Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-патофизиологические характеристики головных болей, вызванных избыточным приемом лекарственных препаратов

На правах рукописи

Мещерина Мария Игоревна

Клинико-патофизиологические характеристики головных болей, вызванных избыточным приемом лекарственных препаратов

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Москва 2013

005048807

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете им И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Табеева Гюзяль Рафкатовна

Официальные оппоненты:

Никитин Сергей Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории патологии мотонейрона ФГБУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН

Филатова Елена Глебовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова Минздрава России.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им Н.И.Пирогова Минздрава России.

Защита диссертации состоится « /3 » 2013 г. в «

часов на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая д.8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49). Автореферат разослан « ^ » <5? 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Игорь Владимирович Дамулин

Список сокращений

БРБ Барбитураты (в составе комбинированных

анальгетиков)

ГБ Головная боль

ГБ Головная боль напряжения

ЗВП-ШП Зрительные вызванные потенциалы на обращенный

шахматный паттерн

ЛИГЕ Лекарственно-индуцированные головные боли

ЛОЗ Лидский опросник зависимости

МКГБ Международная классификация головных болей

ОО Одномоментная отмена абузусного препарата

ПО Постепенная отмена абузусного препарата

ХГБН Хроническая головная боль напряжения

ХГБНА Хроническая головная боль напряжения с

лекарственным абузусом

ХЕГБбА Хроническая ежедневная головная боль без

злоупотребления анальгетиками

ХМ Хроническая мигрень

ХМА Хроническая мигрень с лекарственным абузусом

ЭГБ Эпизодическая головная боль

ЭГБН Эпизодическая головная боль напряжения

ЭМ Эпизодическая мигрень

Актуальность темы.

Головная боль, вызванная избыточным приемом анальгетиков (лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ), абузусная головная боль (АГБ) является третьим по распространенности типом головной боли после мигрени и головной боли напряжения (ГБН) и встречается в популяции по разным источникам в 1-4%, а в специализированных центрах по лечению головной боли частота встречаемости может достигать 60-70% [Sher А. с соавт, 2003, Bigal М. с соавт., 2004, Goadsby Р. с соавт., 2005 ].

Патогенез ЛИГБ в настоящее время неизвестен и продолжает активно изучаться. На сегодняшний день существует несколько гипотез возникновения ЛИГБ [Srikiatkhachorn А. с соавт., 2002, Meng I. с соавт., 2011], в основе которых лежит предположение о реадаптации антиноцицептивной системы под действием абузусного фактора.

Предложено множество подходов к лечению ЛИГБ, однако эффективность этих схем недостаточна, так как рецидив ЛИГБ в течение первого года после успешной отмены «виновного» препарата происходит в 30-45% случаев [Sanees G. с соавт., 2009, Evers S. с соавт., 2011].

Детальное изучение течения периода отмены у пациентов с различными клинико-психологическими особенностями, а также проспективное исследование с оценкой предикторов персистенции ЛИГБ имеет важное практическое значение и открывает новые возможности дифференцированного терапевтического подхода при ЛИГБ.

Цель работы.

Исследовать клинические, психофизиологические особенности ЛИГБ и течения периода отмены абузусного препарата в зависимости от типа головной боли, ее тяжести, класса абузусного препарата, тяжести абузуса; определение предикторов эффективности дифференцированной терапии.

Указанная цель достигалась решением следующих задач:

1. Уточнение клинических особенностей абузусных головных болей в зависимости от класса абузусного препарата и от тяжести абузуса.

2. Исследование влияния тяжести абузусного фактора на качество жизни пациентов с ЛИГБ.

3.Исследование механизмов пороговой возбудимости головного мозга при различных типах абузусных головных болей до, на фоне и после отмены абузусного препарата.

4. Анализ качественных и количественных характеристик головной боли во время синдрома отмены и сопоставление их с исходными характеристиками абузусной головной боли.

5. Проспективный анализ эффективности и переносимости лечения.

Научная новизна

1 . Впервые на основании проспективного исследования ЛИГБ проанализированы прогностические факторы течения и эффективности ее терапии; выявлены предикторы рецидива и персистирования ЛИГБ: ранний возраст дебюта, длительное течение заболевания, невозможность проведения одномоментной отмены абузусного препарата, выраженные коморбидные нарушения (депрессия, тревога), высокий уровень лекарственной зависимости и прием анальгетиков, содержащих барбитураты.

2 . Впервые проведен анализ течения периода отмены абузусного препарата при ЛИГБ в зависимости от типа первичной головной боли, класса «виновного» анальгетика и типа отмены препарата; показано, что период отмены протекает легче у пациентов с ХМ и ЛИГБ, при одномоментной отмене и не зависит от типа принимаемого абузусного препарата, одномоментная отмена выполнима у пациентов с высокой степенью приверженности терапии вне зависимости от других факторов.

3 . Впервые изучена динамика показателей зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн (ЗВП-ШП) у пациентов с ЛИГБ до отмены абузусного препарата и на фоне периода отмены, проведено сопоставление с группой контроля и группой хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ); установлена неоднородность изменений нейрофизиологических показателей, показана ведущая роль дисфункции корковой возбудимости в патогенезе ЛИГБ.

4 . Показана клинико-патофизиологическая неоднородность группы ЛИГБ; выделено два типа ЛИГБ: 1й тип - ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и благоприятным прогнозом; 2й тип — ЛИГБ с коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога),

лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива.

Практическая значимость

1. Анализ полученных данных позволил выявить предикторы исходов терапии ЛИГБ, что позволяет определять прогноз течения заболевания и эффективности лечения. В группу риска рецидива и персистирования ЛИГБ входят пациенты, принимающие анальгетики, содержащие барбитураты, с ранним возрастом дебюта заболевания, длительным болевым анамнезом, постепенной отменой абузусного препарата, выраженными коморбидными нарушениями (депрессия, тревога), высоким уровнем лекарственной зависимости по данным Лидского опросника зависимости.

2. Результаты клинико-нейрофизиологического исследования дают возможность прогнозировать течение периода отмены абузусного препарата: период отмены протекает достоверно легче у пациентов с одномоментной отменой абузусного препарата. Полученные данные позволяют считать одномоментную отмену анальгетиков у пациентов с ЛИГБ одним из наиболее эффективных методов терапии, как при краткосрочном, так и при долгосрочном прогнозе.

3. Выявление прогностических факторов эффективности профилактического лечения, выделение двух типов ЛИГБ позволили оптимизировать оказание как амбулаторной, так и стационарной медицинской помощи данной группе пациентов, что используется в клинической практике Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова: пациенты, злоупотребляющие приемом барбитурат и кодеин-содержащих анальгетиков, нуждаются в длительном динамическом наблюдении. Представленные результаты легли в основу создания и внедрения образовательных программ для врачей и пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ЛИГБ характеризуется особенностями клинических характеристик, что отличает ее от пациентов с ХЕГБ по клиническим, нейропсихологическим и нейрофизиологическим характеристикам, в структуре которой можно выделить 2 типа. 1й тип - ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной

психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и благоприятным прогнозом; 2й тип -ЛИГБ с выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиками, содержащих барбитураты, лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива

2. Клинические характеристики период отмены абузусного препарата зависят от типа проводимой отмены - одномоментной или постепенной, и не зависят от типа принимаемого анальгетика, длительности головной боли или длительности злоупотребления. Наиболее эффективным методом является одномоментная отмена «виновного» анальгетика. Постепенная отменна является предиктором неблагоприятного течения ЛИГБ и рецидива заболевания в течение 1 года. У пациентов с ЛИГБ отмена абузусного характеризуется развитием синдрома отмены, проявляющегося головной болью отмены с сопутствующими симптомами, прежде всего различными вегетативными нарушениями (потливостью, лабильностью пульса). При купировании симптомов отмены и назначении профилактического лечения у большинства пациентов наступает регресс болевого синдрома в течение 8-10 дней.

