Автореферат и диссертация по медицине (14.02.01) на тему:Анализ связи полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками подростков в психогигиенических исследованиях

БАРСКИЙ ВЛАДИМИР ИЛЬИЧ

АНАЛИЗ СВЯЗИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ДОФАМИНОВОЙ И СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМ С ЛИЧНОСТНЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ПОДРОСТКОВ В ПСИХОГИГИЕНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

14.02.01 - Гигиена 03.02.07-Генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ■ г .

1 / [. ■ -3

Москва - 2011

4840410

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Федерального государственного бюджетного учреждения "Научно-исследовательский институт экологии человека и гигиены окружающей среды им А.Н.Сысина" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

кандидат биологических наук Аксенова Марина Геннадьевна

доктор биологических наук Сычева Людмила Петровна ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Акуленко Лариса Вениаминовна

кандидат биологических наук Тульская Елена Анатольевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН.

Защита состоится 24 марта 2011г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д.208.133.01 в ФГБУ "НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н.Сысина" Минздравсоцразвития России по адресу: 199992 Москва, ул. Погодинская д. 10/15, строение 1

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ "НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н.Сысина" Минздравсоцразвития России Автореферат разослан «_»_2011

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Дгу £4Л/) Беляева Наталия Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Неблагоприятные экологические, экономические, политические и социальные факторы взаимодействия человека с окружающей средой, постоянное повышение нервно-психической напряженности отрицательно влияют на состояние физических и психических возможностей человека, способствуют формированию личностной дезадаптации, приводящей к образованию невротических состояний, которые, в свою очередь, препятствуют процессам оптимального протекания жизнедеятельности (Кучма D.P. с соавт., 2000).

Дети подросткового возраста представляют собой группу повышенного риска. В этот период происходят активные изменения гормонального статуса и формируется зрелая и самостоятельная личность. Излишняя напряженность психической сферы и нарушение механизмов социальной адаптации приводят к повышенной тревожности, снижению самоконтроля, безответственности, недобросовестности, жестокости и агрессивности, закреплению неблагоприятных черт в становлении личности (Конюхова С.Г., 2006; Шнайдер Л.Б., 2007). Отсутствие своевременной психологической помощи таким детям способствует развитию неврозов, девиантного и аддиктивного поведения (Шнайдер Л.Б., 2007). Различные формы психических дезадаптаций отмечаются у 83% девочек старшего возраста и у 62% юношей. В их число входят донозологические, начальные нарушения психического здоровья. Эти функциональные состояния на грани нормы и патологии имеют самостоятельное значение для гигиены детей и подростков в плане оценки влияния их на процесс развития ребенка, совершенствование мер первичной профилактики. Именно донозологические состояния являются основными формами нарушений психического здоровья школьников (Кучма В.Р. с соавт., 2007).

Причинами развития девиантных форм поведения являются не только средовые и социальные факторы, но и генетическая предрасположенность (Леонова Л.Г. с соавт., 1998). По данным современных исследований различия между людьми по основным психологическим характеристикам поровну определяются влиянием генов и внешней среды (Алфимова М.В. с соавт., 2003). При неблагоприятном влиянии обоих факторов на развитие характера могут

развиться высокие степени отклонения, вплоть до патологических форм. При благоприятном сочетании даже сильная генетическая предрасположенность к развитию аномалии может не реализоваться или, по крайней мере, не привести к патологическим отклонениям характера (Гиппенрейтер Ю.Б., 2008).

Согласно современным психогенетическим концепциям развития личности, особенности поведения человека реализуются через взаимодействие нейромедиторов ЦНС, наиболее важными из которых являются дофамин, серотонин и норадреналин (Cloninger С., 1987; Cloninger С. et al., 1993; Blum К. et al., 1996; Blum К. et al., 1997).

В настоящее время существует большое количество исследований, посвященных изучению связи полиморфизма генов нейромедиаторов с особенностями поведения и личности человека.

Однако многие вопросы генетики поведения остаются недостаточно изученными. Результаты мета-анализов зачастую оказывается противоречивыми (Sen S. et al., 2004; Munafo M. et al., 2005; Munafo M. et al., 2010). Многие авторы не принимают во внимание половые или возрастные различия (Sorensen M. et al., 2005; Compas В. et al., 1997; Beck A. et al., 1961). Только в последнее время появились сообщения об эффекте межгенного взаимодействия при формировании черт личности (Yacubian J. et al., 2007; Hunnerkopf R. et al., 2007).

В данной работе рассмотрена связь генов дофаминовой (DAT, DRD2/ANKK1) и серотониновой (SERT, HTR2A) систем с особенностями личностных характеристик у подростков.

Целью настоящего исследования явилось изучение связи полиморфных маркеров генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками, определяющими акцентуации характера в структуре расстройств невротического спектра подростков.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку особенностей личности мальчиков и девочек с помощью теста Кеттелла.

2. Проанализировать влияние факторов внешней среды на особенности черт личности подростков.

3. Изучить связь полиморфных маркеров гена дофаминового рецептора D2 (TaqIA DRD2/ANKK1), гена переносчика дофамина (3VNTR DAT), гена серотонинового рецептора 2А (A-1438G HTR2A), гена переносчика серотонина (5*-HTTLPR SERT) с особенностями личностных черт мальчиков и девочек.

4. Изучить связь межгенного взаимодействия полиморфных маркеров гена дофаминового рецептора D2 (TaqIA DRD2/ANKK1), гена переносчика дофамина (У-VNTR DAT), гена серотонинового рецептора 2А (A-1438G HTR2A), гена переносчика серотонина (5^-HTTLPR SERT) с особенностями личностных черт мальчиков и девочек.

5. Выявить типы акцентуаций, характерных для мальчиков и девочек с неврозоподобными расстройствами личности.

6. На основе методов психологического тестирования, генотипирования и структурированного клинического интервью разработать алгоритм донозологического прогноза дезадаптии у подростков.

Научная новизна работы. Впервые:

- показана важность комплексной оценки внешнесредовых и генетических факторов при проведении психогигиенических исследований.

- получены данные о связи полиморфизмов генов дофаминовой системы с самоконтролем у мальчиков и полиморфизмов генов серотониновой системы с характеристиками успешности социализации девочек.

- показано, что прогностическая значимость исследований ' связи полиморфизма генов нейромедиаторов с чертами личности существенно повышается при учете межгенных взаимодействий.

Практическая значимость работы

Предложенный в научной работе алгоритм донозологического прогноза социально-психологической дезадаптации позволит специалистам, работающим с детьми и подростками, формировать группы риска развития неврозоподобных состояний и других дезадаптаций персонифицировать подход к «трудным» подросткам.

Научные положения и выводы, сделанные в диссертации, служат теоретической основой дальнейших молекулярно-генетических исследований в

области изучения личности и характера человека, понимания механизмов и основ формирования не только особенностей поведения, но и развития психических и психосоматических заболеваний с целью их своевременной коррекции и формирования мотивации на здоровый образ жизни.

Результаты данного исследования актуальны для использования в сфере профессионального отбора (военнообязанные, спортсмены, диспетчеры) и для профилактики дезадаптивных и аддиктивных расстройств (наркозависимости, гэмблинга, алкогольной зависимости) не только у молодежи, но и у взрослых.

Основные результаты исследования внедрены в практику работы психологической службы центра образования №1998 г.Москвы «Лукоморье» (акт о внедрении от 13.10.10), неврологов городской поликлиники №42 г.Москвы (акт о внедрении от 25.01.2011), неврологов городской поликлиники № 102 г.Москвы (акт о. внедрении от 27.01.2011), неврологов городской клинической больницы №71 г.Москвы (акт о внедрении от 02.02.2011), психологов и психиатров-наркологов медицинского центра "Кундала" (акт о внедрении от 08.02.2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ассоциации полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками мальчиков.

2. Ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками девочек.

3. Связь межгенного взаимодействия с личностными характеристиками у мальчиков и девочек.

