Автореферат и диссертация по медицине (14.01.27) на тему:Клинико-патофизиологические особенности гормонального фона и полиморфизмы генов серотониновой системы у больных алкоголизмом с противоправным поведением

На правах рукописи

ГАВРИЛОВА Валентина Александровна

КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО ФОНА И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ С ПРОТИВОПРАВНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ

Специальности: 14.01.27-Наркология 14.03.03-Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ЛЕН 2012

Томск-2012

005056511

005056511

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

член-корреспондент РАМН Бохан Николай Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Иванова Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

д-р мед. наук, профессор Балашов Петр Прокопьевич

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздравсоц-развития России (Томск).

д-р мед. наук, профессор Агафонов Владимир Иванович

ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (Томск)

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России (Новосибирск).

Защита состоится_декабря 2012 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Автореферат разослан_ноября 2012 г.

Ученый секретарь совета по защите --

докторских и кандидатских С Э. Перчаткина

диссертаций Д 001.030.01 ^

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Одним из тяжелых социальных последствий алкоголизма является противоправное поведение и агрессия (Семке

B. Я., Бохан Н. А., Гусев С. И. и др., 2006). По данным статистики, от 40 до 60 % случаев насилия совершается в состоянии алкогольного опьянения (Статистический сборник: Преступность и правонарушения, 2008). В России около 80 % убийц и 60 % их жертв употребляли алкоголь непосредственно перед преступлением. Более того, анализ временных серий, проведенный в 14 европейских странах и США, показал, что уровень убийств с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем продажи алкогольных напитков на душу населения (Greenfeld L. А., 1998; Cook Р. J. et al„ 2006). Эти данные свидетельствуют в пользу существования прямой взаимосвязи между употреблением алкоголя и агрессией. Считается, что у человека внутривидовая агрессия является биологической основой асоциального поведения и преступности (Maxson S. С., 1992).

Изучение механизмов биологической предрасположенности к алкоголизму является одной их важных областей, на которую направлены современные исследования. Лица, находящиеся в группе высокого риска развития алкоголизма, характеризуются измененным ответом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (Иванова С. А., Снигирева Г. Я., Гусев С. И., Семке В. Я., 2007; Sorocco К. Н„ 2002) и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (Hermann D., 2002) систем на стресс, изменениями в серотонинергической регуляции (Barr

C. S. et al„ 2004; Barr С. S., Goldman D., 2006). При этом само по себе хроническое злоупотребление алкоголем ведет к накоплению различных нарушений в работе нейромедиаторных и эндокринной систем, которые могут в значительной степени определять поведение больного алкоголизмом/По данным ряда авторов, взаимосвязь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, тестостерона с алкогольной аддикцией имеет двунаправленный характер, форм и-' руя порочные круги. Повышенные уровни тестостерона и кортизола могут способствовать развитию алкоголизма, приему алкоголя, при этом хронический прием алкоголя также ведет к повышению уровня этих гормонов и нарушению регуляции их секреции (Besemer F., 2011). Известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы взаимосвязаны с серотонинергической системой мозга (Дмитриева Т. Б., Дроздов Ф. 3., Коган Б. М., 1998). Есть сведения, что уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов (Bliss Е. L., Zwanziger J., 1966; Tatet G. E., Bernardini R., 2003) и снижением концентрации тиреоидных гормонов (Bauer М. et. al., 2002).

До настоящего времени не решен вопрос, почему в ответ на прием алкоголя у части индивидуумов возникает стремление к совершению агрессивных поступков, а у других такой реакции не наблюдается, не определена роль биологических факторов в механизмах криминальной агрессии у больных алкоголизмом. Открытым остается вопрос, какими биологическими механизмами регулируются различные типы агрессии у человека. Предполагается, что они могут быть разными для таких видов агрессии, как импульсивная и преднамеренная (холодная), реактивная и проактивная, прямая физическая и косвенная, непрямая (Popova N. К., 1993; Raine A. et al., 1998; Craig I. W„ Halton К. I., 2009). Таким образом, является обоснованным комплексное исследование гормональных показателей, генетических маркеров и психометрических параметров для изучения их роли в регуляции агрессивных форм поведения у больных алкоголизмом.

Цель работы: изучить уровни стероидных и тиреоидных гормонов, полиморфизмы генов серотониновой системы у осужденных больных алкоголизмом.

Задачи исследования:

1. Исследовать содержание кортизола, нейростероидов (дегид-роэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата), тиреоидных гормонов (трийодтиронина, тироксина и тиреотропного гормона) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

2. Охарактеризовать серотонинергическую систему по оценке уровня серотонина и частотам встречаемости полиморфизмов генов серотонинового обмена (5-HTTLPR и STin2 в гене серотонинового транспортера, -703G>T гена триптофангидроксилазы 2, -1019C>G гена рецептора 1А серотонина, rs2271537 гена триптофан-пирролазы) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

3. Выявить корреляции биологических показателей с личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

4. Изучить возможность ассоциации полиморфизма генов серотониновой системы у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением с их кпинико-психологическими характеристиками (личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии).

4

Научная новизна. В результате комплексного исследования на основе современных биологических и молекулярно-генетических методов у больных алкоголизмом, осужденных за преступления и не совершавших преступления, выявлены гормональные особенности, характерные для больных алкоголизмом. Показана корреляция уровня гормонов с психометрическими характеристиками. Впервые определена взаимосвязь гормональных показателей с длительностью периода пребывания в условиях пенитенциарной системы, различия в уровне гормонов у больных алкоголизмом, совершивших преступление в состоянии алкогольного опьянения и в трезвом состоянии. Впервые выявлена ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с депрессией, клинико-психологическими характеристиками у осужденных больных алкоголизмом.

Практическая значимость. Результаты исследования могут служить теоретической и практической базой для разработки дифференцированных превентивных и реабилитационных мероприятий для осужденных больных алкоголизмом. Полученные данные позволяют сформировать группы риска криминального поведения у больных алкоголизмом. Применение результатов исследования в практическом здравоохранении и в пенитенциарной системе будет способствовать улучшению качества оказания специализированной наркологической помощи. Результаты исследования представлены в методических рекомендациях «Генетическое типирование: перспективы применения в пенитенциарной медицине» и «Методы оценки агрессивного поведения и особенности психологического обследования осужденных в пенитенциарных условиях», пособии для врачей, психологов и социальных работников «Факторы риска делинквентного поведения подростков».

Положения, выносимые на защиту:

1. Для осужденных больных алкоголизмом как в период ремиссии в течение месяца, так и в период длительной ремиссии (более 2 лет в пенитенциарных условиях) характерен комплекс гормональных нарушений, включающий в себя повышение уровней кортизола и тестостерона, сниженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы, находясь в реципрокных взаимоотношениях, взаимосвязаны с параметрами личностного профиля, типами и уровнями агрессии и депрессии.

3. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением полиморфизмы генов серотониновой системы ассоциированы с параметрами личностного профиля, типами и уровнями агрессии и депрессии.

4. Повышенные уровни кортизола (вследствие гиперреактивности гипоталамо-гипофйзарно-надпочечниковой оси и воздействия хронического приема алкоголя), тестостерона, дегидроэпиандросте-рона в сочетании со сниженной активностью серотониновой ней-ротрансмйссйи (в том числе конституциональное, связанное с различиями в экспрессии генов серотониновой системы и функциональное, связанное с воздействием алкоголя и гормональной регуляции) приводят к проявлению агрессии у больных алкоголизмом.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008); на 9th World Congress of Biological Psychiatry (Paris, France, 2009); на II региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); на XI Российском конгрессе с международным участием молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010); на пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); на III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2012). Исследования поддержаны грантами РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств» (2011-2013), РГНФ № 11-06-00550а «Роль психологических и нейроэндокринных факторов в формировании агрессивного паттерна поведения в условиях пенитенциарной системы» (2011-2013), РФФИ_Сибирь № 11-04-98054-р (2011-2012) «Разработка научных основ технологии прогнозирования риска асоциального поведения в регионе Сибири» и государственными контрактами № К-16-НИР/46-8 (2010) «Разработка методов оценки качества оказания специализированной медицинской помощи больным психическими расстройствами на основе применения клинико-иммунофизиологических и биохимических критериев» и «Разработка моделей диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии аффективных и адциктивных расстройств на основе иммунофизиоло-гических,- молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов» (2014) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)».

Внедрение результатов. Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, в учебные программы сту-6

дентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО Сибирского ГМУ Минздравсоцразвития России и внедрены в клиническую практику и используются в клиниках ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 методических рекомендаций, 1 пособие для врачей, психологов и социальных работников.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на_

страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 204 источников: 25 отечественных и 179 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Формирование групп исследования и клиническая верификация диагноза выполнены на базе отделения аддиктивных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (руководитель - член-корр. РАМН, проф., д.м.н. Н. А. Бохан) и на базе медицинской части ФБУ ИК-43 ГУФСИН России по Кемеровской области. Группу сравнения составили студенты и преподаватели высших учебных заведений, волонтеры.

Клиническая верификация осуществлялась психиатрами-наркологами согласно МКБ-10. Критерии включения в основной' группе: наличие установленного диагноза Р10.21, Р10.22 (психические и поведенческие расстройство, вызванные употреблением алкоголя, синдром зависимости), письменное информированное согласие, мужской пол, возраст 20—60 лет, этническая принадлежность к русской популяции; критерии исключения: наличие эндогенных психических расстройств, соматических расстройств в стадии обострения. В группе сравнения критерии включения: письменное информированное согласие, мужской пол, возраст от 20 до 60 лет, этническая принадлежность к русской популяции; критерии исключения: наличие психических расстройств, соматической патологии в стадии обострения. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципам ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному комитетом по Биомедицинской этике ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Лабораторное исследование проведено на базе лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (рук. лаб. - д.м.н., проф. С. А. Иванова) и лаборатории нейрогеномики поведения ИЦиГ СО РАН, Новосибирск (рук. лаб. - д.м.н., проф. Н. К. Попова).

Всего обследовано 450 человек. Среди них 136 осужденных мужского пола, отбывающих наказание в исправительной колонии строгого режима № 43 в Кемерове, разделенные на 3 группы в зависимости от предполагаемого типа агрессии: 60 человек, больных алкоголизмом, осужденных за убийство (физическая, прямая агрессия); 27 человек, осужденных за кражи (косвенная, непрямая агрессия), страдающих алкоголизмом; 49 человек, здоровых соматически и психически, осужденных за кражи. В группы сравнения вошли 106 мужчин, больных алкоголизмом, проходивших лечение на базе клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН, а также 208 соматически и психически здоровых лиц мужского пола. Часть биологического материала для контрольной группы была предоставлена к. б. н., зав лаборатории этногенетики ИЦиГ СО РАН Л. П. Осиповой.

У всех обследуемых лиц брали кровь из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 утра, натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с активатором свертывания, а также ЭДТА для получения сыворотки и цельной крови

Определение концентрации стероидных, тиреоидных гормонов и серотонина. Иммуноферментный анализ концентраций кортизола, тестостерона и ДГЭА сульфата проводили с помощью наборов «Ал-корБио» (Россия), согласно инструкции фирмы-производителя. Определение концентрации ДГЭА проводили с помощью набора фирмы DRG (Германия), серотонина - IBL (Германия) согласно инструкциям фирмы-производителя. Для определения содержания тироксина, трийодтиронина и тиреотропного гормона были использованы наборы фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Детекция результатов осуществлялась с помощью приборов «Униплан» (ЗАО Пикон, Россия), и «Epoch» (BioTek. США). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмой-изготовителем.

