» -Новосибирск, 2004 - С VI-80

21 Карева Н П, Лямкина А С , Лосева М И , Поспелова Т И, Маслова Л М , Гребнева Т С Применение электромагнитного излучения миллиметрового диапазона в гематологии // Материалы 14-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2004 -С VT-81

22 Карева Н П, Лосева М И, Ефремов А В , Цырендоржиев Д Д , Поспелова Т И Изменения антиоксидантной активности сыворотки крови у больных гемобластозами на фоне КВЧ-терапии // Материалы научно-практической конференции «Медицина и образование в XXI веке» - Новосибирск, 2004 - С 75-76

23 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Цырендоржиев Д Д, Поспелова Т И, Лямкина А С Влияние миллиметровых волн на уровень антиоксидантной активности и интерлейкина-6 у больных неходжкинскими лимфомами // Проблемы гематологии и переливания крови - 2004 - № 2 -С 43

24 Карева Н П, Лосева М И, Ефремов А В , Цырендоржиев Д Д, Поспелова Т И Применение КВЧ-терапии в комплексном лечении хронических лимфопролиферативных заболеваний // Журнал экспериментальной и клинической медицины - Новосибирск, 2004 -№1-2 - С 157-163

25 Карева Н П, Лосева М И, Журавская Э Я, Зюбина Л Ю , Сазонова О В Дефицит железа у жителей Новосибирска и Новосибирской области популяционное исследование // Журнал экспериментальной и клинической медицины- 2004 - № 1-2 - С 143-149

26 Лямкина А С , Поспелова Т И, Лосева М И, Ковынев И Б, Карева Н П Терапия анемического синдрома у больных гемобластозами и лиц пожилого возраста препаратом рекомбинантного человеческого эритропоэти-на // Медицина и образование в XXI веке тез докл науч -практ конф -Новосибирск, 2005 - С 223-226

27 Карева Н П, Поспелова Т И, Цырендоржиев Д Д, Ким Л Б , Конькова Л И, Шамаева Г В , Борисенко Н Ю КВЧ-терапия как метод коррекции антиоксидантного статуса у больных лимфомами // Материалы 15-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2005 - С 267-268

28 Карева Н П, Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Цырендоржиев Д Д, Ким Л Б Нарушения антиоксидантного статуса у больных лимфомами и возможности его коррекции И Бюллетень Сибирского отделения РАМН-2005 -№ 3 -С 30-37

29 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И , Цырендоржиев Д Д, Ким Л Б Возможность применения миллиметровых волн при некоторых осложнениях химиотерапии у больных гемобластозами // Вестник Новосибирского государственного университета Серия Биология, клиническая медицина - 2005 - № 3 - С 17-24

30 Лямкина А С , Поспелова Т И, Скворцова Н В , Карева Н П , Шамаева Г В Уровень сывороточного эритропоэтина и цитокинов у больных лимфопролиферативными заболеваниями и анемическим синдромом // Актуальные вопросы современной медицины тез докл 15-ой науч -практ конф - Новосибирск, 2005 - С 260-261

31 Лямкина А С, Поспелова Т И,МасловаЛ М, Карева Н П,Бурун-дукова М В Показатели обмена железа у больных лимфопролиферативны-

ми заболеваниями и анемическим синдромом // Материалы 15-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 2005 - С 265

32 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Цырен-доржиев Д Д, Ким Л Б К механизму действия миллиметровых волн при цитостатической депрессии кроветворения // Материалы I съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока - Новосибирск, 2005 - С 315-317

33 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Цырен-доржиев Д Д Миллиметровые волны как метод коррекции токсических эффектов полихимиотерапии у больных гемобластозами // Миллиметровые волны в биологии и медицине - 2005 - № 3 (39) - С 59-66

34 Карева Н П, Швелидзе Е В КВЧ-терапия в комплексном лечении больных лимфомами в период индукции ремиссии // Материалы областной научно-практической конференции врачей «Современные аспекты восстановительной медицины» - Новосибирск, 2006 - С 18-20

