Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика частных респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Третьякова Наталья Николаевна

К Л ШIИКО-П АТОГЕ НЕТИЧЕ СКЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЧАСТЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

604604734

Хабаровск - 2010

004604734

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации"

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гаймоленко Инесса Никавдровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Филонов Виталий Алексеевич

доктор медицинских наук Богомолова Ирина Кимовна

Ведущая организация: ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН г. Красноярск

Защита диссертации состоится МЛ-^ 2010 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д208.026.01при ГОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Росздрава, 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского 35.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Росздрава, 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского 35.

Автореферат разослан С^ЧЛМ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д208.026.01,

д.м.н., профессор Добрых Вячеслав Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частые респираторные заболевания у детей являются актуальной медицинской и социальной проблемой на современном этане развития педиатрии (Альбицкий В.Ю., 2003; Коровина Н.А, 2002; Защитников A.JL, 2003; Самсыгина Г.А, 2005). По данным литературы от 15 до 75% детской популяции относят к группе часто и длительно болеющих детей с пиком заболеваемости в раннем и дошкольном детском возрасте (Таточснко В.К., 2000; Ильина H.H., 1995; Макарова З.С., 2004; Мамчнк Н.П., 2004; Barle« J.C, 2001). Повторные, особенно тяжело протекающие острые респираторные заболевания, могут приводить к нарушению физического и нервно-психического развития детей, способствуют снижению функциональной активности иммунитета, формированию хронических воспалительных процессов в органах дыхания, наносят серьезный материальный ущерб (Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа, 2002). В развитии частых заболеваний органов дыхания у детей имеет значение влияние многих эндогенных и экзогенных факторов, которые требуют уточнения их статистической значимости (Альбицкий В.Ю., 2003; Защитников А.Л., 2003).

В настоящее время имеются данные о формировании вторичного иммунодефицита у этой категории детей, о чем свидетельствуют разнонаправленные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, системы нейтрофиль-ных гранулоцитов (Маркова Т.П., 2002; Лесина О.Н., 2004; Сарычева A.B., 2000; Ярцев М.Н., 2006; Симовьян Э.Н., 2007; Тарасова И.В., 2006). Ряд исследователей указывают на нарушение процессов интерфероногенеза и генетической детерминации индивидуума к выработке интерферонов при частых инфекциях (Ершов Ф.И., 2004; Романцев М.Г., 2006). Рецидивирование заболеваний способствует дисиммуноглобулинемии, гиперпродукции иммуноглобулина Е, активации клонов Th 2 типа с подавлением супрессорной активности Т-лимфо-цитов, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам (Зиновьева H.A., 2006; Козырицкая Д.В., 2007; Булгакова В. А., 2005; Балаболкин И.И., 2003; Leynaert В, 1999). Известна роль интенсификации процессов липопероксидации, активации синтеза оксида азо га при развитии бронхолегочных заболеваний, однако отсутствуют исследования по комплексному изучению этих процессов у часто болеющих детей. Неинвазив-ная диагностика имеет приоритетное значение в педиатрической практике и, безусловно, должна шире применяться на амбулаторном этапе (Хышиктуев B.C., Колесникова Л.И., 1999; Чучалин А.Г., 2006; МизерницкийЮЛ.,2006; Jlox-шина Э.Э., 2006). Определение концентрации медиаторов воспалешш в конденсате выдыхаемого воздуха является малоизученной проблемой в диагностике

механизмов развития заболеваний бронхолегочной системы детского возраста.

В связи с этим комплексное изучение патофизиологических звеньев формирования повышенной восприимчивости к острым респираторным заболеваниям у детей с помощью доступных неинвазивных методов, а также разработка способов профилактики, является актуальной задачей современной педиатрии (Таболин В. А., 1998; Нестерова И.В., 2000; Самсыгина Г.А., 2005; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Баранов A.A., 2004; Огородова Л.М., 2004).

Несмотря на достаточно большой перечень лекарственных препаратов, профилактика рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей не всегда оказывается эффективной (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., 2002; Иванова H.A., 2007; Воробьев A.A., 2004). При проведении профилактических мероприятий необходим поиск индивидуальных методов оздоровления и реабилитации с учетом патофизиологических механизмов развития частой заболеваемости у детей (Учайкин В.Ф., 2004; Тагоченко В.К, 2001; Альбицкий В.М., 2003). В последние годы особую роль в комплексной реабилитации имеет применение адаптогенов, витаминов растительного происхождения. Пищевое использование полиненасыщенных жирных кислот группы со-3 способствует замещению арахидоната на со-3 жирные кислоты в мембранах клеток и синтезу противовоспалительных факторов (Black P.N., 1997; Matshuda J., 2000; Presscot S.L., 2004; Титов B.H., 2006). Известно, что кедровое масло превосходит по своим свойствам лучшие растительные масла (облепиховое, оливковое, кокосовое, миндальное и др.) и является источником большого количества жиро- и водорастворимых витаминов, микро- и макроэлементов, незаменимых аминокислот, фосфолипидов, фитостеринов, но главным достоинством является наличие незаменимых жирных кислот семейства ю-6 и ш-З (Медведев Ф. А., 1992). В доступной литературе отсутствует информация о влиянии применения масла кедрового ореха на состояние защитных реакций организма и профилактику респираторных заболеваний у детей.

Цель исследования. Изучить факторы риска, особенности местных и системных реакций защиты, возможности профилактики частой респираторной заболеваемости у детей дошкольного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ факторов риска частых респираторных заболеваний у детей и выявить их статистическую значимость.

2. Оценить показатели общей реактивности организма по гемограмме, уровню иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови.

3. Исследовать механизмы защиты в респираторном тракте по состоянию системы "ПОЛ-антиоксиданты", показателям метаболитов оксида азота в сыво-

ротке крови и конденсате выдыхаемого воздуха.

4. Оценить характер корреляции между факторами риска, показателями местных и общих реакций организма у детей дошкольного возраста.

5. Изучить динамику процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и клинический профилактический эффект на фоне применения масла кедрового ореха.

Научная новизна. Установлены статистически значимые факторы риска развития повторных респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности и родов, наличие отягощенной наследственности по хроническим и аллергическим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, аллергические заболевания в анамнезе.

Раскрыты особенности состояния местных механизмов защиты в респираторном тракте, характеризующиеся повышением количества метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Выявлены корреляционные взаимосвязи между количеством нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и ИЛ-4 в сыворотке крови.

Приоритетным являются результаты, свидетельствующие об интенсификации ПОЛ в виде повышения уровня начальных продуктов липопероксидации в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей на фоне отсутствия клиники острых респираторных заболеваний.

Впервые с целью профилактики частых респираторных заболеваний у детей применялось кедровое масло, богатое полиненасыщенными жирными кислотами. Выявлен положительный эффект его влияния на процессы липопероксидации и антиоксидантную защиту в респираторном тракте в виде уменьшения концентрации диеновых коныогатов, кетодиенов и сопряженных триенов, коэффициента Еш/220, повышения общей антиокислительной активности. Отмечено снижение уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Клинические наблюдения установили положительный профилактический эффект кедрового масла в катамнезе. Выявлено снижение респираторной заболеваемости на 22% в исследуемой группе по отношению к группе сравнения.

Теоретическая и практическая значимость работы. У детей дошкольного возраста с частыми респираторными заболеваниями выявлены значимые факторы риска в анте- и постнатальном периоде: патологическое течение беременности, наличие неблагоприятной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная по аллергии и/или собственный аллерголо-

гический анамнез.

В результате проведенного исследования раскрыты некоторые закономерности развития транзиторного гапоиммуного состояния у детей дошкольного возраста, которые проявлялись снижением показателя фагоцитарной защиты и повышением специфического лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, ци-токиновым дисбалансом (увеличение количеств ИЛ-4, ФНО-а, снижение ИФН-у) и снижением уровня иммуноглобулина А.