3. Предикторами эффективности терапии и возврата к эпизодическому паттерну ГБ через 1 год являются: исходно низкая интенсивность ГБ, небольшое количество анальгетиков в день (<60 доз/месяц), отсутствие лекарственной зависимости и тяжелой депрессии. Предикторами рецидива ЛИГБ в течение года являются: невозможность проведения одномоментной отмены абузусного препарата, длительное течение заболевания, ранний возраст дебюта заболевания, наличие выраженных коморбидных нарушений (депрессия, тревога), высокий уровень лекарственной зависимости, прием анальгетиков с барбитуратами. Выделение двух типов ЛИГБ позволяет оптимизировать оказание, как амбулаторной, так и стационарной медицинской помощи данной группе пациентов: пациенты с ЛИГБ 2 типа нуждаются в длительном динамическом наблюдении и своевременной коррекции схемы профилактического лечения при ее неэффективности.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в повседневную работу в Клинике нервных болезней имени А.Я. Кожевникова Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и на кафедре нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад.

Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами, статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в научных публикациях, разработки практических рекомендаций.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVII Российской научно-практической конференции с международным участием «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, май 2011г.), XXI конференции Европейского неврологического общества (Лиссабон, июнь 2011г.) и XV конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Будапешт, сентябрь 2011г.).Апробация диссертации состоялась на научно-методической конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им И.М. Сеченова 22 марта 2012 года, протокол № 19.

Публикации.

По материалам диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5-ти глав результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 47 таблиц и 14 рисунков. Библиография содержит 253 работы отечественных и зарубежных авторов.

Материал и методы исследования.

Основную группу составили 70 пациентов с ХЕГБ в возрасте от 18 до 65 лет (17 мужчин и 53 женщины, средний возраст 48,3±4,6 года), находящихся на лечении в Клинике нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (база кафедры) в период с сентября 2009г по сентябрь 2010г. Из них 45 пациентов злоупотребляли приемом анальгетиков и соответствовали диагнозу ЛИГБ (группа ЛИГБ). Из них у 30 отмечалась мигрень (ХМА), у 15 -хронические головные боли напряжения (ХГБНА), средний возраст 55,5±9,9 лет. Группу сравнения составили 25 пациента с ХЕГБ без ЛИГБ (группа ХЕГБбА) (10 пациентов с ХМ, 15 пациентов с ГБН, средний возраст 38,4±13,63 года).

Критериями включения пациентов в основную группу были: 1) диагноз ХМ, ХГБН и ЛИГБ по МКГБ 2-го пересмотра (2004, 2006 для ХМ); 2) возраст от 18 до 65 лет на момент исследования;

Критериями исключения служили: 1)наличие тяжелых сопутствующих соматических и неврологических заболеваний; 2)наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную самооценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников; 3)отказ от участия в исследовании.

У всех пациентов проводился анализ используемых обезболивающих препаратов, выставлялся соответствующий диагноз (по МКГБ, 2004, 2006) . Пациентам с ХЕГБбА назначалось профилактическое лечение. Пациентам с ЛИГБ проводилась отмена абузусного препарата либо в условиях стационара, либо амбулаторно с одновременным назначением профилактического лечения (согласно рекомендациям ЕРЫБ, 20011). В период отмены (10 дней после последнего приема виновного препарата) проводилась детальная клиническая оценка синдрома отмены: характеристик головной боли и сопутствующих симптомов, выраженности вегетативных нарушений. Одномоментной считалась отмена, при которой происходила полная отмена «виновных» препаратов, постепенной считалась отмена, при которой постепенно уменьшалось количество принимаемых «виновных» препаратов. Проводилось проспективное исследование через 2, 6 и 12 месяцев с оценкой клинико-психологических характеристик, а при необходимости коррекцией терапии.

Клинико-психологическое обследование.

При клинико-неврологическом обследовании оценивались неврологический статус, клинические особенности головной боли и сопутствующих симптомов.

При анализе клинических особенностей головной боли и сопутствующих симптомов оценивалась частота и длительность головной боли, возраст дебюта, интенсивность головной боли, время начала учащения эпизодов и/или увеличения интенсивности головной боли или сопутствующих симптомов (фото-, фоно-, осмофобия (по ВАШ), наличие тошноты и/или рвоты, различные вегетативные нарушения (потливость, лабильность артериального давления). При наличии нескольких видов головной боли характеристики каждой из них описывались отдельно.

Для оценки течения синдрома отмены использовался специально разработанный дневник, в котором ежедневно в течение 10 дней отмены оценивались следующие параметры: интенсивность и длительность головной боли (в минутах или часах), сопутствующих симптомов (фото-, фоно-, осмофобии с указанием интенсивности по ВАШ, тошноты и рвоты, лабильности артериального давления, раздражительности, агрессивности), факт приема «виновных» препаратов или анальгетиков, рекомендованных врачом на период отмены, а также эффект от их приема, оценка переносимости терапии. Дневник заполнялся пациентом и врачом.

Для изучения уровня тревоги и депрессии использовались опросники Бека (Beck А.Т., 1961) и Спилбергера-Ханина (Райгородский Д.Я, 2004). С помощью индекса HALT (Headache-Attributed Lost Time) оценивалось суммарное время, потерянное из-за головной боли в днях за последние 3 месяца (Steiner T.J. и соавт., 2010). Индекс HART (Headache and assessment of response to treatment) использовался для оценки ответа на проводимое лечение. С помощью этой анкеты уточнялось число дней головной боли, число дней приема обезболивающих за последние 3 месяца и успешность лечения ГБ в целом (Steiner Т.J. и соавт., 2010). Индекс HIT-6 (Headche Impact Test) использовался для оценки влияния головной боли на повседневную активность (Shin Н.Е, Park J.W. с соавт., 2008). Для оценки качества жизни использовалась модифицированная анкета качества жизни при мигрени (QVM, Qualite 'de Vie et Migraine) (Duru G. с соавт., 2004). Для оценки

выраженности лекарственной зависимости и поведенческих нарушений использовался Лидский опросник зависимости (LDQ, Leeds Dependence Questionnaire) (Ferrary А. с соавт., 2005). Изучение расстройств сна осуществлялось по оригинальной шкале оценки качества сна ( Rains J. с соавт., 2002).

Нейрофизиологическое исследование.

