Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика поражения внепеченочных желчевыводящих путей при хронических вирусных гепатитах

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Направахрукописи

Волошина Наталья Борисовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 -патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск 2004

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Пальцев Александр Иванович Осипенко Марина Федоровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Поспелова Татьяна Ивановна Максимов Валерий Алексеевич Колпаков Михаил Аркадьевич

Ведущее научное учреждение: государственное учреждение Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ (г. Томск)

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208. 062. 02 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52; тел. 8 (3832) 29-10-83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208. 062.02, доктор медицинских наук

Дробышева В. П.

2004-4 24180

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наиболее частой причиной развития хронических гепатитов является поражение гепатотропными вирусами, и прежде всего вирусами гепатита В и С. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн. больных гепатитом В и около 200 млн. гепатитом С. (Kim W. R. et al., 2002; Camma С, 2001; Donato F. et al.,"2001; Zarski J. et al., 1998). Тревожная эпидемиологическая обстановка в отношении хронической HBV- и HCV-инфек-ции наблюдается в городе Новосибирске. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения РАМН, «распространенность маркеров вируса гепатита В в популяции Новосибирска сходна с таковой в центральной России, в том числе в Москве», а доля HCV - позитивных лиц существенно выше, чем в других регионах (Курилович С. А., Решетников О. В., 2000; Решетников О. В., 1999).

ХВГ являются основной причиной развития цирроза печени и гепатоцел-люлярной карциномы (Блохина Н. П., 1998,1999; Дьякова И. П., Ивашкин В. Т., 2002; Ильченко Л. Ю., 2003; Лопаткина Т. Н., 1999,2002; Подымова С. Д., 1998, 2001; Asaba N. et al., 1999; Bonkovsky H. et al., 1999; Camma C. et al., 2001; Donato F. et al., 2001). Однако многие вопросы, связанные с диагностикой и лечением ХВГ, остаются недостаточно изученными.

Не совсем ясна взаимосвязь между хроническими вирусными гепатитами и болезнями желчевыводящих путей. Поскольку между печенью и желчевыво-дящими путями существует тесная анатомическая и функциональная взаимосвязь, патология печени может сопровождаться заболеваниями желчевыводя-щих путей и наоборот. Функциональные и морфологические изменения в печени и желчевыводящих путях могут развиваться одновременно и иметь общую причину. Можно полагать, что инфекционный фактор поражает весь организм, в том числе и желчевыводящие пути. Вероятнее всего, одновременно с воспалительными и деструктивными изменениями в печени происходят изменения в желчных протоках и желчном пузыре. Эти изменения по типу фиброза чаще всего приводят к развитию стеноза пузырного протока и фатерова сосочка (Па-латова Л. Ф. и соавт., 2000). В зарубежной литературе есть отдельные работы, посвященные взаимосвязи хронического вирусного гепатита С и поражений желчных путей (Kumar К. S. et al., 2001; Dural А. Т. et al., 2002; Haruna Y. et al., 2001). Однако целостного представления о патогенезе поражения желчевыво-дящих путей и желчного пузыря при хронической HBV- и/или HCV-инфекции, характере моторно-кинетических и/или воспалительных изменений билиарного тракта до настоящего время не существует. Не стандартизированы подходы к

лечению патологии желчевыводящих путей и желчного пузыря у пациентов с ХВГ.

Ввиду отсутствия систематизированных взглядов на патогенетические механизмы, частоту и характер, на подходы к лечению поражения билиарного тракта у пациентов с ХВГ выбранное направление исследования представляется актуальным.

Цель исследования. Изучить, патогенетические механизмы поражения желчевыводящих путей и желчного пузыря при хронических вирусных гепатитах и определить подходы к их терапевтической коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность, характер и клинические проявления мо-торно-кинетических и воспалительных нарушений желчевыводящих путей и желчного пузыря у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у пациентов с ХВГ при наличии функциональных расстройств билиарно-го тракта.

3. Определить вегетативный статус у больных с хроническими вирусными гепатитами в зависимости от характера моторно-кинетических нарушений билиарного тракта.

4. Исследовать качество жизни пациентов с хроническим течением ИБУ-и/или ИСУ-инфекции при наличии функциональных расстройств билиарного тракта.

5. Изучить ассоциации между моторно-кинетическими и воспалительными изменениями желчевыводящих путей, уровнем биохимической активности гепатита, состоянием. иммунной системы, показателями вегетативной регуляции для определения звеньев патогенеза поражения билиарного тракта у пациентов с ХВГ.

6. Определить подходы к патогенетической коррекции воспалительных и функциональных нарушений билиарного тракта у пациентов с хроническим течением ИБУ- и/или ИСУ-инфекции.

Научная новизна. Выявлена высокая распространенность (31,6%) ХВГ среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу болей би-лиарного характера.

Доказано наличие у 89,6% больных с хронической ИБУ- и/или ИСУ-инфек-цией функциональных нарушений билиарного тракта, представленных у 46,3% пациентов с ХВГ сочетанием дисфункции сфинктера Одди с гиперкинезом желчного пузыря, 18,7% - изолированным гипертонусом сфинктера Одди,

12,6% больных - гиперкинезом желчного пузыря, 2,7% и 1,6% больных ХВГ соответственно гипокинезом желчного пузыря и гипотонией сфинктера Одди. Впервые выявлено отсутствие зависимости функциональных нарушений жел-чевыводящих путей и желчного пузыря от этиологии ХВГ и их ассоциации с уровнем биохимической активности гепатита.

Диагностировано наличие у 21,2% больных ХВГ воспалительных изменений желчного пузыря, не ассоциированных с этиологией и уровнем биохимической активности гепатита. Впервые определена прямая коррелятивная связь воспалительных изменений билиарного тракта с его функциональными нарушениями.

У больных с хроническим течением ВГ при наличии функциональных нарушений билиарного тракта отмечена тенденция к уменьшению CD4+ и CD3+ клеток, понижению ИРИ с повышением уровня IgM, IgA и снижением ^ G в периферической крови. Обнаружена экспрессия м-РНК цитокинов (^-1, PL -6, ТОТ-а, ГЬ-4, ГЬ-10) в мононуклеарных клетках периферической крови. Выявлена экспрессия м-РНК провоспалительных цитокинов (ГЬ-1, ГЬ-6, TNF-a) в мо-нонуклеарных клетках желчи, что доказывает наличие воспаления в желчевы-водящих путях у пациентов с ХВГ- Изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных с хроническим течением ИБУ- и/или ИСУ-инфекции ассоциированы с наличием признаков воспалительных изменений и функциональных расстройств билиарного тракта.

Выявлены изменения надсегментарной вегетативной регуляции, повышение уровня ситуационной тревожности у пациентов с ХВГ, ассоциированные с функциональными нарушениями билиарного тракта и активностью гепатита.

Показано, что понижение показателей качества жизни у больных ХВГ зависит от уровня активности гепатита и наличия у пациентов функциональных нарушений билиарного тракта.

Определены достоверные ассоциативные связи между моторно-кинетическими и воспалительными нарушениями билиарного тракта, уровнем биохимической активности гепатита, изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, статуса ВНС, что свидетельствует об участии данных факторов в патогенезе поражения билиарного тракта при ХВГ. Определены звенья патогенеза поражения желчевыводящих путей при ХВГ, что впервые позволило предложить схему патогенеза поражения билиарного тракта при хронической ИБУ- и/или ИСУ-инфекции. Обоснованы подходы к патогенетической терапии функциональных нарушений билиарного тракта у пациентов с ХВГ.

Практическая значимость. Показана необходимость определения маркеров ХВГ у пациентов с болями билиарного характера, с функциональными или воспалительными заболеваниями желчевыводящих путей. У пациентов с ХВГ обоснована значимость исследования состояния билиарного тракта для верификации моторно-кинетических нарушений и воспалительных процессов. Предложен алгоритм диагностических мероприятий у больных с ХВГ при наличии у них болей билиарного характера Выявлена патогенетическая взаимосвязь функциональных и воспалительных изменений билиарного тракта у пациентов с ХВГ. Доказано, что показатели качества жизни у них снижены в большей степени при наличии моторно-кинетических расстройств билиарного тракта Обоснована необходимость коррекции моторно-кинетических расстройств билиаркого тракта у пациентов с ХВГ. Продемонстрировано, что патогенетическая терапия, направленная на устранение функциональных расстройств били-арного тракта, приводит к купированию или уменьшению болевого синдрома у больных ХВГ и повышению показателей качества жизни. Создан алгоритм лечебных мероприятий у пациентов с ХВГ, включающий в себя зтиотропную терапию и/или лечение, направленное на ликвидацию моторно-кинетических нарушений билиарного тракта

Положения, выносимые на защиту:

1. При ХВГ наблюдаются поражения билиарного тракта, проявляющиеся у 89,6% пациентов функциональными и у 12,6% - воспалительными нарушениями, влияющими на клиническую картину заболевания и снижающими показатели качества жизни пациентов.

2. Функциональные нарушения билиарного тракта у больных ХВГ не зависят от этиологии вирусного поражения печени, ассоциированы с уровнем биохимической активности патологического процесса, изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, наличием вегетативной дисто-нии и повышенным уровнем реактивной тревожности.

3. Воспалительные изменения билиарного тракта при ХВГ не зависят от типа вируса и уровня биохимической активности гепатита, ассоциированы с функциональными нарушениями желчевыводящих путей, изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, наличием вегетативной дистонии и повышенным уровнем реактивной тревожности.