Исследование конденсата выдыхаемого воздуха выявило активацию системы липопероксидации в респираторной системе, в виде повышения количеств ДК, КД и СТ, коэффициентов И232Д20, Е278Д20 в гептановой и изопропаноль-ной фазах лииидного экстракта.

Повышение метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха наблюдалось у часто болеющих детей, что может служить фактором риска развития респираторной аллергии. Определена прямая корреляционная зависимость между содержанием нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови.

Оценка клинико-лабораторной эффективности использования масла кедрового ореха у часто болеющих детей выявило положительное влияние в виде уменьшения содержания первичных продуктов липопероксидации и повышения общей антиокислительной активности, снижения концентрации метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха. Катамнестические клинические наблюдения установили высокую профилактическую эффективность кедрового масла. Его применение приводило к снижению частоты острых респираторных заболеваний на 22% в сравнении с детьми, не получившими профилактику.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлены значимые факторы риска развития повторных респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности у матери (гестозы, токсикозы, угрозы прерывания беременности, хроническая фетоплацентарная недостаточность) и наличие отягощенного акушерского анамнеза (соматические заболевания матери, инфекционные заболевания во время беременности); наличие отягощенного семейного анамнеза (онкологические, хронические соматические, аутоиммунные заболевания), дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, неблагоприятный наследственный и собственный аллергологичес-кий анамнез.

2. Дети дошкольного возраста, подверженные частым острым респираторным заболеваниям, имеют напряжение общих защитно-адаптационных механиз-

■ мов, которое проявляется уменьшением коэффициента фагоцитарной за-

щиты, увеличением специфического иммунного лимфоцитарно-моноци-тарного потенциала, высокими количествами ИЛ-4, ФНО-а, снижением ИФН-у и уровня А и сыворотке крови.

3. В конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей обнаружена интенсификация процессов липопероксидации и снижение антиоксидант-ной активности, выявлено повышение нитратов/нитритов, что отражает наличие "оксидагивного" стресса в респираторной системе и является фактором риска развития респираторной аллергии.

4. Выявлены взаимосвязи между общими и местными защитными факторами. Наличие отрицательной корреляции между уровнем сывороточного А и концентрацией начальных продуктов ПОЛ, уровнем метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха подтверждает наличие местного воспалительного процесса на фоне гипоиммунноглобулинемии. Установлена прямая сильная связь между содержащем в конденсате выдыхаемого воздуха нитратов/нитритов и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови и обратная с ИФН-у, что отражает риск развития респираторной аллергии у часто болеющих детей.

5. Применение масла кедрового ореха с профилактической целыо приводит к уменьшению активности процессов липопероксидации, увеличению анти-радикалыюй защиты и снижению количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Данный метод коррешши обладает клиническим профилактическим эффектом в катамнезе.

Апробация работы. Результаты исследовашм доложены на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов", Красноярск, 1 июня 2006; X международной молодежной научной конференции "Молодежь Забайкалья: культура здо-ровья-здоровое общество", Чита, 13-14 апреля 2006; Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины", Чита, 1-2 октября 2008, Краевой конференции "Здоровый ребенок", Чита, 24 марта 2009.

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" и в лечебную деятельность городских детских поликлиник (№3, №5, №4) г. Читы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 1 в изданиях, определенных ВАК для публикации научных работ, отражающих основное содержание диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страшщах, иллюстрирована 15 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора

литературы, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 292 источника (167 отечественных и 125 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в данном исследовании задач, за период с 20052008 гг., обследовано 145 детей, из них -115 детей из группы часто болеющих (возраст в годах - 4,93±0,11) иЗО здоровых (5,21±0,7). Пациента включались в группу часто болеющих детей (ЧБД) на основании критериев, предложенных Альбицким В.Ю и Барановым A.A. (1986). Исследование соответствовало принципам Хельсинской декларации. Родители всех детей, были проинформированы о дизайне, методах обследования и дали письменное согласие на участие.

Критерии включения: дети в возрасте от 4-6 лет, посещающие детские дошкольные учреждения г. Читы; наличие эпизодов острых респираторных заболеваний в год в возрасте 4-5 лет - 5 и более, в возрасте старше 5 лет - 4 и более. Критерии исключения: наличие хронических заболеваний бронхо-легочной системы; тяжелые врожденные, наследственные заболевания различных органов и систем; наличие диагноза первичной иммунной недостаточности; наличие острых респираторных заболеваний на момент исследования; указания в анамнезе на аллергические реакции при употреблении кедрового ореха и его производных.

Первый этап - клинико-анамнестическая характеристика с целью выявления факторов риска частой респираторной заболеваемости у детей дошкольного возраста.

Проведен ретроспективный анализ амбулаторной карты больного (ф. 112), беседа с родителями с заполнением специально разработанной анкеты, включающей данные перинатального анамнезау 95 часто болеющих и 30 здоровых детей. Исследование проведено в условиях детских дошкольных учреждений г. Читы (ДДУ № 33, ДДУ № 49, ДДУ № 68, ДДУ №9) городской детской поликлиники №4 гор. Читы (главный врач Борчанинова Т.Ф.), городской детской поликлиники №3 (главный врач, к.м.н. Мичудо O.A.) и городской больницы №2 гор. Читы (главный врач Голобокова С. А.).

Второй этап: оценка состояния защитно-приспособительных систем организма на основе лабораторных исследований.

1. Расчет интегральных коэффициентов (коэффициент фагоцитарной защиты (КФЗ), специфический иммунный лимфоцитарно-моноцитарный потенциал (СИЛМП), аллергическая настроенность организма (AHO)) по данным гемограммы (Бондарь Г.Н., 1997).

2. Содержание в сыворотке крови ИЛ-4, ФНО-а, ИФН-у, иммуноглобулинов G,

А, М с помощью наборов для иммуноферментной диагностики ООО "Протеиновый контур" г. Санкт-Петербург.

3. Исследование в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) показателей процессов липопероксидации (ДК, КД, СТ, Е23М20, Щп,го) по методу Волчегорского И. А. (1989) в модификации ХышшауеваБ.С. (1996) и антирадикальной защиты по методу Промыслова М.И. (1990) в модификации ХышшауеваБ.С. (1996).

4. Определение метаболитов оксида азота (NO2", NO3-, NO") в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха по методу Голикова П.П. (2004).

Третий этап - опенка клинико-лабораторной эффективности применения КМ у детей с частой респираторной заболеваемостью.

Дизайн исследования профилактического эффекта кедрового масла (ООО "Таежная компания") включал 3-х недельный курс применения (по 1 чайной ложке 3 раза в день), что соответствовало нормам для детей дошкольного возраста. Эффективность применения кедрового масла оценивалась методом открытого сравнительного исследования, с этой целью группа ЧБД была разделена на 2 подгруппы: основная группа, получившие курс профилактики кедровым маслом (43 ребенка) и группа сравнения, у которых не применялось масло кедрового ореха (20 детей). Группы детей были сопоставимы по полу, возрасту, уровню поражения дыхательных путей и частоте сопутствующей патологии.

Критерии эффективности: -клинические осмотры детей во время приема кедрового масла (для изучения переносимости КМ была разработана карта наблюдения, которая ежедневно заполнялась медицинским работником детских дошкольных учреждений); -лабораторный контроль: оценка процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, уровня нитратов/нитритов в КВВ через 1 месяц после курса применения;

-профилактический эффект в катамнезе: частота случаев острых респираторных заболеваний в сравниваемых группах за 6 месяцев (карта наблюдения в катамнезе).