Изучение полиморфизмов генов серотонинового обмена. Выделение геномной ДНК осуществлялось с использованием набора фирмы «Медиген» (Россия) на основе стеклянного сорбента, согласно инструкции производителя.

Аллели полиморфизма 5-HTTLPR определяли по длине ПЦР продуктов, полученных с праймерами 5'-ggcgttgccgctctgaatgc и 5'-gagggactgagctggacaaccac (отжиг 58С, 35 циклов) (Lesch К. Р. et al., 1996). Аллели 703G>T и 1019C>G полиморфизмов определяли методом аллельспецифичной ПЦР. Для генотипирования полиморфизма 1019C>G были подобраны праймеры, специфично отжигающиеся с С- или G-аллелями (5'-gaagaccgagtgtgtctac g/c) и пара внешних праймеров для положительного контроля (5'-agtcacaggcaatattctccc и 5'-tgaatgggaaggtgaacagtc). Для генотипирования полиморфизма 703G>T были подобраны праймеры, специфично отжигающиеся с G- или Т-аллелями (5'-gctttttctgacttgacatagt 8

с/а), прямой праймер (5'-ctttctcctcaccacataac) и пара внешних прай-меров, использованных в качестве внешних праймеров при геноти-пировании полиморфизма 10190G. Амплификацию производили в термоциклере «Бис». Продукты ПЦР визуализировались после проведения электрофореза в 2 % агарозном геле, окрашенном бромистым этидием. Длина фрагментов определялась с помощью маркера pBluescript/Mspl. Для генотипирования по rs2271537 полиморфизму триптофан-пирролазы был использован метод ПЦР в реальном времени с помощью набора фирмы «Applied Biosystems». Амплификацию и анализ результатов осуществляли с помощью прибора «StepOnePlus» фирмы Applied Biosystems.

Методы психологического обследования: опросник Басса-Дарки для исследования агрессии, личностный опросник Леонгарда-Шмишека для оценки акцентуаций личности, опросник депрессии Бека.

Методы статистического анализа. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга (РХВ) с помощью критерия х2- Для оценки связи качественных признаков с исследуемыми генетическими маркерами использовали критерий х2 Пирсона с поправкой Иейтса на непрерывность при числе степеней свободы, равном 1, и точный тест Фишера при ожидаемом числе наблюдений, хотя бы в одной из ячеек таблицы сопряженности менее 5, а также расчет отношения шансов по методу Вулфа. Также статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ SPSS для Windows. Для проверки на нормальность распределения использован критерий Шапиро-Вилкоксона, для сравнения данных нормального распределения - дисперсионный анализ, критерий Стьюдента, а также критерии Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни с поправкой Бонферони для данных, не соответствующих нормальному распределению. Кроме того, для анализа данных были использованы методы многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA) с последующим множественным сравнением по Фишеру и коррекцией Бонферрони и однофакторного анализа (ANOVA) с последующим множественным сравнением по Фишеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОЕ5АНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Осужденные больные алкоголизмом с противоправным поведением были разделены на группы с предположительно различным преобладающим типом агрессии, лежащим в основе совершенного правонарушения: совершившие убийство (прямая, физическая агрессия), совершившие кражи (косвенная, непрямая агрессия). Данное разделение было сделано в связи с присутствующим в научной литературе мнением, что в основе различных типов агрессии могут

9

лежать различные биологические механизмы. Средний возраст в группе больных алкоголизмом, осужденных за убийство, составил 40+1,5 года, в группе осужденных за кражи - ЗОЮ,9 года. Все они были неоднократно судимы (в группе осужденных за убийство третья судимость была у 36,6 % обследованных, в группе осужденных за кражи ,- у 46,4 %), первая судимость - в возрасте 18,3±0,6 и19,96±0,3 года.

Таким образом, все больные алкоголизмом этих групп характеризовались устойчивым противоправным поведением. При этом 81,4 % больных алкоголизмом, осужденных за убийство, совершили преступление в состоянии алкогольного опьянения, в то время как среди осужденных за кражи больных алкоголизмом эта доля составила 39,3 %. Длительность заболевания в группе больных алкоголизмом, осужденных за убийство, в среднем равнялась 15,1+0,7 годам, а в группе осужденных за кражи - 8,5±0,6 года. Для осужденных за кражи в среднем характерна более высокая толерантность (более 1 л водки - 42,9 %, до 1 л водки - 57,1 %), чем для осужденных за убийство (до 0,5 л водки - 25,4 %, до 1 л водки - 71,2 %, более 1 л водки - 3,4 %). Длительность ремиссии составила в группе осужденных за убийство больных алкоголизмом 3,5±0,3 года, в группе осужденных за кражи больных алкоголизмом - 2,2±0,2 года.

Проведенный анализ результатов исследования уровня гормонов, полиморфизмов генов серотонинового обмена, уровня депрессии по опроснику Бека, уровня и типов агрессии по опроснику Басса-Дарки, акцентуаций характера по опроснику Леонгарда-Шмишека не выявил достоверных различий между группами больных алкоголизмом, осужденных за кражи или за убийство. Такой результат может быть объяснен с различных позиций. Многие современные исследователи сходятся на том, что склонность индивида к криминальному поведению может быть обусловлена биологическими факторами, наследственность может детерминировать тот личностный порог, за которым начинается активация специфических нейрогуморальных реакций, связанных с агрессивным поведением (Моуег К. Е.,1981), но вероятность высокоагрессивного деструктивного поведения в форме гомицида определяется в относительно большей мере личностными, социально-сформированными предиспозициями индивида, «детабуированием зла» (Леонтьев Д. А., 1996). S. А. Med-nick, W. F. Jr. Gabrielli, B. Hutchings (1983, 1987), К. T. Van Düsen, S.A. Mednick, W. F. Jr. Gabrielli, B. Hutchings (1983) в исследовании приемных детей показали, что биологическими наследуемыми факторами определяется не склонность к агрессии, а какая-то характерная черта (например, импульсивность), увеличивающая возможность проявления агрессии (Ban-att Е„ Patton J. Н„ 1983; Mednick S.A. et al„ 1987), характер же совершенного преступления зависит 10

от нормоэтических установок, личностных качеств, сформировавшихся в условиях криминальной среды.

Сама по себе методика исследования агрессии по Бассу-Дарки отражает состояние, характерное для личности в целом, но и в контексте окружающей ситуации. Преступники, среди которых проводилось исследование, находятся длительное время в специфических условиях изоляции (год и более пребывания в местах изоляции с административными и уголовными санкциями за проявления агрессии, субкультуральными запретами преступного мира на прояв-лениё агрессии), что корригирует агрессивное поведение. Таким образом, непосредственное «измерение» присущего данному конкретному индивиду уровня агрессии не представляется возможном в виду размытости самого этого понятия, зависимости ее проявлений от условий внешней среды. Поэтому исследование дополнено изучением акцентуаций характера по методу Леонгарда-Шмишека, которые являются более устойчивыми личностными образованиями, в меньшей мере подверженными воздействию настроения, текущей ситуации. Некоторые же акцентуации изначально предполагают наличие агрессивности в поведении (возбудимая, застревающая, циклотимическая), таковые сочетания отмечались у осужденных больных в сравнении со здоровыми индивидами (возбудимость - 12,7±0,7 и 10,6±1,2 балла, застревание - 13,8±0,5 и 12,1 ±0,9 балла, циклотимность - 13,7±0,6 и 9,4±1,1 балла; р<0,001).

Большая часть насильственных преступлений — это одномоментный акт, совершаемый часто в состоянии алкогольного опьянения, которое невозможно в условиях пенитенциарной системы. Алкогольное опьянение служит триггером, который, с одной стороны, снимает морально-этические табу, а с другой - способствует проявлению агрессивности как психоактивное вещество. С практической точки зрения не представляется возможным оценить концентрации биомаркеров непосредственно перед или в момент совершения преступления, поэтому можно оценить только их базальные уровни у больных алкоголизмом, совершивших преступления в состоянии алкогольного опьянения, по сравнению с совершившими преступление в трезвом состоянии.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения, имели более высокий уровень кортизола - 880,6 (764,2— 1053,7) нмоль/л и 764,3 (654,3—833,5) нмоль/л (р=0,03) и более низкий уровень тиреотропного гормона -2,3 (1,6—3,7) мМЕ/л и 3,6 (2,7— 5,5) мМЕ/л (р=0,02). У больных алкоголизмом, совершивших кражи, таких отличий выявлено не было, а в группе психически здоровых, осужденных за кражи, наблюдается повышение уровня кортизола -1032,3 (825,6—1178,7) нмоль/л и 649,8 (440,5—1007,9) нмоль/л

(р=0,006) и ДГЭА - 18,5 (14,5—22,3) нг/мл и 10,95 (8,97—15,99) нг/мл (р=0,002) у совершивших преступление в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с совершившими кражу в трезвом состоянии. Возможно, гормональные различия в этих группах отражают различия в эмоциональной оценке психодезадаптационной ситуации -пребывание в пенитенциарных условиях.

Выявлен комплекс гормональных изменений, характерных для больных алкоголизмом обеих групп (табл. 1, средние значения уровней тестостерона, ДГЭА и ДГЭАС, имеющих возрастную динамику, представлены для обследуемых в возрасте 25—45 лет, срав-. нение в других возрастных группах показало те же результаты).

Таблица 1

Уровни серотонина, стероидов и нейростероидов у исследуемых

М(25 %Q-75 %Q)

Показатель Группа Р

Тест Крускапа-Уоплиса Тест Манна-Уитни с поправкой Бонферони

Осужденные с алкоголизмом (п=87) Больные алкоголизмом (п=43) Психически и соматически здоровые (п=41)

ТЗ общий, нмопь/л 2,3 (2-2,5) 2,997 (2,8—3,3) 2,8 (2,54—3,5) 0,0000* Р1_2=0,000000* Р1_з=0,00000* Р2_з=0,94

Т4 общий, нмопь/л 106,8 (93,2—127,4) 125,2 (106,5—137,75) 125,5 (97,9—137,7) 0,165

ГТГ, мМЕ/л 3,1(1,9—4) 2,8(1,86—3,3) 2,9(1,4—4,1) 0,138

Кортизол, нмопь/л 833,5 (692,3—988,1) 656,5 (513,5—788,9) 493,1 (391,7—591,5) 0,0000* Р1_2=0,000005* Р1_з=0,00000* р2_3=0,006*

Серотонин, нг/мл 240,5 (178,8—301,7) 97 (68,2—128) 195,2 (156,9—275,7) 0,0000* р1_2=0,000000* Р1—з=0,29 Р2-з=0,00000*

Тестостерон, нм оль/л 25,1 (21,9—31,9) 24,4 (19,3—26,2) 17,8(10,2— 21,7) 0,003* Р1_2=0,036* Р1_з=0,03* р2_з=0,851

ДГЭА, нг/мл 12,98 (10,3—24,7) 12,08 (4,3—15,99) 8,895 (8,4—10,32) 0,004* Р1_2=0,086 Р1_з=0,006* р2_з=0,771

ДГЭАС, Мкг/мл 2,16 (1,6—3,3) 2,33 (1,6—3,2) 2,04 (1,7-2,4) 0,857

Примечание. р,-3 - Достоверность различий при попарном сравнении групп по критерию Манна-Уитни с поправкой Бонферони; р - достоверность различий между 3 исследуемыми группами по критерию Крускала-Уоллиса.