4. Лечение больных ХВГ включает в себя применение противовирусных препаратов и терапию, направленную на купирование воспалительных и функциональных нарушений билиарного тракта

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на 8-ом и 9-ом Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001 - 2002); 5-й, 7-й, 8-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1999, 2001, 2002); 4-м Российском научном форуме с международным участием «Сашст-Петербург-Гастро 2002» (Санкт-Петербург, 2002); научной сессии, посвященной 65-летию НГМЛ (Новосибирск, 2000); 10-й, 11-й, 12-й научно-практических конференциях врачей Новосибирска (Новосибирск, 2000 -2002); заседаниях областного общества терапевтов (Новосибирск, 1999, 2002); региональном рабочем совещании «Санаторно-курортная реабилитация больных с психосоматическими расстройствами: психофизиологические, нейро-фармакологические, психотерапевтические аспекты» (Белокуриха, 2002); научно-практической конференции «Гастроэнтерология сегодня и завтра» (Новосибирск, 2000); выездной гепатологической школе «Современные подходы к лечению хронических вирусных гепатитов» (Новосибирск, 2003); конференции «Новое в диагностике и лечении заболеваний гепатобилиарного тракта» (Новосибирск, 2002).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 21 работа.

Внедрение. Основные результаты настоящей работы внедрены в клиническую практику МУЗ КБ № 7, МУЗ КБ № 12, клиники ГУНЦКЭМ СО РАМН, используются в лекционном курсе для студентов 3-го курса лечебного факультета.

Личный вклад автора. Планирование, организация, сбор научного материала, обобщение и статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, содержит 106 таблиц, 23 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Список литературы включает 418 источника, из них 151 отечественных и 267 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе работы проводился анализ распространенности ХВГ среди пациентов обратившихся за медицинской помощью по поводу болей били-арного характера в МУЗ КБ № 7 г. Новосибирска в 1998 - 2000 годы. Под распространенностью ХВГ у пациентов с билиарной болью подразумевалось отношение количество пациентов с ХВГ к общему числу больных, обратившихся по поводу болей билиарного характера за 3 года наблюдения. Всего было про-

анализировано данные ИФА на маркеры ХВГ, амбулаторные карты и истории болезней 1005 человек. Дизайн исследования: одномоментный ретроспективный анализ результатов ИФА на маркеры вирусных гепатитов В, С, D у пациентов с болями билиарного характера.

Второй этап включал в себя оценку состояния моторно-кинетической функции ЖВП и ЖП, верификацию признаков воспалительного поражения БТ, а также анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, вегетативной нервной системы и исследование показателей качества жизни у больных ХВГ. Исследование соответствовало критериям ретроспективного открытого сравнительного анализа.

Исследование состояния БТ произведено у 183 пациентов с ХВГ (86 -ИБУ, 71- ИСУ, 22 - ИБУ+ИСУ,4 - ИDУ), средний возраст которых составил 40,4+15,4 года, из них 107 мужчин в возрасте 35,9+14,76 года и 76 женщин в возрасте 46,7+13,9 года. Критерии включения: больные ХВГ. Критерии исключения: органические поражения сфинктерного аппарата, заболевания, сопровождающиеся функциональными нарушениями БТ, признаки цирроза печени и печеночно-клеточной недостаточности. У 102 (55,7%) человек верифицирован неактивный гепатит, у 81 (44,3%) - активный, с повышением уровня активности АЛТ в сыворотке крови не превышающем значений 2 норм (1,29+0,54 мкм/л). У 47 (26,0%) больных с ХВГ - показатели билирубина сыворотки крови были повышены, у 90 (51,7%) отмечалось повышение ЩФ и у 43 (36,6%) - ПТП.

Анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы проведен у 35 больных ХВГ (15 - ИБУ, 16 - ИСУ, 4 - ИБУ+ИСУ) с функциональными нарушениями БТ. Среди них - 14 мужчин (средний возраст -37,14+13,11 года) и 21 женщина (средний возраст -42,57=Н3,90 года). Экспрессия м-РНК про- и противовоспалительных цитокинов (ГЬ-1, ^-6, TNF-a, ^-4, ГЬ-10) в мононуклеарных клетках периферической крови определена у 13 пациентов с ХВГ (средний возраст - 35Д+13,04 года). У 8 человек уровень активности АЛТ в сыворотке крови был повышенным (1,11 +0,32 мкм/л), у 5 - на нормальных значениях. У 4 больных ХВГ с дисфункцией сфинктера Одди определяли экспрессию м-РНК цитокинов (^-1, ТЬ-6, ТОТ-а, ^-4, ГЬ-10) в мононуклеарных клетках желчи. Среди них у 3-х человек верифицирован активный ХВГ и у 1 - неактивный гепатит.

Состояние ВНС оценено у 80 пациентов с ХВГ (28 человек ИБУ, 39 -НСУ, 9 - ИБУ+ИСУ, 4 - ЖУ), 44 мужчин (средний возраст - 34,7+13,8 года) и 36 женщин (средний возраст - 43,9+15,8 года). У 42 (52,5%) больных ХВГ активность АЛТ сыворотки крови была повышена (1,74+1,48 мкм/л), у 38 (47,5%)

- биохимическая активность процесса отсутствовала (0,39±0,12мкм/л). Уровень реактивной и личностной тревожности определен у 37 человех с ХВГ (15 -ИБУ, 17 - ИСУ, 5 - ИБУ+ИСУ). Данная группа пациентов состояла из 15 муж-чип, средний возраст которых составил 41,3+14,2 года, и 22 женщин, средний возраст - 43,8±16,41года. У 25 (67,5%) человек уровень активности АЛТ сыворотки крови был повышен до 1,27+0,59 мкм/л.

Исследование показателей КЖ произведено у 55 пациентов с ХВГ (20 -ИБУ, 29 - ИСУ, б - ИБУ+ИСУ). Среди них 25 женщин, средний возраст которых составил 44,4+15,8 года, и 30 мужчин, средний возраст 35,О+11,9 года. У 28 больных уровень АЛТ сыворотки крови был в пределах нормы, у 27 наблюдалось ее повышение (1,8+1,6 мкм/л).

Контрольные группы и группы сравнения формировались в зависимости от поставленных задач: больные с различной этиологией ХВГ, пациенты с активным и неактивным гепатитом, больные ХВГ с наличием и отсутствием функциональных нарушений и/или воспалительных изменений БТ. Частота экспрессии м-РНК цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови у больных ХВГ сопоставлялась с частотой экспрессии у 19 доноров. Для включения в группу исследования доноры были подвергнуты клиническому осмотру, исследованию на маркеры гепатитов, ВИЧ, К^ биохимическому исследованию крови.

Третий этап заключался в оценке эффективности противовирусной терапии (а-интерферон) и препаратов, действие которых направленно на коррекцию моторно-кинетических нарушений БТ (мебеверина гидрохлорид - дюспаталин, пинаверий бромид - дицетел). Критерии включения: больные ХВГ с функциональными нарушениями БТ. Приведены результаты терапии больных, полностью завершивших курс лечения. Дизайн: проспективное, сравнительное, рандомизированное, открытое исследование.

Противовирусная терапия препаратами интерферонового ряда проведена у 14 больных с хроническим течением вирусного гепатита (8 мужчин и 6 женщин). Средний возраст пациеотов составил 31,0+9ДЗ лет. Оценка эффективности противовирусной терапии осуществлялась согласно критериям ремиссии ХВГ (консенсус Европейской группы по изучению гепатита по критериям ремиссии, 1996 г.) с динамическим анализом билиарных болей в бальном выражении (исходный уровень, после терапии), данных фракционного дуоденального зондирования и динамического УЗИ, а также показателей КЖ пациентов до и после лечения.

С целью коррекции билиарных болей у 36 пациентов (17 мужчин и 19 женщин, средний возраст - 34,4±10,б года) с дисфункцией сфинктера Одди по билиарному типу был использован миотропный спазмолитик мебеверина гидрохлорид (дюспаталин) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. У 39 пациентов с ХВГ (21 мужчин, средний возраст 29,0+11,9 года, и 18 женщин, средний возраст 37,5+11,8 года) с целью купирования функциональных нарушений БТ был использован миотропный спазмолитик пинаверия бромид (дицетел) в дозе 50 мг 3 раза в день. Критерии включения: наличие функциональных нарушений сфинктера Одди у больных ХВГ. Критерии исключения: органические поражения сфишетерного аппарата, заболевания, сопровождающиеся функциональными нарушениями БТ. До и после 24 дневной терапии мебеверина гидрохлоридом и 14 дневной терапии пинаверия бромидом у пациентов оценивалась интенсивность билиарных болей по 3 бальной системе: 3 балла - ежедневная, интенсивная, 2 балла — не ежедневная, низкошггенсивная, 1 балл — редко возникающая, малоинтенсивная и 0 баллов — отсутствие болевого синдрома. Кроме того, у всех больных до и после лечения проводилось фракционное дуоденальное зондирование и динамическое ультразвуковое исследование, а также оценивались показатели КЖ

Второй и третий этапы исследования осуществлялись при добровольном информированном согласии пациентов.

Клинические методы исследования. В верификации функциональных расстройств БТ руководствовались рекомендациями Международного консенсуса по функциональным заболеваниям (Рим 2; Thrompson W. G. et al., 1999). Согласно консенсусу 1999 года, дисфункциональные расстройства БТ, независимо от этиологии, подразделяют на два типа - дисфункцию ЖП и дисфункцию сфинктера Одди. Диагноз функциональных расстройств БТ считали правомерным при наличии у пациентов, с отсутствием органической патологии ЖВП и/или ЖП, болей билиарного характера.