Всем пациентам проводилось исследование ЗВП-ШП до начала лечения, а пациентам с ЛИГБ дополнительно на 6-8 день отмены. Протокол исследования соответствовал рекомендациям

Международного общества по изучению головной боли (Научная группа «Eurohead 2007»), Проводилась стимуляция целого поля зрения раздельно на каждый глаз. Анализировалась амплитуда NTS-PI 00 в 5-ти последовательных сериях стимулов, общая амплитуда N75-P100 - результат всех 500 усреднений и индекс габитуации (ИГ - процентное изменение амплитуды N75/P100 серии 5 в сравнении с амплитудой N75/P100 серии 1).

Статистическая обработка данных.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерной программы SPSS 9.0.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Клинико-психологическая характеристика пациентов с ЛИГБ и ХЕГБбА. Пациенты с ЛИГБ по сравнению с ХЕГБбА были старше (55,5±9,9 лет и 38,4±13,6, р=0,01), длительность заболевания у них была больше (28,2±12,0 и 11,1±10,1, р=0,01), головные боли беспокоили чаще(25,5±4,9 и 19,1±5,5, р=0,01), интенсивность фотофобии ниже(4,6±2,3 и 1,5±2,3, р=0,008), фонофобии выше(4,4±2,3 и 2,9±2,3, р=0,007)., имели более выраженную лекарственную зависимость (17,06±5,2 и 5,9±4,23,р<0,01), выше уровни ситуационной (38,8±14,4 и 26,5±9,9, р<0,01) и личностной тревожности(45,43±11,8 и 30,66±12,4, р<0,01), депрессии (17,6±8,57 и 9,7±10,43, р<0,01), имели более выраженный дефицит качества жизни (48,82± 10,25 и 26,04±13,19, р<0,01),и более выраженные нарушения сна (14,45±4,6 и 7,79±4,15, р<0,01).

Анализ спектра препаратов злоупотребления показал, что 89% пациентов с ЛИГБ принимают комбинированные анальгетики. Принимают анальгетики, содержащие и барбитураты (БРБ) и кодеин 66% пациентов с ЛИГБ, комбинированные анальгетики без БРБ с кодеином - 18%, преимущественно триптаны с редким

использованием комбинированных анальгетиков - 7%, а только триптаны принимают всего 9% пациентов.

При анализе исходных клинических характеристик ЛИГБ в зависимости от типа ГБ оказалось, что у пациентов с ХМА отмечается меньшее число болевых дней в месяц по сравнению с ХГБНА (27,7±4,5 и 24,5±4,7, р=0,03), меньшее число таблеток анальгетиков принимаемых в день(6,5±2,4 и 4,4±2,3,р= 0,005 ), однако максимальная интенсивность боли была большей (6,6±1,7 ВАШ при и 8,2±1,56 ВАШ, р=0,003). Возраст дебюта ГБ у пациентов с ХМА был достоверно меньше ((51,3±10,1 при ХМА и 58,1±7,9 при ХГБНА, р=0,028). Пациенты с ХМА имели более выраженную ситуационную тревожность (по шкале Спилбергера) (44,1±12,2 и 25,6±10,2, р=0,001),более выраженное влияние ГБ на качество жизни по данным индекса Н1Т-6 (65,9±7,5 и 59,3±13,6, р = 0,04).

Таким образом, пациенты с ХМА раньше начинают злоупотреблять анальгетиками, у них чаще развиваются ЛИГБ, что, видимо, связано с более тяжелым течением ГБ и недостаточной эффективностью анальгетиков в дебюте заболевания, выраженными коморбидными психическими расстройствами, которые являются важными факторами трансформации мигрени.

При ретроспективной оценке паттерна ГБ оказалось, что и ХГБНА и ХМА меняют свои характеристики при злоупотреблении анальгетиками. Причем, для обоих типов ГБ была характерна трансформация исходных характерных черт с латерализацией болей при исходной ХГБН, нарастанием интенсивности, появлением тошноты. Для пациентов с ХГБНА характерным оказалось появление фото-, фоно и осмофобии, не имевших место в дебюте заболевания при злоупотреблении анальгетиками. Независимо от типа первичной ГБ при злоупотреблении анальгетиками у пациентов появляются ночные ГБ (в среднем через 4 года после начала злоупотребления комбинированными анальгетиками).

При сравнительном анализе клинико-психологических особенностей в группе ХЕГБбА в зависимости от формы первичной ГБ не получено достоверных отличий ни по возрасту на момент включения в исследования, ни по длительности заболевания, ни по интенсивности ГБ. Получены достоверные отличия по частоте ГБ в месяц: при ХМ она составила 15,6±1,3, а при ХГБН 21,3±6,0 (р=0,011).У пациентов с ХМ выявлен

достоверно выше уровень депрессии по шкале Бека (4,4±3,7 при ХМ и 3,9±1,11 при ГБН, р=0,049).

При анализе клинико-психологических характеристик пациентов, принимающих анальгетики с БРБ, получены достоверные отличия между группами по количеству таблеток, принимаемых в сутки. В группе пациентов, принимающих анальгетики с БРБ, среднее число таблеток в сутки составило 5,6±2,5, а в группе, не принимающей барбитураты, 3,8±1,9 (р=0,037). При анализе выраженности эмоциональных нарушений, лекарственной зависимости, снижения качества жизни достоверных отличий получено не было. При анализе нейропсихологических характеристик в зависимости от класса принимаемых анальгетиков (триптаны или комбинированные анальгетики) достоверных отличий получено не было.

Нейрофизиологические особенности пациентов с ХЕГБбА и ЛИГЕ.

При анализе нейрофизиологических характеристик у пациентов с ЛИГБ, ХЕГБбА и здоровых получены достоверные отличия по индексу габитуации между группой ЛИГБ и здоровыми (-6,6% и -12,4%), а также по индексу габитуации в группе ЛИГБ и ХЕГБбА (6,6% и -11,3%). Достоверных отличий по индексу габитуации между группой ХЕГБбА и группой здоровых получено не было.

Таким образом, в группе ЛИГБ выявлены наиболее значимые нейрофизиологические изменения по сравнению с группой здоровых и группой ХЕГБбА. Более выраженный дефицит габитуации в группе ЛИГБ свидетельствует о более выраженных нарушениях корковой реактивности.

При анализе нейрофизиологических характеристик пациентов в группе ХЕГБбА в зависимости от типа ГБ выявлены достоверные отличия между пациентами с мигренью и ГБН. При анализе ВП выявлено, что у пациентов с ХМ амплитуда N75-P100 достоверно выше, чем в группе ХГБН, что соответствует данным некоторых авторов (Coppola G. с соавт, 2007). Сравнительный анализ представлен в таблице 1.

Таблица 1 Нейрофизиологические особенности ЛИГБ и ХЕГБбА.

Нейрофизиологические ХМА (п=10) ХГБНА(п=12) ХМ (п=9) ХГБН(п=9)

параметры

Средняя амплитуда Ш5-Р100, мкВ 8,0±4,1 6,6±1,2 9,6±2,6* 5,6±2,2

Индекс габитуации,% -7,3 -5,9 -8,3 -5,6

* достоверные отличия между группами с ХМ и с ХГБН, р<0,05.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ЛИГЕ вне зависимости от типа первичной ГБ отмечаются процессы дисгабитуации и нарушения корковой возбудимости.