По сравнению с группой психически и соматически здоровых лиц у больных алкоголизмом значительно повышены уровни кортизола и тестостерона. Такой результат в значительной мере согласуется сданными литературы, особенно если принять во внимание, что на момент исследования больные алкоголизмом, входившие в данную 12

группу, не принимали алкоголь в течение месяца. Нами показано, что для больных алкоголизмом характерны гиперкортицизм и повышение уровня тестостерона. Повышение значений кортизола может быть следствием описываемого некоторыми авторами псевдогипер-кортицизма, характерного для алкоголизма (Waltman С. et al., 2001). Эти данные косвенно подтверждают гипотезу о возможной гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы улиц, предрасположенных к алкоголизму, которая может нормализоваться приемом алкоголя и таким образом способствует развитию заболевания (Spring К. et al., 2004). В то же время повышение кортизола у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением по сравнению с больными алкоголизмом без противоправного поведения может свидетельствовать об участии кортизола в механизмах криминальной агрессии, однако не исключено также действие фактора социальной изоляции.

Участие кортизола в агрессии может быть связано не только с его возможным непосредственным действием на структуры головного мозга, но и с воздействием кортизола на серотониновую систему. По данным ряда авторов (Кочетков Я. А., 2004; Максимова Н. М„ Узбеков М. Г., 2007), уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов. В конечном итоге все эти нарушения ведут к возникновению порочного круга -дефицит серотонина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активирует моноаминоксидазу, которая интенсивно дезаминирует серотонин; с другой стороны, под влиянием высоких концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина, что еще больше усугубляет его дефицит (Максимова Н. М., Узбеков М. Г., 2007). Снижение уровня серотонина действительно наблюдается у больных алкоголизмом в нашем исследовании, подтверждая данные литературы.

У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением уровень серотонина имеет тенденцию к повышению по сравнению с контрольной группой. Есть данные, что повышенный уровень серотонина в головном мозге связан у больных алкоголизмом с тягой к алкоголю, гневом, тревожностью (Krystal J. Н. et al., 1994). Также у больных алкоголизмом в более позднем периоде воздержания от приема этанола обнаружено повышение уровня триптофана - предшественника серотонина в сыворотке крови (Farren С. К. et al., 1996). Таким образом, такое повышение уровня серотонина в группе осужденных больных алкоголизмом по сравнению с группой больных алкоголизмом без противоправного поведения и контрольной группой может быть связано с более длительным периодом воздержания и действием пенитенциарного стресса, способствующего проявлению тревожности.

Интересны полученные нами результаты по исследованию ти-реоццных гормонов у больных алкоголизмом в свете противоречивости литературных данных по этому вопросу. Полученные данные свидетельствуют, что у больных алкоголизмом без противоправного поведения после месяца воздержания от этанола уровень тиреоид-ных гормонов не отличается от такового в группе здоровых лиц. Однако у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением наблюдается сниженный уровень ТЗ. Это может быть отражением депрессивной симптоматики, характерной для заключенных, связанных с переживаниями чувства вины, нахождения в пенитенциарных условиях^ Есть также данные, что субклинический гипоти-реоидизм связан с агрессивным поведением (Holtmann М, et al., 2010). Отсутствие изменений ТТГ в данном случае может быть связанно со снижением концентрации ТТГ при повышенном кортизоле вследствие угнетения секреторной функции гипофиза. Однако это может также быть следствием эутиреоидного патологического синдрома, характерного для части больных алкоголизмом.

Согласно литературным источникам, злоупотребление алкоголем ведет к снижению уровня тестостерона, уровень которого значительно повышается уже после 3 недель воздержания от приема алкоголя. Полученные результаты соответствуют данным литературы, (фоме того, было показано повышение уровня ДГЭА у больных алкоголизмом при нормальном уровне ДГЭАС. По литературным источникам, дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат могут синтезироваться половыми железами, корой надпочечников и клетками головного мозга (Soma К. К. et al., 2008). ДГЭА, в отличие от ДГЭАС, может проникать через гематоэнцефалический барьер, в дальнейшем метаболизироваться в головном мозге (Гончаров Н. П. и др., 2005) и влиять на психические процессы. Повышение ДГЭА может быть также связано с повышением тестостерона, так как ДГЭА является предшественником половых гормонов. ДГЭАС известен, прежде всего, своими антиглюкокортикоидными эффектами. Уровень ДГЭАС у больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без, остается нормальным при повышенном уровне кортизола. Таким образом, по сравнению со здоровыми лицами у больных алкоголизмом снижается соотношение кор-тизол/ДГЭАС (7,8+0,6 - у осужденных больных алкоголизмом, 8,6±0,9 - у больных алкоголизмом, 14,1±2,5 - в группе контроля; р=0,0000). Соотношение ДГЭАС/кортизол характеризует анаболиче-ско-катаболический баланс, связано с устойчивостью организма к различным нарушениям (Гончаров Н. П. и др.., 2005; Иванова С. А. и др., 2007), Имеет снижение у больных депрессивными расстройствами (Кочетков Я. А., 2004; Горобец Л. Н., 2007). Такое снижение соотношения ДГЭАС/кортизол, при повышенном уровне ДГЭА, 14

у осужденных больных алкоголизмом может быть отражением дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывать соответствующий эффект на настроение и поведение обследуемых.

Осужденные больные алкоголизмом находились в состоянии вынужденной ремиссии от 1 года и более. У представителей данной группы повышены значения кортизола, тестостерона и серотонина и понижен уровень ТЗ по сравнению с группой больных алкоголизмом без противоправного поведения и с контролем, повышен уровень ДГЭА по сравнению с контролем (табл. 1). При этом у осужденных больных алкоголизмом уровень тестостерона слабо коррелировал со временем, проведенным в условиях пенитенциарной системы (0,265; р=0,001) и, как следствие, с длительностью вынужденной ремиссии (0,24; р=0,002), длительность заболевания отрицательно коррелировала с уровнями ДГЭА (-0,219; р=0,004) и ДГЭ-АС (-0,185; р=0,013), положительно - с уровнем Т4 (0,235; р=0,002). Т4 также коррелировал положительно с временем, проведенным в условиях пенитенциарной системы (0,156; р=0,046). Учитывая длительность ремиссии, найденные изменения гормонального фона трудно объяснить непосредственно последствиями хронического приема алкоголя. Скорее, можно предположить воздействие пенитенциарного стресса, длительного пребывания в мужском коллективе со строгой иерархической системой взаимоотношений, вызывающего повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной систем, которое, в свою очередь, вызывают снижение уровня тиреоидных гормонов. Полученные данные подтверждают, что уровни ТЗ и Т4 отрицательно коррелируют с уровнями ДГЭА и ДГЭАС: «ДГЭАС -ТЗ» (г=-0,83; р=0,003), «ДГЭАС - Т4» (г=-0,88; р=0,003), «ДГЭА - ТЗ» (г—0,268 р<0,0001), «ДГЭА - Т4» (г=-0,281, р<0,0001).

Таким образом, из полученных результатов следует, что с течением времени у больных алкоголизмом увеличивается длительность ремиссии (ослабевают эффекты хройического приема алкоголя) и одновременно нарастает действие пенитенциарного стресса, при этом повышаются уровни тестостерона, и Т4 и снижаются уровни ДГЭА и ДГЭАС. Нельзя исключать и того, что данные изменения могут отражать норму реагирования на стрессовую ситуацию, характерную для осужденных больных алкоголизмом, которая способствует проявлению определенных типов поведения. Действительно, кортизол, ДГЭА и тиреоидные гормоны могут проникать через гема-тоэнцефалический барьер, оказывая непосредственное воздействие на работу головного мозга и вызывая поведенческие эффекты. В этом контексте интересны полученные данные о связи уровней гормонов с психометрическими показателями у осужденных боль-

ных алкоголизмом. Для осужденных больных алкоголизмом, совершивших кражи, имеющих высокий индекс агрессивности по опроснику Басса-Дарки, характерен более высокий уровень ТТГ - 3,8 (3,2— 4,7) мМЕ/л и 2,9 (1,4—3,3) мМЕ/л (р=0,039) по сравнению с больными алкоголизмом, совершившими кражи, но с более низким уровнем индекса агрессивности (^17). «Гипертимность» коррелировала с уровнем серотонина (0,168; р=0,049), «обида» - с уровнем ТЗ (0,281; р=0,001), «вербальная агрессия» отрицательно коррелировала с уровнем ТЗ (-0,183; р=0,036), «вина» - отрицательно с уровнем ДГЭА (-0,177; р=0,046). В пользу связи наблюдаемых гормональных показателей с противоправным поведением косвенно может свидетельствовать следующий факт: выявленный по опроснику Бека уровень депрессии у больных алкоголизмом с противоправным поведением и у больных алкоголизмом без противоправного поведения превышает таковой в контрольной группе (р<0,001), однако достоверно не отличается друг от друга (16,5±0,7, 15,2±1,3 и 9,7±1,5 балла). Известно, что длительный стресс, в частности пенитенциарный, приводит к развитию депрессии (Оленко Е. С., 2008), но уровень ее в группе больных алкоголизмом сопоставим с таковым в группе больных алкоголизмом без противоправного поведения, в то время как уровни исследуемых гормонов различаются значительно (табл. 1), при этом не было найдено корреляции уровней исследуемых гормонов с депрессией в этих группах.

Таблица 2

Распределение частот встречаемости полиморфных вариантов генов серотониновой системы (%) в исследуемых группах

Название полиморфизма Генотип Осужденные больные алкоголизмом с противоправным поведением (п=87) Психически и соматически здоровые волонтеры (п=126) Соответствие распределению Харди-Вайнберга (X2, Р) X'(F), р по сравнению с контролем

5-НТТЬРР в гене 31-С6А4. L/L 42,53 26,8 xV0,54; р=0,49 Х22=0,47; р=0,99 Х^-1,08 р=0,3

L/S 42,53 51,8

S/S 14,94 21,4

ЭТ1п2 в гене 81-С6А4 10/10 20 23,5 Х*1=1,34; р=0,26 Х22=0,09; р=0,82 р=0,467

12/10 42,4 48,1

12/12 37,6 28,3

-1019С>С в гене НТЯ1А С/С 21,7 19,8 Х*1=0,23; р=0,8 Х22=0,37; р=0,6 Х*=0,116 р=0,964

C/G 51,8 52,4

G/G 26,5 27,8

-7030Т в гене ТРН2 Т/Т 59,8 62,5 X¿i=0,52; р=0,74 Х22=0,51; р=0,94 F=0,33 р=0,889

G/T 36,8 33,3

G/G 3,4 4,2

ге2271537 в гене Г002 А/А 32,9 79 Х',=2,52; р=0,12 Х22=1,2; р=0,27 Х^=0,767 р=0,681

А/С 41,2 43,9

С/С 25,9 29,3

Как показано в таблице 2, по итогам анализа результатов гено-типирования по полиморфным локусам генов серотониновой системы были получены частоты встречаемости генотипов. Частоты встречаемости генотипов по изучаемым полиморфизмам в группе больных алкоголизмом соответствовали равновесию Харди-Вайнберга, достоверно не отличались от таковых в контроле.

В отношении отсутствия различий в частотах встречаемости исследуемых полиморфизмов между группами осужденных больных алкоголизмом и контролем можно сделать несколько предположений. Возможно, данные полиморфизмы оказывают влияние на проявление криминальной агрессии, но их вклад незначителен и маскируется эффектом других генов, также влияющих на агрессивное поведение. Кроме того, данное исследование ограничено малым объемом выборок. Хотя исследование генетических маркеров также не выявило ассоциации непосредственно с противоправным поведением, однако обнаружена взаимосвязь их с психометрическими характеристиками. Было показано, что среди осужденных больных алкоголизмом носители генотипа S/S по 5-HTTLPR полиморфизму гена транспортера серотонина характеризуются значительно более низким уровнем депрессии по сравнению с носителями генотипов L/L и L/S (р<0,001, 11=38500 и р=0,006, U=50000) (рис. 1).