Всем пациентам, для исключения органических причин поражения сфише-терного аппарата и заболеваний, сопровождающихся функциональными нарушениями билиарного тракта (ЖКБ, паразитарные инвазии, дуоденит и т. д.), проводилось тщательное клиническое обследование.

Биохимическое исследование крови. Билирубин сыворотки крови определяли методом Йендрашека - Грофа («Вектор Бест«), ACT и АЛТ - методом Райтмана — Френкеля (тест «Lachema»), ГТТП — с помощью биотеста «Lachema», — щелочная фосфатаза (ЩФ) — методом Хаузмена («Вектор Бест«).

Маркеры ХВГ. Исследование маркеров ХВГ, антител к вирусу гепатита С, антител к вирусу гепатита В, HBsAg, HBcAg, HBeAg и антител к вирусу гепатита D проводили методом ИФА в лаборатории МКБ №7 с использованием

диагностических иммуноферментных тест-систем «Вектор-Бест». HBV-ДНК и HCV-PHK определяли при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лаборатории «Вектор Бест» или вирусологической лаборатории клинической инфекционной больницы № 1.

Иммунологические исследования. Исследование клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы проводилось в НИИ иммунологии СО РАМН. Субпопуляции лимфоцитов (Т-хелперы, Т-супрессоры) определяли с помощью мопоклонапьных антител.

Исследование экспрессии м-РНК про- и противовоспалительных цитоки-нов (IL-1, EL-6, TNF-ct, EL-4, IL-10) в мононуклеарных клетках периферической крови и желчи выполнено научным сотрудником И. А. Гольдиной в лаборатории регуляции иммунопоэза института клинической иммунологии СО РАМН (зав. лабораторией академик РАМН, проф. В. А. Козлов). Мононуклеарные клетки периферической крови выделяли на градиенте фиккола - верографина с плотностью 1,078 г/см3. Геномную РНК получали методом фекольной экстракции, ревертировали в ДНК и амплифицировали с использованием пар олиго-нуклеотидных праймеров к EL-1, EL-6, TNF-a, EL-4, IL-10. Продукт амплификации анализировали методом электрофореза в 2% геле агарозы с последующим окрашиванием бромидом этидия. Полученный сегмент ДНК соответствующего размера выявляли в виде дискретной полосы после электрофоретического разделения молекул ДНК.

Фракционное дуоденальное зондирование. Для проведения фракционного дуоденального зондирования использовался одноканальный дуоденальный зонд. Производили оценку 5 этапов желчеотделения. Микроскопия желчи осуществлялась немедленно. Биохимическое исследование желчи включало в себя определение в порциях В и С сиаловой кислоты, билирубина, холестерина, желчных кислот (Галкин В. А. и соавт., 1980; Максимов В. А., 1998).

Фиброэзофагогастродуоденоскопическое исследование. Проводили с помощью фиброэндоскопов Olympus GIF - Е - XQ30 CF- PO2 (Япония). Для предварительной оценки состояния внепеченочных желчных путей использовали критерии: наличие или отсутствие желчи в просвете двенадцатиперстной кишки (ДПК), форму и состояние большого дуоденального сосочка (БДС), состояние слизистой оболочки ДПК.

Ультразвуковое исследование (УЗИ). УЗИ печени и желчевыводящих путей проводили с помощью аппарата «ALOKA - 680» (Япония). Анализировались размеры, эхоструктура, эхоплотность и контуры печени. Определялись диаметр воротной и печеночной вен, а также положение, форма, размеры, тол-

щина стенки, содержимое желчного пузыря. Проводилась холеретическая проба с целью оценки двигательной функции желчного пузыря (ультразвуковая динамическая холецистография). Она измерялась путем подсчета изменений его линейных параметров, площади и объема в различные сроки после приема пищевых веществ и препаратов, влияющих на сокращение желчного пузыря. В качестве пищевого раздражителя использовали два сырых желтка, при этом определяли изменение линейных величин и площади ЖП через 30, 40, 60, 90 минут (Бацков С. С, 1998; Дергачев А. И, 1995).

Фракцию выброса желчного пузыря (EF) определяли по формуле: EF=(1 -FV/RV) х 100%, где FV - исходный объем пузыря, RV - остаточный объем. Нормальная фракция выброса составляет 50 - 75%. Объем желчного пузыря определяли по формуле Doddes et al., 1985:

V = 1/6 л х А х В х С.

Различали три типа сокращения: нормотонический, гиперкинетический и гипокинетический. В норме наблюдается уменьшение первоначального объема пузыря на 1/2 или 2/3, при гипокинетическом типе - сокращение до 1/5 - 1/6 от исходного объема к концу исследования, а при гиперкинетическом типе — сокращение более чем на 2/3 от исходного объема за первые 30 минут исследования. При оценке сократительной способности желчного пузыря по исследованию фракции выброса считали, что снижение ее ниже 49% - признак пшокине-за, а при повышении более 75% - гиперкинеза.

Динамическое исследование диаметра общего желчного протока с использованием жирных завтраков, стимулирующих выработку эндогенного холеци-стокинина и увеличивающих холерез, проводили с целью верификации дисфункций сфинктера Одди. Производили измерение диаметра холсдоха каждые 15 минут в течение 1 часа. Увеличение его диаметра на 2 и более мм по сравнению с исходным, при отсутствии органической патологии билиарного тракта, позволяет предположить наличие у пациентов дисфупкции сфинктера Одди по билиарному типу.

Дуплексное сканирование абдоминальных сосудов. Дуплексное сканирование абдоминальных сосудов (брюшной сегмент аорты, truncus coeliacus, a. Kenalis, a. hepatica communis, подпеченочный сегмент v. cava inferior, v. porta и v. lienalis) выполнено совместно с сотрудниками кафедры хирургических болезней ФПК и ППВ НГМА МЗ РФ (зав. каф. проф., А. И. Мосунов). Исследование проведено на ультразвуковом диагностическом комплексе «Acuson-128», с цветным картированием потоков в В-режиме (масштаб времени «real times»)

конвексным трансдьюсером 3,5 МГц. Визуализацию сосудов, определение их характеристик, включающих в себя диаметр, интегральную линейную скорость кровотока и его направление, выполняли в положении больного «на спине».

Для расчета объемной скорости печеночного кровотока была применена формула G. Ardran, которая была предложена для определения рештенангио-графических показателей кровотока:

v = 6-io"Vi/t!

где: V - объемная скорость кровотока в мл/мин; г - радиус сосуда в мм; 1 - длина участка в мм, пройденного контрастным веществом за время t; t - время (с) прохождения контрастным веществом расстояния 1, рассчитанное по количеству кадров (Ганичкин А.М.И соавт., 1972).

Данная формула была модифицирована, адаптирована для дуплексного сканирования артериальных и венозных сосудов брюшной полости, и в том числе для исследования параметров печеночного кровотока у больных с патологией желчевыделительной системы, А. И. Мосуновым и соавторами (Мосу-нов А И., ПоздняковА В. и соавт., 1997):

V = 4710-d2-ClM,

где V - объемная скорость кровотока в мл/мин; d — внутренний диаметр сосуда в см; - средняя (интегральная) скорость кровотока, м/с.

Полная формула расчета относительной величины объемного кровотока в исследуемом сосуде (мл/мин/м2) по А. И. Мосунову и соавторами выглядит следующим образом:

78-Ю"4 -е[(17 InР +29InII):40]

Общий печеночный кровоток (ОПК) определен суммой артериального притока к печени по a. hepatica communis (АП) и венозного притока по v. porta (ВП): Vornc = Vaii + VBn (мл/мин).

Для характеристики качественного состава крови, поступающей в печень по артериальной и венозной системе, использовано понятие «артерио-венозное соотношение» (ABC), исчисляемое долей артериального или венозного притока к органу, выраженной в процентах:

ABC = Уап: Vornc х 100%/ VBn: VonK х 100%.

Показатели, полученные при дуплексном сканировании абдоминальных сосудов у пациентов с ХВГ, сопоставлялись с данными исследования у практически здоровых волонтеров, проведенного Е. О. Майер и соавторами (2000) (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гемодинамики гепато-лиенальной системы (ГЛС) у практически здоровых людей (Майер Б. О. и соавт., 2000)

Исследованные сосуды и С V

Артерии:

Тг. соеНасш 0,76+0,02 0,66+0,02 1675±71*

А. Ьера^са сот. 0,48+0,01 0,64±0,02 602±23*

А ПепаНз 0,52+0,02 0,4210,02 528±18

Вены:

V. рог1а 1,10+0,05 0,21+0,02 1654±48*

V. ЦепаНэ 0,84+0,04 0,24±0,01 810±19

Условные обозначения: Б - диаметр сосуда, см; С - средняя (интегральная) линейная скорость кровотока, м/с; V — абсолютная объемная скорость кровотока, мл/мин.

Оценка состояния ВНС и уровня тревожности. Определение вегетативной дисфункции, или вегетативной дистонии (ВД) осуществляли при помощи опросников, предложенных А. М Вейном (Вейн А. М., 2000); состоящим из 2 частей: 1-я часть заполняется пациентом самостоятельно (ВД сам), 2-я — врачом (ВД док) При самостоятельном заполнении опросника критерием наличия ВД считали количество баллов более 15, при врачебном опросе - более 25 баллов.