При анализе нейрофизиологических характеристик в зависимости от типа ГБ в группе ХЕГБбА достоверных отличий получено не было. Следует отметить, что в группе ЛИГБ не было получено значимых отличий по нейрофизиологическим характеристикам в зависимости от типа ГБ, а в группе ХЕГБ отмечается лишь тенденция к достоверности. Эти данные свидетельствуют о том, что при злоупотреблении анальгетиками независимо от типа первичной ГБ происходят сходные нарушения корковой реактивности: повышение возбудимости корковых отделов со снижением габитуации.

2. Клинические и нейропсихологические особенности течения периода отмены у пациентов с ЛИГБ. Ежедневно оценивался период после отмены абузусного препарата. Из 45 человек одномоментно (00) удалось отменить абузусный препарат у 33 пациентов (27 с ХМА и 6 с ХГБНА), постепенная отмена (ПО) проводилась у 12 человек (3 с ХМА и 9 с ХГБНА). Таким образом, у 63% пациентов с ХГБНА и у 25% пациентов с ХМА не удалось отменить абузусный препарат одномоментно на фоне терапии.

1. Течение периода отмены в зависимости от типа отмены. Проведен анализ анамнестических и клинических характеристик пациентов, попавших в группы 00 и ПО. Достоверных отличий по клинико-психологическим особенностям получено не было. Оценивался период 10 дней после отмены абузусного препарата.

Проведен анализ динамики ГБ и сопутствующих симптомов в зависимости от типа отмены. При оценке интенсивности ГБ получены достоверные отличия в группах ОО и ПО со 2-го по 7-й день отмены (0,01<р<0,05). Отмечалось некоторое увеличение интенсивности ГБ в группе 00 начиная с 7-8 дня отмены. При

анализе динамики фото-,фоно- и осмофобии достоверных отличий получено не было, однако отмечалось увеличение их интенсивности начиная с 6-8 дня отмены, что свидетельствуют о более выраженной реактивности головного мозга в целом в группе 00, особенно с 6-8 дня отмены.

2. Течение периода отмены в зависимости от типа первичной головной боли. В зависимости от типа первичной головной боли (мигрень или головная боль напряжения) получены достоверные различия по интенсивности ГБ (6,3±1,2 и 3,89 ±2,2, соответственно, р=0,04) и по количеству дней ГБ за период отмены (10 дней). (3,2±2,0 и 5,1±1,1, соответственно, р=0,03). У большинства пациентов с ХМА (67%) отмечались приступы мигренозной ГБ, также имелась фоновая головная боль, которая имела следующие характеристики: двусторонняя, распирающая, средней интенсивности (4-5 баллов по ВАШ), сопровождалась умеренной фоно, фото и осмофобией. У 33% с ХМА отмечалась только фоновая головная боль. У пациентов с ХГБНА отмечалась преимущественно распирающая, давящая головная боль. При анализе неврологического статуса обращало внимание наличие тактильной аллодинии в зоне боли в межприступный период у 75% пациентов с ХМА. На фоне отмены абузусного препарата у пациентов с ХМА в 68% случаев интенсивность ГБ снижалась начиная с 1-2 дня лечения, причем у 75% на 7-8 день возникал приступ мигрени, а у пациентов с ХГБНА улучшение наступало с 45 дня отмены. У 45% пациентов с ЛИГБ начиная с 5-7 дня лечения регрессировали ночные головные боли, уменьшилась выраженность головной боли.

3. Нейрофизиологические особенности течения периода отмены. При анализе различий амплитуд при 00 и ПО достоверных отличий не получено, однако амплитуды при 00 были выше, чем при ПО. Индекс габитуации при 00 сопоставим с нормой (-12%), а при ПО составил 6,7%, что свидетельствует о дефиците габитуации. Учитывая эти данные, можно предположить, что у пациентов с более высокими амплитудами отмечаются исходно менее выраженные нарушения корковой реактивности, что проявляется повышением средней амплитуды на фоне отмены «виновного» препарата и индексом габитуации, близким к таковому у здоровых лиц. У пациентов второй группы имеется более выраженная лекарственная зависимость по ЛОЗ и, соответственно,

такие пациенты принимают большее количество анальгетиков и имеют более выраженные нарушения корковой возбудимости, что проявляется снижением габитуации.

3. Проспективное исследование.

Исследование показало, что решающим этапом в выявлении пациентов с рецидивом абузуса является 2х месячный период: пациенты, прекратившие прием «виновных» препаратов через 2 месяца не имели рецидива ЛИГБ в течение 12 месяцев наблюдения, а пациенты продолжившие прием «виновных» препаратов через 2 месяца не имели ремиссии ЛИГБ ни через 6, ни через 12 месяцев наблюдения.

Анализ исходных клинических характеристик в зависимости от паттерна ГБ через 12 месяцев достоверных отличий между группами ЛИГБ, ХГБ и ЭГБ не выявил. Выявлены достоверные отличия по выраженности лекарственной зависимости у пациентов с рецидивом и с ремиссией ЛИГБ через год наблюдения при ответе на вопрос об особом способе приема анальгетиков (0,8±0,3 против 05,±0,3, р=0,02).

При анализе исходных нейрофизиологических параметров пациентов независимо от типа первичной ГБ (мигрень или ГБН) получены достоверные отличия между группами ЭГБ и ЛИГБ, сформировавшихся из группы ЛИГБ через 12 месяцев после начала лечения, по средней амплитуде исходно (11,1±2,1 и 4,9±1,2, р=0,049) и в период отмены (10,6±1,8 и 5,9±1,4, р=0,016) и по индексу габитуации исходно (9,9±1,7 и 4,2±0,7, р=0,02) и в период отмены (10,6±1,8 и 5,9±1,4, р=0,026). Получены достоверные отличия между ХГБ и ЛИГБ в период отмены по величине индекса габитуации (12,9±3,2 и 5,6±1,9, р =0,043).

Таблица 2. Анализ исходных нейрофизиологических характеристик пациентов группы ЛИГБ в зависимости от паттерна ГБ через 12 месяцев._

Характеристики ЛИГБ(п=5) ХГБ(п=5) ЭГБ(п=14)

Средняя амплитуда Ш5-Р100, фон, мкВ 4,9±1,2 6,5±2,6 11,1±2,1*

Индекс габитуации, фон,% 4,2±0,7 4,2±2,96 9,9±1,7*

Средняя амплитуда Ш5-Р100, отмена, мкВ 5,9±1,4 8,8±4,3 10,6±1,8*

Индекс габитуации, отмена, % 5,6±1,9 12,9±3,2** 10,3±1,7*

*достоверные отличия между ЛИГБ и ЭГБ, р<0,05,

**достоверные отличия между ЛИГБ и ХГБ, р<0,05.

В целом, у пациентов, продолживших прием анальгетиков через 12 месяцев наблюдения, отмечались исходно более низкие амплитуды ЗВП и индекс габитуации по сравнению как с ЭГБ, так и хроническими ГБ. Такие пациенты имели исходно более выраженные нарушения корковой возбудимости как в фоне, так и в период отмены. Вероятно, рефрактерное течение ЛИГЕ и нарушение корковой возбудимости имеют общие механизмы. При анализе нейрофизиологических характеристик пациентов группы ХЕГБ достоверных отличий между ЭГБ и хроническим ГБ получено не было.