В исследовании не зарегистрировано побочных реакций на фоне применения масла кедрового ореха. Дети с удовольствием принимали кедровое масло, отмечали отличный вкус.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft), программы Био-стат (Юнкеров В.И., 2002), электронных таблиц EXCEL2000 для Windows в соответствии с принципами доказательной медицины (Гланц С., 1999, Кельмансон И А, 2004).

При нормальном распределении рядов данных различия между группами

выявлялись при помощи критерия Стьюдента. В случае ненормального распределения вариационного ряда для сравнения групп использовался Т-крите-рий Манна-Уитни с поправкой Йейтса на непрерывность, сравнение наблюдений до и после лечения проводилось с помощью критерия Вилкоксона. Качественные различия в группах определялись с помощью /-квадрата. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

1Ч:ЗУЛЬТАТЫСОБСГВЕШ1ЫХИССЛВДОВАШ1Й И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Факторы риска развития частой респираторной заболеваемости у детей

Анализ биологических антенатальных, интранатальных, неонатальных и постнатальных данных выявил, что значимыми факторами риска повышенной восприимчивост и к респираторным заболеваниям у дошкольников, являются: патологическое течение беременности у матери (гестозы, токсикозы, угрозы прерывания, хроническая фетоплацентарная недостаточность) и наличие отягощенного акушерского анамнеза (соматические, инфекционные заболевания матери во время беременности) (р<0,05); наличие отягощенного семейного анамнеза (онкологические, хронические соматические, аутоиммунные заболевания) (р<0,04), дистрофия в раннем возрасте (р<0,02), пассивное курение (р<0,05), дисбактериоз кишечника (р<0,03), неблагоприятный наследствегний аллергологический анамнез (р<0,05), наличие аллергических заболеваний (р<0,01).

Из 95 детей, относящихся к группе часто болеющих, у 63 (66,3%) наблюдалась сопутствующая патология. Наиболее часто, у 25 (26,3%) ЧБД, в анамнезе выявлялись очага инфекции в верхних дыхательных путях (синуситы, аденоиди-ты, тонзиллиты); функциональная кардиопатия регистрировалась у 11 (11,6%), дискинезия желевыводящих путей у 7 (7,4%) детей. В 3 случаях (3,2%) был выставлен и обоснован диагноз атопического дерматита. Днеметаболическая не-фропатия выявлены у 4 (4,2%), пупочная грыжа - у 3 (3,2%), респираторный хламидиоз - у 2 (2%), анемия - у 2 (2%), ожирение, нарушения зрения, плоскостопие выявлялись по 1 человеку.

Оценка интегральных коэффициентов по гемограмме

Величина КФЗ у ЧБД составила 0,51±0,014, что ниже, чем у здоровых детей 0,58±0,02 (р=0,04) и, вероятно, свидетельствует о недостаточном количестве клеток-фагоцитов в периферической крови или о привлечении этих клеток в шоковый орган. При анализе СИЛМП в группе часто болеющих детей отмечено повышение коэффициента в сравнении со здоровыми (0,54±0,11 против

0,47±0,09, р=0,03),что, возможно, связано с напряжением адаптационно-приспособительных механизмов у детей в ответ на частую микробную нагрузку, проявляется повышенным выбросом этих клеток в периферическую кровь. Показатели аллергической настроенности организма существенным образом не отличались у детей с частыми респираторными заболеваниями (0, ] 2±0,01) и у здоровых (0,10±0,01).

Анализ содержания в крови цитокинов и иммуноглобулинов Согласно данным таблицы 1, в исследовании выявлено увеличение про-воспалительного ФНО-а на 62% (р<0,05) у часто болеющих детей в сравнении со здоровыми, который стимулирует активацию В-клеток, моноцитов и нейт-рофилов. При аллергических заболеваниях и хронических инфекциях возрастает его синтез лимфоцитами, макрофагами, базофилами, тучными клетками. Определено увеличение противовоспалительного ИЛ-4 в 2,5 раза в группе ЧБ Д в сравнении со здоровыми (р<0,05). ИЛ4 является одним из главных факторов, регулирующих синтез иммуноглобулинов и, в частности, ^ Е, что свидетельствует о преобладании ТЬ 2 иммунного ответа. Содержание провоспалитель-ного цитокина ИФН-у у ЧБД было ниже на 27%, чем у здоровых. ИФН-у является специализированным индуктором активации макрофагов, обладает широкими иммуноре1уляторными функциями. Низкое содержание ИФН-у сви-

Таблица1

Сравнительные показатели цитокинового статуса у ЧБД и здоровых детей

(М±81))

Показатели Здоровые ЧБД

(пг/мл) п = 30 п = 25

ИФН-у 33,48±12,65 26,57±13,19

ИЛ-4 34,33± 12,55 83,97±15,65*

ФНО-а 38,06±13,22 61,61±15,41*

Примечание: * - статистически значимые различия между ЧБД и здоровыми, критерий Манна-Уитни, (р<0,05).

Таблица 2

Содержание иммуноглобулинов в крови у ЧБД и здоровых (М±8В)

Показатели Здоровые ЧБД

(г/л) п = 30 п = 25

0,66±0,71 0,34±0,57

1вА 0,88±0,65 0,62±0,37*

4,09±3,54 2,47±1,59

Примечание: ^-статистически значимые различия между ЧБД и здоровыми, критерий Манна-Уитни, (р<0,05).

детельствует в пользу сниженной противовирусной защиты (ТЬ 1 иммунный ответ),

Анализ содержания в крови иммуноглобулинов классов А, М, О у выявил, что у часто болеющих в сыворотке крови снижено содержание на 52% А (р<0,05), на 48% ^ М, на 39% ^ С в сравнении со здоровыми детьми, в целом отражающее состояние дисимму но глобул инемиии у данной категории больных с более выраженным дефицитом А (табл. 2).

Состояние системы "ПОЯ-антноксиданты" в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха Проведенные исследования выявили, что у детей с частыми респираторными заболеваниями, в сравнении со здоровыми, нет существенных отличий в содержании продуктов липопероксидации и общей антиокислительной активности в сыворотке крови (табл. 3). Вероятно, это связано с тем, что обследование детей проводилось в период отсутствия клиники острого респираторного синдрома. В связи с этим, проведено изучение перекисного статуса в дыхательной системе посредством исследования конденсата выдыхаемого воздуха. Нарушения в системе "ПОЛ-антиоксиданты" объясняют характер патологических сдвигов в поверхностно-активных веществах легкого. Регуляция свободно-радикальных процессов на уровне легочного сурфактанта осуществляется альвеолярными макрофагами, которые с одной стороны, способны генерировать

Таблица 3

Состояние системы ПОЛ-антиоксиданты в сыворотке кровиу детей

(Ме(25-75°/от))

Показатели Здоровые п = 30 ЧБД п = 25

Антиокислительная общая активность, % 12,4 (11,12-13,11) 11,6 (10,62-12,24)

ТБК-активные продукты в сыворотке крови, мкмоль на 1 мг липидов 1,82 (1,74-1,92) 1,97 (2,11-1,88)

Гсптановая фаза

Дк 0,62 (0,31-1,11) 0,75 (0,14-1,23)

КД и СТ 0,47 (0,22-1,01) 0,57 (0,39-1,17)

Е 232/220 0,51 (0,21-1,04) 0,59 (0,34-1,22)

Е 27К/220 0,08 (0,05-0,11) 0,09 (0,05-0,17)

Изопропанольная фаза

ДК 0,77 (0,35-1,18) 0,85 (0,42-1,22)

КД и СТ 0,69 (0,29-1,18) 0,79 (0,34-1,33)

Е 232/220 0,49 (0,12-0,76) 0,62 (0,19-0,98)

Р 27К/22У 0,39 (0,17-0,84) 0,52 (0,18-0,92)

Таблица 4

Состояние системы ПОЛ-антиоксиданты в конденсате выдыхаемого воздуха у

детей (Ме(25-75°/0С))

Показатели Здоровые п = 30 ЧБД л =66

Антиокислительная общая активность, % 4,03 (3,4-4,66) 3,83 (3,12-4,54)

Гелтановая фаза

ДК 0,68 (0,26-1,04) 1,20 (0,14-1,32)*

0,87 (0,62-1,21) 1,22(1,09-1,37)*

Изопропанольная фа-за

ДК 0,66 (0,05-0,98) 1,27 (0,01-1,32)*

КД и CT 0,19 (0,01-0,18) 0,53 (0,51-0,63)*

Е 0,33 (0,12-0,49) 0,95 (0,89-0,98)*

F 7.7S/27J) 0,21 (0,09-0,34) 0,40 (0,38-0,42)*

Примечание: *- статистически значимые различия между здоровыми и ЧБД по критерию Манна-Уитни, (р<0,05).