35 Карева Н П, Ефремов А В , Лосева М И , Агеева Т А, Позднякова С В Эффективность миллиметровых волн при восстановлении костного мозга и паренхимы печени в постцитостатический период // Миллиметровые волны в биологии и медицине - 2006 - № 3 (43) - С 51-58

36 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Цырен-доржиев Д Д , Несина И А Клинико-патогенетические аспекты механизма действия низкоинтенсивного электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при осложнениях химиотерапии лимфом // Материалы VI Всероссийского съезда физиотерапевтов - СПб , 2006 - С 269-270

37 Карева Н П , Лосева М И , Дробышев В А, Дерибас А А Влияние низкоинтенсивного электромагнитного излучения на частоту осложнений цитостатической терапии у больных лимфомами // Материалы VI Всероссийского съезда физиотерапевтов - СПб , 2006 - С 41-42

38 Карева Н П , Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Агеева Т А КВЧ-терапия как метод снижения гепатотоксичности противоопухолевых препаратов при лечении гемобластозов // Вестник гематологии -2006 - Т 2, № 4 - С 10-16

39 Карева Н П, Ефремов А В , Лосева М И, Агеева Т А, Позднякова С В Влияние миллиметровых волн с разными параметрами воздействия на кроветворную систему в условиях нормы и в постцитостатический период // Вестник Новосибирского государственного университета Серия Биология, клиническая медицина - 2007 - Т 5, вып 1 - С 74-80

40 Карева Н П, Лосева М И, Ефремов А В , Поспелова Т И, Цырен-доржиев Д Д, Ким Л Б Влияние миллиметровых волн на антиоксидант-ный статус и уровень цитокинов у больных лимфомами // Миллиметровые волны в медицине и биологии Сб трудов 14 росс съезда с междунар участием - М , 2007 - С 16-20

41 Штоббе А А, Попова Т Ф , Несина И А, Карева Н П, Соломатин А П Состояние процессов перекисного окисления липидов и активности

антиоксидантной системы в динамике программы санаторной реабилитации у больных острой фокальной ишемией // Сибирский научный вестник -2007 -№ 10 - С 42-44

42 Карева Н П, Ефремов А В , Лосева М И, Агеева Т А, Позднякова С В , Шантурова Т В , Лямкина А С , Косинцев С В Зависимость биологических эффектов электромагнитного излучения миллиметрового диапазона от его параметров (экспериментальное исследование) // Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 2007 - № 3 - С 24—27

Соискатель Н П Карева

Список используемых сокращений

АО А - антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС - антиоксидантный статус

ВСЗ - высокой степени злокачественности

ГБ - гемобластоз

ГГц - гигагерц

ГР - глутатионредуктаза

КВЧ - крайне высокая частота (крайневысокочастотное)

КГР - клинико-гематологическая ремиссия

ЛГМ - лимфогранулематоз

ЛХ - лимфома Ходжкина

МДА - малоновый диальдегид

MM-волны - миллиметровые волны

НСЗ - низкой степени злокачественности

HXJI - неходжкинская лимфома

ПОА - прооксидантная активность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППМ - плотность потока мощности

ПХТ - полихимиотерапия

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

XT - химиотерапия

ЦЦК - цитостатическая депрессия кроветворения

ЦК - цитокины

4M - частота модуляции

ЭМИ - электромагнитное излучение

X - длина волны

CTC-NCIC - Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada

IFN-y - интерферон-гамма

BL-lß - интерлейкин 1бета

JL-6 - интерлейкин-6

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

Подписано в печать 21 09 07 г Формат 60 х 84/16 Уел печ л 2,0 Тираж 100 экз Изд № 38п/07 Заказ № ЗООп

Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г Новосибирск, ул Залесского, 4 Тел (383)225-24-29 E-mail sibmedisdat®rambler га