Оценку уровня реактивной и личностной тревожности производили при помощи «шкалы самооценки» Спилбергера — Ханина. Величину коэффициента реактивной тревожности (РТ) рассчитывали по формуле:

РТ=А — В + 35,

где А - сумма баллов строк 3, 4, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 17, 18; В - сумма баллов строк 1,2,5,8,10,11,15,16,19,20.

Величину коэффициента личностной тревожности (ЛТ) рассчитывали по формуле:

ЛТ= С — Д + 35,

где величина С равна сумме баллов строк 22,23,24,25,28,29,31, 32,34,35, 37, 38, 40; а Д - сумме баллов строк 21, 26, 27, 30, 33, 36, 39. Оценка результатов подсчета проводилась следующим образом: при значениях пиже 41 балла -низкая тревожность, 41 - 45 баллов - умеренная тревожность, 46 и более баллов —высокая тревожность.

Оценка показателей качества жизни. Показатели КЖ определялись при помощи русифицированной версии опросника MOS SF - 3б - Item Short - Form Health Survey - MOS SF - 3б, координатор - John E. Ware, The Health Institute, New England Medical Center, Boston, США. Модель, лежащая в основе конструкции шкал и суммарных измерений опросника SF - Зб, имеет три уровня: вопросы, 8 шкал, 2 суммарных измерения. Наибольшее значение в шкалах указывает на лучшее состояние здоровья. Опросник заполнялся пациентами самостоятельно. При помощи SF - Зб производилась оценка физического и психологического (социального) здоровья. Физическое здоровье оценивалось по 4 шкалам — шкале физического функционирования (ФФ), ролевого физического функционирования (РФФ), шкале физической боли (Б) и общего здоровья (03). Психологическое здоровье оценивалось по шкалам жизнеспособности (Ж), социального функционирования (СФ), ролевого эмоционального функционирования (РЭФ) и психологического здоровья (ГО) (Новик А. А. и соавт., 1999).

Методы статистического анализа. Статистическая обработка была проведена с применением пакетов программ SPSS 9,0 и Epi Info б, version б.02 и включала создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ (Гланц С, 1998; Реброва О. Ю., 2000; ФлетчерР. и соавт., 1998; Власов В. В., 2001). Достоверность оценивалась по критерию Стьюдента. Рассчитывались доверительные интервалы, позволяющие оценить, в каких пределах может находиться истинное значение параметра. Если доверительный интервал содержит ноль, нельзя отвергнуть возможность нулевой гипотезы. Для оценки эффективности лечения использовался парный критерий Стьюдента. Для определения связи между изучаемыми признаками использовался коэффициент корреляции Пирсона и Спирмена Отношение шансов, или относительный риск (OR), с доверительным интервалом (95% CI) рассчитывали по таблицам сопряженности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И Ж ОБСУЖДЕНИЕ

За 3 года наблюдения (1998 - 2000 гг.) из 1005 человек, обратившихся в МУЗ КБ № 7 г. Новосибирска с болью билиарного характера и ранее не наблюдавшихся по поводу какого-либо заболевания печени, у 332 (31,б%) из них выявлены маркеры хронических вирусных гепатитов В, С, В+С, D. Из них у 197 (18,8%) верифицирован XBГ В, у 95 (9,0%) - XBГ С, у 34 (3,2%) больных выявлен HBV+HCV и гепатит D диагностирован у б (0,б%) человек. Эти цифры свидетельствуют о высокой (31,б%) распространенности XBГ среди пациентов с болями билиарного характера (рис. 1).

-9Щ

ехвгв В ХВГ С ВХВГВ+С □ ХВГ отсутствует ИХВГО

Рис. 1. Распространенность ХВГ среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью в МУЗ КБ № 7 по поводу болей билиарного характера в 1998 -2000 гт.

Функциональные нарушения билиариого тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Исследование моторно-кинетической функции сфинктера Одди у 183 пациентов с ХВГ выявило наличие у 128 человек (69,9%) дисфункции сфинктера Одди по билиарному типу, у 8 (4,4%) - гипотонию сфинктера Одди. У 28 пациентов (общая группа 38 человек) гипертонус сфинктера Одди подтвержден данными динамического ультразвукового исследования билиарного тракта. Диаметр холедоха у них после жировой нагрузки увеличивался более чем на 2 мм, а у 9 - на 3 и более мм. У 12 (общая группа 19 человек) больных ХВГ дисфункция сфинктера Одди подтверждена данными дуплексного исследования абдоминальных сосудов. Если у пациентов с ХВГ в фазу открытого сфинктера Одди не выявлено достоверных различий показателей гемодинамики (рХ),05), то в фазу закрытого сфинктера Одди у больных с дисфункцией сфинктера Одди определено достоверно более значительное увеличение артериального притока на фоне снижения венозпого притока крови к печени. Артерио-венозное соотношение (ABC) у больных ХВГ с сопутствующими функциональными нарушениями сфинктера Одди было равно 53,4/46,6%, то есть превалировал артериальный приток крови к органу на фоне сниженного венозного притока (1,1/1,0). У пациентов с ХВГ без дисфункции сфинктера Одди артерио-венозное соотношение в фазу закрытого сфинктера Одди соответствовало 39,2/60,8 (1,0/1,6) (р<0,05). При анализе результатов фракционного дуоденального зондирования у 128 (69,9%) пациептов с ХВГ с дисфункцией сфинктера Одди отмечено увеличение продолжительности 2-го этапа дуоденального зондирования (время закрытого сфинктера Одди). Продолжитель-

ность 2 этапа дуоденального зондирования у них превышала 7 минут У 14 пациентов время закрытого сфипктсра Одди превышало 60 мин.

Функциональные нарушения ЖП верифицированы у 66,7% пациентов с ХВГ: у 45,9% больных в виде гиперкинеза ЖП, у 20,8% - его гипокинеза Отсутствовали моторно-кинетические нарушения ЖП у 33,3% пациентов. Диагноз подтвержден данными фракционного дуоденального зондирования и исследованием фракции выброса ЖП (ЕР), которую определяли при помощи ультразвуковой динамической холецистографии. У 108 (59,0%) больных ХВГ с гиперкинезом ЖП продолжительность 4-го этапа минутированного дуоденального зондирования была менее 20 мин., и выделилось желчи менее 30 мл (12,56+10,76 мл). У 14 (7,7%) пациентов с ХВГ и гипокинезом ЖП пузырная желчь в объеме более 50 мл (65,36+19,89 мл) выделялась за время, превышающее 30 минут. Согласно исследованию ЕР, у 16 (47,0%) пациентов из 34 человек обследованной группы, выявлен гиперкинез ЖП, средние показатели фракции выброса у них составили 84,7+7,82%. У 7 (20,6%) человек верифицирован гипокинез ЖП со средними показателями фракции выброса 23,8+7,25%. Результаты исследования моторно-кинетической функции ЖП у одних и тех же пациентов с ХВГ, полученные в результате фракционного дуоденального зондирования и ультразвуковой динамической холецистографии, были идентичны.

У части пациентов определено сочетание моторно-кинетических нарушений ЖП и сфинктера Одди. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между наличием дисфункции сфинктера Одди у пациентов с ХВГ и гиперкинезом ЖП (коэффициент Пирсона: г=0,283; р=0,0001), что говорит о взаимосвязи функциональных нарушений ЖП и сфинктера Одди. В табл. 2 представлены обобщенные результаты исследования моторно-кинетических нарушений били-арного тракта у пациентов с ХВГ.

Клинические проявления функциональных нарушений БТ у пациентов с ХВГ не имели каких-либо особенностей и соответствовали хорошо известным признакам: при гиперкинетических расстройствах (дисфункция сфинктера Од-ди, гиперкинез ЖП) у всех больных возникали боли приступообразного характера в области правого подреберья и/или эпигастрия, которые провоцировались приемом жирной пищи, физическим напряжением. Гипокинетические нарушения (гипокинез ЖП) сопровождались тупыми болями в правом подреберье и/или эпигастрии, усиливающимися после приема жирной, жареной пищи, изменения положения больного, физической нагрузки. Все больные, как с гиперкинетическими, так и с функциональными гипокинетическими нарушениями БТ и ЖП, отмечали чувство горечи во рту, особенно по утрам.

Таблица 2

Моторно-кинетические нарушения Силиарного тракта у пациентов с ХВГ

Количество пациентов

Моторно-кинетические нарушения (п= 183)

билиарного тракта Абсолютное %

число

Отсутствуют 19 10,4

Спазм сфинктера Одди 34 18,7

Гипотония сфинктера Одди 3 1,6

Гиперкинез ЖП 23 12,6

Гипокинез ЖП 5 2,7

Спазм сфинктера Одди + гиперкинез ЖП 85 463

Спазм сфинктера Одди +■ гипокинез ЖП 9 4,9

Гипотония сфинктера Одди + гиперкинез ЖП 5 2,7

Наличие функциональных нарушений БТ у пациентов с ХВГ не зависело от этиологии заболевания. Вероятность возникновения функциональных нарушений БТ у больных ХВГ В, С или В+С была одинаковая (р>0,05). Наличие моторно-кинетических нарушений ЖВП у пациентов с ХВГ ассоциировано с биохимической активностью процесса. Определена прямая корреляционная зависимость между наличием моторно-кинетических нарушений сфинктера Одди и/или ЖП у больных ХВГ и биохимическими показателями активности гепатита. Достоверная прямая корреляционная взаимосвязь выявлена между уровнем активности АЛТ сыворотки крови у пациентов и наличием у них функциональных расстройств сфинктера Одди (г=0,290; р=0,0001) и гиперкинеза ЖП (г=О,2ОЗ;р=О,ОО9).