активные формы кислорода, а с другой, факторы, повышают антиоксидантный барьер легких.

При обследовании ЧБД выявлено, что содержание продуктов ПОЛ в конденсате выдыхаемого воздуха, как в гептаиовой, так и в изопропанолыгой фазах было выше, чем у здоровых детей (табл. 4).

В гептаиовой фазе у ЧБД выявлено повышение ДК на 60%, КД и CT на 120%, Е232/но на 40%, в сравнении с контролем (р<0,05). В изопропаноле у больных детей увеличивалось содержание ДК на 95%, КД и CT на 184%, E2K/2J0 на 188% Е278/220 та 90% (р<0,05). У ЧБД выявлено снижение показателя общей антиокислительной активности на 5,2 % в сравнении со здоровыми детьми, что может свидетельствовать в пользу низкого состояния местной антирадикальной защиты.

Значительная роль в протекции принадлежит антиоксиданту - а-токоферо-лу, который, образуя комплексы с ацилами поверхностно активированных фос-фолипидов мембран, обеспечивает защитный эффект от детергенного воздействия продуктов ПОЛ. При разбалансировке процессов липопероксидации, на фоне частых респираторных инфекций, происходит неудержимое расходование и истощение водо- и жирорастворимых легочных мембранопротекторов. Показатели шггроксидэргической системы в сыворотке крови и конденсате

выдыхаемого воздуха

При исследовании уровней метаболитов оксида азота в сыворотке крови у ЧБД не выявлено существенных отличий в сравнении со здоровыми детьми,

однако определялась тенденция к их увеличению. Средние показатели нитритов составляли 15,87±4,34 мкмоль/л у ЧБД и 13,43-2,06 мкмоль/л у здоровых детей, нитратов 5,74±3,41 мкмоль/л и 4,14±2,68 мкмоль/л соответственно (р>0,05). Известно, что роль оксида азота в организме заключается в поддержании ба-зального тонуса сосудов, а также в регуляции стрессорных и адаптивных ответов организма. Один из защитных эффектов N0 на уровне целого организма связан с его способностью, увеличивать активность антиоксидантных ферментов в клетке.

Установлено, что у часто болеющих детей в конденсате выдыхаемого воздуха уровень нитритов увеличен на 21 %, нитратов на 3 0% в сравнение с показателями здоровых детей (табл. 5). Известно существование генетической гетерогенности NO-синтаз, которые ассоциированы с патогенезом аллергических заболеваний (Огородова Л.Н., Петровский Ф.И., 2004). При воспалении происходит активизация индуцибелыюй NO-синтетазы в клетках эпителия респираторного тракта и эозинофилах, лимфоцитах, нейтрофилах. Кроме активации клеток иммунной системы, сам оксид азота является антиоксидантом и токсичен для вирусов, бактерий и паразитов. Имеются литературные данные, свидетельствующие о повышении уровня оксида азота у людей еще задолго до проявлений хронических аллергических заболеваний (Van der Toorn L.M., 2001).

Таблица 5

Сравнительная характеристика метаболитов оксида азота в КВВ у ЧБД

(M±SD)

Показатели (мкмоль/л) Здоровые n= 30 ЧБД п= 66

NO1" 0,64±0,28 0,81±0,21»

NO'" 2,81±0,92 4,01±1,09*

NO* 3,47±0,92 4,83±1,07*

Примечание: *- статистически значимые различия между здоровыми и ЧБД по критерию Стьюдента, (р<0,05).

Корреляционный анализ показателей процессов ПОЛ - антнокеиданты, уровня оксида азота, циггокинов, иммуноглобулинов у детей с частыми респираторными заболеваниями

Учитывая особенности содержания количества нитратов/нитритов, показателей системы "ПОЛ-антиоксиданты" в разных биологических средах, нами были изучены взаимосвязи местно образующихся веществ - в конденсате вы-

дыхаемого воздуха и на уровне целого организма - в сыворотке крови. Поскольку выявленные клинические маркеры риска развигия частых респираторных заболеваний являются возможными факторами, способствующими нарушению защитно-приспособительных реакций организма, проведен корреляционный анализ лабораторных и клинических показателей.

Количества продуктов липопероксидации в сыворотке крови и в конденсате выдыхаемого воздуха были тесно взаимосвязаны: в изопропанольной фазе коэффициент Е232/22Э в сыворотке крови коррелировал с ДК (г-0,30, р<0,05) и Е232/ 220 (1=0,34, р<0,05) в КВВ, коэффициент Е278/220 в сыворотке крови (г=0,31, р<0,05) с КД и СТ и Е278/220 (г-0,32, р<0,05) в КВВ.

Определена прямая зависимость между антиокислительной общей активностью в сыворотке крови и антиокислительной общей активностью в конденсате выдыхаемого воздуха (г-=0,53, р<0,05).

Установлена прямая зависимость слабой степени уровня метаболитов оксида азота в КВВ с содержанием начальных продуктов липопероксидации в сыворотке крови. Коэффициент корреляции между показателями нитратов/ нитритов и Еим,0 составил 0,33,0,31 (р<0,05), Е27Ш0 - 0,34,0,32 (р<0,05) изопропанольной фазы.

Выявлена зависимость содержания иммуноглобулина А в сыворотке крови с показателями в ковденсате выдыхаемого воздуха:

- обратная, слабой силы с уровнем начальных продуктов ПОЛ - ДК в изопропанольной фазе (г—0,37, р<0,05);

- обратная, слабой силы с уровнем КД, СТ в изопропанольной фазе (г=-0,32, р<0,05);

- обратная, слабой силы с уровнем нитратов (г=-0,30, р<0,05).

Установлена прямая зависимость уровня нитратов и нитритов в КВВ с содержанием в сыворотке крови сильной степени с ИЛ-4 (г=0,83, г=0,75, р<0,05), слабой степени с ФНО-а (г—0,41, г-0,36, р<0,05) и отрицательная слабая связь с уровнем ИФН-у (г=-0,40, г=-0,32, р<0,05).

Обнаружена прямая связь средней степени между клиническим показателем - наличием отягощенного наследственного и/или собственного анамнеза и уровнем нитратов (г-0,52, р<0,05), нитритов (г-0,50, р<0,05) в КВВ. Установлена обратная корреляция между наличием отягощенного наследственного и/или собственного анамнеза и уровнем сывороточного иммуноглобулина А (г~ 0,33, р<0,05).

Вышеперечисленные результаты исследования и литературные данные, позволяют представить и углубить знания о патогенетических нарушениях в защитно-приспособительных реакциях часто болеющих детей, следующим образом:

Неблагоприятные факторы риска в перинатальном периоде отрицательно влияют на развитие иммунной системы организма ребенка. Анатомо-физио-логические особенности респираторного тракта детей дошкольного возраста (мукоцилиарной и сурфактантпой системы, строения бронхов), расширение социальных контактов, транзиторные возрастные особенности иммунной системы в условиях частого воздействия микроорганизмов обуславливают высокую восприимчивость к ОРИ. В связи с этим, более половины долгкольников переносят повт орные острые респираторные заболевания чаще, чем 4 и более раз в году. Известно, что большинство этих детей имеет благоприятный прогноз в старшем возрасте, однако, существует потенциальный риск развития у них бронхиальной астмы, хронических заболеваний, нарушения развития. В связи с этим наблюдение и обследование данной категории дошкольников не-обход!шо с целью раннего выявления патогенетических механизмов развития частой заболеваемости и проведения их коррекции.