При анализе спектра принимаемых анальгетиков оказалось, что 100% пациентов, имеющих ЛИГБ или ХГБ через 12 месяцев, принимали анальгетики, содержащие и барбитураты и кодеин (чаще всего седалгин), пациенты с ЭГБ принимали барбитуратсодержащие анальгетики в 56% случаев.

Через 12 месяцев после 00 ЛИГБ сохранялись в 24% случаев, после ПО - 65% случаев. Хронический паттерн ГБ после 00 сохранялся в 37% случаев, после ПО - в 79%. Следует отметить, что у некоторых пациентов с рецидивом ЛИГБ через 12 месяцев отмечались ремиссии на фоне коррекции терапии в течение года, однако они были непродолжительны. Таким образом, невозможность отменить абузусный препарат является одним из факторов риска персистенции хронического паттерна ГБ через 12 месяцев. Этот факт подтверждается данными регрессионного анализа

Таким образом, предикторами возврата к эпизодическому паттерну ГБ являются исходно низкая интенсивность ГБ, небольшое количество доз анальгетика в день, отсутствие выраженной лекарственной зависимости, выраженной депрессии. Предикторами персистенции хронического паттерна ГБ в не зависимости от наличия абузуса являются исходные большая длительность и интенсивность ГБ. Предикторами рецидива ЛИГБ являются невозможность проведения 00 «виновного» препарата, длительное течение заболевания, ранний возраст дебюта, выраженные коморбидные нарушения (депрессия и тревога), прием комбинированных анальгетиков, особенно с БРБ.

Заключение.

Наше исследование показало, что ЛИГБ является нередким заболеванием в неврологическом стационаре - 64% пациентов, имеющих ХЕГБ, злоупотребляют приемом анальгетиков. С помощью детального нейропсихологического исследования выявлено, что пациенты с ЛИГБ - это самостоятельная категория пациентов, имеющих выраженные коморбидные нарушения в виде депрессии, тревоги, нарушения сна, лекарственную зависимость и, наконец, выраженное снижение качества жизни.

При анализе спектра злоупотребления выявлено, что 88% пациентов злоупотребляют комбинированными анальгетиками, имеющими в составе кодеин, опиоиды и барбитураты. Показано, что преимущественное использование препаратов, содержащих барбитураты, приводит к невозможности проведения адекватной отмены абузусного препарата в условиях стационара, что является одним из предикторов неблагоприятного прогноза у таких пациентов.

Впервые был детально исследован период отмены в зависимости от способа отмены абузусного препарата. Полученные нами данные позволили выделить предикторы успешности терапии. Нами произведен детальный анализ возможного влияния состава комбинированного анальгетика на течение периода отмены, а также течение периода отмены в зависимости от способа отмены, типа исходной головной боли.

Согласно классификации, предложенной J. Saper и A. Lake, ЛИГБ делятся на 2 типа - простые и комплексные, наши пациенты относятся преимущественно ко 2 типу (комплексные ЛИГБ). Однако исследуемая группа пациентов неоднородна. Уже до начала лечения по выявленным факторам можно предположить выздоровление или высокую вероятность рецидива. Обобщая, можно сделать вывод о наличии двух типов комплексных ЛИГБ. К I типу относятся пациенты преимущественно с ХМ, с небольшой длительностью заболевания, не принимающие комбинированные анальгетики с БРБ. Ко II типу относятся пациенты с тяжелым течением ХГБН и/или ХМ, имеющие выраженную психиатрическую коморбидность (депрессия, тревога, обсессивно-компульсивные расстройства), злоупотребляющие приемом комбинированных анальгетиков с БРБ, наличием предшествующего опыта неэффективности или недостаточной эффективности курсов

проводимой профилактической терапии. Результаты нейрофизиологического исследования (исходные отличия пациентов, имеющих различный паттерн ГБ через 12 месяцев наблюдения и отличия, полученные при анализе ОО и ПО) подтверждают предположение о клинической и патофизиологической гетерогенности ЛИГБ. Полученные нами данные имеют важное практическое значение для определения тактики лечения и оценки прогноза заболевания.

Выводы.

1. В России большая часть пациентов (89%) с ЛИГБ злоупотребляет приемом комбинированных анальгетиков, содержащих БРБ и/или кодеин. Пациенты данной группы принимаю достоверно большее число таблеток анальгетиков в день с развитием подтвержденной лекарственной зависимости, что доказывает необходимость контроля над использованием комбинированных обезболивающих препаратов.

2. ЛИГБ при избыточном приеме комбинированных анальгетиков - тяжелое клиническое состояние, характеризующееся: высокой частотой и интенсивностью головной боли и сопутствующих симптомов (фото- и фонофобия), длительным анамнезом ГБ, максимальным, среди пациентов с ХЕГБ, уровнем психоэмоциональных расстройств, лекарственной зависимости, нарушений сна и дефицита качества жизни.

3. При формировании ХГБН на фоне злоупотребления анальгетиками отмечается латерализация боли с нарастанием интенсивности, появлением тошноты и характерных для мигрени сопутствующих симптомов (фото-, фоно и осмофобии). У пациентов с ХМ при избыточном приеме обезболивающих препаратов стираются типичные мигренозные черты, ГБ часто принимает диффузный, распирающий характер, уменьшается выраженность сопутствующих симптомов. По причине схожести клинико-психологических характеристик ЛИГБ у пациентов с ХМ и ХГБН дифференцирование типа первичной ГБ на момент злоупотребления анальгетиками вызывает значительные трудности и не являются определяющими для выбора тактики лечения.

4. При проспективном наблюдении выявлено, что пациенты с ХМ характеризуются ранним началом злоупотребления

анальгетиками, и составляют достоверно бо'лыную часть группы ЛИГБ, что может указывать на схожесть патогенетических механизмов мигрени и ЛИГБ.

5. Период отмены протекает значительно легче у пациентов с одномоментной отменой абузусного препарата: достоверно меньше дней головной боли и ниже интенсивность ГБ и сопутствующих симптомов. Постепенная отмена является предиктором неблагоприятного течения ЛИГБ и рецидива заболевания в течение 1 года. Полученные данные позволяют рекомендовать одномоментную отмену анальгетиков у пациентов с ЛИГБ как один из наиболее эффективных методов терапии, как при краткосрочном, так и при долгосрочном прогнозе.

6. Нейрофизиологические характеристики пациентов с ЛИГБ отличаются от группы ХЕГБбА и группы контроля по данным ЗВП-ШП с исследованием габитуации: снижение индекса габитуации и увеличение общей амплитуды N75/? 100 при ЛИГБ в сравнении с ХЕГБбА; что свидетельствует об относительной специфичности изменений корковой возбудимости и в потенцировании центральной сенситизации длительным избыточным употреблением комбинированных анальгетиков.