Отпечатано в типографии НГМУ г Новосибирск, ул Залесского, 4 Тел (383) 225-24-29

Актуальность проблемы. Современные методы терапии, применяемые в онкогематологии, обеспечивают возможность излечения от неходжкинских лимфом (HXJI) и лимфомы Ходжкина (JIX), удельный вес которых составляет более 60 % в структуре гемобластозов (ГБ). Общая выживаемость больных HXJI колеблется в среднем от 3 до 8-10 лет (Воробьев А. И., 2003; Подольцева Э. И., 2004; Wilder R. В. et al., 2002; Hennessy В. Т. et al., 2004), а при JIX более, чем в 60 % случаев достигается безрецидивная 20-летняя выживаемость (Brandt L. et al, 2001; Canellos G. P., Niedzwiecki D., 2002). Основным методом, позволившим значительно улучшить прогноз при этих заболеваниях, является полихимиотерапия (ПХТ). Однако успехи лечения злокачественных лимфом лимитируются низкой органоспецифичностью цитостатических препаратов и связанной с этим их высокой общей токсичностью. Побочные эффекты противоопухолевых лекарств являются причиной углубления иммуносупрессии, развития гипоплазии гемопоэза, лекарственно-индуцированного поражении печени и других осложнений в период индукции-консолидации ремиссии, что в итоге приводит к снижению эффективности лечения, а в некоторых случаях - к летальному исходу (Гершанович М. JI. и соавт., 1999; Поддубная И. В. и соавт., 2000; Ушаков И. И. и соавт., 2004).

Современные достижения экспериментальной и клинической онкологии и онкогематологии дают основание говорить о множестве патогенетических звеньев, участвующих в формировании осложнений химиотерапии. В то же время существуют универсальные механизмы реализации токсических эффектов цитостатических препаратов, среди которых центральное место занимают активация свободно-радикального окисления (СРО) липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты (АОЗ), инициируемые как самим опухолевым процессом, так и методами противоопухолевого лечения (Зозуля Ю. А., и соавт., 2000; Байкова В. Н. и соавт. 2005; Portakal О. et al., 2000; Schachter Е. et al., 2000). Нарушения прооксидантно-антиоксидантного гомеостаза не только усиливают цитотоксическое действие химиопрепаратов в отношении здоровых тканей, но и снижают эффективность противоопухолевого лечения (Немцова Е.Р. и соавт., 2003; Ashkenazi A., Dixit V. М., 1998; Brown N. S., Bicknell R., 2001).

Поиск методов патогенетически обоснованного лечения, направленных на коррекцию нарушений антиоксидантного статуса (АОС) при гемобластозах, является актуальной проблемой патофизиологии и онкогематологии. Сложность данной проблемы в том, что средства, восстанавливающие АОС и ослабляющие токсичность цитостатических препаратов, одновременно не должны стимулировать рост опухоли и снижать эффективность противоопухолевого лечения. Исследования, проведенные в области восстановительной медицины и физиотерапии в 80-90-х годах прошлого столетия, показали, что таким требованиям отвечает низкоинтенсивное электромагнитное излучение крайне высокой частоты (ЭМИ КВЧ) миллиметрового (ММ) диапазона (Девятков Н. Д. и соавт., 1987; Зубенкова Э. С., 1991; Кабисов Р. К., 1998). Миллиметровые волны являются эффективным иммуномодулирующим физиотерапевтическим фактором, обеспечивающим тренировку адаптационных возможностей и повышение защитных сил организма при отсутствии теплового, так называемого «энергетического», действия на ткани, что позволяет достаточно широко использовать КВЧ-терапию в онкологии. Установлено, что КВЧ-излучение не ускоряет опухолевый рост, не снижает эффективность стандартной схемы лечения онкологических заболеваний и способно уменьшать проявления общей токсичности цитостатических препаратов (Соколов В. В. и соавт., 1996; Плетнев С. Д., 2000; Теппоне М.В., 2003; Жукова Г. В. и соавт., 2005).