4. Алгоритм донозологического прогноза развития дезадаптаций у подростков

Работа выполнена в лаборатории молекулярно-генетической диагностики ФГБУ "НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н.Сысина" Минздравсоцразвития России в рамках НИР 071 и 094.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании Межотдельческой комиссии по апробации докторских и кандидатских диссертаций ФГБУ «НИИ

ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина» Минздравсоцразвития России 23 ноября 2010г.; представлены: на XII Международном педиатрическом конгрессе (Москва, 22.02.2008); III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье" (Москва, 28.06.2009); VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 17.05.09); Европейском симпозиуме «Образование в Европе для гармоничного развития учащихся» (Москва, 13.10.10).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в т.ч. 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст изложен на 146 страницах машинописи, иллюстрирован 34 таблицами, 14 рисунками. Указатель литературы содержит 216 источников, из них 38 отечественных и 178 иностранных авторов.

Личный вклад автора составляет более 80% и заключается в формулировании проблемы, постановке цели и задач работы, выборе методов исследования, выполнении экспериментальных и аналитических работ, обобщении и интерпретации полученных результатов исследований и подготовке научных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Объектами данного исследования были 360 подростков от 14 до 17 лет, учащихся центра образования №1998 г. Москвы «Лукоморье», без признаков психических отклонений и не имеющие психически больных родственников I степени родства: 185 девочек и 175 мальчиков.

Работа имеет разрешение Комитета по этике НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.М.Сысина.

ДНК из венозной крови выделяли фенол-хлороформным методом.

Для определения аллелей полиморфных маркеров генов дофаминовой и серотониновой систем полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в 30 мкл реакционной смеси следующего состава: 0.67 M Трис-HCl, рН8.8; 16.7 мМ (NH4)2S04; 0.01% твин-20; 0.2 мМ каждого dNTP; 0.1 мкг геномной ДНК; 2 ед.

Тая полимеразы; М£С12 в концентрации 2.0 мМ. В реакционную смесь вносили по 5 пмоль каждого праймера (табл. 1).

Проводили 35 циклов ПЦР по программе: денатурация при 94°С - 20 с, отжиг праймеров при 68°С - 20 с, синтез продукта при 72°С - 10 с, в том числе предварительная денатурация 94°С 4 мин, заключительный синтез при 72°С - 1 мин.

Таблица 1

Последовательности праймеров и параметры ПЦР

Локус Последовательность 5'—3' Т отжига 1С] Длина ПЦР продукта

£>Я02/ АЫКК1, ТацМ АСАТСАТССССТССТТТС ААСТСОАСТССССТССАС 58 349 п.о.

йАТ, З'УЫТЯ ТСТССТСТАСОСААСООССТСАО СТТССТСОАОСТСАССССТСААОО 68 483 п.о. - аллель с 10 повторами 443 п.о,- аллель с 9 повторами

НТЯ2А, А-1438й ААССААСТТАТТТССТАССАС ААССТОСААОСТАССААСАСС 58 468 п.о.

БЕЯТ, .Г-ПЛЪРЯ ОАОССАСТСАОСТСОАСААССАС аСССТТОССССТСТОААТСС 68 528 п.о. - длинный (Ыогщ) аллель 485 п.о. - короткий (З-эЬогО аллель

Для определения аллельного полиморфизма Тад1А гена 01Ю2/АШК1 и А-14380 гена НТЯ2А использовали рестриктазы Тсщ1 и А/ур/ с соответственно.

Разделение продуктов амплификации и продуктов рестрикции ампликонов проводили в горизонтальном 2% агарозном геле.

Для оценки выраженности личностных черт использовали подростковый вариант теста Кеттелла, включащий в себя 14 шкал (табл. 2).

Для выявления неврозоподрбных состояний и акцентуаций характера в структуре неврозов была использована авторская методика Чубаровского В.В.

«Карта клинико-эпидемиологического обследования личности подростка при профилактических осмотрах» (2007 - 2008 гг.). Формы психических нарушений, выявленные по авторской методике, были сопоставлены с шифрами по МКБ-10.

Таблица 2

Основные характеристики шкал Кеттелла

Шкала Низкие значения Высокие значения

А замкнутость общительность

В ограниченное мышление развитое мышление

С эмоциональная неустойчивость эмоциональная устойчивость

В возбудимость уравновешенность

Е подчиненность доминантность

Р сдержанность экспрессивность

в подверженность чувствам высокая нормативность поведения

Н робость смелость

I жесткость чувствительность

3 энергичность сдержанность

О уверенность в себе тревожность

(12 конформизм нонконформизм

(}3 низкий самоконтроль высокий самоконтроль

С>4 внутренняя расслабленность внутренняя напряженность

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что психо-социальные факторы играют значительную роль в формировании личностных черт, и, в конечном итоге, характера подростков. Данное исследование проведено в центре образования № 1998 «Лукоморье» г.Москвы. Основными особенностями формирования личностных характеристик подростков в этом учебном заведении являются следующие условия психосоциальной адаптации:

1.Работа школы в режиме полного дня.

2.Присутствие оздоровительного модуля, который является составной частью режима дня школы, расписание уроков и внеурочных занятий путем включения в них оздоровительных или динамических часов.

З.Обеспечение необходимой медицинской помощи и психологической поддержки участникам общеобразовательного процесса.

4.0рганизация мониторинга за динамикой состояния здоровья детей.

5.Общая для всех классов элементарная единица учебного процесса, длительность которой составляет 40 минут.

6.Проведение на каждом уроке 3-5 минутных радиофицированных физкультурных пауз, направленных на профилактику распространенных общих заболеваний.

7. Разработка учебного плана школы с включением в него предметов, ориентированных на сбережение здоровья детей и подростков.

8. Применение личностно-ориентированного подхода к учащимся на уроках и во внеурочной деятельности.

При интерпретации результатов усредненного профиля опросника Кеттелла выявлены следующие выраженные личностные особенности подростков центра образования № 1998: эмоциональная зрелость, уверенность в себе, самостоятельность и адекватность восприятия трудностей.

Далее проведен сравнительный анализ выраженных черт личности подростков в условиях обучения, или проживания, находящихся под влиянием различных психо-социальных факторов, в том числе психотравмирующих. Для этого результаты психологического тестирования подростков центра образования № 1998 «Лукоморье» сопоставлялись с результатами тестирования подростков других учебных заведений с известными доминирующими факторами психо-социального влияния. Результаты сравнения личностных характеристик подростков в группах, качественно различающихся по факторам психо-социального воздействия, убедительно продемонстрировали значимость влияния внешней среды на формирование черт личности подростков. Так, например, было показано, что в условиях, обеспечивающих интеллектуально-творческое развитие детей и подростков, формируются уверенность в себе, самостоятельность и низкая внутренняя конфликтность (Н.В. Калачева, 2004). Неблагоприятные психо-социальные условия учебного процесса повышенные требования к ученикам, принцип соревновательности в учебе в гимназических классах способствуют формированию неуверенности в себе, несамостоятельности и внутренней напряженности (Жуковский А.И., 2003). У детей, воспитывающихся в интернатах под влиянием социальной депривации,

формируются такие черты личности, как агрессивность, тревожность, моральное и материальное иждивенчество, гедонизм (Поляков Е.А., 2009).

Результаты проведенного сравнения черт личности с учетом социально-психологических факторов их формирования свидетельствует о важности учета внешнесредовых факторов при работе с донозологическими формами дезадаптаций у детей и подростков. В то же время, по результатам данных мировой литературы, наследственные факторы вносят до половины вклада в формирование и развитие черт личности (Алфимова М.В. с соавт., 2003). Именно поэтому следующим этапом нашей работы стало изучение взаимосвязи генетических факторов с развитием черт личности подростков.