7. Предикторами возврата к эпизодическому паттерну ГБ являются исходно низкая интенсивность ГБ, небольшое количество доз анальгетика в день, отсутствие выраженной лекарственной зависимости, выраженной депрессии. Маркерами рецидива ЛИГБ являются невозможность проведения 00 «виновного» препарата, длительное течение заболевания, ранний возраст дебюта, выраженные коморбидные нарушения (депрессия и тревога), прием комбинированных анальгетиков, содержащих барбитураты.

8. Анализ пациентов с ЛИГБ показал их клиническую неоднородность с наличием, по крайней мере, 2 подтипов больных. I тип включает лиц с ЛИГБ без лекарственной зависимости и злоупотребления комбинированными препаратами, содержащими барбитураты и/или кодеин, с низкой выраженностью коморбидной психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и благоприятным прогнозом лечения. Ко второму подтипу можно отнести пациентов с ЛИГБ с выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами

(депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиками, содержащими барбитураты, лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива заболевания.

Практические рекомендации.

1. Для определения дифференцированной и эффективной стратегии терапии в клинической практике необходимо выделять два типа ЛИГЕ: 1й тип ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной психиатрической патологии, 2й тип - ЛИГБ с выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиками, содержащими барбитураты и лекарственной зависимостью.

2. В группы риска развития рецидива и персистирования ЛИГБ входят пациенты, принимающие комбинированные анальгетики, имеющие длительный болевой анамнез, с постепенной отменой «абузусного» препарата, выраженными коморбидными нарушениями (депрессия, тревога) и высоким уровнем лекарственной зависимости. Особое внимание следует уделить пациентам, принимающим анальгетики, содержащие барбитураты и имеющие ранний возраст дебюта заболевания.

3. Комплексный клинико-нейрофизиологический подход дает возможность прогнозировать течение периода отмены «абузусного» препарата и формировать дифференцированный подход к терапии периода отмены. В качестве наиболее эффективного метода необходимо использовать одномоментную отмену «виновного» анальгетика.

4. Динамическое наблюдение за пациентами с ЛИГБ в течение 1 года после проведения отмены абузусного препарата является обязательным для профилактики рецидива или персистирования заболевания. Важнейшим этапом является 2х месячный период отмены, когда можно выявить ранние признаки развития рецидива ЛИГБ и провести эффективную коррекцию терапии.

5. Использование полученных данных в образовательных программах для врачей и пациентов позволяет повысить точность диагностики и внедрить в клиническую практику дифференцированный подход к терапии ЛИГБ.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Азимова Ю.Э, Маргулис М.И., Табеева Г.Р. Рефрактерная мигрень: от патогенеза к рациональной терапии. // Русский медицинский журнал, 2010, № 16, с. 981-986.

2. Сергеев A.B., Мещерина М.И., Табеева Г.Р. Головная боль, связанная с избыточным приемом анальгетиков: клинико-психологический и нейрофизиологический анализ, особенности периода отмены. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния, 2011, №3, с. 21-28

3. Азимова Ю.Э., Мещерина М.И., Табеева Г.Р. Хроническая ежедневная головная боль./ /Фарматека, 2011, №20, с. 48-52.

4. Мещерина М.И., Табеева Г.Р., Сергеев А.В Клинико-патофизиологические особенности головных болей, вызванных избыточным приемом лекарственных средств. // Вейновские чтения. 7-я ежегодная конференция, посвященная памяти академика A.M. Вейна. Сборник сессии молодых ученых. М, 2011, С.7

5. Мещерина М.И., Табеева Г.Р., Сергеев A.B. Клинико-психологический анализ синдрома отмены у пациентов с абузусными головными болями. // Материалы XVII Российской научно-практической конференции с международным участием. Болевые синдромы в медицинской практике. Ростов-на-Дону., 2011, С. 34.

6. Азимова Ю.Э., Мещерина М.И., Сергеев A.B., Климов Е.А., Табеева Г.Р. Полиморфизм гена MTHFR при рефрактерной мигрени. // Материалы XVII Российской научно-практической конференции с международным участием. Болевые синдромы в медицинской практике. Ростов-на-Дону, 2011, С. 8.

7. Мещерина М.И., Табеева Г.Р., Сергеев A.B. Влияние избыточного приема анальгетиков на корковую возбудимость у пациентов с хронической ежедневной головной болью. // Материалы XVIII Российской научно-практической конференции с международным участием. Хроническая боль. Кисловодск,2012,С. 8.

8. Мещерина М.И., Табеева Г.Р., Сергеев A.B. Абузусные головные боли: предикторы неблагоприятного прогноза. // Материалы научно-практической конференции. Аспирантские и

докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций. Москва,2012 С. 113.

9. Meshcherina M.I., Tabeeva G.R., Sergeev A.V., Osipova V.V Withdrawal period in subjects with MOH: clinical-psychological analysis. // 15th Congress of the European Federation of Neurological Societies, Budapest, 2011. P 1376

10. Meshcherina M.I., Tabeeva G.R., Sergeev A.V., Osipova V.V. Visual evoked potentials during withdrawal period in patients with medication overuse headache. // 15th Congress of the International Headache Society. Berlin, 2011. PI03

Подписано в печать. 01.01.2013г. Формат 21x29,7/2 Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 0905 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Головная боль, связанная с избыточным приемом лекарственных препаратов, а именно, обезболивающих препаратов (лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ) по данным разных авторов встречается в популяции в 1-4% [138, 140], а среди всех пациентов с головными болями составляет 20%. Около 70% пациентов с хронической ежедневной головной болью (ХЕГБ), обращающихся в специализированные центры по лечению головной боли, злоупотребляют обезболивающими препаратами [90]. ЛИГБ чаще всего страдают люди трудоспособного возраста (30-50 лет), причем в 70%) случаев это женщины, чаще всего имеющие хорошее образование, работающие и замужние. [113, 174].

По данным Международной классификации головной боли 2 пересмотра (МКГБ-2) [148], вышедшей в 2004г, ЛИГБ представляет собой разнородную группу. В зависимости от применяемых препаратов в классификации выделено несколько типов ЛИГБ: головные боли при избыточном приеме эрготамина, триптанов, простых и комбинированных анальгетиков. В диагностические критерии включены данные о количестве и частоте принимаемых препаратов. Для развития триптановой ЛИГБ, например, требуется их прием не менее 10 дней в месяц на протяжении более 3 месяцев, для анальгетиков - не менее 15 дней в месяц на протяжении более 3 месяцев.

Метаанализ историй болезни пациентов с ЛИГБ показывает, что около 65% пациентов изначально страдали мигренью, 27% - головными болями напряжения и 8% другими видами головных болей [112]. По данным литературы структура абузусного фактора существенно различается в разных странах зависимости от особенностей культуры, системы здравоохранения и доступности лекарственных средств [123,176,198,226]. В США триптанами злоупотребляют 22% пациентов с ЛИГБ, комбинированными анальгетиками 14%), и простыми анальгетиками - 32% [198]. Во Франции, например, доля триптанов в структуре абузуса составляет уже 12-17% [105]. В России же наибольшее распространение получили комбинированные с кофеином анальгетики (43%) и простые анальгетики (38%), на третьем месте -комбинированные с кодеином анальгетики (19%), доля триптанов - около 5%. [12]. Триптановый абузус изучается с момента появления первых сообщений о нем [112, 113]. Более актуальные для нашей страны ЛИГБ, вызванные комбинированными анальгетиками, содержащими кодеин, барбитураты, анальгин, остаются недостаточно изученными.