Особый интерес вызывает возможность применения КВЧ-терапии в онкогематологии, так как ЭМИ КВЧ в комбинации с противоопухолевыми препаратами, широко используемыми в лечении гемобластозов, оказывает протекторное действие на клетки костного мозга, снижает проявления цитостатической депрессии гемопоэза и усиливает торможение роста экспериментального лейкоза и лимфосаркомы (Жукова Г. В. и соавт., 2005; Chidichimo G. et al., 2002).

Несмотря на имеющиеся научные предпосылки к использованию КВЧ-терапии в гематологической клинике, ранее в основном изучалось действие ЭМИ КВЧ в условиях лучевой и химиотерапии солидных опухолей (Запорожан В. Н. и со-авт., 1991; Соколов В. В. и соавт., 1996; Колмацуй Н. Б., 2000; Плетнев С. Д., 2000,). Влияние ММ-волн на переносимость химиотерапии (XT) при гемобла-стозах не исследовалось, не проводилось комплексной оценки динамики показателей антиоксидантного статуса и частоты осложнений ПХТ на фоне применения КВЧ-терапии в период индукции-консолидации ремиссии лимфом.

Известно, что в реализации саногенетических эффектов КВЧ-терапии ведущую роль играет изменение функционального состояния иммунной системы (Чуян Е. Н., Темурьянц Н. А., 2005; Makar V. R. et al., 2006), однако механизмы иммуномодулирующего действия ММ-волн до конца не установлены. Учитывая глубину проникновения электромагнитного излучения КВЧ-диапазона (не более 0,5 мм) и высокую чувствительность к его действию клеток Лангерганса, фибробластов, Т-лимфоцитов, эндотелия капилляров (Бецкий О. В., 2001; 2004), можно предположить, что ЭМИ КВЧ является модулятором продукции цитокинов (ЦК), обеспечивающих регуляцию иммунного ответа и межклеточное взаимодействие в тканях. Изучение характера влияния ММ-волн на цито-киновый профиль, нарушенный при опухолевом процессе, поможет уточнить механизмы цитопротекторного действия ЭМИ КВЧ.

Важной задачей является исследование особенностей действия ЭМИ КВЧ в условиях применения XT в зависимости от биотропных параметров. Установлено, что при лечении больных онкологического профиля для получения таких эффектов, как снижение токсичности и потенцирование противоопухолевого действия химиотерапии, предпочтительнее использовать ЭМИ КВЧ с частотой 42,19 ГГц, что соответствует длине волны 7,1 мм (Севастьянова Л. А., 1985; Плетнев С. Д. и соавт., 1987). Нет единого мнения в отношении оптимальных значений таких параметров, как частотно-амплитудная модуляция, локализация и продолжительность воздействия, а влияние этих физических характеристик ЭМИ КВЧ на развитие ответных саногенетических реакций организма при злокачественных лимфомах ранее не изучалось.

Не решен вопрос о пороге чувствительности многоклеточных организмов к ММ-волнам. Экспериментальные работы, выполненные в 70-80-ые годы прошлого столетия, проводились в основном на аппаратах, продуцирующих ЭМИ КВЧ с плотностью потока мощности (ППМ) от 1 мкВт/см до 10 мВт/см (Бец-кий О. В., 2004). С середины 90-х годов достаточно широко используются аппараты КВЧ-терапии, работающие с выходной мощностью ЭМИ, измеряемой в долях микроватта. Применение сверхслабых ЭМП в клинической практике, в том числе, и в онкологии, оказалось успешным, но, к сожалению, в основном оно строится на эмпирически полученных терапевтических эффектах, так как о действие ЭМИ КВЧ с ППМ менее 1 мкВт/см на многоклеточный организм в эксперименте фактически не изучалось.

Цель исследования: на основе изучения клинико-патогенетических аспектов действия низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высокой частоты разработать программы КВЧ-терапии для профилактики и лечения осложнений химиотерапии у больных лимфомами.

Задачи:

1. Изучить особенности гемограммы, клеточного состава костного мозга и структурных изменений печени при многократном облучении интактных животных ЭМИ КВЧ с разными параметрами воздействия.