S/S L/S L/L

Рис. 1. Выраженность депрессии по опроснику Бека у осужденных больных алкоголизмом с генотипами S/S, L/L и S/L полиморфизма 5-HTTLPR в гене SLC6A4

Полученный результат соответствует литературным данным и имеет биологическое объяснение. S аллель снижает силу промотора и, как следствие, уровень экспрессии транспортера в головном мозге, действуя, по сути, как антидепрессант - селективный ингибитор захвата серотонина, что может приводить к нарушению передачи сигнала в 5-НТ синапсе у людей с генотипами S/S и S/L по сравнению с носителями генотипа L/L (Lesch К. P. et al., 1996).

Можно ожидать, что это отразится на выраженности регулируемых 5-НТ форм поведения. Имеющиеся в литературе данные об ассоциации S аллеля с выраженностью агрессии человека довольно противоречивы (Craig I.W., Halton К.Е., 2009). Показано увеличение доли S аллеля в выборке китайских преступников мужского пола, совершивших особо жестокие преступления по сравнению с контролем (Liao D.L. et al., 2004). Выявлено увеличение выраженности косвенной агрессии у молодых спортсменок с генотипом S/S по сравнению с лицами с генотипом L/L (Sysoeva O.V. et al., 2010). У мужчин-атлетов наибольший индекс агрессии был отмечен у носителей L/L генотипа (Сысоева О.В. и др., 2010). В нашем исследовании связи этого полиморфизма с агрессией у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением выявлено не было.

Другой полиморфизм STin2 в гене переносчика серотонина оказался связан с психометрическими характеристиками по опроснику Басса-Дарки.

Рис. 2. Выраженность типов агрессии по опроснику Басса-Дарки у осужденных больных алкоголизмом с генотипами 10/10, 12/12 и 12/10 полиморфизма 5Тт2 в гене Э1.С6А4 (*- р<0,05 по сравнению с 12/12)

У носителей генотипа 12/12 наиболее высокий средний балл по шкале «раздражительность» (Р=6,9; р=0,036 по сравнению с гетеро-зиготами, Р=5,4; р=0,024 по сравнению с гомозиготами 10/10), гете-розиготы 12/10 характеризуются более низким уровнем «негативизма» (Р=12,6; р=0,003) (рис. 2). Шкала «раздражительность» отражает готовность к проявлению негативных чувств при малейшем возбуждении (вспыльчивость, грубость), «негативизм» - склонность к оппозиционной манере в поведении от пассивного сопротивления до активной борьбы против установившихся обычаев и законов

(Дерманова И. Б., 2002). Предполагается, что аллель 12 обладает энхансерными свойствами, значительно усиливая экспрессию транспортера, следовательно, у гомозигот 12/12 уровень серотони-на в синапсе будет снижаться быстрее, чем у носителей аллеля 10. Согласно проведенным ранее исследованиям, больные алкоголизмом, гомозиготы 12/12, хуже отвечали на терапию (Florez G., 2008).

ТПГ2 - ключевой фермент синтеза 5-НТ в головном мозге. Необратимый ингибитор ТПГ2, п-хлорфенилаланин (Mehta М. А. et al., 2005; Dailly Е. et al., 2006; Kornum В. R. et al., 2006) или нокаут гена Tph2 (Gutknecht L. et al., 2008; Savelieva К. V. et al., 2008; Alenina N. et al., 2009) вызывают снижение уровня медиатора в мозге. Поэтому можно ожидать, что мутации, снижающие экспрессию гена Tph2 или функциональную активность фермента, будут существенным образом изменять регулируемое серотонином поведение. Мутации -703G>T и -473Т>А расположены в регуляторной области и 90A>G в 5'-нетранслируемой областях гена ТРН2 человека (Scheuch К. et al., 2007). Первые две мутации локализованы в сайте связывания транскрипционного фактора POU3F2 (Scheuch К. et al., 2007), а третья - в сайте связывания силенсера REST/NRSF (Patel Р. D. et al., 2007). Показана ассоциация гаплотипов ТТА (Chen G. L. et al., 2008), TAG и GAA (Scheuch К. et al., 2007) со сниженной экспрессией гена ТРН2 in vitro. Более редкий аллель -703Т был ассоциирован с усилением реактивности миндалины на эмоциональные стимулы (Canli Т. et al., 2005, 2008; Herrmann М. J. et al., 2007). Носители T/T генотипов демонстрируют больше ошибок (Reuter М. et al., 2007). Другие авторы показывают сцепление Т аллеля с нарушениями внимания и концентрации (Walitza S. et al., 2005). В данном исследовании не было выявлено достоверной ассоциации полиморфизма -703G>T с тревожностью, агрессивностью или депрессивностью у преступников. Возможно, что сайт -703G>T без взаимодействия с сайтами 473Т>А и 90A>G, которые не исследовались в данной работы ввиду чрезвычайной редкости мутаций в них, не способен изменять экспрессию гена ТРН2.

Пресинаптические рецепторы 5-НТ1А играют ключевую роль в ауторегуляции функциональной активности 5-НТ нейронов по принципу обратной связи. Активация этих рецепторов 5-НТ или его агонистами снижает спайковую активность 5-НТ нейронов и секрецию медиатора (Albert P.R., Lemonde S„ 2004; Albert P.R. et al., 2011). Аллель G полиморфизма -1019C>G в регуляторном районе гена HTR1A человека подавляет связывание силинсера DEAF-1/NUDR с промотором гена рецептора и нарушает нормальную регуляцию экспрессии гена (Lemonde S. et al., 2003; Huang Y. et al., 2004; Albert P.R., Lemonde S., 2004; Czesak M. et al., 2006; Le Francois B. et al., 2008; Albert P.R. et al., 2011). Имеются данные об

19

увеличении концентрации G аллеля у больных, страдающих шизофренией, лекарственной зависимостью или приступами панического страха (Huang Y. et а!., 2004). Отмечена положительная ассоциация G аллеля с невротизмом, тревожностью, риском депрессии и суицида (Lemonde S. et al., 2003; Le Francois В. et al., 2008). Нами была выявлена ассоциация данного аллеля с количеством баллов по шкале «застревание» по Леонгарду-Шмишеку у осужденных больных алкоголизмом. Носители СС генотипа имели более высокие значения баллов по этой шкале по сравнению с носителями генотипа GG (F=6,5; р=0,045) (рис. 3).

И С/С □ C/G □ GIG

Рис. 3. Выраженность акцентуаций характера по опроснику Леонгарда-Шмишека у осужденных больных алкоголизмом с генотипами С/С, G/G и C/G полиморфизма -1019C>G в гене HTR1A *р<0,05 по сравнению с G/G

Данная шкала отражает склонность к чрезмерной стойкости аффектов и в то же самое время - их спонтанность, что и приводит к неустойчивому поведению, определяемому то одним, то другим «застреванием» (Ракович Н. К., 2002), и связана с агрессивностью.

Интересны результаты анализа связи полиморфизма ге2271537 в гене Т002 с акцентуациями характера по Леонграду-Шмишеку. Так, гомозиготы А/А по сравнению с гомозиготами С/С имеют более высокие уровни гипертимности (Р=6,6б; р=0,042), циклотимности (Р=10,7; р=0,007), для гетерозигот по сравнению с гомозиготами С/С характерна большая выраженность возбудимости (Р=9,99; р-0,009) (рис. 4).

Триптофан-2,3-диоксигеназа - ключевой фермент метаболизма триптофана, предшественника серотонина. Этот фермент расщепляет триптофан, уводя его метаболизм на киноурениновый путь, снижая его доступность для синтеза серотонина. Полиморфизм

rs2271537 расположен в интроне 4 гена TD02, функциональное значение его не изучено. Показано, что другие 2 полиморфизма, 666G>T и 663G>A, расположенные в интроне 6 гена TD02 находятся в сайте связывания с транскрипционным фактором YY-1 и могут, таким образом, влиять на экспрессию данного гена (Vasiliev G. V. et al., 1999). У больных биполярным расстройством было показано увеличение экспрессии TD02 в передней части поясной извилины головного мозга (Miller С. L. et al., 2006). При изучении rs2271537 полиморфизма у больных шизофренией в комплексе с полиморфизмами еще в 5 генах показано, что гаплотип TD02[CC] + MC5R [G, любой] + MCHR2 [GC] характеризуется наибольшим отношением шансов (Miller С. L. et al., 2009). В исследовании R. Nabi et al. (2004) показана ассоциация полиморфизмов гена TD02 с аутизмом. Учитывая, что шкала «возбудимость» отражает склонность к импульсивности, ослаблению контроля над влечениями и побуждениями (Ракович Н. К., 2002), возможно, что данный полиморфизм оказывает влияние на регулируемые серотонином поведенческие реакции (например, импульсивность).

Рис. 4. Выраженность акцентуаций характера по опроснику Леонгарда-Шмишека у осужденных больных алкоголизмом с генотипами А/А, С/С и А/С полиморфизма гз2271537 в гене ТОО2 (- *р<0,05 по сравнению с С/С)

Изученные нами генетические и молекулярно-биологические маркеры, имеющие значение в патогенезе алкоголизма, могут быть полезны в контексте создания математических моделей для прогнозирования риска рецидива заболевания во время ремиссии, оценки эффективности проводимой терапии, прогноза риска противоправного поведения у больных алкоголизмом.

На основе полученных результатов и с привлечением литературных данных (Chalmers D. Т. et al„ 1993; Badawy А. А.-В., 1998; Birger М. et al„ 2003, Brown Т. G. et al„ 2005, Максимова Н. М., 2007) по проблеме криминального поведения при алкоголизме сформулирована гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серо-тониновой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (рис. 5).

Рис. 5. Гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серотони-новой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (по результатам собственного исследования и данным литературы)

По результатам собственных исследований и данным упоминавшейся выше литературы, при хроническом алкоголизме развивается комплекс гормональных нарушений, включающий повышение уровней кортизола, тестостерона и ДГЭА. Повышение значений тестостерона и ДГЭА связано с агрессией доминирования, конкуренции, проявления которой могут сознательно подавляться. Прием алкоголя ведет к снижению уровня серотонина в головном мозге через активацию печеночной триптофан-пирролазы и выброс кортизола, а снижение активности серотониновой системы связывают с потерей «контроля над импульсом», гиперреактивностью. Сочетание этих факторов теоретически может приводить к возникновению алкогольиндуцированной агрессии и криминального поведения у больных алкоголизмом.

выводы

1. Комплексное клинико-биологическое обследование осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением, отбывающих наказание в условиях пенитенциарной системы, и больных алкоголизмом без противоправного поведения позволило выявить комплекс общих и отличительных особенностей гормонального фона.

1.1. Для больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без него характерна гиперсекреция кортизола и тестостерона, пониженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

1.2. Осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением отличают от больных алкоголизмом без противоправного поведения и группы контроля повышенные концентрации кортизола и тестостерона, пониженный уровень трийодтиронина и повышенные концентрации серотонина и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови.

1.3. У больных алкоголизмом с противоправным поведением длительность заболевания отрицательно коррелирует с уровнем дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона сульфата и положительно - с уровнем тироксина.

1.4. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением уровни тестостерона и тироксина коррелируют с длительностью периода, проведенного в пенитенциарной системе к моменту исследования.