Показано воздействие некоторых факторов риска на развитие ЛИГБ. В большинстве исследований показано влияние тяжести и длительности течения первичной головной боли, страха потерять работу из-за нетрудоспособности, склонности к аддикции [105,117]. В работах N.T. Mathew с соавт., R. Kurman с соавт. выявлено влияние депрессии и тревоги на развитие ЛИГБ. В некоторых исследованиях А.П. Феоктистов (1999), К. Hagen с соавт. (2008), показано значение количества назначаемых препаратов для профилактического лечения [68,147].

Патогенез ЛИГБ в настоящее время неизвестен и продолжает активно изучаться. На сегодняшний день существует несколько гипотез возникновения ЛИГБ [112,168,234,235], в основе которых лежит предположение о реадаптации антиноцицептивной системы под действием абузусного фактора. Данные об изменениях серотонинергической антиноцицептивной системы подтверждены изменением содержания серотонина в тромбоцитах при ЛИГБ [12]. Проведено несколько исследований феномена центральной сенситизации у пациентов с ЛИГБ с помощью оценки габитуации вызванных потенциалов различных модальностей [94,103], которые показали противоречивые результаты. С помощью метода транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) показано нарушение тормозных ГАМК-ергических механизмов у больных с ЛИГБ во время головной боли [108].

Проведено несколько исследований, направленных на изучение подтипов ЛИГБ в зависимости от вида первичной головной боли, вида препарата, вызвавшего абузус [12, 68, 132, 155, 230]. Однако ни в одном исследовании не проводилось детального изучения качественных и количественных характеристик абузуса в сопоставлении с проводимой терапией и показателями качества жизни пациентов.

Вопросы лечения пациентов с ЛИГБ на настоящий момент остаются не решенными. Н.С. Diener с соавт. [112] в 1999г выделили критерии амбулаторного и стационарного лечения пациентов с ЛИГБ. Также предложено множество подходов к лечению ЛИГБ: рациональная психотерапия, направленная на самостоятельную отмену препаратов [126,192,194], различные стационарные и амбулаторные фармакологические схемы [126], внутривенные введения дигидроэрготамина [211,229], внутривенное введение лидокаина [248], бензодиазепины [157], смешанная фармакологическая и поведенческая терапия [111], а так же различные обучающие программы [251]. В связи с недостаточной эффективностью этих схем, а также отсутствием серьезных рандомизированных исследований по лечению и профилактике ЛИГБ, эта проблема в настоящее время является актуальной.

Другой важной проблемой является персистенция ЛИГБ после проведенного лечения, т.е. возобновление приема обеболивающих препаратов послеи их отмены и ремиссии. По данным разных авторов рецидив в течение первого года после успешной детоксикационной терапии происходит в 30-45% случаев [111, 123,216, 223]. P.Rossi с соавт. в своем исследовании показали, что факторами риска рецидива в течение года могут быть неэффективность профилактических схем, детоксикационной терапии, изначально тяжелое течение заболевания [215]. Показано, что триптановый абузус имеет лучший прогноз по сравнению с анальгетик-индуцированным [123]. Не проведено ни одного исследования, показавшего вероятность рецидива ЛИГБ у пациентов, принимающих различное количество простых и комбинированных анальгетиков. Остается неясной роль профилактического лечения в развитии рецидива в зависимости от различных клинических характеристик ЛИГБ, количественных параметров абузуса.

Таким образом, исследование таких неуточненных факторов, как влияние различных типов ЛИГБ, уточнение их качественных и количественных характеристик в период отмены и сравнение их с исходными, проспективный анализ эффективности лечения позволит определить предикторы дифференцированной терапии.

Цель исследования.

Исследование клинических, психофизиологических особенностей ЛИГБ и течения периода отмены абузусного препарата в зависимости от типа головной боли, ее тяжести, класса препарата злоупотребления, тяжести абузуса; определение предикторов эффективности дифференцированной терапии.

Задачи исследования.

1. уточнение клинических особенностей абузусных головных болей в зависимости от класса абузусного препарата и от тяжести абузуса

2. исследование влияния тяжести абузусного фактора на качество жизни пациентов с ЛИГБ.

3. анализ качественных и количественных характеристик головной боли во время синдрома отмены и сопоставление их с исходными характеристиками абузусной головной боли.

4. исследование механизмов реактивности головного мозга при различных типах абузусных головных болей до, на фоне и после отмены абузусного препарата

5. проспективный анализ эффективности и переносимости лечения

Научная новизна.

1 . Впервые проанализированы прогностические факторы течения и эффективности терапии ЛИГБ в результате проспективного исследования; выявлены предикторы рецидива и персистирования ЛИГБ: ранний возраст дебюта, длительное течение заболевания, невозможность проведения одномоментной отмены абузусного препарата, выраженные коморбидные нарушения (депрессия, тревога), высокий уровень лекарственной зависимости и прием анальгетиков, содержащих барбитураты.

2 . Впервые выполнен анализ периода отмены абузусного препарата при ЛИГБ в зависимости от типа первичной головной боли, класса «виновного» анальгетика и типа отмены препарата; показано, что период отмены протекает легче у пациентов с ХМ и ЛИГБ, при одномоментной отмене и не зависит от типа принимаемого абузусного препарата, одномоментная отмена выполнима у пациентов с высокой степенью приверженности терапии, вне зависимости от других факторов.

3 . Впервые изучена динамика показателей ЗВП-ШП у пациентов с ЛИГБ до отмены абузусного препарата и на фоне периода отмены, проведены сравнения с группой контроля и ХЕГБ; установлена неоднородность изменений нейрофизиологических показателей, показана роль дисфункции корковой возбудимости в патогенезе ЛИГБ.

4 . Впервые в России на основании полученных результатов исследования показана неоднородность группы ЛИГБ; выделено два типа ЛИГБ: 1й тип - ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и благоприятным прогнозом; 2й тип - ЛИГБ с коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива.

Практическая значимость.

1. Анализ полученных данных позволил выявить предикторы эффективности терапии ЛИГБ, что позволяет определять прогноз заболевания. В группу риска рецидива и персистирования ЛИГБ входят пациенты, принимающие анальгетики, содержащие барбитураты, с ранним возрастом дебюта, длительным болевым анамнезом, постепенной отменой абузусного препарата, выраженными коморбидными нарушениями (депрессия, тревога), высоким уровнем лекарственной зависимости.

2. Результаты клинико-нейрофизиологического исследования дают возможность прогнозировать течение периода отмены абузусного препарата и сформировать дифференцированный подход к «детоксикационной» терапии. В качестве наиболее эффективного метода рекомендована одномоментная отмена «виновного» анальгетика.