2. Изучить возможность коррекции депрессии кроветворения и патомор-фологических изменений печени под влиянием ЭМИ КВЧ различной интенсивности на модели цитотоксического повреждения органов интактных животных.

3. Исследовать влияние ЭМИ КВЧ на динамику гемограммы и биохимических индикаторов гепатологических синдромов у больных с цитостатической депрессией кроветворения и токсико-медикаментозным поражением печени.

4. Проанализировать динамику гемограммы, миелограммы, биохимических показателей, жалоб с использованием разработанной карты-опросника и частоту осложнений химиотерапии в период индукции-консолидации ремиссии у больных с впервые выявленными лимфомами, получавшими ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии и без сопровождения ЭМИ КВЧ.

5. Исследовать показатели, характеризующие антиоксидантный статус и уровни провоспалительных цитокинов (IL-1Р, TNF-a, IL-6 и IFN-y) до лечения, в динамике полихимиотерапии и в ранний период ремиссии у больных лимфомами, получавшими ПХТ в сопровождении КВЧ-терапии и без сопровождения ЭМИ КВЧ.

6. Оценить терапевтическую эффективность ЭМИ КВЧ при цитостатиче-ской депрессии кроветворения, токсико-медикаментозном поражении печени и диспепсическом синдроме в зависимости от биотропных параметров и выявить оптимальные режимы КВЧ-воздействия.

7. На основе полученных данных разработать программы применения КВЧ-терапии для профилактики и лечения осложнений полихимиотерапии у больных лимфомами.

Научная новизна

Впервые обоснована целесообразность применения КВЧ-терапии в качестве адъювантного метода лечения при неходжкинских лимфомах и лимфоме Ходжкина. Показано, что под влиянием ЭМИ КВЧ снижается частота осложнений химиотерапии и увеличивается в 3,3 раза доля больных, у которых на протяжении всего периода индукции ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов.

Экспериментально доказано, что ММ-волны уменьшают гематологическую' токсичность цитостатических препаратов, используемых в программах химиотерапии I линии, и оказывают стимулирующее влияние на все три ростка кроветворения — лейкоцитарный, эритроцитарный, тромбоцитарный. Впервые установлено, что применение ЭМИ КВЧ в период индукции-консолидации ремиссии снижает частоту цитостати ческой лейкопении и тромбоцитопении и способствует коррекции анемического синдрома, имеющегося до начала лечения у больных лимфомами. Обоснована эффективность ЭМИ КВЧ при цитостатической лейкопении, являющейся причиной нарушения периодичности полихимиотерапии по программам I линии.

Впервые на экспериментальной модели цитостатического повреждения установлено уменьшение морфологических признаков лекарственно-индуцированного поражения паренхимы печени и ускорение восстановительных процессов в печеночной ткани под влиянием ЭМИ КВЧ. Впервые доказано уменьшение гепатотоксичности противоопухолевых препаратов при использовании КВЧ-терапии в качестве метода сопровождения. Выявлено, что ММ-волны предупреждают нарастание синдрома цитолиза, улучшают желчеобразующую функцию печени и способствуют регрессу признаков синдрома мезенхимального воспаления в период индукции-консолидации ремиссии.

Показана связь нарушений прооксидантно-антиоксидантного баланса с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов при хроническом лимфопролиферативном процессе и определена роль этих нарушений в развитии и поддержании анемического синдрома и токсико-медикаментозного поражения печени у больных лимфомами. Впервые на основании комплексной оценки антиоксидантного статуса в разные периоды заболевания выявлено ан-тиоксидантное действие ЭМИ КВЧ, в основе которого лежит стимуляция ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты и снижение прооксидантной активности сыворотки крови.