При сравнении результатов, полученных при психологическом тестировании для мальчиков и девочек, оказалось, что данные, полученные по каждой шкале подчинялись нормальному распределению. Усредненные баллы для этих подгрупп подростков не отличаются только по трем шкалам - Э (уравновешенность), в (высокая нормативность поведения), Н (смелость). Для остальных 11 шкал выявлены статистически значимые тендерные отличия на уровне значимости 0,05 (табл. 3)

Таблица 3

Тендерные различия испытуемых по тесту Кеттелла

Мальчики (N=175) Девочки (N=185)

А (общительность) 5,1 ±0,1* 6,4 ±0,1*

В (развитое мышление) 5 ±0,1* 5,4 ±0,1*

С (эмоциональная устойчивость) 7,2 ±0,1* 6,6 ±0,1*

Э (уравновешенность) 3,9 ±0,1 3,9 ±0,1

Е (доминантность) 8,1 ±0,1* 6,9 ±0,1*

Г (экспрессивность) 4,3 ± 0,2* 4,8 ±0,1*

в (нормативность поведения) 5,8 ± 0,2 5,8 ± 0,2

Н (смелость) 6,3 ±0,1 6,2 ±0,1

I (чувствительность) 3,4 ±0,1* 5,5 ±0,1*

J (сдержанность) 5,1 ±0,1* 4,6 ±0,1*

О (тревожность) 4,7 ±0,1* 5,3 ±0,2*

02 (нонконформизм) 5,9 ±0,1* 4,8 ±0,1*

(^3 (самоконтроль) 5,9 ±0,1* 5,4 ±0,1*

04 (напряженность) 3,6 ±0,1* 4,2 ±0,1*

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней, * р<0,05

С учетом различия выраженности черт для мальчиков и девочек анализ ассоциации полиморфных локусов Tag ¡Л гена DRD2/ANKK1, 3 VNTR гена DAT, 5'-HTTLPR гена SERT, A-1438G гена HTR2A со шкалами Кеттелла проводили для этих подгрупп отдельно.

При генотипировании полиморфного локуса Tag/А гена DRD2/ANKK1 выявлена низкая частота генотипа А1/А1 (0,06 для мальчиков и девочек). Учитывая, что статистический анализ сравнения усредненных баллов показал отсутствие статистически значимых различий между гомозиготным генотипом А1/А1 и гетерозиготным А1/А2 у девочек и мальчиков (р>0,05), поэтомупри статистической обработке генотипы А1/А1 и А1/А2 объединены в одну группу. В дальнейшем объединенная группа генотипов А1/А1 и А1/А2 обозначена как А1+, а группа генотипов А2/А2 как А1-.

При анализе ассоциации полиморфного локуса TaqIA гена DRD2/ANKK1 со шкалами Кеттелла для девочек статистически значимых отличий по усредненным баллам не было выявлено ни для одной из шкап.

При анализе ассоциации полиморфного маркера TaqIA гена DRD2/ANKK1 со шкалами Кеттелла для мальчиков выявлено статистически значимое отличие (р<0,05) по шкале Q3 (самоконтроль). По данной шкале у носителей аллеля AI были более низкие значения (5,4 ± 0,2) в сравнении с носителями генотипа А !-(6,1 ±0,2) (р= 0,01) (табл. 4).

Статистический анализ сравнения усредненных баллов показал, что достоверных различий между гомозиготным генотипом 9RJ9R и гетерозиготным 9R/I0R гена DAT у девочек и мальчиков не выявлено (р>0,01), поэтому при статистической обработке результатов генотипы 9R/9R и 9R/10R гена DAT объединены в одну группу. В дальнейшем обьединенная группа генотипов 9RJ9R и 9R/10R обозначена как 9R+ гена DAT.

При анализе ассоциации полиморфизма З'-VNTR гена DAT со шкалами Кеттелла для девочек достоверных отличий по усредненным баллам ни для одной шкалы выявлено не было.

Таблица 4

Средние баллы шкал Кеттелла в зависимости от полиморфизма локуса

TaqIA гена DRD2/ANKK1 и З'-VNTR гена DAT для мальчиков

Шкала DRD2/ANKK1 DAT

А1- (N=108) А1+ (N=67) 10R/1 OR (N=101) 9R+ (N=71)

А (общительность) 5 ±0,2 5,2 ± 0,2 4,9 ± 0,2 5,3 ± 0,2

В (развитое мышление) 5 ±0,1 5 ±0,2 5 ±0,2 4,9 ± 0,2

С (эмоциональная устойчивость) 7,3 ±0,1 7 ±0,2 7,2 ± 0,2 7,2 ± 0,2

Э (уравновешенность) 3,8 ±0,1 4 ±0,2 3,9 ±0,1 3,8 ±0,2

Е (доминантность) 8,1 ± 0,2 8,1 ±0,2 8,1 ±0,1 8 ±0,2

Р (экспрессивность) 4,5 ± 0,2 4,2 ± 0,3 4,5 ± 0,2 4,2 ± 0,2

в (нормативность поведения) 5,9 ± 0,2 5,6 ± 0,3 5,7 ± 0,2 5,9 ± 0,3

Н (смелость) 6,4 ± 0,2 6,2 ± 0,2 6,3 ± 0,2 6,3 ± 0,2

I (чувствительность) 3,3 ± 0,2 3,6 ±0,2 3,4 ± 0,2 3,5 ±0,2

.1 (сдержанность) 5,1 ±0,1 5 ±0,2 5 ±0,1 5,3 ± 0,2

О (тревожность) 4,6 ± 0,2 4,8 ± 0,2 4,6 ± 0,2 4,8 ±0,2

02 (нонконформизм) 6 ±0,2 5,7 ± 0,2 6 ±0,2 5,9 ±0,2

С>3 (самоконтроль) 6,1 ± 0,2' 5,4 ± 0,2' 5,6 ± 0,2г 6,2 ± 0,22

С>4 (напряженность) 3,5 ± 0,2 3,8 ±0,2 3,7 ± 0,2 3,5 ± 0,2

1-р= 0,01; 2- р=0,02

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней

При анализе ассоциации полиморфизма З^-VNTR гена DAT со шкалами Кеттелла для мальчиков выявлено достоверное отличие (р= 0,02) по шкале Q3 (самоконтроль). У носителей генотипа 10R/10R были более низкие значения (5,6 ± 0,2) в сравнении с носителями генотипа 9R+ (6,2 ± 0,2) (табл. 4).

При анализе ассоциации полиморфизма S'-HTTLPR гена SERT со шкалами Кеттелла для мальчиков было выявлено достоверное отличие (р= 0,03) по шкале Q3 (самоконтроль). У носителей генотипа S/S были более низкие значения (5,2 ± 0,3) в сравнении с носителями генотипа L/L (6,2 ± 0,2) (табл. 5).

Таблица S

Средине баллы шкал Кеттелла в зависимости от полиморфизма 5-

HTTLPR гена SERT для мальчиков

Шкала SERT

UL (N=60) S/L (N-75) S/S (N=37)

А (общительность) 5,3 ± 0,2 4,9 ±0,2 5 ±0,3

В (развитое мышление) 4,7 ± 0,2 5,3 ±0,2 4,8 ± 0,2

С (эмоциональная устойчивость) 7,2 ± 0,2 7,3 ± 0,2 7,1 ± 0,3

Ц (уравновешенность) 3,9 ±0,2 3,9 ±0,2 3,6 ± 0,2

Е (доминантность) 8,2 ± 0,2 7,9 ± 0,2 8,2 ± 0,2

И (экспрессивность) 4,3 ± 0,3 4,3 ± 0,2 4,6 ± 0,3

в (нормативность поведения) 5,7 ± 0,3 5,9 ±0,2 5,6 ± 0,4

Н (смелость) 6,4 ± 0,2 6,2 ± 0,2 6,3 ± 0,3

1(чувствительность) 3,6 ± 0,2 3,5 ±0,2 3,1 ±0,2

I (сдержанность) 5,2 ± 0,2 5,2 ± 0,2 4,7 ± 0,3

О (тревожность) 4,5 ± 0,2 4,9 ± 0,2 4,4 ± 0,2

(}2 (нонконформизм) 5,9 ±0,2 5,8 ± 0,2 6,3 ± 0,3

(}3 (самоконтроль) 6,2 ± 0,2' 6 ±0,2 5,2 ± 0,3'

(}4 (напряженность) 3,4 ± 0,2 3,8 ±0,2 3,5 ± 0,3

1- р= 0,03

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней

При анализе ассоциации полиморфизма 5 '-HTTLPR гена SERT со шкалами Кеттелла для девочек выявлено достоверное отличие по шкале I (чувствительность): различались генотипы S/L и L/L (5,9 ± 0,2 и 5,1 ± 0,2 баллов соответственно) (р= 0,02); и по шкале О (тревожность): генотипы L/L и S/S (5 ± 0,2 и 6 ± 0,4 баллов соответственно) (р=0,04) (табл. 6).