3. Выявление прогностических факторов эффективности профилактического лечения, выделение двух типов ЛИГБ позволили оптимизировать оказание, как амбулаторной, так и стационарной медицинской помощи данной группе пациентов, что используется в клинической практике Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова. Представленные результаты легли в основу создания и внедрения образовательных программ для врачей и пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ЛИГБ является гетерогенным клиническим состоянием, достоверно отличающимся по клиническим, нейропсихологическим и нейрофизиологическим характеристикам от пациентов с ХЕГБ. 1й тип

ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и

11 благоприятным прогнозом; 2й тип - ЛИГБ с выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиков, содержащих барбитураты, лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива

2. Клинические характеристики период отмены абузусного препарата зависят от типа проводимой отмены - одномоментной или постепенной, и не зависят от типа принимаемого анальгетика, длительности головной боли или длительности злоупотребления. Наиболее эффективным методом является одномоментная отмена «виновного» анальгетика. Постепенная отменная является предиктором неблагоприятного течения ЛИГБ и рецидива заболевания в течение 1 года. Для периода отмены характерен синдром отмены, проявляющийся в виде головной боли отмены с сопутствующими симптомами, различными вегетативными нарушениями (уточнить). При купировании симптомов отмены и назначении профилактического лечения у большинства пациентов наступает регресс болевого синдрома при краткосрочном прогнозе.

3. Предикторами эффективности терапии и возврата к эпизодическому паттерну ГБ через 1 год являются: исходно низкая интенсивность ГБ, низкое количество доз анальгетика в день (<60 доз / месяц), отсутствие лекарственной зависимости и тяжелой депрессии. Предикторами рецидива ЛИГБ через 1 год являются: невозможность проведения одномоментной отмены абузусного препарата, длительное течение заболевания, ранний возраст дебюта, сочетание выраженных коморбидные нарушения (депрессия, тревога), высокий уровень лекарственной зависимости, прием анальгетиков с барабитуратами. Выделение двух типов ЛИГБ позволяет оптимизировать оказание, как амбулаторной, так и стационарной медицинской помощи данной группе пациентов.

Выводы.

1. В России большая часть пациентов (89%) с ЛИГБ злоупотребляет приемом комбинированных анальгетиков, содержащих БРБ и/или кодеин. Пациенты данной группы принимаю достоверно большее число таблеток анальгетиков в день с развитием подтвержденной лекарственной зависимости, что доказывает необходимость контроля над использованием комбинированных обезболивающих препаратов.

2. ЛИГБ при избыточном приеме комбинированных анальгетиков -тяжелое клиническое состояние, характеризующееся: высокой частотой и интенсивностью головной боли и сопутствующих симптомов (фото- и фонофобия), длительным анамнезом ГБ, максимальным, среди пациентов с ХЕГБ, уровнем психоэмоциональных расстройств, лекарственной зависимости, нарушений сна и дефицита качества жизни.

3. При формировании ХГБН на фоне злоупотребления анальгетиками отмечается латерализация боли с нарастанием интенсивности, появлением тошноты и характерных для мигрени сопутствующих симптомов (фото-, фоно и осмофобии). У пациентов с ХМ при избыточном приеме обезболивающих препаратов стираются типичные мигренозные черты, ГБ часто принимает диффузный, распирающий характер, уменьшается выраженность сопутствующих симптомов. По причине схожести клинико-психологических характеристик ЛИГБ у пациентов с ХМ и ХГБН дифференцирование типа первичной ГБ на момент злоупотребления анальгетиками вызывает значительные трудности и не являются определяющими для выбора тактики лечения.

4. При проспективном наблюдении выявлено, что пациенты с ХМ характеризуются ранним началом злоупотребления анальгетиками, и составляют достоверно бо'лыиую часть группы ЛИГБ, что может указывать на схожесть патогенетических механизмов мигрени и ЛИГБ.

5. Период отмены протекает значительно легче у пациентов с одномоментной отменой абузусного препарата: достоверно меньше дней головной боли и ниже интенсивность ГБ и сопутствующих симптомов. Постепенная отменная является предиктором неблагоприятного течения ЛИГБ и рецидива заболевания в течение 1 года. Полученные данные позволяют рекомендовать одномоментную отмену анальгетиков у пациентов с ЛИГБ как один из наиболее эффективных методов терапии, как при краткосрочном, так и при долгосрочном прогнозе.

6. Нейрофизиологические характеристики пациентов с ЛИГБ отличаются от группы ХЕГБбА и группы контроля по данным ЗВП-ШП с исследованием габитуации: снижение индекса габитуации и увеличение общей амплитуды N75/? 100 при ЛИГБ в сравнении с ХЕГБбА; что свидетельствует об относительной специфичности изменений корковой возбудимости и в потенцировании центральной сенситизации длительным избыточным употреблением комбинированных анальгетиков.

7. Предикторами возврата к эпизодическому паттерну ГБ являются исходно низкая интенсивность ГБ, небольшое количество доз анальгетика в день, отсутствие выраженной лекарственной зависимости, выраженной депрессии. Маркерами рецидива ЛИГБ являются невозможность проведения 00 «виновного» препарата, длительное течение заболевания, ранний возраст дебюта, выраженные коморбидные нарушения (депрессия и тревога), прием комбинированных анальгетиков, содержащих барбитураты.

8. Анализ пациентов с ЛИГБ показал их клиническую неоднородность с наличием по крайней мере 2 подтипов больных. I тип включает лиц с ЛИГБ без лекарственной зависимости и злоупотребления комбинированными препаратами, содержащими барбитураты и/или кодеин, с низкой выраженностью коморбидной психиатрической патологии, с высокой эффективностью профилактической терапии и благоприятным прогнозом лечения. Ко второму подтипу можно отнести пациентов с ЛИГБ с

124 выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиками, содержащими барбитураты, лекарственной зависимостью, низкой эффективностью профилактической терапии и высоким риском рецидива заболевания.

Практические рекомендации.

1. Для определения дифференцированной и эффективной стратегии терапии в клинической практике необходимо выделять два типа ЛИГБ: 1й тип ЛИГБ без лекарственной зависимости и коморбидной психиатрической патологии, 2й тип - ЛИГБ с выраженными коморбидными психиатрическими расстройствами (депрессия, тревога), злоупотреблением анальгетиками, содержащими барбитураты и лекарственной зависимостью.

2. В группы риска развития рецидива и персистирования ЛИГБ входят пациенты, принимающие комбинированные анальгетики, имеющие длительный болевой анамнез, с постепенной отменой «абузусного» препарата, выраженными коморбидными нарушениями (депрессия, тревога) и высоким уровнем лекарственной зависимости. Особое внимание следует уделить пациентам, принимающим анальгетики, содержащие барбитураты и имеющие ранний возраст дебюта заболевания.

3. Комплексный клинико-нейрофизиологический подход дает возможность прогнозировать течение периода отмены «абузусного» препарата и формировать дифференцированный подход к терапии периода отмены. В качестве наиболее эффективного метода необходимо использовать одномоментную отмену «виновного» анальгетика.

4. Динамическое наблюдение за пациентами с ЛИГБ в течение 1 года после проведения отмены абузусного препарата является обязательным для профилактики рецидива или персистирования заболевания. Важнейшим этапом является 2х месячный период отмены, когда можно выявить ранние признаки развития рецидива ЛИГБ и провести эффективную коррекцию терапии.

5. Использование полученных данных в образовательных программах для врачей и пациентов позволяет повысить точность диагностики и внедрить в клиническую практику дифференцированный подход к терапии ЛИГБ.