Низкий коэффициент фагоцитарной защиты у ЧБД отражает количественное содержание клеток-фагоцитов в периферической крови. Возможно, это снижение связано с повышенным поступлением этих клеток в шоковый орган с целью выполнения своих основных функций врожденного иммунитета, обеспечивающих защиту посредством фагоцитоза инфекционных агентов, а также представления антигена клеткам адаптивного иммунитета. Повышение специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала объясняется тем, что происходит увеличение в циркуляции моноцитов (а в тканях макрофагов), выполняющих функции презентации антигенов лимфоцитам, которые обладают физиологической функцией антителообразования в процессе диф-ференцировки. Следовательно, увеличение СИЛМП, отражающего количественное содержание моноцитов и лимфоцитов, может косвенно свидетельствовать о напряжении адаптивного иммунитета у часто болеющих детей в отсутствии клиники острой респираторной инфекции.

Доказано, что при любом воспалении происходит выработка провоспали-тельных цитокинов, в частности, ФНО-а, который стимулирует активацию В-клеток, моноцитов и нейтрофилов. Повторные респираторные заболевания в раннем детском возрасте активируют клоны Т-хелперов 2-го типа (Th-2) и угнетают хелперы 1 типа (Th-1) с подавлением супрессорной активности Т-лимфо-цитов. Рецидивирование заболеваний способствует увеличению продукции ИЛ-4 лимфоцитами, гшерпродукции Ig Е (Ляпунов A.B., 2004, Зиновьева Н.В., 2005, Романцев М.Г., 2006). На фоне практически ежемесячных ОРИ происходит снижение выработки ИФН-у. Известно, что при высоком соотношении ИЛ-4/ИФН-у существует риск развития гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам (Огородова Л.Н., 2004, Гаймо-

ленко И.Н., 2003). Дефицит гуморального звена иммунитета в виде снижения сывороточного 1« А, количество которого коррелирует в сыворотке и секретах, способствует нарушению взаимодействия макрофагов и лимфоцитов при инфекциях в дыхательной системе.

Таким образом, развивается "порочный круг" в виде нарушения защитно-адаптационных реакций и развития предрасположенности к аллергическим заболеваниям у детей при частых респираторных заболеваниях.

Известно, что усиление интенсивности процессов липоиероксидации, как неспецифического механизма адаптации, происходит при любой защитно-приспособительной реакции организма и потому, при длительных и частых воздействиях стрессорных факторов, возможен выход из-под контроля гомеоста-тических систем. Следствием таких изменений является дисбаланс в системе ПОЛ-антиоксиданты, который может служить причиной развития заболеваний легких, снижения местного и общего иммунитета. Отсутствие нарушений на уровне системных реакций (сыворотка крови), вероятно, связано с тем, что дети обследованы в период отсутствия клиники острой респираторной инфекции. Поскольку шоковым органом у часто болеющих детей является респираторный тракт, на фоне повторяющихся инфекций происходит неизбежная активация ПОЛ и низкие резервы антиоксидантов в конденсате выдыхаемого воздуха, что способствуют избыточному накоплению радикалов. В ответ на воспаление, происходит активация индуцибельной Ж)-синтазы эндотелием, лейкоцитами, которыми вырабатывается оксид азота, способствующий вазоконстрик-ции в очаге воспаления, а также защищающий против ряда вирусов, бактерий, паразитов. Активные формы кислорода, которые образуются в процессе фагоцитоза макрофагами, оказывают влияние на процесс экспрессии целого ряда генов, регулирующих синтез цитокинов.

Одним из факторов, который способствует интенсификации ПОЛ, нигро-ксидергической системы и запуску аллергического воспаления в респираторном тракте является изменение жирнокислотного состава мембран иммуно-компетентных клеток, эритроцитов. При недостаточных резервах местной а системной защиты у ЧБД развиваются хронические заболевания, а также велик риск развития бронхиальной астмы. Таким образом, у часто болеющих детей имеются нарушения, как на уровне респираторного тракта, так и организма в целом, что обуславливает необходимость проведения коррегирующих мероприятий.

Оценка применения масла кедрового ореха у часто болеющих детей

Исследованиями последнего десятилетия убедительно доказано, что для повышения защитных механизмов у часто болеющих детей необходимо использование неспецифических иммунокорректоров (адаптогенов, витаминов,

антиоксидантов) в комплексе оздоровительных мероприятий (Самсыгина Г. А., 2005; КоровинаНА., 2002, др.).

В качестве природного источника ДПНЖК с оптимальным соотношением ш-З/ш-6 жирных кислот, антиоксидантов, витаминов использовалось масло кедрового ореха. Методом газовой хроматографии изучен жирнокислотный состав масла кедрового ореха (фракция липидов получена методом Фолча, газовый хроматограф "Кристалл 2000 М" с 12644317-2002 (ООО "Таежная ком-

Таблица 6

Динамика процессов липопероксидации и антирадикалыгой активности в КВВ у детей (Ме (25-75°/то))

Показатели Здоровые п= 30 ЧБД основная группа п=43 ЧБД сравнения п= 20

до лечения после лечения до лечения после лечения

АО А, % 4,03 (3,4-4,66) 3,85 (3,24-4,46) 4,17 (3,47-4,87)* 3,81 (3,19-4,43) 3,89 (3,27-4,51)

Гсптановая фаза

ДК 0,68 (0,26-1,04)# 1,23 (0,85-1,31) 0,88 (0,74-1,14)* & 1,22 (0,65-1,39) 1,15 (0,76-1,21)

КД и СТ 0,00 (0,00-0,01)# 0,01 (0,01-0,21) 0..01 (0,01-0,21) 0,01 (0,01-0,19) 0,01 (0,01-0,19)

Е 232/220 0,87 (0,62-1,21)# 1,23 (1,09-1,36) 1,22 (0,97-1,32) 1,24 (1,14-1,31) 1,28 (1,15-1,36)

V 278/220 0,01 (0,01-0,07) 0,01 (0,01-0,03) 0,01 (0,01-0,019) 0,01 (0,01-0,03) 0,01 (0,01-0,03)

Изопропанольная фаза

ДК 0,66 (0,05-0,98)# 1,28 (1,14-1,33) 1,17 (0,25-1,28)*& 1,31 (1,22-1,35) 1,38 (1,35-1,47)

КД и СТ 0,19 (0,01-0,18)// 0,55 (0,52-0,58) 0,48 (0,41-0,55)* 0,54 (0,52-0,58) 0,52 (0,48-0,56)

р и2121220 0,33 (0,12-0,49)# 0,93 (0,79-0,97) 0,88 (0,62-0,93)& 0,94 (0,67-0,98) 0,98 (0,96-1,0)

Р '"пета 0,21 (0,09-0,34)# 0,39 (0,38-0,41) 0,39 (0,34-0,41) 0,38 (0,37-0,41) 0,36 (0,34-0,37)

Примечание: * - статистически значимые различия показателей до и после лечения, критерий Вилкоксона (р<0,05); # - статистически значимые различия между группами ЧБД и здоровыми, критерий Манна-Уитни (р<0,05); & - статистически значимые различия после лечения между основной и сравнительной группами ЧБД, критерий Манна-Уитни (р<0,05).