Установлено, что плотность потока мощности электромагнитного излучения не оказывает решающего влияния на терапевтическую эффективность ММ-волн. Экспериментально доказано, что чувствительность многоклеточного организма к ММ-волнам сохраняется при многократном уменьп шении интенсивности ЭМИ КВЧ (в 10 раз). Показана зависимость цитопро-текторного, антиоксидантного и биостимулирующего эффектов ЭМИ КВЧ от частотной модуляции, экспозиции, локализации и продолжительности курса воздействия

Практическая значимость

Полученные данные о влиянии ЭМИ КВЧ на гемопоэз, отдельные звенья иммунитета и антиоксидантный статус служат обоснованием применения КВЧ-терапии в качестве метода сопровождения в период индукции-консолидации ремиссии у больных неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина, целью назначения которого является снижение токсичности цитостатического воздействия, профилактика и коррекция осложнений полихимиотерапии.

Определены показания к применению ЭМИ КВЧ в период индукции-консолидации ремиссии лимфом и разработана технология воздействия миллиметровыми волнами в качестве терапии сопровождения и в целях коррекции цитостатической лейкопении, токсико-медикаментозного поражения печени, диспепсического синдрома.

Обосновано применение в клинической онкогематологии серийно выпускаемых аппаратов КВЧ-терапии, работающих с выходной мощностью менее 1 мкВт. Определены оптимальные значения продолжительности одной процедуры и курса КВЧ-терапии, частотной модуляции ЭМИ КВЧ, локализации облучения при применении ММ-волн в условиях цитостатического воздействия.

Уменьшение частоты и степени тяжести цитостатической лейкопении и токсико-медикаментозного поражения печени у больных лимфомами на фоне применения КВЧ-терапии способствует выполнению режима лечения цитоста-тическими препаратами в период индукции-консолидации ремиссии.

Положения, выносимые на защиту

1. Важным звеном патогенеза неходжкинских лимфом и лимфомы Ходжкина являются нарушения цитокинового профиля и антиоксидантного статуса, характеризующиеся высоким уровнем провоспалительных цитокинов, высокой активностью процессов перекисного окисления липидов и подавлением механизмов антиоксидантной защиты. Применение электромагнитного излучения крайне высокой частоты предотвращает прогрессирование нарушений антиоксидантного статуса и способствует нормализации сывороточных уровней IL-6, IL-lp, TNF-a в период индукции-консолидации ремиссии.

2. Под влиянием низкоинтенсивного электромагнитного излучения крайне высокой частоты уменьшается степень цитостатической депрессии гемопо-эза и стимулируется восстановление гранулоцитарного и эритроидного ростков кроветворения в постцитостатический период в эксперименте и у больных лимфомами на этапе химиотерапии.

3. Уменьшение степени лекарственно-индуцированных альтеративных изменений структуры печени и активация репаративных процессов в печеночной ткани в постцитостатический период отмечается на фоне воздействия низкоинтенсивным электромагнитным излучением крайне высокой частоты в эксперименте. Миллиметровые волны оказывают гепатопротекторное действие на этапе ПХТ у больных лимфомами, о чем свидетельствует динамика биохимических маркеров гепатологических синдромов в период индукции-консолидации ремиссии.

4. Снижение частоты осложнений химиотерапии и увеличение доли пациентов, у которых на протяжении всего периода индукции ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов, коррекция анемического синдрома, имеющегося до начала лечения у больных лимфомами, достигается при применении ЭМИ КВЧ низкой интенсивности в качестве терапии сопровождения.

5. Эффективность ММ-волн существенно не меняется при снижении интенсивности излучения до 0,002 мкВт/см , что свидетельствует о высокой чувствительности биологических объектов к ЭМИ КВЧ. Реализация саногенетиче-ских эффектов ММ-волн с фиксированной частотой зависит от таких параметров, как характер частотной модуляции, локализация и продолжительность воздействия.

ВЫВОДЫ

1. К механизмам токсического повреждения здоровых тканей при лимфомах относится некомпенсированная активация перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной защиты и гиперпродукция провоспали-тельных цитокинов. Включение ЭМИ КВЧ в комплексное лечение больных лимфомами в период индукции-консолидации ремиссии способствует восстановлению прооксидантно-антиоксидантного баланса и нормализации сывороточных уровней провоспалительных цитокинов.