При анализе ассоциации полиморфного маркера A-1438G гена HTR2A со шкалами Кеттелла для девочек выявлено статистически значимое отличие (р<0,05) по шкале G (нормативность поведения): различались гомозиготные генотипы А/А и G/G (6,9 ± 0,4 и 5,5 ± 0,3 (р=0,04) баллов соответственно); и по шкале Q2 (конформизм): различались гетерозиготный генотип A/G и гомозиготный G/G (4,5 ± 0,2 и 5,2 ± 0,2 (р=0,04) балла соответственно) (табл. 6).

При анализе ассоциации полиморфного маркера A-1438G гена HTR2A со шкалами Кеттелла для мальчиков статистически значимых отличий ни по одной шкале выявлено не было.

Таблица 6

Средние баллы шкал Кеттелла в зависимости от полиморфизма локуса

A-1438G гена HTR2A и 5 -HTTLPR гена SERT яла девочек

Шка ла HTR2A SERT

A/A A/G G/G L/L S/L S/S

(N=25) (N=84) (N=76) (N=71) (N=78) (N=34)

А 6,3 ± 0,4 6,4 ± 0,2 6,4 ± 0,2 6,5 ± 0,2 6,4 ± 0,2 6,3 ± 0,3

В 5,2 ± 0,4 5,3 ± 0,2 5,6 ± 0,2 5,6 ± 0,2 5,3 ± 0,2 5,4 ± 0,2

С 7 ±0,4 6,6 ± 0,2 6,5 ± 0,2 6,8 ± 0,2 6,6 ± 0,2 6,3 ± 0,4

D 4,2 ± 0,4 3,9 ±0,2 3,8 ±0,2 3,5 ± 0,2 4,2 ± 0,2 4,1 ±0,4

Е 6,9 ± 0,3 6,7 ± 0,2 7,1 ±0,2 7,1 ±0,2 6,8 ± 0,2 6,7 ± 0,4

F 5 ±0,3 4,6 ±0,2 4,9 ±0,2 4,9 ± 0,2 4,7 ± 0,2 4,9 ± 0,3

G 6,9 ± 0,4' 5,9 ± 0,3 5,5 ± 0,3' 6,2 ± 0,3 5,7 ± 0,2 5,4 ±0,5

H 6,4 ± 0,4 6,1 ±0,2 6,3 ± 0,2 6,5 ± 0,2 6,2 ± 0,2 5,7 ±0,3

I 5,7 ±0,3 5,6 ±0,2 5,4 ± 0,2 5,1 ± 0,23 5,9 ± 0,23 5,5 ±0,3

J 4,6 ±0,3 4,5 ± 0,2 4,7 ± 0,2 4,5 ± 0,2 4,6 ± 0,2 5 ±0,2

О 4,7 ± 0,3 5,5 ±0,2 5,3 ±0,2 5 ± 0,24 5,3 ± 0,2 6 ± 0,44

Q2 4,4 ± 0,3 4,5 ± 0,22 5,2 ± 0,22 4,7 ± 0,2 4,8 ± 0,2 4,9 ± 0,3

Q3 5,5 ±0,2 5,3 ± 0,2 5,3 ± 0,2 5,3 ± 0,2 5,4 ± 0,2 5,4 ±0,3

Q4 4,3 ± 0,4 4,2 ± 0,2 4,1 ± 0,2 4,1 ± 0,2 4,1 ± 0,2 4,3 ± 0,3

1- р= 0,04; 2- р= 0,04; 3- р= 0,02; 4- р= 0,04

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней

Далее был проведен анализ всех возможных сочетаний генотипов исследованных генов с выраженностью личностных свойств.

Для девочек выявленная связь генотипа A/G гена HTR2A с низкими значениями шкалы Q2 (конформизм) оставалась значимой только в сочетании с генотипами 9R+ гена DA ТиЛ1- гена DRD2/ANKK1 (рис. 1).

Выявленная у девочек связь генотипа А/А гена HTR2A с высокими значениями шкалы G (моральная нормативность) сохранялась только в случае сочетания с генотипом А1+ гена DRD2/ANKK1 или 9R+ гена DA Т (рис. 2).

Также у девочек связь генотипа S/S гена SERT с повышенными значениями шкалы О (тревожность) оставалась значимой только в случае сочетания с генотипом А1+ гена DRD2/ANKK1 или сочетания с генотипом 9R+ гена DAT (рис. 3).

5,8 5,6 5,4 5,2 5 4,8 4,6 4,4 4,2 4

5,2 ± 0,2

4,5 ±0,2

A/G G/G HTR2A

p= 0,04

-5,7 ± 0,3

4,4 ±0,3

9R+ AiG 9R+ G/G DAT+HTR2A

p=0,05 Генотип

5,5 ±0,3

4,2 ± 0,3

В

-Vv

A1-A/G A1-G/G

DRD2/ANKK1 + HTR2A

p= 0,02

Рисунок 1. Средние баллы шкалы Q2 (конформизм) теста Кетгелла в зависимости от полиморфизма локуса A-J438G гена HTR2A; сочетаний генотипов локуса 3 *-VNTR гена DAT и A-1438G гена HTR2A и локуса TaqlA гена DRD2/ANKK1 и A-1438G гена HTR2A для девочек. Примечание: Указаны значения средних баллов с ошибкой средней

5 6 5,5 ±0,3

ш

HTR2A р= 0,04

10R/10R 9R+ А/А G/G

DAT + HTR2A

р=0,01

Генотап

7,7 ±0,5

5,2 ± 0,4

A1+G/G А1+А/А

DRD2/ANKK1 + HTR2A р= 0,04

Рисунок 2. Средние баллы шкалы G (нормативность поведения) теста Кетгелла в зависимости от полиморфизма локуса A-1438G гена HTR2A и сочетаний локуса 3VNTR гена DAT и A-1438G гена HTR2A и локуса TaqlA гена DRD2/ANKK1 и А-1438G гена HTR2A для девочек.

Примечание: Указаны значения средних баллов с ошибкой средней

7 6,5

3 6

с §

5,5 5 4,5

6,6 ±0,58

6,8 ± 0,6

6 ±0,4

5,1 ±0,2

4,8 ± 0,2!

4,9 ±0,3

L/L

S/S

SERT р= 0,04

L/LA1+ S/SA1 +

SERT+DRD2/ANKK1

р=0,04 Генотип

L/L S/S 9R+ 10R/10R

SERT+DAT

р= 0,03

Рисунок 3. Средние баллы шкалы О (тревожность) теста Кеттелла в зависимости от полиморфизма локуса 5S-HTTLPR гена ЖЛГ; сочетаний генотипов локуса 5'-HTTLPR гена SERT и Год/Л гена DRD2/ANKK1 и локуса 5 '-HTTLPR гена SERT и Г-VNTR гена DAТдля девочек.

Примечание: Указаны значения средних баллов с ошибкой средней

Для мальчиков «протективным» в связи с высокими значениями шкалы Самоконтроля оказалось сочетание генотипов L/L гена SERT и А1-гена DRD2/ANKK. Наличие хотя бы одного из «предрасполагающих» к низкому самоконтролю генотипов S/S гена SERT, или А1+ гена DRD2/ANKK1 было достоверно связано с более низкими значениями шкалы Q3 в сравнении с «протективным» сочетанием генотипов (рис. 4).

При сравнении сочетаний генотипов для генов дофаминового обмена у мальчиков выявленные связи генотипов 10R/10R гена DAT и А1+ гена DRD2/ANKK1 с пониженными значениями шкалы Q3 (самоконтроль) оставалась значимой только в случае их сочетания в сравнении с «протективным» 9R+ и А-сочетанием генотипов. Также только сочетание «предрасполагающих» к импульсивности генотипов 10R/WR гена DAT и S/S гена SERT достоверно связано с более низкими значениями шкалы Самоконтроля в сравнении с «протективной» комбинацией 9R+ и L/L (рис.5).