Методом логистического регрессионного анализа определено, что у боль-пых ХВГ с повышенным уровнем биохимической активности процесса относительный риск появления дисфункции сфинктера Одди по билиарному типу был равен 4,49 (95% С12,00 - 10,05; хг=13,38; р=0,0003), его гипотонии - 9,74 (95% С1 1,63 - 58,13; ^=6,24; р=0,012), гиперкинеза ЖП - 2,5 (95% С1 1ДЗ - 5,07; 3^=6,52; р=0,04) игапокинезаЖП-4,56 (95% С11,31 -15,85; р=0,017) (рис. 2).

оя

70 60 50 40 30 20 10

+ 4,49' А« +4,56.

гиперкинез сф. Одди

гипотония сф. Одди

гиперкинез ЖП'

гипотония ЖП

Рис. 2. Относительный риск функциональных нарушений билиарного тракта у бальных с активным гепатитом.

Воспалительные изменения билиарного тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. В проведенном исследовании у 108 (59,0%) больных ХВГ при фракционном дуоденальном зондировании выявлено уменьшение количества пузырной желчи (11,7± 10,06 мл). Более чем у половины пациентов 94 (67,6%) с хроническим течением ИБУ- и/или ИСУ-инфекции был повышен уровень сиаловой кислоты в желчи порции В и у 126 (70,9%) - в порции С (соответственно 3,13±О,54 и 1,8±0,33 мкмоль/л). Бактериологическое исследование желчи у 137 пациентов с ХВГ выявило у 92 (67,2%) из них патологическую микрофлору. В мононуклеарных клетках дуоденальной желчи определена экспрессия м-РНК провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, ЮТ-С:), что доказывает наличие воспалительного процесса в БТ у пациентов с ХВГ. У 147 (78,6%) пациентов с ХВГ при УЗИ выявлены изменения эхоплотности стенки ЖП, у 40 (21,4%) - утолщение его стенки более 4 мм, у 95 (50,8%) - различные деформации стенки ЖП и негомогенное содержимое у 105 (56,1%) больных. Причем у 16,6% больных ХВГ утолщение стенок ЖП сочеталось с негомогенным содержимым в нем, у 20,8% - с уплотнением стенок ЖП, у 10,7% с деформациями в области шейки и у 11,2% больных — с деформациями тела ЖП. Комплексный анализ клинической картины заболевания, данных фракционного дуоденального зондирования и УЗИ позволил верифицировать у 21,2% пациента с ХВГ хронический холецистит.

Возникновение воспалительных изменений БТ у больных ХВГ не зависело от этиологии заболевания. Вероятность возникновения воспалительных изменений БТ у пациентов с ХВГ В, С, и В+С была одинаковая (р>0,05). У 52,9% пациентов с ХВГ с сопутствующим хроническим холециститом показатели активности АЛТ сыворотки крови были повышены (1,37+0,48 мкм/л). Однако

достоверной корреляции между степенью активности гепатита и наличием воспалительных изменений БТ не определялось (г=0,115; 0,076). У 29,4% больных ХВГ с хроническим холециститом уровень билирубина сыворотки крови был повышен (38,7± 18,64 мкм/л), у 52,1% - была повышена активность ЩФ (80±267,86 е/л) и у 36,9% отмечено повышение активности 11 111 сыворотки крови (6,02±3,09 мм/л). Достоверной корреляционной зависимости между наличием воспалительных изменений в желчном пузыре у пациентов с ХВГ и маркерами холестаза - уровнем билирубина сыворотки крови (г=О,О38; р=0,573), активностью ЩФ сыворотки крови (г=О,084; р=О,216), активностью 11 111 (г=0,106; р=О,137) - выявлено не было.

У пациентов с ХВГ выявлена ассоциативная взаимосвязь между функциональными и воспалительными изменениями БТ. Так, обнаружена достоверная корреляция между наличием функциональных нарушений сфинктера Одди и такими признаками, характерными для воспаления БТ, как уменьшение количества пузырной желчи (г=0,283; р=0,0001), повышение уровня сиаловой кислоты в желчи порции В (г=0,201; р=0,02) и С (г=0,177; р=0,021), уплотнение стенки желчного пузыря (г=0,229; р=0,004). С помощью унивариантного регрессионного анализа определены характерные признаки хронического воспаления ЖП, ассоциированные с дисфункцией сфинктера Одди. У больных ХВГ дисфункция сфинктера Одди ассоциирована с повышенным риском появления уплотнения ^ 3,20; 95% а 1,45 - 7,02; р=0,0037) и утолщения стенок ЖП ^ 3,90; 95% С1 1,28 - 11,80; р=0,016), уменьшения объема пузырной желчи (OR 4,26; 95% С1 2,07 — 8,76; р=0,0001) и повышения уровня сиаловой кислоты в желчи порции В ^ 2,49; 95% С1 1,14 - 5,43; р=0,022) и С ^ 2,30; 95% С1 1,12 - 4,73; р=0,022) (табл.3)

Таблица3

Относительный риск признаков воспалительных изменений желчного пузыря при наличии функциональных парушепий _сфинктера Одди у больных ХВГ__

Признак (Ж г1 0Уа1ё) Р 95% С1

Уплотнение стенок ЖП 3,20 8,42 0,0037 1,45-7,02

Утолщение стенок ЖП 3,90 5,79 0,016 1,28-11,80

Уменьшение пузырной желчи 4,26 15,53 0,0001 2,07-8,76

Сиаловая кислота (порция В) 2,49 5,24 0,022 1,14-5,43

Сиаловая кислота (порция С) 230 5,17 0,022 1,12-4,73

Выявленные ассоциации между моторно-кинетическими нарушениям и признаками, характерными для воспаления БТ, свидетельствуют о взаимосвязи

моторно-кинетических расстройств и воспалительных процессов в БТ у пациентов с ХВГ. С одной стороны, известно, что наличие воспаления в ЖП и/или ЖВП может быть причиной возникновения функциональных расстройств БТ, в том числе дисфункции сфинктера Одди и ЖП. В этом случае функциональные расстройства БТ носят вторичный характер. Однако вполне вероятно, что появление у пациентов с ХВГ моторно-кинетических расстройств БТ первично по отношению к восгсшепию в нем.

Состояние иммунной системы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами и сопутствующими функциональными нарушениями сфинктера Одди. У 11 (31,4%) пациентов из 35 человек обследованной группы выявлено повышение относительного числа лимфоцитов периферической крови. Показатель относительного содержания СБ3+ клеток, представляющих собой популяцию зрелых Т - лимфоцитов, был понижен по сравнению с нормальными значениями у 11 (31,4%) пациентов. У 24 (68,6%) больных показатель относительного содержания СБ3+ был не изменен. Повышения относительного содержания популяции зрелых Т - лимфоцитов не было ни у одного человека Понижение абсолютного числа СБ3+ клеток выявлено у 13 (37,2%) пациентов, повышение - у 3 (8,5%) пациентов, и у 19 (54,3%) человек количество СБ3+ клеток было не изменено.

У 21 (60%) пациента с ХВГ отмечено снижение относительных показателей СБ4+ клеток в периферической крови- Подобное снижение прослеживалось и в отношении абсолютного числа СБ4+ клеток периферической крови. Снижение абсолютного числа СБ4+ клеток зафиксировало у 20 (57,2%) пациептов, при сохранении их нормального уровня у 15 (42,8%) человек.

Незначительное снижение относительных показателей СБ8+ клеток определено у 5 (14,3%) пациентов, у 1 (2,8%) - повышение этого показателя и у 29 (82,9%) человек относительное содержание СБ8+ клеток было не изменено. Показатели абсолютного содержания СБ8+ клеток у 34 (97Д%) пациентов не были изменены, повышены у 1 (2,8%) пациента. Изменения субпопуляции СБ4 + и СБ8+ клеток периферической крови, в большей степени уменьшение содержания СБ4+ клеток, оказало влияние на величину ИРИ. Он был понижен у 14 (40%) пациентов ХВГ с дисфункцией сфинктера Одди, у 21 (60%) больного коэффициент СБ4+/СБ8+ не изменен.

У больных ХВГ с дисфункцией сфинктера Одди показатели СБ72 позитивных клеток периферической крови, представляющих собой популяцию зрелых В-лимфоцитов, были менее подвержены изменениям. У 30 (90,9 %) больных абсолютное количество СБ72+ клеток было не изменено, и только у 3 (9,1

%) пациентов абсолютное содержание СБ72+ клеток в периферической крови было снижено.

Статистически значимых различий в содержании СБ3+, СБ4+, СБ72+ клеток у пациентов с различной этиологией ХВГ не отмечено (р>0,05). Достоверной корреляционной зависимости между изменением иммунологических показателей Т-клеточного звена иммунитета и биохимической активностью вирусного гепатита не найдено (г=0,050; р=0,775). Выявлена тесная прямая корреляционная взаимосвязь между снижением содержания СБ4+ лимфоцитов в периферической крови и изменениями, характерными для воспалительных изменений БТ. Снижение абсолютного содержания СБ4+ клеток в периферической крови коррелировало с наличием уплотнения (г=0,652; рЛ0]0001) и утолщения (г=О,437; р=0,011) стенок ЖП Подобная взаимосвязь определена между понижением относительного числа СБ4+ лимфоцитов периферической крови с уплотнением (г=0,620; р=0,0001), утолщением (г=0,484; р=0,005) стенок ЖП по данным УЗИ у пациентов с ХВГ с функциональными нарушениями БТ. Также выявлена прямая корреляционная связь между снижением ИРИ и возникнове-пием различных деформаций стенок ЖП у больных ХВГ, определяемых при УЗИ (г=О,368; р=0,035). Метод логистического регрессионного анализа позволил установить высокий относительный риск появлепия утолщения стенок ЖП у пациентов с ХВГ с дисфункцией сфинктера Одди со сниженным относительным (0Я 14,66; 95% С1 1,58 - 135,31; %2=5>61; р=0,017) и абсолютным содержанием СБ4 позитивных клеток (0Я 8,12; 95% С1 1,40 - 46,98; х2=5,47; р=0,019).