2. Клинико-психологические характеристики у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением, выявляемые с помощью опросников Леонгарда-Шмишека й Бас'са-Дарки коррелировали с концентрациями исследуемых гормонов («гипертим-ность» положительно коррелировала с уровнем серотонина, «вербальная агрессия» отрицательно коррелировала с уровнем трийодтиронина)

3. Выявлены отличия в уровне исследуемых гормонов больных алкоголизмом с противоправным поведением в зависимости от нахождения в состоянии алкогольного опьянения в момент совершения преступления, а также от индекса агрессивности, определенного по опроснику Басса-Дарки

3.1. Больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения, отличались от лиц, совершивших убийство в трезвом состоянии, низким уровнем ТТГ и высоким уровнем кортизола, в то время как больные алкоголизмом, совершившие кражи в состоянии алкогольного опьянения не отличались по уровню гормонов от лиц, совершивших кражи в трезвом состоянии.

3.2. Для психически здоровых осужденных за кражи, совершенные в состоянии алкогольного опьянения, по сравнению с психически здоровыми осужденными за кражи, совершенными в трезвом состоянии, характерны высокие уровни кортизола и ДГЭА.

3.3. Для больных алкоголизмом, осужденных за кражи, имеющих высокий индекс агрессивности по опроснику Басса-Дарки, характерен высокий уровень ТТГ по сравнению с осужденными за кражи больными алкоголизмом с низким индексом агрессивности.

4. Частоты встречаемости полиморфных локусов генов серото-нинового обмена у больных алкоголизмом с противоправным поведением и без такового соответствовали среднепопуляционным и частотам в контроле.

5. Показана ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с психометрическими характеристиками.

5.1. Осужденные больные алкоголизмом с противоправным поведением, носители S/S генотипа 5HTTLPR полиморфизма гена транспортера серотонина, характеризовались низким уровнем депрессии по опроснику Бека по сравнению с носителями генотипа L/L.

5.2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением генотип 12/12 в локусе STin2 гена транспортера серотонина ассоциирован с высоким уровнем баллов по шкалам «раздражительность» и «негативизм» опросника Басса-Дарки по сравнению с гомозиготами по аллелю 10 и гетерозиготами.

5.3. Для осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением, носителей генотипа А/С полиморфизма rs2271537 в гене триптофан-2,3-диоксигеназы 2, по сравнению с носителями генотипа С/С характерны высокие значения баллов по шкале «возбудимость» опросника Леонграда-Шмишека; гомозиготы А/А по сравнению с гомозиготами С/С имеют более высокие уровни баллов по шкалам «гипертимность» и «цикпотимность».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Стояк В. А., Иванова С. А. Нейромедиаторные системы в регуляции агрессивного поведения (обзор литературы) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 2010. - № 3 (60). - С. 70—76.

2. Стояк В. А., Жернова Е. В., Бохан Н. А., Иванова С. А. Кортизол, дегидро-эпиандростерон сульфат и их соотношение у больных алкоголизмом // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. - № 4 (61). - С. 88—91.

3. Иванова С. А., Шмиголь М. В., Сандый-оол А. В., Левчук Л. А., Гаврилова В. А., Белокрылова М. Ф. Полиморфизм генов серотонинэргической системы у детей и подростков тывинской популяции с расстройствами поведения // Сибирский вестник психиатрии и наркологии-2011. - № 1. - С. 42—45.

4. Гаврилова В. А., Иванова С. А., Гусев С. И., Трофимова М. В., Бохан Н. А. Нейростероиды ДГЭА и ДГЭАС у лиц с расстройством личности, осужденных за тяжкие насильственные преступления // БЭБиМ. - 2012. - Т. 154, № 7.-С. 100—103.

5. Гаврилова В. А., Аболонин А. Ф., Иванова С. А., Бохан Н. А. Тиреоидные гормоны и психологические особенности подростков с девиантным поведением // Фундаментальные исследования.-2011.- № 11, ч. 3. - С. 495—498.

6. Иванова С. А., Гаврилова В. А., Бохан Н. А. Генетическое тестирование: перспективы применения в пенитенциарной медицине : методические рекомендации. - Томск, 2011.-20 с.

7. Бохан Н. А., Аболонин А. Ф., Иванова С. А., Гаврилова В. А. Факторы риска делинквентного поведения подростков : пособие для врачей и специалистов. -Томск, 2011. - 23 с.

8. Бохан Н. А., Гусев С. И., Гаврилова В. А., Иванова С. А., Трифонов О. И., Трофимова М. В. Методы оценки факторов риска агрессивного поведения : методические рекомендации. - Томск, 2011. - 25 с.

9. Гаврилова В. А., Иванова С. А. Дегидроэпиандростерон и дегидроэпианд-ростерон сульфат у больных алкоголизмом в условиях пенитенциарной системы // Молекулярная медицина и биобезопасность : сборник материалов VII научно-практической конференции с международным участием. -М„ 2010,-С. 184—185.

10. Стояк В. А., Гусев С. И., Куликов А. В., Бохан Н. А., Иванова С. A. 5HTTLPR полиморфизм гена транспортера серотонина и G-703T полиморфизм гена триптофангидроксилазы-2 у больных алкоголизмом с антисоциальным поведением // Наркология-2010 : материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию ФГУ ННЦ наркологии Минздравсоцразвития России. - М„ 2010. - С. 142—143.

11. Стояк В. А. Полиморфизм генов серотонинового обмена у больных алкоголизмом с антисоциальным поведением // Современные проблемы психических расстройств. - Томск, 2010. - С. 102—103.

12. Стояк В. А., Гусев С. И., Бохан Н. А., Иванова С. А. Содержание стероидных гормонов у лиц с агрессиным повдеением, находящихся в условиях пенитенциарной системы // Охрана психического здоровья работающего населения России : тезисы докладов конференции (Кемерово, 16—17 апреля 2009 г.). - Томск; Кемерово, 2009. - С. 246—248.

13. Стояк В. А. Соотношение тестостерона и кортизола у больных с коморбид-ным агрессивным и аддиктивным поведением в пенитенциарных условиях // Науки о человеке : материалы X конгресса молодых ученых и специалистов (Томск, 18—19 мая 2009 г.) / под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Копиле-вича. - Томск : СибГМУ, 2009. - С. 106—107.

14. Стояк В. А. Стероидные гормоны и агрессивное поведение у лиц с алкогольной зависимостью, находящих в условиях пенитенциарной системы // XIV научная отчетная сессия НИИПЗ СО РАМН. - Томск, 2009. - С. 26.

15. Гаврилова В. А., Трофимова М. В., Иванова С. А. Особенности гормонального статуса и агрессивного поведения осужденных за насильственные и корыстные преступления, находящихся в условиях пенитенциарной системы // Медицинский академический журнал. — 2011. - Спецвыпуск. — Т. 1. Нейро-биология интегративных функций мозга : материалы Всероссийской молодежной конференции-школы (Санкт-Петербург, 21—25 ноября 2011 г.). -С. 18.

16. Левчук Л. А., Гаврилова В. А., Иванова С. А. Исследование концентрации серотонина в сыворотке крови у лиц с криминальной агрессией // Медицинский академический журнал. - 2011. - Спецвыпуск. - Т. 1. Нейробиоло-гия интегративных функций мозга : материалы Всероссийской молодежной конференции-школы (Санкт-Петербург, 21—25 ноября 2011 г.). - С. 39.

17. Гаврилова В. А., Трофимова М. В. Кортизол и тестостерон у больных алкоголизмом с криминальным поведением, находящихся в условиях пенитенциарной системы // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии : материалы XV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН. -2011.-Вып. 15.-С.212—213.

18. Stoyak V., Ivanova S., Bokhan N., Gusev S. Steroid hormones in patients with personality disorders in conditions of social isolation // European Psychiatry. -2010. - Vol. 25. — P. 700.

Список сокращений

ДГЭА - дегидроэпиандростерон ДГЭАС - дегидроэпиандростерон сульфат ТЗ - трийодтиронин Т4 - тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон ТПГ2 - триптофангидроксилаза 2

Подписано к печати 29.10.2012 г. Формат 60x84i/i6. Печать ризография. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 878.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1 тел.: (3822) 78-80-80, тел./факс: (3822) 78-30-80 E-mail: mail@if.tomsk.ru

Актуальность исследования

Аддиктивые расстройства - одна из наиболее актуальных проблем современной медицины, касающаяся не только здоровья пациента, но и состояния общества в целом (Иванец H.H., Анохина И.П., Винникова М.А., 2008, Семке В.Я., Бохан H.A., Мандель А.И., 2006). Алкоголизм - хроническое психическое заболевание, вызванное злоупотреблением спиртными напитками, характеризующееся патологическим влечением к алкоголю и возникновением физических и психических нарушений (Иванец H.H., Анохина И.П., Винникова М.А., 2008). Проблема алкоголизма является одной из основных в мире. По данным ВОЗ в мире насчитывается 120 млн. больных алкогольной зависимостью, а показатель распространенности алкоголизма составляет 2%.

Одним из тяжелейших социальных последствий аддикций является криминальная агрессия (Семке В.Я., Бохан H.A., Гусев С.И. с соавт, 2006, Игонин А.Л., Тузикова Ю.Б., Иришкин Д.А., 2004). По данным статистики, от 40 до 60% случаев насилия совершается в состоянии алкогольного опьянения (Статистический сборник: Преступность и правонарушения, 2008). В России около 80% убийц и 60% их жертв употребляли алкоголь непосредственно перед преступлением. Более того, анализ временных серий, проведенный в 14 европейских странах и США показал, что уровень убийств с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем продажи алкогольных напитков на душу населения (Greenfeld, L. А. , 1998, Cook, Р. J. et al., 2006). Эти данные свидетельствуют в пользу существования прямой взаимосвязи между употреблением алкоголя и агрессией. Считается, что у человека внутривидовая агрессия является биологической основой асоциального поведения и преступности (Maxson S.C., 1992).

Изучение механизмов биологической предрасположенности к алкоголизму является одной их важных областей, на которую направлены современные исследования. Есть данные, что лица, находящиеся в группе высокого риска развития алкоголизма характеризуются измененным ответом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (Sorocco К.Н., 2002, Иванова С.А., Снигирева Г.Я., Гусев С.И, Семке В.Я, 2007) и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной (Hermann D, 2002) систем на стресс, изменениями в серотонинэргической регуляции (Barr C.S. et al., 2004; Barr C.S. and Goldman D., 2006). При этом само по себе хроническое злоупотребление алкоголем ведет к накоплению различных нарушений в работе нейромедиаторных и эндокринной систем, которые могут в значительной степени определять поведение больного алкоголизмом. Так, по данным ряда авторов, взаимосвязь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, тестостерона с алкогольной аддикцией имеет двунаправленный характер, формируя порочные круги. Повышенные уровни тестостерона, кортизола могут способствовать развитию алкоголизма, приему алкоголя, при этом хронический прием алкоголя также ведет к повышению уровня этих гормонов и нарушению регуляции их секреции (Besemer F., 2011 ). Кроме того, известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы, взаимосвязаны с серотонинергической системой мозга (Дмитриева Т.Б., Дроздов Ф.З., Коган Б.М., 1998). Есть сведения, что уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов (Bliss E.L., Zwanziger J., 1966; Tatet G.E., Bernardini R., 2003) и снижением концентрации тиреоидных гормонов (Bauer М. et. al., 2002До настоящего времени не решен вопрос, почему в ответ на прием алкоголя у части индивидуумов возникает стремление к совершению агрессивных поступков, в то время как у других такой реакции не наблюдается, не определена роль биологических факторов в механизмах криминальной агрессии у больных алкоголизмом. Кроме того, открытым остается вопрос, какими биологическими механизмами регулируются различные типы агрессии у человека. Так, предполагается, что они могут быть различными для таких видов агрессии как импульсивная и преднамеренная (холодная), реактивная и проактивная, прямая физическая и косвенная, непрямая (Popova N.K., 1993, Raine A. et al., 1998, Craig I.W., Halton K.I., 2009)

Таким образом, является обоснованным комплексное исследование гормональных показателей, генетических маркеров и психометрических параметров для изучения их роли в регуляции агрессивных форм поведения у больных алкоголизмом.