8 ±0,3

S/SA1- L/LA1-р=0,01

6,8 ±0,3

5,1 ±0,5

Ш

S/SA1+ L/LA1-

р=0,05 SERT+DRD2/ANKK1 Генотип

6,8 ± 0,3

5,5 ±0,3

L/LA1+ L/LA1-р=0,04

Рисунок 4. Средние баллы шкалы Q3 (самоконтроль) теста Кеттелла в зависимости от сочетаний генотипов локуса 5^-HTTLPR гена SERT и TaqlA гена DRD2/ANKK1 для мальчиков.

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней

6,9 ± 0,3

с; g

5,5

4,5

6,5 ± 0,2

A1-9R+ А1+10R/10R DRD2/ANKK1 + DAT р=0,01

10R/10R S/S 9R+ L/L DAT+SERT р= 0,01

Генотип

Рисунок 5. Средние баллы шкалы Q3 (самоконтроль) теста Кеттелла в зависимости от сочетаний генотипов локуса TaqlA гена DRD2/ANKK1 и З'-VNTR гена DATw локуса З'-VNTR генаВАТи 5*-HTTLPR гена ЖАТ для мальчиков. Примечание: Указаны значения средних баллов с ошибкой средней

Кроме того, только при учете межгенного взаимодействия выявлена связь сочетания генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1 и А/А гена HTR2A с превышающими нормативные показатели теста Кеттелла по шкале H (смелость) в сравнении с сочетаниями генотипов А1- гена DRD2/ANKKI и А1+ G/G генов DRD2/ANKK1 и HTR2A (рис. 6)

8 7,5 7

2 6,5 с:

I 6

5,5 5 4,5

Рисунок 6. Средние баллы шкалы Н (смелость) теста Кеттелла в зависимости от сочетаний генотипов локуса TaqlA гена DRD2/ANKK1 и A-1438G гена HTR2A для мальчиков.

Примечание: указаны значения средних баллов с ошибкой средней

Таким образом, установлено, что полиморфизм генов дофаминовой системы у мальчиков связан с показателями пониженного самоконтроля, то есть импульсивности (шкала Q3), а также с повышенными значениями смелости (шкала Н), что отражает характеристику рискованного поведения. Функция дофаминовой системы заключается в том, что она формирует у человека чувство удовлетворения или неудовольствия при переживании ощущений, получаемых от значимых для людей стимулов (еды, секса, спорта, общения и т.п.). Если же дофаминовая импульсация слишком мала, то у человека развивается потребность в получении удовольствия с помощью каких-либо других более сильных (в том числе и нефизиологичных) раздражителей (Blum К. et al., 1996;

7.9 ± 0.6.......................................................................................-.........-........—...........-............ 7,9 ±0,6

А1-А/А А1+А/А A1+G/G А1+А/А

р= 0,05 р= 0,03

DRD2/ANKK1+HTR2A Генотип

Blum К. et al., 1997). По данным литературы известно, что аллели AI гена DRD2/ANKK1 (Thompson J. et al., 1997) и ÎOR гена DAT (Fuke S. et al., 2001; Mill J. et al., 2002) связаны с пониженной активностью дофаминовой системы, то есть людям с такими аллелями требуются более сильные раздражители для формирования чувства удовлетворения, чем тем лицам, у которых данные аллели отсутствуют. По результатам мета-анализов известно, что аллель AI гена DRD2/ANKK1 связан с предрасположенностью к алкоголизму, курению, наркомании и нарушениям пищевого поведения (Noble Е., 2003), а аллель 10R гена DAT с развитием синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей (Yang В. et al., 2007). В нашем исследовании установлено, что аллели А1 гена DRD2/ANKK1 и 10R гена DAT связаны с предрасположенностью к низкому самоконтролю и рискованному поведению у мальчиков. Данные черты личности характерны для людей с дезадаптивными и аддиктивными формами поведения (Кучма В.Р. с соавт., 2007; Конюхова С.Г., 2006; Шнайдер Л.Б., 2007).

У девочек полиморфные варианты генов серотониновой системы оказались связанными с показателями несамостоятельности, перфекционизма, а также тревожности и неуверенности в себе. Эти характеристики определяют степень зависимости от мнения окружающих, общепринятых законов и правил, и вообще от всего, что связано с социумом и социальной адаптацией человека.

Далее была проанализирована структура акцентуаций характера у учеников центра образования №1998 г. с признаками расстройств невротического круга (неврозоподобные состояния, неврозы, невротические реакции). Скрытые и явные акцентуации характера, определяющие тип преимущественного психического реагирования личности выявлены у 83,8% обследованных. Столь высокие показатели, по всей видимости, обусловлены особенностями формирования личности в кризисные периоды онтогенеза. Расстройства невротического круга выявлены у 24 (16%) мальчиков и 37 (25%) девочек из 146 обследованных подростков. По результатам многих исследований, частота выявленных случаев расстройств невротического круга у подростков, обучающихся в различных учебных заведениях достигает 55%.

При выявлении типов акцентуаций характера у подростков с расстройствами невротического круга установлено, что у мальчиков в структуре акцентуаций преобладают гипертимный и неустойчивый типы (рис. 7), а у девочек - эмоционально-лабильный, истероидный и психастенический типы, (рис. 8).

Гипертимный и неустойчивый тип акцентуаций характера характеризуются повышенным настроением, импульсивностью и склонностью к рискованному поведению (Личко А.Е., 2009). Вышеперечисленные черты личности определяются низкими значениями шкалы (33 и высокими значениями шкалы Н теста Кеттелла (рис. 9). В нашем исследовании установлено, что полиморфные варианты генов дофаминовой системы со стратификацией по вариантам генов серотониновой системы ассоциированы с показателями импульсивности и склонностью к риску у мальчиков.

гипертимный

Рисунок 7. Типы акцентуаций характера у мальчиков с выявленными расстройствами невротического круга.

без акцентуа1

Рисунок 8. Типы акцентуаций характера у девочек с выявленными расстройствами невротического круга.

Рисунок 9. Выраженность личностных черт для разных типов акцентуаций характера у мальчиков.

Вышеперечисленные черты личности определяются шкалами (^2, й и О теста Кеттелла (рис. 10). В нашем исследовании установлено, что полиморфные

варианты генов серотониновой системы со стратификацией по вариантам генов дофаминовой системы ассоциированы с показателями несамостоятельности (шкала (22), нормативности поведения (шкала О) и неуверенности в себе (шкала О) у девочек.

Рисунок 10. Выраженность личностных черт для разных типов акцентуаций

характера у девочек.

Эмоционально-лабильный тип акцентуации личности подразумевает повышенную чувствительность, общительность и зависимость от окружающих. Люди с психастеническим типом акцентуации личности обладают слабостью психо-эмоционапьной сферы, тревожны и зависимы от мнения группы в принятии решения, а с истероидным типом любят быть в центре внимания и зависимы от мнения окружающих (Личко А.Е., 2009).

Расстройства невротического круга, являясь расстройствами донозологического уровня, достоверно связаны с повышенной частотой школьной дезадаптации (Филиппова Е.А., 2010). С точки зрения современных исследователей, в этиологии неврозов существенное значение имеют с одной стороны, генетическая предрасположенность к развитию определенных черт личности, с другой - избирательная непереносимость психотравмирующих воздействий. Учитывая полную обратимость расстройств невротических

нарушений независимо от их длительности, можно утверждать, что алгоритм донозологического прогноза социально-психологической дезадаптации у подростков позволит специалистам формировать группы риска развития неврозов и других дезацаптивных состояний и персонифицировать подход к «трудным» подросткам.

Результаты психодиагностического, молекулярно-генетического и клинико-эпидемиологического методов исследований использованы для разработки алгоритма донозологического прогноза дезадаптации у подростков (рис. 11), который включает в себя 4 этапа.

На первом этапе проводят психологическое тестирование с целью определения акцентуированных черт личности. Для этого удобнее всего применять социобиологичнеские опросники, одним из которых является тест Кеттелла.

Рисунок 11. Алгоритм донозологического прогноза расстройств невротического круга для профилактики дезадаптации у подростков

На втором этапе проводят генотипирование лиц, с выявленными акцентуированными чертами личности, по гену дофаминового рецептора D2 (TaqIA DRD2/ANKK1), гена переносчика дофамина (З'-VNTR DAT), гена серотонинового рецептора 2А (A-I438G HTR2A), гена переносчика серотонина (5'-HTTLPR SERT) с определением предрасполагающих аллелей и генотипов, которые были установлены в данной работе.