2. Цитопротекторные свойства ЭМИ КВЧ обусловлены активацией механизмов антиоксидантной защиты, что проявляется повышением антиоксидантной активности сыворотки крови, активности глутатионредуктазы, уровня восстановленных тиоловых групп при одновременном снижении уровня малонового диальдегида и прооксидантной активности сыворотки крови у больных лимфомами в условиях цитостатического воздействия на фоне КВЧ-терапии.

3. Уменьшение степени цитостатической депрессии кроветворения и структурных изменений печени при цитотоксическом повреждения органов интактных животных достигается при воздействии ЭМИ КВЧ на частоте 42,19 ГГц с плотностью потока мощности 10мВт/см2 и 0,002 мкВт/см2. В постцитостатический период под влиянием ЭМИ КВЧ ускоряется восстановление клеточного состава костного мозга и периферической крови, в печеночной ткани сокращается объем некрозов и зон реактивного воспаления, активируются репаративные процессы, о чем свидетельствует улучшение микроциркуляции, увеличение числа двуядерных гепатоцитов и численной плотности синусоидальных клеток.

4. Снижение токсичности противоопухолевых препаратов на фоне применения ЭМИ КВЧ сопровождается увеличением в 3,3 раза доли пациентов, у которых на протяжении всего периода индукции-консолидации ремиссии не проявляются побочные эффекты цитостатических препаратов (с 6,7 до 22,9 %,

7 < 0,05). Осложнения ПХТ развиваются у 77,1 % больных лимфомами, получающих КВЧ-терапию в качестве терапии сопровождения, тогда как в группе сравнения — у 93,3 % (р < 0,05). Достоверно реже регистрируются цитостати-ческая лейкопения и тромбоцитопения (21,4 и 7,1 %, в группе сравнения — 41,7 и 35,0 %,р< 0,05), токсико-медикаментозное поражение печени (22,9 и 43,2 % соответственно,/? < 0,05), диспепсический синдром (11,4 и 25,0 %,р< 0,05).

5. Применение КВЧ-терапии при цитостатической лейкопении 2-3 степени приводит к более быстрому росту числа лейкоцитов в периферической крови и сокращению медианы продолжительности лейкопении в 1,8 раза, что позволяет начать очередной курс ПХТ в среднем на 3,7 ± 0,49 дня раньше, чем в группе сравнения. ЭМИ КВЧ способствует поддержанию нормального количества лейкоцитов во время курса полихимиотерапии и в последующий межкурсовой промежуток.

6. Уменьшение степени выраженности и частоты синдромов цитолиза и холестаза у больных лимфомами с токсико-медикаментозным поражением печени в динамике комплексного применения КВЧ-терапии и полихимиотерапии свидетельствует о снижении токсического повреждения мембран гепатоцитов и улучшении их желчеобразующей функции под влиянием низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ. л

7. ЭМИ КВЧ на частоте 42,19 ГГц различной интенсивности (10 мВт/см о и 0,002 мкВт/см ) не оказывает отрицательного влияния на гемограмму, клеточный состав костного мозга и структуру печени интактных животных и активирует адаптационные механизмы при длительности облучения в течение 30 минут, что свидетельствует о сохранении биологических эффектов КВЧ-излучения при многократном уменьшении его интенсивности и зависимости ответной реакции организма от продолжительности воздействия.

8. Применение ЭМИ КВЧ на частоте 42,19 ГГц с плотностью потока мощности 10 мВт/см" и 0,002 мкВт/см" обеспечивает развитие однонаправленных саногенетических реакций и терапевтических эффектов в условиях цито-статического воздействия. При экспозиции 30 минут ЭМИ КВЧ с ППМ

10 мВт/см2 активнее, чем ЭМИ КВЧ с ППМ 0,002 мкВт/см2, стимулирует адаптационно-компенсаторные механизмы, вызывая более выраженную положительную динамику интегральных показателей антиоксидантного статуса и структуры общих неспецифических адаптационных реакций непосредственно после курса КВЧ-терапии.