У 52,9% пациентов с ХВГ с дисфункцией БТ выявлено повышение концентрации ¡яМ, у 41,2% больных - повышение концентрации ¡яА в сыворотке крови, у 41,2% больных отмечена тенденция к понижению уровня ¡яО в сыворотке крови. Концентрация ¡яМ, ¡яА, ¡яО сыворотки крови не зависела от типа вируса, вызвавшего хронический вирусный гепатит.

У 53,8% пациентов ХВГ с функциональными нарушениями БТ выявлена экспрессия м-РНК провоспалительного цитокина ¡Ь-6 в мононуклеарных клетках периферической крови, у 30,8% - ¡Ь-1, у 7,7% больных - ЮТ-СЬ Экспрессия м-РНК ¡Ь-1 и ЕЬ-6 в мононуклеарных клетках периферической крови значительно чаще наблюдалась у больных ХВГ с повышенным уровнем активности АЛТ сыворотки крови. Так, экспрессия м-РНК ЕЬ-1 в мононуклеарных клетках периферической крови выявлена у 42,8% больных ХВГ с повышенными биохимическими показателями активности гепатита и только у 16,7% больных с неактивным ХВГ (табл. 4).

Экспрессия м-РНК ^-6 в мононуклеарных клетках периферической крови выявлена у 57,1% пациептов с активным ХВГ и у 50,0% - с неактивным ХВГ. Статистически достоверно значимые результаты получены при сопоставлении частоты экспрессии м-РНК ^-1 в мононуклеарных клетках периферической крови у больных ХВГ и доноров. Экспрессия м-РНК ^-1 в мононуклеарных клетках периферической крови определена только у 5,3% доноров и у 30,8% больных ХВГ (р<0,05). Эти различия еще более существенны при сопоставлении экспрессии м-РНК EL-1 в мононуклерных клетках у доноров и у пациентов ХВГ с повышенным уровнем биохимической активности гепатита У больных с активным ХВГ она была выявлена у 42,8% человек (р<0,05)

Таблица 4

Сравнительная частота экспрессии м-РНК цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови ;г пациентов с ХВГ в зависимости от его активности и доноров (%)

Цитокин Доноры (п=19) Больные ХВГ (п=13)

Все пациенты (п=13) При АЛТ> 0,68 мкм/л (п=7) При АЛТ< 0,68 мкм/л (п=6)

1Ы 53 30,8» 42,8* 16,7

1Ь-б 333 53,8 57,1 50,0

133 46^* 57,1* ззз

1Ь-10 ззз 23,1 42,8 0

Примечание: * - различия достоверны с группой доноров р<0,05

У больных ХВГ выявлена экспрессия м-РНК провоспалительных цитокинов (^-1, ^-6, TNF-a) не только в мононуклеарных клетках периферической крови, но и в дуоденальной желчи. Частота экспрессии м-РНК провоспалительных цитокинов в мононуклеарных клетках желчи ассоциирована с показателями уровня биохимической активности гепатита. Наличие экспрессии провоспа-лительных цитокинов в желчи доказывает наличие воспалительного процесса в БТ у пациентов с ХВГ.

Оценка состояния вегетативной нервной системы и уровня тревожности у пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Согласно опроснику Вейна А. М. (ВД - сам), из 80 пациентов обследованной группы наличие вегетативной дистонии выявлено у 57 (71,3%) человек (среднее значение -31,7±14,9 балла), а при заполнении анкеты врачом (ВД - док) - у 45 (56,3%) (среднее значение - 35,9± 15,89 балла). Наличие ВД у пациентов с хроническим течением гепатита не зависело от этиологии заболевания. Наличие ВД, определяемой по анкете ВД - сам, находилось в прямой корреляционной связи с по-

вышением АЛТ (r=0,485; p=0,000i) и ACT (г=0,377, р=0,001) в сьгоороткс крови Средние значения показателей для анкеты ВД-сам у пациентов с активным гепатитом составили 35,2± 14,08 балла, а у пациентов с неактивным процессом - 27,8± 14,99 балла (95% CI 0,92 - 13,87, р=0,028) Для анкеты ВД-док - соответственно 39,9±15.09 балла и 31,4±15,53 балла (95% CI 1,61 - 15,25, р=0,016) (рис 3)

Относительный риск появления ВД у пациентов с активным процессом в печени, согласно нашим исследованиям, был повышен. Для анкеты ВД - сам он составил 14,5 (95% С1 3,05 - 69,17; #"=/1,32; р=0,008), а для анкеты ВД - док -соответственно 4,9 (95% С1 1,78 -14,01; л = 9,36; р=0,0022).

Сопоставление наличия синдрома ВД и функциональных расстройств сфинктера Одди у пациентов с ХВГ выявило прямую корреляционную зависимость между ними (г=364; р=0,018). Относительный риск появления ВД у пациентов с дисфункцией сфинктера Одди был равен 6,42 (95% С1 1,22 - 33,64; 5Л=4,85, р=0,027) У пациентов с дисфункцией сфинктера Одди средние показатели ВД, определяемой по анкете ВД - сам, составляли ЗЗД± 13,77 балла, у пациентов без моторно-кинетических нарушений - соответственно 21,9± 15,44 балла (95% С1 0,12 - 22,48, р=0,048) (рис. 4)

с с;

л ю

дисфункция гиперкинез ЖП

сфинктера Одди

гипокинеэ ЖП

□ функциональные нарушения □ функциональные нарушения отсутствуют

Рис 4 Выраженность вегетативной дисфункции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом в зависимости от функциональных расстройств сфинктера Одди

Подобные закономерности выявлены между выраженностью ВД у пациентов с ХВГ и наличием у них функциональных гарушений ЖП в виде его гиперкинеза или гипокинеза.

В тесных взаимоотношениях с вегетативным статусом находится психоэмоциональная сфера. Согласно анкете Спилбергена - Ханина, у 61,5% пациентов ХВГ наблюдалось повышение уровня реактивной тревожности, у 76,9% -повышение уровня личностной тревожности. Определена тесная прямая корреляционная связь между уровнем реактивной тревожности больных и показателями биохимической активности гепатита (г=0,710, р=0,0001). Методом логистического регрессионного анализа выявлен высокий риск повышения уровня реактивной тревожности у пациентов с активным ХВГ (СЖ=38,49; 95% С1 5,57 - 265,81; 13,71; р=0,0002). Уровень реактивной тревожности у пациентов ХВГ зависел от наличия у них функциональных расстройств БТ (г=0,482, р=0,027) У больных ХВГ с моторно-кинетическими нарушениями БТ возрастал относительный риск повышения уровня реактивной тревожности (ОЯ 11,93, 95% С1 1,01 - 141,33, Х/=3,89; р=0,048) Выявлена тесная прямая корреляционная связь между выраженностью ВД у пациентов ХВГ и уровнем реактивной тревожности (г=0,490, р=0,0045). Прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем ВД и реактивной тревожности с показателями биохимической активности гепатита и наличием функциональных нарушений БТ является свидетельством участия ВНС в патогенезе моторно-кинетических нарушений ЖВП и ЖП у пациентов с ХВГ.

Таким образом, выявленные достоверные ассоциативные связи между мо-торно-кииетическими и воспалительными нарушениями БТ, уровнем биохимической активности гепатита, изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, нарушениями со стороны ВНС свидетельствуют об участии данных факторов в патогенезе поражения БТ при ХВГ. Полученные сведения, а также анализ данных литературы позволили предложить схему патогенеза поражения БТ при ХВГ (рис 5). Инфицирование гепатотропным вирусом, как правило, произошедшее гематогенным путем, вызывает воспалительные изменения в печени. Возможно в некоторых случаях он совместно с бактери-альпой микрофлорой (вирусно-бактериальная ассоциация) способствует возникновению воспаления в БТ и/или ЖП. Наличие воспаления в ЖП и/или ЖВП может быть причиной возникновения функциональных расстройств БТ. В этом случае функциональные расстройства БТ носят вторичный характер. Однако вполпе вероятно, что появление у пациентов с ХВГ моторно-кинетических расстройств БТ первично по отношению к воспалению в нем. В этом случае, вызывая гипертензию в ЖВП, обуславливающую стаз желчи, функциональные нарушения ЖВП выступают в качестве одного из патогенетических звеньев в возникновении воспалительных процессов БТ у пациентов с ХВГ. Желчная гипер-тензия сопровождается изменениями ABC — увеличением артериального и уменьшением венозного притока крови к печени. Гиперартериализация печени сопровождается снижением притока по v. porta, следовательно, с большой долей вероятности, возможно снижение детоксикационной функции печени (Мосунов А. И. и соавт., 1997). Повышение давления в БТ до 250 — 300 мм водного столба способствует проникновению желчи в пространства Диссе, а оттуда в синусоиды (Минушкин О. Н., 2002). Таким образом, функциональные расстройства БТ вызывают или усугубляют уже имеющийся внутрипеченочный холестаз у больных ХВГ. Повышение давления в БТ в результате функциональных нарушений приводит к появлению у пациентов болей билиарного характера. В их возникновении определенная роль принадлежит дезрегуляции нейроиммунных взаимодействий с избыточным образованием провоспалительных цитокинов — EL-1, IL-6, TNF-a, являющихся медиаторами гипералгезии. Во всех этапах формирования функциональных и/или воспалительных процессов БТ определенная роль принадлежит сегментарным и надсегментарным отделам ВНС. На ранних этапах формировашы моторно-кинетических нарушений БТ нарушения ВНС носят психофизиологический характер, а затем формируются психовегетативные синдромы с клиническими проявлениями в виде немотивированной слабости, недомогания, субфебрилитета, повышения уровня тревожности и т. д.