Цель работы - изучить уровни стероидных и тиреоидных гормонов, полиморфизмы генов серотониновой системы у осужденных больных алкоголизмом.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи исследования;

1. Исследовать содержание кортизола, нейростероидов (дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата), тиреоидных гормонов (трийодтиронина, тироксина и тиреотропного гормона) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

2. Охарактеризовать серотонинергическую систему по оценке уровня серотонина и частотам встречаемости полиморфизмов генов серотонинового обмена (5HTTLPR и STin2 в гене серотонинового транспортера, -703G>T гена триптофангидроксилазы 2, -1019C>G гена рецептора 1А серотонина, rs2271537 гена триптофан-пирролазы) у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

3. Выявить корреляции биологических показателей с личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением в сравнении с больными алкоголизмом без противоправного поведения и группой здоровых лиц.

4. Изучить возможность ассоциации полиморфизма генов серотонинового обмена с алкоголизмом, противоправным поведением у больных алкоголизмом и клинико-психологическими характеристиками (личностными особенностями, уровнем и типами агрессии, уровнем депрессии).

Научная новизна исследования

В результате проведенного комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно-генетических методов у больных алкоголизмом, осужденных за преступления и не совершавших преступления выявлены гормональные особенности, характерные для больных алкоголизмом. Показана корреляция уровня гормонов с психометрическими характеристиками.

Впервые показана взаимосвязь гормональных показателей с длительностью периода пребывания в условиях пенитенциарной системы, различия в уровне гормонов у больных алкоголизмом в зависимости от фактора совершения преступления в состоянии алкогольного опьянения.

Впервые выявлена ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с депрессией, психометрическими характеристиками по опросникам Леонгарда-Шмишека и Басса-Дарки у осужденных больных алкоголизмом.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить теоретической и практической базой для разработки дифференцированных превентивных и реабилитационных мероприятий для больных алкоголизмом. Полученные данные позволяют сформировать группы риска криминального поведения у больных алкоголизмом. Применение результатов исследования в практическом здравоохранении и в пенитенциарной системе будет способствовать улучшению качества оказания специализированной наркологической помощи.

Результаты исследования представлены в методических рекомендациях «Генетическое типирование: перспективы применения в пенитенциарной медицине», методических рекомендациях «Методы оценки агрессивного поведения и особенности психологического обследования осужденных в пенитенциарных условиях», пособии для врачей, психологов и социальных работников «Факторы риска делинквентного поведения подростков».

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей - ординаторов и аспирантов Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения РАМН и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Сибирского государственного медицинского университета. Результаты внедрены в клиническую практику и используются в клиниках ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для больных алкоголизмом как в период ремиссии в течение месяца, так и в периоде длительной ремиссии (более 2 лет в пенитенциарных условиях) характерен комплекс гормональных нарушений, включающий в себя повышение уровня кортизола и тестостерона, сниженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная системы, находясь в реципрокных взаимоотношениях, взаимосвязаны с параметрами личностного профиля, типами и уровнем агрессии и депрессии.

3. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением полиморфизмы генов серотониновой системы ассоциированы с параметрами личностного профиля, типами и уровнем агрессии и депрессии.

4. Повышенный уровень кортизола (вследствие гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и воздействия хронического приема алкоголя), тестостерона, дегидроэпиандростерона в сочетании со сниженной активностью серотониновой нейротрансмиссии (в том числе - конституциональное, связанное с различиями в экспрессии генов серотониновой системы и функциональное, связанное с воздействием алкоголя и гормональной регуляции) приводит к проявлению агрессии у больных алкоголизмом.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008); на 9th World Congress of Biological Psychiatry (Paris, France, 2009); на II региональной конференции молодых ученых и специалистов

Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); на XI Российском конгрессе с международным участием молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2010); на пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); на III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2012).

Исследования поддержаны грантами РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств», (2011-2013), РГНФ №11-06-00550а «Роль психологических и нейроэндокринных факторов в формировании агрессивного паттерна поведения в условиях пенитенциарной системы», (2011-2013), РФФИСибирь № 11-04-98054-р (2011-2012) «Разработка научных основ технологии прогнозирования риска асоциального поведения в регионе Сибири» и государственными контрактами № К-16-НИР/46-8 (2010) «Разработка методов оценки качества оказания специализированной медицинской помощи больным психическими расстройствами на основе применения кпинико-иммунофизиологических и биохимических критериев» и «Разработка моделей диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии аффективных и аддиктивных расстройств на основе иммунофизиологических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов» (2011) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 гг.)».

Публикация результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, 2 методические рекомендации, 1 пособие для врачей, психологов и социальных работников.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 204 источника: 25 отечественных и 179 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-биологическое обследование осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением, отбывающих наказание в условиях пенитенциарной системы и больных алкоголизмом без противоправного поведения позволило выявить комплекс общих и отличительных особенностей гормонального фона:

1.1. Для больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без характерна гиперсекреция кортизола и тестостерона, пониженное соотношение ДГЭАС/кортизол.

1.2. Осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением отличает от больных алкоголизмом без противоправного поведения и группы контроля повышенные концентрации кортизола и тестостерона, пониженный уровень трийодтиронина и повышенные концентрации серотонина и дегидроэпиандростерона в сыворотке крови.

1.3. У больных алкоголизмом с противоправным поведением длительность заболевания отрицательно коррелирует с уровнем дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерона сульфата и положительно - с уровнем тироксина.

1.4. У осужденных больных алкоголизмом больных алкоголизмом с противоправным поведением уровень тестостерона и тироксина коррелирует с длительностью периода, проведенного в пенитенциарной системе к моменту исследования.

2. Клинико-психологические характеристики у осужденных больных алкоголизмом больных алкоголизмом с противоправным поведением, выявляемые с помощью опросников Леонгарда-Шмишека, Басса-Дарки коррелировали с концентрациями исследуемых гормонов («гипертимность» положительно коррелировала с уровнем серотонина, «вербальная агрессия» отрицательно коррелировала с уровнем трийодтиронина)

3. Выявлены отличия в уровне исследуемых гормонов у больных алкоголизмом с противоправным поведением в зависимости от нахождения в состоянии алкогольного опьянения в момент совершения преступления, а также от индекса агрессивности, определенного по опроснику Басса-Дарки:

3.1. Больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения отличались от лиц, совершивших убийство в трезвом состоянии низким уровнем ТТГ и высоким уровнем кортизола, в то время как больные алкоголизмом, совершившие кражи в состоянии алкогольного опьянения от лиц, совершивших кражи в трезвом состоянии не отличались по уровню гормонов.

3.2. Для психически здоровых осужденных за кражи, совершенные в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с психически здоровыми осужденными за кражи, совершенными в трезвом состоянии характерны высокий уровень кортизола и ДГЭА.

3.3. Для больных алкоголизмом, осужденных за кражи с высоким индексом агрессивности по опроснику Басса-Дарки характерен высокий уровень ТТГ по сравнению с осужденными за кражи больными алкоголизмом с низким индексом агрессивности.

4. Частоты встречаемости полиморфных локусов генов серотонинового обмена у больных алкоголизмом с - и без противоправного поведения соответствовали среднепопуляционным и частотам в контроле.

5. Показана ассоциация полиморфизмов генов серотониновой системы с психометрическими характеристиками.

5.1. Осужденные больные алкоголизмом с противоправным поведением, носители S/S генотипа 5HTTLPR полиморфизма гена транспортера серотонина характеризовались низким уровнем депрессии по опроснику Бека по сравнению с носителями генотипа 171-.

5.2. У осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением генотип 12/12 в локусе 8Т'т2 гена транспортера серотонина ассоциирован с высоким уровнем баллов по шкалам «раздражительность» и «негативизм» опросника Басса-Дарки по сравнению с гомозиготами по 10 аллелю и гетерозиготами.

5.3. Для осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением носителей генотипа А/С полиморфизма ге2271537 в гене триптофан-2,3-диоксигеназы 2 по сравнению с носителями генотипа С/С характерны высокие значения баллов по шкале «возбудимость» опросника Леонграда-Шмишека, гомозиготы А/А по сравнению с гомозиготами С/С имеют более высокие уровни баллов по шкалам «гипертимность» и «циклотимность».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе анализа результатов исследования больные алкоголизмом с противоправным поведением были разделены на группы с предположительно различным преобладающим типом агрессии, лежащими в основе совершенного правонарушения: совершившие убийство (прямая, физическая агрессия), совершившие кражи (косвенная, непрямая агрессия). Данное разделение было сделано в связи с присутствующим в научной литературе мнением, что в основе различных типов агрессии могут лежать различные биологические механизмы. Однако проведенный анализ не выявил различий в гормональном статусе, не было выявлено ассоциаций с полиморфизмами генов серотонинового обмена, и, что особенно неожиданно на первый взгляд - уровне и типах агрессии по Бассу-Дарки. Такой результат может быть объяснен с различных позиций. Многие современные исследователи сходятся на том, что склонность индивида к криминальному поведению может быть детерминирована биологическими факторами, но вероятность высокоагрессивного деструктивного поведения в форме гомицида определяется в относительно большей мере личностными, социально-сформированными предиспозициями индивида, "детабуированием зла" (Леонтьев Д.А., 1996, Антонян Ю. М., Гульдан В. В., 1991). Согласно Мойеру (Моуег К.Е., 1981), наследственность может детерминировать тот личностный порог, за которым начинается активация специфических нейрогуморальных реакций, связанных с агрессивным поведением, он пишет: «человек, унаследовавший причинно-следственную цепочку "низкий порог возбудимости нервной системы — агрессивные реакции", в депривационной, фрустрационной и стрессовой ситуации будет склонен к проявлению гнева и враждебности. С другой стороны, если этот же человек будет окружен любовью и в значительной степени защищен от жестокости и насилия, а также не будет часто провоцироваться на агрессию, он вряд ли будет склонен к агрессивному поведению». Медник и его коллеги (Mednick S.A., Gabrielli W.F., Hutchings В., 1983, 1987; Van Düsen K.T., Mednick S.A., Gabrielli W.F., Hutchings В., 1983) показали, что приемные дети, имеющие осужденных биологических родителей, имеют крайне высокий риск быть осужденными в будущем, однако характер совершенного ими преступления отличался от совершенных их биологическими родителями. По мысли авторов, «это означает, что биологическая предрасположенность, унаследованная приемными детьми, являясь общей по своей природе, в то же время лишь частично определяет степень наследуемости такими детьми агрессивных качеств» (Mednick S.A. et al., 1987). Таким образом, скорее всего, биологическими наследуемыми факторами определяется даже не склонность к агрессии, а какая-то характерная черта (например, импульсивность), увеличивающая возможность проявления агрессии (Barratt Е., Patton J. Н., 1983; Mednick S. A. et al., 1987), а характер совершенного преступления зависит от нормо-этических установок, линостных качеств, сформировавшихся под действием среды.