На третьем этапе среди лиц, у которых определены предрасполагающие к определенному типу акцентуации аллели и генотипы, проводят оценку неблагоприятных факторов внешней среды, способствующих развитию пограничных психических расстройств у подростков. Для этого, например, можно использовать 5-ю ось многоосевой схемы классификации психических болезней детского и подросткового возраста (MAS) (Моховиков А.Н., 2008). Данная схема разработана группой детских психиатров в сотрудничестве с ВОЗ и оценивает различные патосоциальные влияния, такие, например, как конфликтные отношения между взрослыми в семье, враждебное отношение к ребёнку, неадекватный родительский контроль в виде гипо- или гиперопеки, наличие бытовых условий, создающих опасную психологическую ситуацию, напряжённая ситуация в школе из-за неуспеваемости или наличия конфликта с педагогом и др.

На четвертом этапе врач-психиатр проводит обследование среди подростков группы риска, выявленной на предыдущих этапах исследования, с определением типов акцентуаций характера. Это обследование может проводиться с использованием структурированного клинического интервью.

Определение типов акцентуаций личности позволяет персонифицировать подход к каждому подростку с целью профилактики перехода донозологической дезадаптации в неврозы, девиантное или аддиктивное поведение.

Проведенное исследование является предпосылкой к включению молекулярно-генетических методов в психогигиеническую оценку риска развития дезадаптивного поведения у подростков.

Выводы

1. Установлены ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками мальчиков. Сниженные значения шкалы Самоконтроля теста Кеттелла ассоциированы с генотипами: 1) А1+ гена DRD2/ANKK1; 2) 10R/10R гена DAT; 3) S/S гена SERT.

2. Выявлены ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками девочек: 1) сниженные значения шкалы Конформности теста Кеттелла ассоциированы с генотипом A/G гена HTR2A; 2) повышенные значения шкал Чувствительности и Тревожности ассоциированы с генотипом S/S гена SERT, 3) значения на границе верхней нормы шкалы Нормативности социального поведения ассоциированы с генотипом А/А гена HTR2A.

3. У мальчиков с учетом межгенного взаимодействия установлены ассоциации сниженных значений шкалы Самоконтроля при попарном сочетании генотипов А1+ гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1, 10R/10R гена переносчика дофамина DA Т и S/S гена переносчика серотонина SERT. Сочетание генотипов Л1+ гена DRD2/ANKK1 и А/А гена серотонинового рецептора HTR2A ассоциировано с выходящими за пределы верхней нормы значениями шкалы Смелость теста Кеттелла.

4. Анализ межгенных взаимодействий у девочек показал, что сниженные значения шкалы Конформности ассоциированы с сочетанием генотипов A/G гена серотонинового рецептора HTR2A и 9R+ гена переносчика дофамина DAT или AI гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1. Повышенные значения шкалы Тревожности ассоциированы с сочетанием генотипов S/S гена переносчика серотонина SERT и А1+ гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1. Значения на границе верхней нормы шкалы Тревожности теста Кеттелла ассоциированы с сочетанием генотипов S/S гена SERT и 9R+ гена DAT. Выходящие за пределы верхней нормы значениями шкалы Нормативности социального поведения ассоциированы с сочетанием генотипа А/А гена HTR2A с генотипами 9R+ гена DA Гили А1+ гена DRD2/ANKK1.

5. У подростков с расстройствами невротического круга выявлена неоднородность в структуре распределения акцентуаций характера. Для мальчиков установлено преобладание гипертимного и неустойчивого типов, а для девочек эмоционально-лабильного, истероидного и психастенического типов акцентуаций личности.

6. Существенные тендерные различия выявлены при анализе: ассоциаций аллельных вариантов генов дофаминовой и серотониновой секреции с личностными характеристиками подростков, определенными по шкале Кеттелла; особенностей структуры распределения акцентуаций характера. Это является обоснованием необходимости разработки отдельных подходов донозологического прогнозирования развития психо-социальных дезадаптаций для девочек и мальчиков.

7. На основе полученных данных разработан алгоритм донозологического прогноза развития дезадаптаций у подростков с учетом тендерных особенностей, который включает этапы: выявления личностных черт, ассоциированных с неврозоподобными состояниями; генотипирование по генам дофаминовой и серотониновой систем; выявление предрасположенности к дезадаптивному поведению; выявление неблагоприятных факторов внешней среды; персонифицированная профилактика развития дезадаптации. Алгоритм внедрен в практику работы ряда учреждений

Список работ, опубликованных по теме диссертации В изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Барский В.И., Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин A.A., Кириллов A.B., Ильиных Л.М. Раппопорт И.К., Асанов А.Ю. "Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов дофаминергической (DRD2/ANKK1) и серотонинергической (HTR2A) систем мозга с личностными характеристиками подростков. «Экологическая Генетика». Том VIII, №2 2010. с. 9-17.

2. Барский В.И.. Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин A.A., Кириллов A.B., Ильиных Л.М., "Ассоциация полиморфизмов генов дофаминовой (DRD2) и

серотониновой (HTR2A) систем с личностными характеристиками подростков. «Гигиена и Санитария». 2010. №6. с.47-50.

В других изданиях:

3. Барский В.И.. Сычева Л.П., Журков B.C., Козлова О.Б., Кириллов A.B., Демин A.A., Тушканов М.А., Ильиных Л.М., Граждан И.К., Аксенова М.Г. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов дофаминового (З'-VNTR DAT) и серотонинового (5'-HTTLPR SERT) переносчиков с личностными характеристиками подростков. Молекулярная диагностика-2010, Москва, том. 3, с.10-12.

4. Барский В.И.. Аксенова М.Г., Козлова О.Б., Демин A.A., Кириллов A.B., Ильиных JI.M. «Ассоциация полиморфизмов генов дофаминовой (DRD2) и серотониновой (HTR2A) систем с характеристиками адаптивности социального поведения у подростков». III Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье". Москва. 28.06.09., http://www.sysin.ru/blocks/9, с. 8.

5. Барский В.И.. Аксенова М.Г., Ильиных J1.M., Сотникова E.H. «Возможности гено-психологической оценки личностных характеристик в мониторинге психического статуса учащихся». Европейский симпозиум «Образование в Европе для гармоничного развития учащихся». Москва. 13.10.10., с. 8-9.

6. Аксенова М.Г., Бурд С.Г., Крикова Е.В., Чуканова A.C., Барский В.И.. Синицына О.О. «Новый взгляд на механизм развития нежелательных явлений со стороны ЦНС на фоне терапии эпилепсии топираматом» Научно практическая конференция к 110-летию кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. Санкт-Петербург. 10.12.2010., с.134-135.

Заказ № 165-а/02/2011 Подписано в печать 17.02.2011 Тираж 50 экз. Усл. пл. 1,4

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru

Неблагоприятные экологические, экономические, политические и социальные факторы взаимодействия человека с окружающей средой, постоянное повышение нервно-психической напряженности отрицательно влияют на состояние физических и психических возможностей, человека, способствуют формированию личностной дезадаптации, приводящей к образованию состояний, которые, в свою очередь, препятствуют процессам оптимального протекания жизнедеятельности (Кучма В.Р. с соавт., 2000).

Дети подросткового возраста представляет собой группу повышенного риска. В этот период происходят активные изменения гормонального статуса и формируется зрелая и самостоятельная личность. Детские проявления поведения, основанные на соблюдении внешних норм и послушании взрослым, уже не действуют, а взрослые способы, предполагающие сознательную дисциплину и самоконтроль, еще не сложились или не окрепли. Излишняя напряженность психической сферы и нарушение механизмов социальной адаптации приводят к повышенной тревожности, снижению самоконтроля, безответственности, недобросовестности, жестокости и агрессивности, закреплению неблагоприятных черт в становлении личности (Конюхова С.Г., 2006; I

Шнайдер Л.Б., 2007). Отсутствие своевременной психологической помощи таким детям способствует развитию дезадаптивных форм поведениия, к которым относятся девиантное и аддиктивное поведение (Шнайдер Л.Б., 2007).