Рис. 5. Патогенетические механизмы поражения билиарного тракта у пациентов с ХВГ

Таким образом, формирование поражения БТ у больных ХВГ - многофакторный процесс с участием инфекционных агентов (гепатотропных вирусов или вируско-бактериальной ассоциации), иммунной, центральной и вегетативной нервной систем. Отдельные звенья патогенеза находятся между собой в сложных причинно-следственных отношениях. Функциональные нарушения и/или воспалительные изменения БТ у пациентов с ХВГ во многом определяют клиническую картину заболевания и влияют на показатели КЖ пациентов.

Качество жизни пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Исследование показателей КЖ у пациентов с ХВГ при помощи опросника -36 показало, что они не зависят от этиологии заболевания (р>0,05) и сопряжены с уровнем биохимической активности заболевания. У пациентов с активным гепатитом показатели шкал - 36, отражающих как физическое, так и

психологическое здоровье, были несколько ниже. Повышение уровня активности АЛТ сыворотки крови у больных ХВГ ассоциировало с достоверным уменьшением показателей в шкале общего здоровья (р=0,012; 95% ) функциональных нарушений БТ у пациентов ХВГ сопряжено с понижением у них показателей КЖ в шкалах, отражающих как физическое, так и психологическое здоровье. Показатели шкалы физического функционирования (ФФ) у больных ХВГ с сопутствующей дисфункцией сфинктера Одди соответствовали 68,58+24,00 балла, а у больных с отсутствием моторно-кинетических расстройств достоверно выше - 90,00+7,50 балла (95% И 5,10 — 37,72; р=0,011). У пациентов с ХВГ при наличии моторно-кинетических нарушений БТ определено статистически достоверное уменьшение показателей шкалы ролевого физического функционирования (РФФ) (р=0,018; 95% И 5,87 -60,18). Снижение показателей КЖ было ассоциировано с наличием функциональных нарушений БТ в шкалах, отражающих психическое здоровье, с достоверным снижением в шкале витальности (р=0,045; 95% И 26,84 - 0,32) (табл. 5).

Таблица 5

Показатели качества жювв у больных хроническими вирусными гепатитами в зависимости от наличия у них функциональных нарушений

Шкала Функциональные нарушения БТ Р 95% С1

Есть(п=46) Нет (п=9)

Меап Меап БО

ФФ 68,58 24,00 90,00 7,50 0,011 5,10-37,72

РФФ 36,41 37,15 69,44 37,03 0,018 5,87 - 60,18

Б 64,13 79.84 74,22 27,23 0,711 -64,42 - 44,24

ОЗ 43,93 15,32 46,77 9,13 0,595 -13,50-7,81

Ж 41,41 18,15 55,00 18,02 0,045 26,84 - 032

СФ 55 Л 23,25 66,44 23,43 0,191 -2834-5,79

РЭФ 51,97 41,92 66,44 33,50 0^35 -4436 -1533

го 50,34 18,13 50,66 18,54 0,954 -13,62- 12,98

Подходы к лечению больных хроническими вирусными гепатитами с сопутствующими функциональными нарушениями бшгаарного тракта. С учетом полученных результатов лечение больных ХВГ должно включать этио-тропную и патогенетическую терапию, направленную на устранение поражения БТ.

Проведенная противовирусная терапии препаратами а-интерферона у 14 пациентов с ХВГ, не только вызвала биохимическую и вирусологическую ремиссию, но и способствовала нормализации моторно-кинетической функции БТ. Успешное проведение интерферонотерапии ассоциировано с уменьшением и/или исчезновением билиарных болей у пациентов с ИБУ- и/или НСУ- инфекции и улучшением у них показателей КЖ. После лечения а-интерфероном уровень билиарных болей у пациентов с ХВГ снизился с 1,45+0,16 до 0,45+0,6 балла (при 3 бальном уровне оценки) (среднее значение изменений 1,0+0,13, парный критерий Стьюдента р=0,0001). Кроме того, после проведения терапии а-интерфероном у пациентов с биохимической и вирусологической ремиссией заболевания продолжительность 2-го этапа дуоденального зондирования уменьшилась до 8,55+3,11 минут (среднее значение изменений 40,28+3,11, парный критерий Стьюдента р=0,016). С наступлением клинической и биохимиче-

ской ремиссии заболевания у пациентов с ХВГ отмечено улучшение показателей КЖ по всем 8 шкалам SF - 36, отражающих как физическое, так и психологическое здоровье с достоверным повышением показателей КЖ после лечения а-интерфероном в шкале социального функционирования (среднее значение изменения 31,50±6,17, парный критерий Стьюдента р=0,018). Положительное воздействие противовирусной терапии на коррекцию функциональных расстройств ЖВП доказывает участие вирусной инфекции в патогенезе поражения БТ при ХВГ.

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность миотропных спазмолитикиков - мебеверина гидрохлорида (дюспаталин) и пинаверия бромида (дицетел). Согласно полученным данным, под воздействием пинаверия бромида и мебеверина гидрохлорида происходит статистически достоверное увеличение продолжительности 2-го этапа дуоденального зондирования, что является одним из критериев улучшения моторно-кинетической функции сфинктера Одди. Применение препаратов позволяет купировать болевой синдром у пациентов с ХВГ, обусловленный функциональными нарушениями сфинктера Одди, что приводит к уменьшению явлений хо-лестаза и способствует повышению показателей КЖ у них с достоверным улучшением показателей в шкалах, отражающих как физическое, так и социальное функционирование. За 24 дня терапии мебеверина гидрохлоридом уровень билиарных болей снизился у пациентов с 1,33±0,5 до 0,42±0,5 балла (при 3-бальном уровне оценки) (среднее изменение значения О,9±О,5, парный критерий Стьюдента р=0,0001). Отмечено улучшение показателей КЖ по всем 8 шкалам SF — 36, отражающих как физическое, так и психологическое здоровье. Произошло достоверное повышение показателей шкалы «боли» с 51,0±26,7 до 88Д±11Д балла (среднее значение изменения 37,1 ±24,9, парный критерий Стьюдента р<0,0001). Подобные изменения касаются и шкал, отражающих психологическое (социальное) здоровье. Достоверное повышение показателей КЖ отмечено в шкале жизнеспособности (Ж) - с 44,6±23,7 до 57,6±11,2 балла (среднее значение изменения 13,0±18,2 балла, парный критерий Стьюдента р=О,03), а в шкале «социальное функционирование» - с 56,0±22,3 до 75,9±14,6 балла (среднее значение изменения 19,9±21,0 балла, парный критерий Стью-дента р=0,007).

Проведенные исследования позволили предложить алгоритм лечебно-диагностических мероприятий у пациентов с ХВГ (рис. 6).

Терапия больных ХВГ должна проводиться с учетом таких факторов, как наличие репликации вирусной инфекции, активность процесса, возраст пациента, сопутствующие заболевания и т. д., с обязательным исследованием состояния БТ. В случаях наличия противопоказания для противовирусной терапии или отсутствия возможности ее проведения по каким-либо причинам у больных ХВГ с функциональными расстройствами БТ необходима терапия, направленная на коррекцию моторно-кинетических нарушений.

При функциональных нарушениях сфинктера Одди и дисфункции ЖП в виде его гиперкинеза с целью нормализации давления в двенадцатиперстной кишке рекомендована диета с частым приемом небольших количеств пищи, полное исключение газированных напитков, жирных и жареных блюд, копченостей и острых приправ. Медикаментозная коррекция включает в себя использование селективных блокаторов кальциевых каналов (пинаверия бромид, пи-наверия хлорид) или миотропных спазмолитиков (мебевсрина гидрохлорид).

При гипомоторных типах дисфункции БТ (гипокинез ЖП) рекомендована диета с включением в рацион некрепких мясных и рыбных бульонов, растительного масла и т. д. Целесообразно использование пищевых отрубей и лекар-ствс1шых препаратов, усиливающих моторику ЖП (холеретики, холецистоки-нетики). При наличии воспалительных изменений БТ необходимо решить вопрос о проведении антибактериальной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Хронические вирусные гепатиты В и/или С у 89,6% пациентов сопровождаются функциональными нарушениями билиарного тракта. У 46,3% больных хроническими вирусными гепатитами функциональные нарушения желчевыво-дящих путей представлены сочетанием дисфункции сфинктера Одди по били-арному типу с гиперкинезом желчного пузыря, у 18,7% пациентов - изолированным гипертонусом сфинктера Одди и у 12,6% - гиперкинезом желчного пузыря. Гипокинез желчного пузыря и гипотония сфинктера Одди встречаются соответственно у 2,7% и 1,6% больных хроническими вирусными гепатитами. Наличие функциональных нарушений билиарного тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами не зависит от типа вируса и ассоциировано с уровнем биохимической активности гепатита.