9. Биологическая эффективность ЭМИ КВЧ зависит от таких параметров, как продолжительность однократного и курсового воздействия и характер частотной модуляции. Для проявления гемостимулирующего, антиоксидантного и адаптационного действия миллиметровых волн на этапе химиотерапии лимфом оптимальной является 30-минутная экспозиция при проведении коротких (5-7 процедур) повторных курсов КВЧ-терапии. Повышению терапевтической эффективности при цитостатической депрессии кроветворения способствует модуляция ЭМИ КВЧ частотой 9,45 Гц или 8 Гц, при поражении желудочно-кишечного тракта — комбинацией частот 3,5+8,1+9,4 Гц.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики возникновения осложнений химиотерапии в период индукции-консолидации ремиссии рекомендуется включать в комплексное лечение больных с впервые выявленными неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина в качестве метода сопровождения КВЧ-терапию по методикам, разработанным на основе анализа эффективности ЭМИ КВЧ в зависимости от параметров воздействия.

2. Применение КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры по разработанным методикам рекомендуется при развитии ранних осложнений химиотерапии (цито-статической лейкопении, лекарственно-индуцированного поражения печени, диспепсического синдрома). Выбор способа воздействия ЭМИ КВЧ (КВЧ-терапия или КВЧ-пунктура) определяется техническим обеспечением метода.

3. Проведение КВЧ-терапии предусматривает зональное воздействие (область грудины, воротниковая зона, локтевой и коленный суставы), для чего предпочтительнее использовать аппарат класса «КВЧ-МТА» с выходной мощностью, обеспечивающей интенсивность излучения в пределах 5-10 мВт/см .

4. При проведении КВЧ-пунктуры воздействие осуществляется на точки акупунктуры VG14, Gill, ЕЗ6, VC17, МС6, RP6, для чего предпочтительнее использовать аппарат класса «Стелла-1» с выходной мощностью менее 1 мкВт.

5. При проведении КВЧ-терапии в целях профилактики осложнений химиотерапии и для лечения цитостатической миелосупрессии рекомендуется использовать «универсальный» режим частотной модуляции ЭМИ КВЧ (9,45 Гц) или близкий к нему (8 Гц). При диспепсическом синдром (тошноте/рвоте) наиболее эффективным оказался режим «регуляции желудочно-кишечного тракта», состоящий из комбинации частот 3,5+8,1+9,4 Гц.

6. При применении ЭМИ КВЧ в комплексном лечении больных НХЛ и ЛХ в качестве метода сопровождения кратность процедур КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры определяется программой химиотерапии: при 4-5-дневном цикле ПХТ (СОР, CHOP, СНОЕР, DHAP) проводится 2-3 ежедневных процедуры перед очередным курсом и 3-4 процедуры, начиная с 4-5 дня цикла ПХТ, в дни, свободные от внутривенного введения цитостати-ческих препаратов; при 2-х-недельном цикле ПХТ проводится 2-3 ежедневных процедуры перед первым внутривенным введением цитостатических препаратов, 12 процедуры — перед вторым введением (1 и 8-й день при выполнении программ СОРР, ВЕАСОРР, 1 и 14-й день — ABVD) и 3-5 процедур — после окончания курса химиотерапии.

Кратность курсов КВЧ-терапии определяется числом курсов ПХТ в период индукции-консолидации ремиссии (в среднем 5-6 курсов).

7. При применении ЭМИ КВЧ для лечения цитостатической лейкопении процедуры КВЧ-терапии или КВЧ-пунктуры проводятся ежедневно до подъема числа лейкоцитов минимум до 3,0 ■ 109/л. Длительность курса определяется динамикой роста числа лейкоцитов и может колебаться от 3 до 10 процедур. Увеличение продолжительности курса не рекомендуется из-за снижения терапевтической эффективности ЭМИ КВЧ.