Девиантное (отклоняющееся) поведение - это система поступков, отклоняющихся от общепринятой или подразумеваемой нормы (психическое здоровье, права, культура, мораль). Девиантное поведение подразделяется на две большие категории. Во-первых, такое поведение, отклоняющееся от норм психического здоровья, подразумевает наличие явной или скрытой психопатологии. Во-вторых, часто, - это антисоциальное поведение, нарушает социальные и культурные нормы, в частности, правовые. Когда проступки незначительны, их называют с правонарушениями, а когда они серьезны, и наказываются в уголовном порядке - преступлениями. В этом случае говорят о делинквентном (противоправном) или криминальном (преступном) поведении (Шнайдер Л.Б., 2007).

Аддиктивное (зависимое) поведение — одна из форм деструктивного поведения, которая выражается в стремлении к уходу от реальности путем изменения своего психического состояния посредством приема некоторых веществ или постоянной фиксации внимания на определенных предметах или активностях (видах деятельности), что сопровождается развитием интенсивных эмоций. К аддиктивному поведению относятся алкоголизм, наркоманию, игроманию, шопоголизм, обжорство (Леонова Л.Г. с соавт., 1998).

Различные формы психических дезадаптаций отмечаются у 83% девочек старшего возраста и у 62% юношей. В их число входят донозологические, начальные нарушения психического здоровья. Эти функциональные состояния на грани нормы и патологии имеют самостоятельное значение для гигиены детей и подростков в плане оценки их влияния на процесс развития ребенка, совершенствование мер первичной профилактики. Именно донозологические состояния являются основными формами нарушений психического здоровья школьников (Кучма В.Р. с соавт., 2007).

Система мероприятий, направленная на изучение причин, способствующих возникновению психических заболеваний и нарушений, с целью их своевременного выявления и устранения, называется психопрофилактикой, а наука, ее изучающая - психогигиеной. На сегодняшний день психогигиена и психопрофилактика стоят в основе охраны психического здоровья человека (Кучма В.Р. с соавт., 2000).

Психогигиена и психопрофилактика являются областью медицинской психологии, задачей которых является предоставление специализированной помощи практически здоровым людям с целью предотвращения нервно-психических и психосоматических заболеваний (Кучма В.Р. с соавт., 2000).

Причинами развития девиантных форм поведения являются не только средовые и социальные факторы, но и генетическая предрасположенность, и особенности характера самого подростка (Леонова Л.Г. с соавт., 1998). По данным современных исследований различия между людьми по основным психологическим характеристикам примерно поровну определяются влиянием генов и внешней среды (Алфимова М.В. с соавт., 2003). Наследственные и средовые влияния на характер могут суммироваться. При неблагоприятном влиянии обоих факторов развитие характера может дать высокие степени отклонения, вплоть до патологических форм. При благоприятном сочетании даже сильная генетическая предрасположенность к развитию аномалии может не реализоваться или, по крайней мере, не привести к патологическим отклонениям характера (Гиппенрейтер Ю.Б., 2008).

Согласно современным психогенетическим концепциям развития личности, особенности поведения человека реализуются через взаимодействие нейромедиторов ЦНС, наиболее важными из которых являются дофамин, серотонин и норадреналин (Cloninger С., 1987; Cloninger С. et al„ 1993; Blum К. et al., 1996; Blum К. et al., 1997).

Серотониновая система участвует в процессах регуляции поведения, приемов пищи, сна и других циркадианных ритмах, она влияет на психический процесс восприятия и отражается на настроении, изменяет личностные черты, вызывая тревожность, агрессивность и импульсивность. Дисфункция серотониновой системы приводит к агрессивному и антисоциальному поведению людей и животных (Virkkuiien M. et al., 1994; Traskman-Bendz L. et al., 1986). Снижение серотониновой иннервации в ЦНС приводит к депрессии и биполярным расстройствам (Оксфордский толковый словарь по психологии, 2002; Peroutka S., 1988).

Функция дофаминовой системы заключается в том, что она формирует у человека чувство удовлетворения или неудовольствия при переживании ощущений, получаемых от значимых для людей стимулов (еды, секса, спорта, общения и т.п.). Если же дофаминовая импульсация слишком мала, то у человека развивается потребность в получении удовольствия с помощью каких-либо других более сильных (в том числе и нефизиологичных) раздражителей. Такими раздражителями могут быть алкоголь, наркотики, никотин, азартные игры, еда, секс и т.п. (Blum К. et al., 1996; Blum К. et al., 1997). Раньше считалось, что такие формы поведения полностью добровольны и средовые факторы играют здесь главную роль.

В настоящее время существует большое количество исследований, посвященных изучению связи полиморфизма генов нейромедиаторов с уровнем активности дофаминовой и серотониновой систем, а также с особенностями поведения и личности человека.

Известно, что короткий аллель (,S - short) гена серотонинового переносчика (SERT) обеспечивает более медленный, а длинный аллель (L -long), наоборот, более быстрый обратный транспорт (Lesch К. et al., 1996; Greenberg В. et al., 1999). При этом, носительство генотипа S/S гена SERT ассоциировано с развитием депрессии (Caspi A. et al., 2003; Kendler К. et al., 2005; Eley T. et al., 2004; Grabe H. et al., 2005; Manuck S. et al., 2004; Kaufman J. et al., 2004; SjöbergR. et al., 2005).

Аллель G гена серотонинового рецептора 2A (HTR2A) обеспечивает пониженную экспрессию гена, что приводит к меньшей плотности рецепторов и, соответственно, к снижению активности серотониновой системы (Parsons M. et al., 2004). Результаты работ многих авторов свидетельствуют о том, что носители аллеля G гена HTR2A проявляют тенденцию к депрессивной симптоматике и низкой самооценке (Fiocco А. et al., 2007; Chee I. et al., 2001; Choi M. et al., 2004; Голимбет B.E. с соавт,, 2004).

Носительство аллеля с 10 копиями повторов (10R - repeat) в VNTR локусе гена дофаминового переносчика (DAT) ассоциировано с повышенной экспрессией гена (Fuke S. et al., 2001; Mill J. et al., 2002; Heinz A. et al., 2000; Ness S.H. et al., 2005), что приводит к более быстрому обратному транспорту и, соответственно, к уменьшению времени пребывания дофамина в синаптической щели и меньшей активности дофаминовой системы. По результатам мета-анализов известно, что имеется слабая, но достоверная ассоциация между носительством аллеля 10R гена DAT с развитием синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей (СДВГ) (Yang В. et al., 2007).

Носительство аллеля AI гена дофаминового рецептора D2 (DRD2/ANKKI) связано с уменьшением плотности дофаминовых рецепторов (Thompson J. et al., 1997). Данные мета-анализов говорят о том, что носительство аллеля А1 гена DRD2/ANKK1 ассоциировано с дефицитом системы удовлетворения, что повышает частоту развития алкоголизма, наркоманий и других форм аддиктивного поведения у таких людей (Blum К. et al., 1996; Blum К. et al., 1997).

Таким образом, самих по себе генов алкоголизма, наркомании или просто дезадаптивного поведения не существует. Полиморфизмы генов нейромедиаторов определяют особенности поведения и личности человека, которые в сочетании с неблагоприятными факторами или событиями внешней среды могут привести к развитию дезадаптации. Начальные этапы нарушения поведения могут внешне никак не проявляться и обнаруживаться только в ходе психологического тестирования.

Однако многие вопросы генетики поведения остаются недостаточно изученными. Результаты мета-анализов зачастую оказывается противоречивыми (Sen S. et al., 2004; Munafo M. et al., 2005; Munafo M. et al., 2010). Многие авторы не принимают во внимание половые или возрастные различия (Sorensen M. et al., 2005; Compas В. et al., 1997; Beck A. et al., 1961). Только в последнее время появились сообщения об эффекте межгенного взаимодействия при формировании черт личности (Yacubian J. et al., 2007; Hunnerkopf R. et al., 2007).

Цель ii задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение связи полиморфных маркеров генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками, определяющими акцентуации характера в структуре расстройств невротического круга подростков.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку особенностей личности мальчиков и девочек с помощью теста Кеттелла.

2. Проанализировать влияние факторов внешней среды на особенности черт личности подростков.