Сама по себе методика исследования агрессии по Басса-Дарки отражает состояние, характерное для личности в целом, но и в контексте окружающей ситуации. Преступники, среди которых проводилось исследование, находятся длительное время в специфических условиях изоляции (год и более пребывания в местах изоляции с административными и уголовными санкциями за проявления агрессии). Уголовное следствие, арест пребывание в пенитенциарных условиях коррегирует агрессивное поведение. Пребывание в среде агрессивных личностей также сдерживает проявления агрессии, сублимирует ее проявления в другие формы, в частности, таких, как аутоагрессия, написание жалоб, многочисленные обращения к персоналу и медицинским работникам. Кроме того, в подобной среде присутствует жесткое табуирование проявлений агрессии субкультуральными запретами преступного мира: запрет сексуальной агрессии, физической, нарушение норм которой предусматривает жестокие санкции. Таким образом, непосредственное «измерение» присущего данному конкретному индивиду уровня агрессии не представляется возможным в виду размытости самого этого понятия, зависимости ее проявлений от условий внешней среды. Поэтому исследование дополнено изучением акцентуаций характера по методу Леонгарда-Шмишека, которые являются более устойчивыми личностными образованиями, в меньшей мере подверженными воздействию настроения, текущей ситуации. Некоторые же акцентуации изначально предполагают наличие агрессивности в поведении (возбудимая, застревающая, циклотимическая), таковые сочетания мы и видим у больных алкоголизмом с противоправным поведением.

Кроме того, большая часть насильственных преступлений - это одномоментный акт, совершаемый часто в состоянии алкогольного опьянения, которое невозможно в условиях пенитенциарной системы. Алкогольное опьянение служит триггером, который, с одной стороны, снимает морально-этические табу, а с другой стороны, способствует проявлению агрессивности как психоактивное вещество. С практической точки зрения не представляется возможным оценить концентрации биомаркеров непосредственно перед или в момент совершения преступления, поэтому мы можем оценить только их базальные уровни у больных алкоголизмом, совершивших преступления в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с совершившими преступление в трезвом состоянии. Результаты данного исследования свидетельствуют, что больные алкоголизмом, совершившие убийство в состоянии алкогольного опьянения имели более высокий уровень кортизола и более низкий - тиреотропного гормона. У больных алкоголизмом, совершивших кражи таких отличий выявлено не было, а в группе психически здоровых, осужденных за кражи наблюдается повышение уровня кортизола у совершивших преступление в состоянии алкогольного опьянения по сравнению с совершившими кражу в трезвом состоянии. Возможно, гормональные различия в этих группах отражают различия в эмоциональной оценке настоящей ситуации - пребывание в пенитенциарных условиях.

Данное исследование выявило комплекс гормональных изменений, характерных для больных алкоголизмом. По сравнению с группой психически и соматически здоровых лиц у больных алкоголизмом значительно повышен уровень кортизола и тестостерона. Такой результат в значительной мере согласуется с данными литературы, особенно, если принять во внимание, что на момент исследования больные алкоголизмом, входившие в данную группу не принимали алкоголь в течение месяца. Нами показано, что для больных алкоголизмом характерен гиперкортицизм и повышение уровня тестостерона. Повышение кортизола у обследуемых лиц может быть следствием описываемого некоторыми авторами псевдогиперкортицизма, характерного для алкоголизма (Waltman С. et al., 2001). Кроме того, эти данные косвенно подтверждают гипотезу о возможной гиперреактивности гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы у лиц, предрасположенных к алкоголизму, которая может нормализоваться приемом алкоголя и таким образом способствует развитию заболевания (Spring К., et al., 2004). В то же время, повышение кортизола у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением по сравнению с больными алкоголизмом без противоправного поведения может свидетельствовать об участии кортизола в механизмах криминальной агрессии, однако не исключено также действие фактора социальной изоляции.

Участие кортизола в агрессии может быть связано не только с его возможным непосредственным действием на структуры головного мозга, но и с воздействием кортизола на серотониновую систему. По данным ряда авторов (Кочетков, Я.А., 2004, Максимова Н.М., Узбеков М.Г., 2007), уменьшение содержания биогенных аминов в головном мозге коррелирует с гиперпродукцией кортикостероидов. В конечном итоге все эти нарушения ведут к возникновению порочного круга -дефицит серотонина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активирует моноаминоксидазу, которая интенсивно дезаминирует серотонин; с другой стороны, под влиянием высоких концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина, что еще больше усугубляет его дефицит (Максимова Н.М., Узбеков М.Г., 2007). Снижение уровня серотонина действительно наблюдается у больных алкоголизмом в нашем исследовании, подтверждая данные литературы.

Однако у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением уровень серотонина имеет тенденцию к повышению по сравнению с контрольной группой. Есть данные, что повышенный уровень серотонина в головном мозге связан у больных алкоголизмом с тягой к алкоголю, гневом, тревожностью (Krystal J. Н. et al., 1994). Также у больных алкоголизмом в более позднем периоде воздержания от приема этанола обнаружено повышение уровня триптофана-предшественника серотонина в сыворотке крови (Farren С. К. et al., 1996). Таким образом, такое повышение уровня серотонина в группе осужденных больных алкоголизмом по сравнению с группой больных алкоголизмом без противоправного поведения и контрольной группой может быть связано с более длительным периодом воздержания и действием пенитенциарного стресса, способствующего проявлению тревожности.

Интересны полученные нами результаты по исследованию тиреоидных гормонов у больных алкоголизмом в свете противоречивости литературных данных по этому вопросу. Полученные данные свидетельствуют, что у больных алкоголизмом без противоправного поведения после месяца воздержания от этанола уровень тиреоидных гормонов не отличается от такового в группе здоровых лиц. Однако у осужденных больных алкоголизмом с противоправным поведением наблюдается сниженный уровень ТЗ. Это может быть отражением депрессивной симптоматики, характерной для заключенных, связанных с переживаниями чувства вины, нахождения в пенитенциарных условиях. Есть также данные, что субклинический гипотиреоидизм связан с агрессивным поведением (Holtmann, М. et al., 2010). Отсутствие изменений ТТГ в данном случае может быть связанно со снижением концентрации ТТГ при повышенном кортизоле вследствие угнетения секреторной функции гипофиза. Однако это может также быть следствием эутиреоидного патологического синдрома, характерного для части больных алкоголизмом.

Согласно литературным источникам, злоупотребление алкоголем ведет к снижению уровня тестостерона, уровень которого значительно повышается уже после Зх недель воздержания от приема алкоголя. Полученные данные соответствуют данным литературы. Кроме того, было показано повышение уровня ДГЭА у больных алкоголизмом при нормальном уровне ДГЭАС. Согласно литературным источникам, что дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон сульфат могут синтезироваться половыми железами, корой надпочечников и клетками головного мозга (Soma К.К., et al., 2008). ДГЭА, в отличие от ДГЭАС, может проникать через гематоэнцефалический барьер, в дальнейшем метаболизироваться в головном мозге (Гончаров, Н. П. и др., 2005) и влиять на психические процессы. Повышение ДГЭА может быть также связанно с повышением тестостерона, т.к. ДГЭА является предшественником половых гормонов. ДГЭАС известен, прежде всего, своими антиглюкокортикоидными эффектами. Уровень ДГЭАС у больных алкоголизмом как с противоправным поведением, так и без, остается нормальным при повышенном уровне кортизола, таким образом, по сравнению со здоровыми лицами у больных алкоголизмом наблюдается снижение соотношения кортизол/ДГЭАС. Соотношение ДГЭАС/кортизол характеризует анаболическо-катаболический баланс, связанно с устойчивостью организма к различным нарушениям (Гончаров Н.П. с соавт., 2005; Иванова С.А. с соавт., 2007), показано его снижение у больных с депрессивными расстройствами (Горобец Л.Н., 2007; Кочетков Я.А., 2004). Такое снижение соотношения ДГЭАС/кортизол, при повышенном уровне ДГЭА, у осужденных больных алкоголизмом может быть отражением дисбаланса гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывать соответствующий эффект на настроение и поведение обследуемых.

Осужденные больные алкоголизмом находились в состоянии вынужденной ремиссии от года и более. У представителей данной группы было выявлено повышение кортизола, тестостерона и серотонина и понижение уровня ТЗ как по сравнению с группой больных алкоголизмом без криминального поведения, так и по сравнению с контролем, повышение уровня ДГЭА по сравнению с контролем. При этом у осужденных больных алкоголизмом уровень тестостерона слабо коррелировал со временем, проведенным в условиях пенитенциарной системы и, как следствие, с длительностью вынужденной ремиссии, длительность заболевания отрицательно коррелировала с уровнем ДГЭА, ДГЭАС, положительно - с уровнем Т4. Т4 также коррелировал положительно с временем, проведенным в условия пенитенциарной системы. Учитывая длительность ремиссии, найденные изменения гормонального фона трудно объяснить непосредственно последствиями хронического приема алкоголя. Скорее тут можно предположить воздействие пенитенциарного стресса, длительного пребывания в мужском коллективе со строгой иерархической системой взаимоотношений, вызывающего повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной систем, которое, в свою очередь, вызывают снижение уровня тиреоидных гормонов. Действительно, полученные данные подтверждают, что уровни ТЗ и Т4 отрицательно коррелируют с уровнями ДГЭА и ДГЭАС.

Таким образом, складывается следующая картина: с течением времени у больных алкоголизмом увеличивается длительность ремиссии (ослабевают эффекты хронического приема алкоголя) и одновременно нарастает действие пенитенциарного стресса, при этом повышается уровень тестостерона и Т4 и снижаются уровни ДГЭА и ДГЭАС. Нельзя исключать и того, что данные изменения могут отражать норму реагирования на стрессовую ситуацию, характерную для данных пациентов, которая способствует проявлению определенных типов поведения. Действительно, кортизол, ДГЭА и тиреоидные гормоны могут проникать через гематоэнцефалический барьер, оказывая непосредственное воздействие на работу головного мозга и вызывая поведенческие эффекты. В этом контексте интересны наши данные о связи уровней гормонов с клинико-психологическими показателями у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Так, для больных алкоголизмом, совершивших кражи с высоким индексом агрессивности по Басса-Дарки характерен более высокий уровень ТТГ по сравнению с больными алкоголизмом, совершившими кражи с более низким уровнем индекса агрессивности (<17). Гипертимность коррелировала с уровнем серотонина, обида- с уровнем ТЗ, вербальная агрессия отрицательно коррелировала с уровнем ТЗ, вина- с уровнем ДГЭА. В пользу связи наблюдаемых гормональных изменений с противоправным поведением косвенно может свидетельствовать следующий факт: выявленный по опроснику Бека уровень депрессии у больных алкоголизмом без и с противоправным поведением значительно превышает таковой в контрольной группе, однако практически не отличается друг от друга. Известно, что длительный стресс, в частности, пенитенциарный, приводит к развитию депрессии (Оленко Е.С., 2008), однако уровень ее в группе больных алкоголизмом сопоставим с таковым в группе больных алкоголизмом без противоправного поведения, в то время как гормональные статусы различаются значительно, при этом не было найдено корреляции уровней исследуемых гормонов с депрессией в этой группе.