пания", Чит. обл., с. Красный Чикой). Анализ полученных данных показал, что доля ненасыщенных жирных кислот составила 95,82%. Содержание полиненасыщенных жирных кислот: С182в6-2,94%, С,83о1 -21,46%, С1Иш6-43,06%, С2Мш5 - 0,7%, С.04а6 - 0,54. Обнаружено высокое содержание мононенасыщенной олеиновой жирной кислоты С|? | - 25,21%. Помимо ПНЖК, в кедровом масле имеется оптимальное содержа1ше токоферолов, обладающих антирадикальной активностью и необходимых для усвоения жирных кислот в организме. В связи с этим, данный продукт использован в качестве средства профилактики частых респираторных заболеваний у детей с учетом его возможного влияния на процессы лииопероксидации и нитроксидэргическую систему.

Анализируя интенсивность перекисного окисления лшшдов в конденсате выдыхаемого воздуха, через 1 месяц после начала приема кедрового масла у детей основной группы в гептановой фазе выявлено снижение концентрации ДК на 28% (р<0,05). В изопропанолыюй фазе количество диеновых коньюгат уменьшилось на 10% (р<0,05), кетодиенов и сопряженных триенов на 12% (р<0,05). В группе сравнения содержание продуктов лииопероксидации в КВВ существенно не изменялось. При оценке состояния общей антиокислительной акгивности в КВВ обнаружено увеличение данного параметра в основной группе на 7,7% (табл. 6).

Получено положительное влияние применения масла кедрового ореха в виде снижения тггратов на 16%, нитритов на 20% в КВВ (табл. 7). Эти изменения можно объяснить влиянием кедрового масла на свободнорадикальные процессы, в которых участвует молекула оксида азота.

Полученные данные, свидетельствуют о позитивном влиянии перораль-ного применения КМ, богатого ю-З/ю-6 жирными кислотами, витаминами, мик-

Таблица 7

Динамика уровня нитратов/нитритов в КВВ на фоне применения масла кедрового ореха (М±80)

Показатели мкмоль/л Здоровые п = 20 ЧБД основная группа п = 43 ЧБД группа сравнения п = 20

до лечення после лечения до лечения после . лечения

ш2- 0,64±0,28 0,81±0,21# 0,69±0,25* 0,82±0,19# 0,83±0,21#

2,81 ±0,92 4,01±1,09# 3,18±0,81* 3,89±0,72# 4,04±0,74#

N0" 3,47±0,92 4,83±1,07# 3,87±0,94* 4,71±0,95# 4,87±0,91#

Примечание: * - статистически значимые различия показателей до и после лечения, критерий Вилкоксона (р<0,0.5); # - статистически значимые различия показателей ЧБД в сравнении со здоровыми, критерий Манна-Уитни (р<0,05).

роэлементами на состояние процессов перекисного окисления липидов в респираторной системе. Предполагается, что ю-3/<в-6 жирные кислоты способствуют снижению активности липопероксидации в мембранах клеток дыхательной системы и природный а-токоферол, содержащийся в кедровом масле, обеспечивает антиоксидантные функции.

Клиническая эффективность определялась по уровню острых заболеваний респираторного тракта в течение 6 месяцев после применения кедрового масла. Учитывая, что дети принимали кедровое масло ранней осенью, то ка-тамнестические наблюдения проводились в весенний период, что соответствует ежегодному пику ОРЗ у детей.

В катамнезе в группе 43 детей, получивших курс кедрового масла, в течение 6 месяцев заболело острыми респираторными инфекциями 32 человека, уровень заболеваемости составил 74%. В группе сравнения, за аналогичный промежуток времени заболело ОРЗ 19 из 20 детей, уровень заболеваемости соответствовал 95%, следовательно, индекс эффективности на фоне применения масла кедрового ореха составил 1,27 (р<0,05), показатель защищенности -22% (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. В результате сравнительного наблюдения когорты дошкольников, установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития частой респираторной заболеваемости являются патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная и/или собственный аллергологический анамнез.

2. У часто болеющих детей обнаружено снижение показателя фагоцитарной защиты и повышение коэффициента специфического лимфоцитарно-моно-цитарного потенциала по данным гемограммы, уменьшение количества иммуноглобулина А, увеличение концентрации ИЛ-4, ФНО-а и снижение ИФН-у в сыворотке крови.

3. Установлено увеличение концентрации уровней первичных продуктов липопероксидации и количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у детей дошкольного возраста с рецидивирующими респираторными заболеваниями.

4. Концентрация метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха имеет прямую зависимость с содержанием ИЛ-4 и обратную связь с уровнем ИФН-у в сыворотке крови, что является маркером аллергического воспаления у часто болеющих детей и подтверждается наличием положительной корреляции между уровнем нитратов/нитритов в конденсате выдыхае-

мого воздуха и наличием отягощенного аллергологического наследственного и/или собственного анамнеза. Активация местных процессов липоперок-сидации и генерация продуктов метаболизма оксида азота связаны с низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А, что подтверждается отрицательным коэффициентом корреляции.

5. На фоне применения масла кедового ореха в конденсате выдыхаемого воздуха снижается содержание диеновых коньюгат и коэффициента E2W,M в гепта-иовой фазе, диеновых коныогат, кетодиенов и сопряженных триенов в изоп-ропанольной фазе, повышается общая антиокислительная активность; уменьшается уровень нитритов п нитратов.

6. В катамнезе после применения кедрового масла отмечалось енгокение уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями в основной группе детей (индекс эффективности -1,27, показатель защищенности - 22%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выделения группы детей, обладающих высоким риском рсцидивирова-ния респираторных заболеваний, целесообразно использовать скрининго-вые анамнестические критерии (патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям и аллергии, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, наличие аллергических заболеваний).

2. Часто болеющим детям с неблагоприятным семейным и/или собственным аллергологическим анамнезом рекомендуется исследование уровня метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха с целью определе-тгая степени риска развития аллергическою поражения респираторного тракта.

3. Детям дошкольного возраста, часто болеющих респираторными заболеваниями рекомендуется использовать кедровое масло курсом 21 день по 1 чайной ложке 3 раза в день после еды для профилактики повторных респираторных инфекций.

СПИСОК1Т\УЧНЬ1Х ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неспецифическая профилактика и лечение острых респираторных заболеваний в группе часто и длительно болеющих детей/O.A. Тихоненко, H.H. Третьякова, A.C. Панченко [и др.] // Забайкальский медицинский вестник. - 2005. -№2,-С. 71-73.

2. Дары Забайкалья: кедровое масло на благо здоровья детей/ Н.Н.Третьякова, ТА. Казакова, А.Ю. Жбанчикова [и др.] // Молодежь Забайкалья: культура здоровья - здоровое общество : мат. X международной молодежной науч-

ной конф. - Чита, 2006. - С.70-72.

3. Третьякова H.H. Применение Циклоферона в терапии и профилактике острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей' Н.Н.Третьякова, О.А.Тихоненко // Медицина завтрашнего дня : мат. науч,-практ. конф. - Чита, 2004. - С.87-89.

4. Третьякова H.H. Неспецифическая профилактика ОРЗ у детей/ Н.Н.Трегьяко-ва, О.А.Тихоненко // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: мат. науч.-практ. конф. молодых ученых. - 2006 г. - С.161 -163.

5. Третьякова H.H. Метаболиты оксида азота в выдыхаемом воздухе у часто и длительно болеющих детей на фоне корригирующей терапии/ Н.Н.Третьякова, И.Н. Гаймоленко, О.А.Тихоненко // Актуальные проблемы педиатрии : тез. докл. XI конгресса педиатров России. - М., 2007. - С.674-675.

6. Третьякова H.H. Индукторы синтеза интерферонов в терапии бронхиальной астмы у детей/H.H. Третьякова, O.A. Тихоненко, М.В. Максименя // Иммунитет и болезни: от теории к практике: тез. докл. международного конгресса. -М., 2005.-С. 182.