3. Изучить связь полиморфных маркеров гена дофаминового рецептора D2 (TaqIA DRD2/ANKK1), гена переносчика дофамина (3 "-VNTR DAT), гена серотонинового рецептора 2 A (A-1438G HTR2A), гена переносчика серотонина (5 HTTLPR SERT) с особенностями личностных черт мальчиков и девочек.

4. Изучить связь межгенного взаимодействия полиморфных маркеров гена дофаминового рецептора D2 (TaqIA DRD2/ANKK1), гена переносчика дофамина (3^-VNTR DAT), гена серотонинового рецептора 2A (A-1438G HTR2A), гена переносчика серотонина (5 *-HTTLPR SERT) с особенностями личностных черт мальчиков и девочек.

5. Выявить типы акцентуаций, характерных для мальчиков и девочек с неврозоподобными расстройствами личности.

6. На основе методов психологического тестирования, генотипирования и структурированного клинического интервью разработать алгоритм донозологического прогноза дезадаптации у подростков.

Научная новизна работы

Впервые:

- показана важность комплексной оценки внешнесредовых и генетических факторов при проведении психогигиенических исследований.

- получены данные о связи полиморфизмов генов дофаминовой системы с самоконтролем у мальчиков и полиморфизмов генов серотониновой системы с характеристиками успешности социализации девочек.

- показано, что прогностическая значимость исследований связи полиморфизма генов нейромедиаторов с чертами личности существенно повышается при учете межгенных взаимодействий.

Практическая значимость работы

Предложенный в научной работе алгоритм донозологического прогноза социально-психологической дезадаптации позволит специалистам, работающим с детьми и подростками, формировать группы риска развития неврозоподобных состояний и других дезадаптаций и персонифицировать подход к «трудным» подросткам.

Научные положения и выводы, сделанные в диссертации, служат теоретической основой дальнейших молекулярно-генетических исследований в области изучения личности и характера человека, понимания механизмов и основ формирования не только особенностей поведения, но и развития психических и психосоматических заболеваний с целью их своевременной коррекции и формирования мотивации на здоровый образ жизни.

Результаты данного исследования актуальны для использования в сфере профессионального отбора (военнообязанные, спортсмены, диспетчеры) и для профилактики дезадаптивных и аддиктивных расстройств (наркозависимости, гэмблинга, алкогольной зависимости) не только у молодежи, но и у взрослых.

Основные результаты исследования внедрены в практику работы психологической службы центра образования №1998 г.Москвы «Лукоморье» (акт о внедрении от 13.10.10), неврологов городской поликлиники №42 г.Москвы (акт о внедрении от 25.01.2011), неврологов городской поликлиники № 102 г.Москвы (акт о внедрении от 27.01.2011), неврологов городской клинической больницы №71 г.Москвы (акт о внедрении от 02.02.2011), психологов и психиатров-наркологов медицинского центра "Кундала" (акт о внедрении от 08.02.2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ассоциации полиморфизма генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками мальчиков.

2. Ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками девочек.

3. Связь межгенного взаимодействия с личностными характеристиками у мальчиков и девочек.

4. Алгоритм донозологического прогноза развития дезадаптаций у подростков

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации апробированы на заседании Межотдельческой комиссии по апробации докторских и кандидатских диссертаций ФГБУ «НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н.Сысина» Минздравсоцразвития России 23 ноября

2010г.; представлены: на XII Международном педиатрическом конгрессе (Москва, 22.02.2008); III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Окружающая среда и здоровье" (Москва, 28.06.2009); VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 17.05.09); Европейском симпозиуме «Образование в Европе для гармоничного развития учащихся» (Москва, 13.10.10).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в т.ч. 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

ВЫВОДЫ

1. Установлены ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками мальчиков. Сниженные значения шкалы Самоконтроля теста Кеттелла ассоциированы с генотипами: 1) А1+ гена DRD2/ANKK1; 2) 10R/10R гена DAT; 3) S/S гена SERT.

2. Выявлены ассоциации генов дофаминовой и серотониновой систем с личностными характеристиками девочек: 1) сниженные значения шкалы Конформности теста Кеттелла ассоциированы с генотипом A/G гена HTR2A; 2) повышенные значения шкал Чувствительности и Тревожности ассоциированы с генотипом S/S гена SERT; 3) значения на границе верхней нормы шкалы Нормативности социального поведения ассоциированы с генотипом А/А гена HTR2A.

3. У мальчиков с учетом межгенного взаимодействия установлены ассоциации сниженных значений шкалы Самоконтроля при попарном сочетании генотипов А1+ гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1, 10R/10R гена переносчика дофамина DAT и S/S гена переносчика серотонина SERT. Сочетание генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1 и А/А гена серотонинового рецептора HTR2A ассоциировано с выходящими за пределы верхней нормы значениями шкалы Смелость теста Кеттелла.

4. Анализ межгенных взаимодействий у девочек показал, что сниженные значения шкалы Конформности ассоциированы с сочетанием генотипов A/G гена серотонинового рецептора HTR2A и 9R+ гена переносчика дофамина DAT или Al гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1. Повышенные значения шкалы Тревожности ассоциированы с сочетанием генотипов S/S гена переносчика серотонина SERT и А1+ гена дофаминовой рецепции DRD2/ANKK1. Значения на границе верхней нормы шкалы Тревожности теста Кеттелла ассоциированы с сочетанием генотипов S/S гена SERT и 9R+ гена DAT. Выходящие за пределы верхней нормы значениями шкалы

Нормативности социального поведения ассоциированы с сочетанием генотипа А/А гена HTR2A с генотипами 9R+ гена DAT или А1+ гена DRD2/ANKK1.

5. У подростков с расстройствами невротического круга выявлена неоднородность в структуре распределения акцентуаций характера. Для мальчиков установлено преобладание гипертимного и неустойчивого типов, а для девочек эмоционально-лабильного, истероидного и психастенического типов акцентуаций личности.

6. Существенные тендерные различия выявлены при анализе: ассоциаций аллельных вариантов генов дофаминовой и серотониновой секреции с личностными характеристиками подростков, определенными по шкале Кеттелла; особенностей структуры распределения акцентуаций характера. Это является обоснованием необходимости разработки отдельных подходов донозологического прогнозирования развития психо-социальных дезадаптаций для девочек и мальчиков.

7. На> основе полученных данных разработан алгоритм донозологического прогноза развития дезадаптаций у подростков с учетом тендерных особенностей, который включает этапы: выявления личностных черт, ассоциированных с неврозоподобными состояниями; генотипирование по генам дофаминовой и серотониновой систем; выявление предрасположенности к дезадаптивному поведению; выявление неблагоприятных факторов внешней среды; персонифицированная профилактика развития дезадаптации. Алгоритм внедрен в практику работы ряда учреждений

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Специалистам, работающим с подростками следует учитывать, что:

1. у мальчиков иосительство генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1, 10R/10R гена DAT, S/S гена SERT и сочетаний генотипов А1+ гена DRD2/ANKK1 и А/А гена HTR2A, А1+ гена DRD2/ANKK1 и 10R/10R гена DAT ассоциировано с развитием таких черт личности, как импульсивность, низкий самоконтроль и склонность к рискованному поведению, что при неблагоприятном влиянии факторов внешней среды может привести к развитию гипертимного и неустойчивого типов акцентуаций личности;

2. у девочек носительство аллеля G гена HTR2A, генотипа S/S гена SERT и сочетаний генотипов А/G гена HTR2A и 9R+ гена DAT, A/G гена HTR2A a Al -гена DRD2/ANKK1, S/S гена SERT и 9R+ гена DAT, S/S гена SERT и Al i- гена DRD2/ANKK1 ассоциировано с развитием таких черт личности, как несамостоятельность, высокая . моральность, неуверенность в себе, неустойчивость к психоэмоциональному стрессу что при неблагоприятном влиянии факторов внешней среды может привести к развитию неустойчивого, психастенического и эмоционально-лабильного типов акцентуаций личности.

3. Разработанный алгоритм донозологического прогноза развития дезадаптаций позволит специалистам, работающим с детьми и подростками, формировать группы риска развития дезадаптивного поведения для персонификации подхода к данным подросткам с целью своевременной профилактики и коррекции дезадаптаций на донозологическом уровне.