2. Воспалительные изменения билиарного тракта определяются у 21,2% больных ХВГ. Они не зависят от типа вируса и уровня биохимической активности гепатита, ассоциированы с функциональными нарушениями желчевыводя-

щих путей, что свидетельствует о патогенетической роли функциональных нарушений в возникновении воспалительных процессов билиарного тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.

3. Клеточное и гуморальное звенья иммунной системы у пациентов ХВГ с функциональными нарушениями билиарного тракта характеризуются тенденцией к понижению Т - хелперного звена иммунной системы (уменьшение содержания СБ3+ и СБ4+ клеток в периферической крови, понижение ИРИ и ФИ), повышением уровня ^М и и снижением уровня ^О в сыворотке крови. Изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы ассоциированы с функциональными и воспалительными изменениями билиарного тракта, что доказывает участие иммунной системы в патогенезе фупкциопаль-пых и воспалительных изменений билиарного тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.

4. Экспрессия м-РНК цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови у больных хроническими вирусными гепатитами ассоциирована с биохимической активностью гепатита.

5. Функциональные и воспалительные нарушения билиарного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами ассоциированы с наличием вегетативной дисфункции и повышенным уровнем реактивной тревожности что свидетельствует об участии вегетативной нервной системы в патогенезе моторно-кинетических нарушений билиарного тракта у пациентов с хроническими вирусными гепатитами.

6. Понижение показателей качества жизни у пациентов с хроническими вирусными гепатитами не зависит от типа вируса, связано с уровнем биохимической активности гепатита и наличием функциональных расстройств билиар-ного тракта.

7. Проведение этиотропной терапии в сочетании с лечением, направленным на купирование моторно-кинетических нарушений желчевыводящих путей у больных хроническими вирусными гепатитами, приводит к устранению или значительному уменьшению выраженности функциональных нарушений били-арного тракта и повышению показателей качества жизни у пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам при наличии болей билиарного характера, функциональных и воспалительных заболеваний желчевыводящих путей необходимо определять маркеры хронических вирусных гепатитов.

Ь«| ь.'Ми Г£КЛ |

оэ моу««т7>7 {

2. Больным хроническими вирусными гепатитами показано проведение исследования билиарного тракта для верификации функциональных нарушений и/или воспалительных процессов желчевыводящих путей и желчного пузыря.

3. Лечение больных хроническими вирусными гепатитами должно включать в себя не только этиотропную, но и патогенетическую терапию, направленную на коррекцию моторно-кинстических и воспалительных изменений би-лиарного тракта. С целью купирования функциональных нарушений билиарно-го тракта (дисфункции сфинктера Одди и гиперкинеза желчного пузыря) у пациентов с ХВГ использовать миотропные спазмолитики мебеверина гидрохлорид и гошаверия бромид.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волошина Н. Б. Проблемы лечения хронических вирусных гепатитов // Консилиум. - 1999. -№ 4(7) - С. 26-29.

2. Волошина Н. Б Урсосан в лечении больных хроническими заболеваниями желчевыводящих путей при сочетании НСУ и ЫБУ-инфекцией // Южно-Российский медицинский журнал. -2000. № 3-4. - С. 33-36.

3. Волошина Н. Б. Опыт применения эссепциальных фосфолшщдов у больных с жировым гепатозом ассоциированным с ЫСУ-инфекцией // Человек и лекарство: Тезисы докладов 8 Национального конгресса - Москва, - 2001. - С

4. Волошина Н. Б Урсосан в лечении больных хроническими заболеваниями желчевыводящих путей при сочетании ЫСУ и ЫБУ-инфекцией // «Ур-сосан - новые возможности в лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей», сборник статей, посвященных 100-летию открытия урсодезоксихолевой кислоты. - Москва, 2001. - С. 61-67.

5 Волошина Н. Б., Волошин А Н. Опыт применения эссенциальных фос-фолипидов с целью коррекции осложнений интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы пятой Российской гастроэнтерологической недели, - Москва, - 1999. - Т. 9. - № 5. -Приложение № 8. - С. 85.

6 Волошина Н. Б , Большаков В. М., Чердынцева В. К. Латентное течение ЫБУ-инфекции (клинические проявления, медикаментозная коррекция) // Тезисы докладов 11 научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, — 2002. - С. 140-141.

7. Волошина Н. Б., Гончарова Н. В. Особенности лечения и реабилитации больных хроническим холециститом при сочетании с ИСУ и ИБУ инфекцией // Материалы научно-практической конференции «А. Л. Мясников в Сибири», — Новосибирск,- 1999. С. 319-321.

8. Волошина Н. Б., Гончарова Н. В. Моторно-кинетические нарушения желчевыводящих путей при латентных формах хронического вирусного гепатита // Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию НГМА - Новосибирск, 2000. - С. 251.

9. Волошина Н. Б., Куваева Я. В., Сорокин А. Н., Панкова Л. Ю., Волошина И. О. Клиника и лечение больных с хроническими вирусными гепатитами // Тезисы докладов 11 научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, - 2001. - С. 347-348.

10. Волошина К Б., Осипенко М. Ф., Пальцев А. И., Большаков В. М, Чердынцева В. К. Билиарный тракт при хронических вирусных гепатитах // Тезисы докладов 13 научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, - 2003. - С. 156-157.

И. Волошина Н. Б., Пальцев А. И,, Чердынцева В. К. Состояние билиарного тракта и вегетативной нервной системы у пациентов с маркерами ИБУ-инфекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы седьмой Российской гастроэнтерологической недели, Москва, - 2001. -№5. Приложение № 15. - С. 73

12. Волошина Н. Б., Пальцев А К, Осипенко М. Ф. Билиарный тракт у пациентов с хроническими вирусными гепатитами // Здравоохранение дальнего востока: Материалы 3-ей научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти заслуженного деятеля науки РФ профессора Л. И. Геллера, - Хабаровск, - 2002. - № 1. - Приложение. - С. 96.

13. Волошина Н. Б., Пальцев А И., Осипенко М. Ф., Симаненков В. И. Функционалыше нарушения билиарного тракта и качество жизни больных хроническими вирусными гепатитами // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 4. - С. 13-18.

14. Волошина Н. Б., Рыжичкина А. Я, Онищенко А. А. Опыт применения препарата галстена у пациентов с латентными формами ИБУ и ИСУ инфекции // Материалы конкурсных работ «Медицина 2001», Москва, - 2002. - С. 71.

15. Коцубенко Е. В., Волошина Н. Б. Показатели качества жизни у пациентов с хроническими вирусными гепатаггами // Авиценна - 2003: Материалы ежегодной конкурс — конференции студентов и молодых ученых, - Новосибирск, - 2003. - С. 296-297.

16. Пальцев А. И., Волошина Н. Б. Тактика ведения больных хроническим холециститом при сочетании с ИБУ и ИСУ инфекцией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. колопроктологии: Материалы пятой Российской гастроэнтерологической недели, - Москва, — 1999. — Т. 9. - № 5. -Приложение № 8. - С. 96.

17. Пальцев А. И., Волошина Н Б. Патология желчевыводящей системы при хронических вирусных заболеваниях печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокточогии: Материалы восьмой Российской гастроэнтерологической недели, Москва, - 2002. - №5. Приложение № 17. -С. 91.

18. Пальцев А. И., Волошина Н Б Заболевания желчевыводящей системы (ЖВС) при хронических вирусных гепатитах // Тезисы докладов 4-го Российского форума с межд. участием, «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга»,

2002.-№2-3.-С. 97.

19. Пальцев А. И., Волошина Н. Б, Яхина С. В. Клиника, диагностика, дифференцированная терапия больных хроническими вирусными гепатитами, ассоциированными с хроническим описторхозом. // Новые методы диагностики и лечения больных в многопрофильной клинической больнице СО РАН: Материалы пятой научно - практической конференции врачей, - Новосибирск, -

2003.-С. 130-133.

20. Пальцев А. И., Волошина Н. Б., Яхина С. В. Синдром холестаза у больных вирусно-паразитарными заболеваниями печени / А. И. Пальцев, // Тезисы докладов 13 научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины», Новосибирск, - 2003. - С. 164-165.

21. Пальцев А. И, Волошина Н. Б., Яхина С. В. Заболевания билиарного тракта при смешанных вирусно-паразитарных болезнях печени. Клиника, диагностика, лечение // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, -2003.-№16.-СЛ73 -175.

Список используемых в автореферате сокращений

ABC — артерио-венозное соотношение

АЛТ - аланиновая амино-трансфераза

ACT - аспарагиновая амино-трансфераза

БТ — билиарный тракт

ВД - вегетативная дистония (дисфункция)

ВНС - вегетативная нервная система

ГГТП — гаммаглютамилтранспептидаза

ЖВП - желчевыводящие пути

ЖП - желчный пузырь

ИЛ - интерлейкин

ИРИ — иммунорегуляторный индекс

ИФА — иммуноферментный анализ

КЖ — качество жизни

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

ФИ - фагоцитарный индекс

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ — щелочная фосфатаза

НВ V - гепатит В

HCV- гепатит С

HDV - гепатит D

Ig - иммуноглобулин

Подписано в печать 5.01.04 г. Формат 60 х 84 /16 Усл. печ. л. 2 0. Тираж 100 экз. Заказ № 12-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83'. E-mail: sibmedisdat@rambler. ru

P. 180 t

РНБ Русский фонд

2004-4 24180