7. Эффективность применения кедрового масла при респираторной патологии у детей: клиннко-биохимические аспекты/ H.H.Третьякова, М.В. Максименя, М.П. Сошнянина [и др.] //Аллергология и иммунология : тез. докл. XI междунар. конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабшштации, IV Европейский Конгресс по астме с междунар. участием. - М., 2006. - Т.7. -№1.-054-55.

8. Гаймоленко И.II. Уровень цигокинов, иммуноглобулинов, метаболитов оксида азотау часто и длительно болеющих детей/ И.Н. Гаймоленко, H.H. Третьякова, O.A. Тихо не нко // Иммунитет и болезни: от теории к практике: тез. докл. международного конгресса. Журнал АДАИР. - 2007. - прил. 2. - С. 79-80.

9. Состояние адаптивных реакций у часто и длительно болеющих детей на фоне применения масла кедрового ореха/ H.H. Третьякова, И.Н. Гаймоленко, O.A. Тихоненко [и др]. // Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - №2. - С. 1317.

10. Третьякова H.H. Применение Циклоферона при острых респираторных заболеваниях в группе часто и длительно болеющих детей/ Н.Н.Третьякова, О.А.Тихоненко, И.Н.Гаймоленко, А.С.Панченко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007. -№1. -С.56-59.

11. Неспецифическая профилактика и лечение ОРВИ у часто и длительно болеющих детей/ H.H. Третьякова, O.A. Тихоненко // Медицина завтрашнего дня: мат. науч.-практ. конф. - Чита, 2006. - С.74-75.

12. Факторы риска развития и состояние общей реактивности у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями / H.H. Третьякова, И.Н. Гай-

моленко, O.A. Тихоненко [и др]. II Забайкальский медицинский вестник. 2009. -№4. -С.26-29.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AHO - аллергическая настроенность организма

АОА - антиокислительная общая активность

АФК - активные формы кислорода

БА - бронхиальная астма

ДК - диеновые конъюгаты

ДПНЖК - длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

КД, CT - кетодиены, сопряженные триены

КФЗ - коэффициент фагоцитарной зашиты

КВВ - конденсат выдыхаемого воздуха

КМ - кедровое масло

ЛТ -лейкотриены

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ОРИ - острые респираторные инфекции

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СИЛМП -специфический иммунный лимфоцитарно-моноцитарный

потенциал

ЧБД - часто болеющие дети

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

Лицензия ИД№03077 от23.10.00. Подписано в печать 27.10.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/16. Усл.печл-1,0 Тираж 100. Заказ № 242010.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Частые респираторные заболевания у детей являются актуальной медицинской и социальной проблемой на современном этапе развития педиатрии (Альбицкий В.Ю., 2003; Коровина Н.А, 2002; Заплатников A.JL, 2003; Самсыгина Г.А, 2005). По данным литературы от 15 до 75% детской популяции относят к группе часто и длительно болеющих детей с пиком заболеваемости в раннем и дошкольном детском возрасте (Таточенко В.К., 2000; Ильина Н.Н., 1995; Макарова З.С., 2004; Мамчик Н.П., 2004; Barlett J.C, 2001). Повторные, особенно тяжело протекающие острые респираторные заболевания, могут приводить к нарушению физического и нервно-психического развития детей, способствуют снижению функциональной активности иммунитета, формированию хронических воспалительных процессов в органах дыхания, наносят серьезный материальный ущерб (Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа, 2002). В развитии частых заболеваний органов дыхания у детей имеет значение влияние многих эндогенных и экзогенных факторов, которые требуют уточнения их статистической значимости (Альбицкий В.Ю., 2003; Заплатников A.JL, 2003).

В настоящее время имеются данные о формировании вторичного иммунодефицита у этой категории детей, о чем свидетельствуют разнонаправленные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, системы ней-трофильных гранулоцитов (Маркова Т.П., 2002; Лесина О.Н., 2004; Сарычева А.В., 2000; Ярцев М.Н., 2006; Симовьян Э.Н., 2007; Тарасова И.В., 2006). Ряд исследователей указывают на нарушение процессов интерфероногенеза и генетической детерминации индивидуума к выработке интерферонов при частых инфекциях (Ершов Ф.И., 2004; Романцев М.Г., 2006). Рецидивирование заболеваний способствует дисиммуноглобулинемии, гиперпродукции иммуноглобулина Е, активации клонов Th 2 типа с подавлением супрессорной активности Т-лимфоцитов, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам (Зиновьева Н.А., 2006; Козырицкая Д.В., 2007; Булгакова В.А., 2005; Балаболкин И.И., 2003; Leynaert В, 1999). Известна роль интенсификации процессов липопероксидации, активации синтеза оксида азота при развитии бронхолегочных заболеваний, однако отсутствуют исследования по комплексному изучению этих процессов у часто болеющих детей. Неинвазивная диагностика имеет приоритетное значение в педиатрической практике и, безусловно, должна шире применяться на амбулаторном этапе (Хышиктуев Б.С., Колесникова Л.И., 1999; Чучалин А.Г., 2006; Мизерницкий Ю.Л., 2006; Локшина Э.Э., 2006). Определение концентрации медиаторов воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха является малоизученной проблемой в диагностике механизмов развития заболеваний бронхолегочной системы детского возраста.

В связи с этим комплексное изучение патофизиологических звеньев формирования повышенной восприимчивости к острым респираторным заболеваниям у детей с помощью доступных неинвазивных методов, а также разработка способов профилактики, является актуальной задачей современной педиатрии (Таболин В.А.; 1998, Нестерова И.В., 2000; Самсыгина Г.А., 2005; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Баранов А.А., 2004; Огородова Л.М., 2004).

Несмотря на достаточно большой перечень лекарственных препаратов, профилактика рецидивиующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей не всегда оказывается эффективной (Маркова Т.П., Чувиров Д.Г, 2002; Иванова Н.А., 2007; Воробьев А.А., 2004). При проведении профилактических мероприятий необходим поиск индивидуальных методов оздоровления и реабилитации с учетом патофизиологических механизмов развития частой заболеваемости у детей (Учайкин В.Ф., 2004; Таточенко В.К, 2001; Альбиц-кий В.М., 2003). В последние годы особую роль в комплексной реабилитации имеет применение адаптогенов, витаминов растительного происхождения. Пищевое применение полиненасыщенных жирных кислот группы со-3 способствует замещению арахидоната на со-3 жирные кислоты в мембранах клеток и синтезу противовоспалительных факторов (Black P.N., 1997; Matshuda

J., 2000; Presscot S.L., 2004; Титов B.H., 2006). Известно, что кедровое масло превосходит по своим свойствам лучшие растительные масла (облепиховое, оливковое, кокосовое, миндальное и др.) и является источником большого количества жиро- и водорастворимых витаминов, микро- и макроэлементов, незаменимых аминокислот, фосфолипидов, фитостеринов, но главным достоинством является наличие незаменимых жирных кислот семейства со-6 и со-3 (Медведев Ф.А., 1992). В доступной литературе отсутствует информация о влиянии применения масла кедрового ореха на состояние защитных реакций организма и профилактику респираторных заболеваний у детей.

Цель исследования:

Изучить факторы риска, особенности местных и системных реакций защиты, возможности профилактики частой респираторной заболеваемости у детей дошкольного возраста.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ факторов риска частых респираторных заболеваний у детей и выявить их статистическую значимость.

2. Оценить показатели общей реактивности организма по гемограмме, уровню иммуноглобулинов и цитокинов в сыворотке крови.

3. Исследовать механизмы защиты в респираторном тракте по состоянию системы «ПОЛ-антиоксиданты», показателям метаболитов оксида азота в сыворотке крови и конденсате выдыхаемого воздуха.

4. Оценить характер корреляции между факторами риска, показателями местных и общих реакций организма у детей дошкольного возраста.