В отношении отсутствия различий в частотах встречаемости исследуемых полиморфизмов между группами больных с противоправным поведением и контролем можно сделать несколько предположений. Возможно, что данные полиморфизмы оказывает влияние на проявление криминальной агрессии, но их вклад мал и маскируется эффектом других генов, также влияющих на агрессивное поведение. Кроме того, данное исследование ограничено также небольшим объемом выборок. Хотя исследование генетических маркеров также не выявило ассоциации непосредственно с противоправным поведением, однако крайне интересны оказались результаты оценки взаимосвязи их с клинико-психологическими характеристиками. Прежде всего, было показано, что среди больных алкоголизмом с противоправным поведением носители генотипа S/S по 5HTTLPR полиморфизму гена транспортера серотонина характеризуются более низким уровнем депрессии по сравнению с носителями генотипа L/L. Данный результат соответствует литературным данным и имеет биологическое объяснение. S аллель снижает силу промотора и, как следствие, уровень экспрессии транспортера в головном мозге, действуя, по сути, как антидепрессант - селективный ингибитор захвата серотонина, что может приводить к нарушению передачи сигнала в 5-НТ синапсе у людей с генотипами S/S и S/L по сравнению с носителями генотипа L/L (Lesch et al., 1996). Можно ожидать, что это отразится на выраженности регулируемых 5-НТ форм поведения. Моделью для изучения влияния S аллеля на нервную систему и поведение являются мыши с нокаутом по гену Slc6a4. У мышей, гетерозиготных по нокаутному гену, наблюдается снижение уровня мРНК гена Slc6a4 и плотности SERT сходное по выраженности с таковым у людей, гомозиготных по S аллелю (Murphy et al., 2008). Мыши с нокаутом гена Slc6a4 проявляют многочисленные нарушения поведения, в частности такие мыши, характеризуются сниженной выраженностью межсамцовой агрессии и повышенной тревожностью в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и свет-темнота (Holmes et al., 2002; 2003; Murphy et al., 2008). Однако в данном исследовании не было выявлено ассоциации S аллеля с выраженностью тревожности (по опроснику Шмишека) у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Ранее была выявлена ассоциация S/S генотипа с усилением тревожности и невротизма, оцененных по опроснику NEO-PI-R (Lesch et al., 1996). Имеющиеся в литературе данные об ассоциации S аллеля с выраженностью агрессии человека довольно противоречивы (Kraig, Haiton, 2009). С одной стороны, показано увеличение доли S аллеля в выборке китайских преступников мужского пола, совершивших особо жестокие преступления по сравнению с контролем (Liao et al., 2004). Было выявлено увеличение выраженности косвенной агрессии у молодых спортсменок с генотипом SIS по сравнению с лицами с генотипом L/L (Sysoeva et al., 2010). С другой стороны, у мужчин атлетов наибольший индекс агрессии был отмечен у носителей L/L генотипа

Сысоева и др., 2010). В нашем исследовании связи этого полиморфизма с агрессией у больных алкоголизмом с противоправным поведением выявлено не было.

Другой полиморфизм в гене переносчика серотонина оказался связан акцентуациями характера по Леонгарду-Шмишеку. У носителей генотипа 12/12 наиболее высокий средний балл по шкале «раздражительность», гетерозиготы 12/10 характеризуются более низким уровнем негативизма. Предполагается, что аллель 12 обладает энхансерными свойствами, значительно усиливая экспрессию транспортера, следовательно, у гомозигот 12/12 уровень серотонина в синапсе будет снижаться быстрее, чем у носителей аллеля 10. Интересно, что согласно проведенным ранее исследованиям больные алкоголизмом гомозиготы 12/12 хуже отвечали на терапию (G. Florez, 2008)

ТПГ2 является ключевым ферментом синтеза 5-НТ в головном мозге. Необратимый ингибитор ТПГ2, п-хлорфенилаланин (Mehta et al., 2005; Dailly et al., 2006; Kornum et al., 2006) или нокаут гена Tph2 (Gutknecht et al., 2008; Savelieva et al., 2008; Alenina et al., 2009) вызывают драматическое снижение уровня медиатора в мозге. Поэтому можно ожидать, что мутации, снижающие экспрессию гена Tph2 или функциональную активность фермента будут существенным образом изменять регулируемое серотонином поведение. Было установлено, что G аллель полиморфизма C1473G гена Tph2, обнаруженный Zhang et al (2004), вызывает двукратное снижение активности фермента в мозге мышей (Куликов и др., 2007; Osipova et а., 2009; Siesser et al, 2010), сопровождающееся уменьшением выраженности межсамцовой агрессии (Kulikov et al., 2005; Osipova et al., 2009). В то же время, эта мутация не влияла на двигательную активность, тревожность и депрессивно-подобное поведение мышей (Siesser et al., 2010). Эта мутация является чрезвычайно редкой и не была обнаружено в природных популяциях мыши (Osipova et al., 2010). Аналогом этой мутации у человека является полиморфизм G1463A (Zhang et al., 2005). Чрезвычайно редкий аллель А в гомозиготном состоянии вызывает двукратное снижение активности фермента. Отмечено увеличение частоты этого аллеля у больных тяжелой формой униполярной депрессии (Zhang et al., 2005). Значительно более распространены мутации -703G>T и -473Т>А в регуляторной и 90A>G в 5'-нетранслируемой областях гена ТРН2 человека (Lin et al., 2007; Scheuch et al., 2007). Первые две мутации локализованы в сайте связывания транскрипционного фактора POU3F2 (Lin et al., 2007; Scheuch et al., 2007), а третья в сайте связывания силенсера REST/NRSF (Patel et al., 2007). Показана ассоциация гаплотипов ТТА (Chen et al., 2008), TAG и GAA (Scheuch et al., 2007) со сниженной экспрессией гена TPH2 in vitro. Более редкий аллель -703Т был ассоциирован с усилением реактивности миндалины на эмоциональные стимулы (Canli et al., 2005; 2008; Herrmann et al., 2007). Носители Т/Т генотипов демонстрируют больше ошибок (Reuter et al., 2007). Другие авторы показывают сцепление Т аллеля с нарушениями внимания и концентрации (Walitza et al., 2005). В данном исследовании не было выявлено достоверной ассоциации полиморфизма -703G>T с тревожностью, агрессивностью или депрессивностью у преступников. Возможно, что сайт -703G>T без взаимодействия с сайтами 473Т>А и 90A>G, которые не исследовались в данной работы ввиду чрезвычайной редкости мутаций в них, не способен изменять экспрессию гена ТРН2. По мнению многих авторов, наследственная изменчивость активности ТПГ может быть конститутивной, т.е. обусловленной эффектами самого гена, и регуляторной, обусловленной действием различных генов-модификаторов, влияющих на экспрессию гена и/или фосфорилирование в разных отделах мозга. Кроме того, известно множество примеров плейотропного действия других генов на активность ТПГ (так, например, мыши с нокаутом гена МАОА характеризуются повышенной активностью ТПГ в различных структурах мозга) (Cases О., et al., 1995). Таким образом, возможное влияние G-703T полиморфизма гена tph2 на активность фермента может маскироваться эффектами других генов. С другой стороны, на животных показано участие ТПГ только в 2х видах агрессии, а гена -только в одном- inter male aggression. Так, замена С на G в 11 экзоне гена tph2 вызывает параллельное снижение конститутивной активности фермента и снижение интенсивности драк, служащей мерой выраженности межсамцовой агрессии, в то время как генетически детерминированная защитная агрессия у животных напротив, связанна с регуляторным снижением активности фермента в среднем мозге (Scheuch et al., 2007). Таким образом, эти два различных вида агрессии по классификации Моуег (1968) контролируются различными молекулярными механизмами, и точно неясно, к какому типу агрессии относится криминальная алкоголь-индуцированная агрессия у человека. Этим может объясняться отсутствие различий по частотам функционального полиморфизма гена траспортера серотонина - 5-HTTLPR.

Пресинаптические рецепторы 5-НТ1А играют ключевую роль в авторегуляции функциональной активности 5-НТ нейронов по принципу обратной связи. Активация этих рецепторов 5-НТ или его агонистами снижает спайковую активность 5-НТ нейронов и секрецию медиатора (Albert, Lemonde, 2004; Albert et al., 2011). Мыши с нокаутом гена Htrla демонстрируют повышенную тревожность и депрессивно-подобное поведение (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998).

Аллель G полиморфизма -1019C>G в регуляторном районе гена HTR1A человека подавляет связывание силинсера DEAF-1/NUDR с промотором гена рецептора и нарушает нормальную регуляцию экспрессии гена (Lemonde et al., 2003; Huang et al., 2004; Czesak et al., 2006; Le Francois et al., 2008; Albert, Lemonde, 2004; Albert et al., 2011). Имеются данные об увеличении концентрации G аллеля у больных, страдающих шизофренией, лекарственной зависимостью или приступами панического страха (Huang et al., 2004). Отмечена положительная ассоциация G аллеля с невротизмом, тревожностью, риском депрессии и суицида (Lemonde et al., 2003; Strobel et al., 2003; Le Francois et al., 2008). Нами была выявлена ассоциация данного аллеля со шкалой «застревание» по Леонгарду-Шмишеку у больных алкоголизмом с противоправным поведением. Носители СС генотипа имели более высокие значения баллов по этой шкале по сравнению с носителями генотипа GG.

Кроме того, нами выявлено повышение уровня возбудимости по опроснику Леонгарда-Шмишека у носителей генотипа АС полиморфизма rs2271537 в гене TD02 по сравнению с носителями генотипа СС. Триптофан-2,3-диоксигеназа - ключевой фермент метаболизма триптофана, предшественника серотонина. Этот фермент расщепляет триптофан, уводя его метаболизм на киноурениновый путь, снижая его доступность для синтеза серотонина. Полиморфизм rs2271537 расположен в 4 интроне гена TD02, функциональное значение его не изучено. Показано, что другие 2 полиморфизма, 666G>T и 663G>A, расположенные в 6 интроне гена TD02 находятся в сайте связывания с транскрипционным фактором YY-1 и могут, таким образом влиять на экспрессию данного гена (Vasiliev G., et al., 1999). У больных с биполярным расстройством было показано увеличение экспрессии TD02 в передней части поясной извилины головного мозга (Miller CL et al., 2006). При изучении rs2271537 полиморфизма у больных шизофренией в комплексе с полиморфизмами в еще 5 генах показано, что гаплотип TD02[CC] +

MC5R[G,any] + MCHR2[GC] характеризуется наибольшим отношением шансов (Miller CL et al., 2009). В исследовании Nabi R et al., 2004 показана ассоциация полиморфизмов гена TD02 с аутизмом. Возможно, что данный полиморфизм оказывает влияние на регулируемые серотонином поведенческие реакции (например, импульсивность).

Изученные нами генетические и молекулярно-биологические маркеры, имеющие значение в патогенезе алкоголизма, могут быть полезны в контексте создания математических моделей для прогнозирования риска алкоголизма, прогнозирования риска рецидива заболевания во время ремиссии, оценки эффективности проводимой терапии и т.д.

На основе результатов проведенного исследования и с привлечением литературных данных (М. Birger et al., 2003, D.T. Chalmers et al., 1993, R. A.A.-B. Badawy, 1998, T.G. Brown et al., 2005, Максимова H.M., 2007) по проблеме противоправного поведения при алкоголизме нами представлена гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серотониновой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (рис.15.) При хроническом алкоголизме развивается комплекс гормональных нарушений, включающий повышение уровня кортизола, тестостерона и ДГЭА. Повышение уровня тестостерона и ДГЭА связано с агрессией доминирования, конкуренции, проявления которой могут сознательно подавляться. Прием алкоголя ведет к снижению уровня серотонина в головном мозге через активацию печеночной триптофан-пирролазы и выброса кортизола, а снижение активности серотониновой системы связывают с потерей «контроля над импульсом», гиперреактивностью. Сочетание этих факторов, теоретически, может приводить к возникновению алкоголь-индуцированной агрессии и криминального поведения у больных алкоголизмом.

Психогенном файгор ятштшшт^М!^. ::Т>: . «

ВГ -т ли )

Патологичесгая агрессия? и рролазы

Высокий уровень экспрессии транспортера серотонина в головном мозге

-'А рон -► Агрессия доминирования. конкуренции

Рис. 15. Гипотетическая схема участия стероидных гормонов и серотониновой системы в формировании аддиктивного и агрессивного поведения (по результатам собственного исследования и данным литературы).

Таким образом, анализ результатов проведенного исследования позволил сформулировать выводы, представленные далее.