5. Изучить динамику процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и клинический профилактический эффект на фоне применения масла кедрового ореха.

Научная новизна

Установлены статистически значимые факторы риска развития повторных респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности и родов, наличие отягощенной наследственности по хроническим и аллергическим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, аллергические заболевания в анамнезе.

Раскрыты особенности состояния местных механизмов защиты в респираторном тракте, характеризующиеся повышением количества метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Выявлены корреляционные взаимосвязи между количеством нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и ИЛ-4 в сыворотке крови.

Приоритетным являются результаты, свидетельствующие об интенсификации ПОЛ в виде повышения уровня начальных продуктов липоперокси-дации в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей на фоне отсутствия клиники острых респираторных заболеваний.

Впервые с целью профилактики повторных респираторных заболеваний у детей применялось кедровое масло, богатое полиненасыщенными жирными кислотами. Выявлен положительный эффект его влияния на процессы липопероксидации и антиоксидантную защиту в респираторном тракте в виде уменьшения концентрации диеновых коньюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, коэффициента Е232/220, повышения общей антиокислительной активности. Отмечено снижение уровня нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Клинические наблюдения установили положительный профилактический эффект кедрового масла в катамнезе. Выявлено снижение респираторной заболеваемости на 22% в исследуемой группе по отношению к группе сравнения.

Теоретическая и практическая значимость работы

У детей дошкольного возраста с повторными респираторными заболеваниями выявлены значимые факторы риска в анте- и постнатальном периоде: патологическое течение беременности, наличие неблагоприятной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная по аллергии и/или собственный аллергологический анамнез.

В результате проведенного исследования раскрыты некоторые закономерности развития транзиторного гипоиммуного состояния у детей дошкольного возраста, которые проявлялись снижением показателя фагоцитарной защиты и повышением специфического лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, цитокиновым дисбалансом (увеличение количеств ИЛ-4, ФНО-а, снижение ИФН-у) и снижением уровня иммуноглобулина А.

Исследование конденсата выдыхаемого воздуха выявило активацию системы липопероксидации в респираторной системе, в виде повышения количеств ДК, КД и СТ , коэффициентов Е2з2/22о> Е278/220 в гептановой и изопро-панольной фазах липидного экстракта.

Повышение метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха наблюдалось у часто болеющих детей, что может служить фактором риска развития респираторной аллергии. Определена прямая корреляционная зависимость между содержанием нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови.

Оценка клинико-лабораторной эффективности использования масла кедрового ореха у часто болеющих детей выявило положительное влияние в виде уменьшения содержания первичных продуктов липопероксидации и повышения общей антиокислительной активности, снижения концентрации метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха. Катамнестиче-ские клинические наблюдения установили высокую профилактическую эффективность кедрового масла. Его применение приводило к снижению частоты острых респираторных заболеваний на 22% в сравнении с детьми, не получившими профилактику.

Положения, выносимые на защиту

1. Выявлены значимые факторы риска развития повторных респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста: патологическое течение беременности у матери (гестозы, токсикозы, угрозы прерывания беременности, хроническая фетоплацентарная недостаточность) и наличие отягощенного акушерского анамнеза (соматические заболевания матери, инфекционные заболевания во время беременности); наличие отягощенного семейного анамнеза (онкологические, хронические соматические, аутоиммунные заболевания), дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, неблагоприятный наследственный и собственный аллергологиче-ский анамнез.

2. Дети дошкольного возраста, подверженные частым острым респираторным заболеваниям, имеют напряжение общих защитно-адаптационных механизмов, которое проявляется уменьшением коэффициента фагоцитарной защиты, увеличением специфического иммунного лимфоцитарно-моноцитарного потенциала, высокими количествами ИЛ-4, ФНО-а, снижением ИФН-у и уровня Ig А в сыворотке крови.

3. В конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей обнаружена интенсификация процессов липопероксидации и снижение антиокси-дантной активности, выявлено повышение нитратов/нитритов, что отражает наличие «оксидативного» стресса в респираторной системе и является фактором риска развития респираторной аллергии.

4. Выявлены взаимосвязи между общими и местными защитными факторами. Наличие отрицательной корреляции между уровнем сывороточного Ig А и концентрацией начальных продуктов ПОЛ, уровнем метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха подтверждает наличие местного воспалительного процесса на фоне гипоиммунноглобулинемии. Установлена прямая сильная связь между содержанием в конденсате выдыхаемого воздуха нитратов/нитритов и уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови и обратная с

ИФН-у, что отражает риск развития респираторной аллергии у часто болеющих детей.

5. Применение масла кедрового ореха с профилактической целью приводит к уменьшению активности процессов липопероксидации, увеличению антирадикальной защиты и снижению количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у часто болеющих детей. Данный метод коррекции обладает клиническим профилактическим эффектом в катамнезе.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов», Красноярск, 1 июня 2006; X международной молодежной научной конференции «Молодежь Забайкалья: культура здоро-вья-здоровое общество», Чита, 13-14 апреля 2006; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008, Краевой конференции «Здоровый ребенок», Чита, 24 марта 2009. Материалы диссертации внедрены на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, в практическое здравоохранение для работы врачей-педиатов городских детских поликлиник г. Читы (№3, №4, №5).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 1 в изданиях, определенных ВАК для публикации научных работ, отражающих основное содержание диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов и практи

выводы

1. В результате сравнительного наблюдения когорты дошкольников, установлено, что наиболее значимыми факторами риска развития частой респираторной заболеваемости являются патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, отягощенная родословная и/или собственный аллергологический анамнез.

2. У часто болеющих детей обнаружено снижение показателя фагоцитарной защиты и повышение коэффициента специфического лимфоци-тарно-моноцитарного потенциала по данным гемограммы, уменьшение количества иммуноглобулина А, увеличение концентрации ИЛ-4, ФНО-а и снижение ИФН-у в сыворотке крови.

3. Установлено увеличение концентрации уровней первичных продуктов липопероксидации и количества нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха у детей дошкольного возраста с рецидивирующими респираторными заболеваниями.

4. Концентрация метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха имеет прямую зависимость с содержанием ИЛ-4 и обратную связь с уровнем ИФН-у в сыворотке крови, что является маркером аллергического воспаления у часто болеющих детей и подтверждается наличием положительной корреляции между уровнем нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха и наличием отягощенного аллергологического наследственного и/или собственного анамнеза. Активация местных процессов липопероксидации и генерация продуктов метаболизма оксида азота связаны с низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А, что подтверждается отрицательным коэффициентом корреляции.

5. На фоне применения масла кедового ореха в конденсате выдыхаемого воздуха снижается содержание диеновых коньюгат и коэффициента Е232/220 в гептановой фазе, диеновых коньюгат, кетодиенов и сопряженных триенов в изопропанольной фазе, повышается общая антиокислительная активность; уменьшается уровень нитритов и нитратов.

6. В катамнезе после применения кедрового масла отмечалось снижение уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями в основной группе детей (индекс эффективности - 1,27, показатель защищенности - 22%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выделения группы детей, обладающих высоким риском рецидивиро-вания респираторных заболеваний, целесообразно использовать скрининго-вые анамнестические критерии (патологическое течение беременности, наличие отягощенной наследственности по хроническим заболеваниям и аллергии, дистрофия в раннем возрасте, дисбактериоз кишечника, пассивное курение, наличие аллергических заболеваний).

2. Часто болеющим детям с неблагоприятным семейным и/или собственным аллергологическим анамнезом рекомендуется исследование уровня метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха с целью определения степени риска развития аллергического поражения респираторного тракта.

3. Детям дошкольного возраста, часто болеющих респираторными заболеваниями, рекомендуется использовать кедровое масло курсом 21 день по 1 чайной ложке 3 раза в день после еды для профилактики респираторных инфекций.