Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-нейрофизиологическое обоснование центральных механизмов зуда у больных атопическим дерматитом на основе исследования вызванных потенциалов головного мозга

На правах рукописи

ЮДИНА Марина Михайловна

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЦЕНТРАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ ЗУДА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ НА ОСНОВЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Москва-2011

4846205

Работа выполнена в Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ЛЬВОВ Андрей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор МАСЮКОВА Светлана Андреевна доктор медицинских наук, профессор ВОРОБЬЕВА Ольга Владимировна

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов

диссертационного совета Д.208.040.10 при Первом Московском Государственном Медицинском Университете имени И.М.Сеченова по адресу: 119881, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М.Сеченова (117498, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49).

г/

Автореферат разослан¿к^?' 011г.

доктор медицинских наук, профессор ^ОНКИН Михаил Аркадьевич]

Защита состоится

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

ЭРДЕС Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) является распространенным и нередко тяжело протекающим дерматозом. Его частота в структуре кожных заболеваний, по данным разных авторов, составляет от 20 до 40% (Kay J. et al., 1994; Rothe M,J., Grant-Kels J.M., 1996). Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения ставят это заболевание в ряд наиболее важных проблем медицины.

Основным и постоянным признаком АД, часто приводящим к социальной дезадаптации больного, является кожный зуд. До сих пор его механизмы остаются неясными. Все исследователи сходятся во мнении, что зуд тесно связан с болью и, по-видимому, передается тонкими волокнами, которые отличаются низкой скоростью проведения и являются также проводниками болевой и температурной чувствительности (Lorette G., Viallant L., 1990; Greaves M.W., Wall P.D., 1996; Kam P.C.A., Tan K.H., 1996; Schmelz M., 1997). Современные достижения в области медицинской техники позволяют тестировать функции тонких волокон путем их избирательной стимуляции тепловыми стимулами с помощью устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS, Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel). Вызванные потенциалы мозга в ответ на такую стимуляцию регистрировали у больных с заболеваниями нервной системы (Kakigi R. et al., 1992; Treede R.D., 2003; Duncan D. et al., 2007; Warbrick T. et al., 2009). Было показано, что при структурном поражении проводников болевой и температурной чувствительности ответы мозга на избирательную стимуляцию тонких волокон исчезают, у больных с мигренью и фибромиалгией, напротив, могут повышаться. Подобных исследований при зуде и АД не проводилось. В то же время при анализе соматосенсорных вызванных потенциалов на электрическую стимуляцию (ССВП) у больных с тяжелым АД были

обнаружены признаки повышенной возбудимости центральных структур, участвующих в восприятии болевых стимулов (Львов А.Н., 2001). Поскольку электрические стимулы возбуждают все типы волокон, остается неясным, связаны ли обнаруженные изменения ССВП с восприятием зуда и перевозбуждением тонких волокон, или они отражают избыточную реактивность неспецифических структур мозга на любую сенсорную информацию как особенность больных АД. Избирательная стимуляция тонких волокон с помощью устройства CHEPS дает возможность ответить на этот вопрос.

Работы в этом направлении открывают новые перспективы, поскольку изучение базовых механизмов зуда позволяет обосновать патогенетическую терапию АД. В комплексном лечении пациентов АД в настоящее время активно используются антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики (Львов А.Н., 2001; Tennyson H., Levine N„ 2001; Staender S. et al., 2008). -недавнее время появились сообщения о попытках облегчения упорного зуд < с помощью нейротропного препарата габапентин, который уже более 10 ле эффективно используется в терапии хронических болевых синдромо (Данилов А.Б., 2004; Воробьева О.В., 2006; Rosenberg J. et al., 1997; Michae R. et al., 1998; Backonja M-M., 2002; Serpella M.G., 2002; Gilron I. et al., 2005 Marcus D.A. et al, 2009). В последние годы он успешно применялся у больны с уремическим, холестатическим, морфин-индуцированным невропатическим зудом, а также при зуде, ассоциированным с Т-клеточно лимфомой кожи (Demierre M.F. et al., 2006; Sheen M.J. et al., 2008; Vila T. e al., 2008; Aucella F., Gesuete A., 2009; Manenti L. et al., 2009; Razeghi E. et al. 2009). Учитывая эти факты, а также общие проводящие пути боли и зуда можно ожидать положительный эффект габапентина у больных АД страдающих интенсивным зудом.

Таким образом, актуальность данного исследования определяете распространенностью АД и необходимостью дальнейшего изучени

патогенеза его основных проявлений с целью разработки более эффективных способов лечения.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования заключалась в изучении центральных механизмов зуда у больных АД для подбора и обоснования их комплексного дифференцированного лечения.

Для достижения этой цели определены следующие задачи:

1. исследовать состояние центральных сенсорных систем у больных АД с хроническим зудом с помощью коротко- и длиннолатентных соматосенсорных вызванных потенциалов;

2. оценить функциональное состояние проводящих путей зуда у больных АД путем исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон и исследования порогов соматической чувствительности на термическую стимуляцию кожи методом количественного сенсорного тестирования;

3. проанализировать корреляции клинических показателей, тяжести течения АД и интенсивности зуда с нейрофизиологическими параметрами;

4. проследить динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД в обострении, на фоне лечения и в стойкой ремиссии;

5. провести оценку клинической эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин для купирования хронического зуда у больных АД в сравнении с его антиалгическим действием при синдромах невропатической боли и эффективностью терапии АД с помощью

других психотропных средств, а также проанализировать динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД и пациентов с невропатической болью на фоне лечения габапентином;

6. на основе полученных клинико-нейрофизиологических данных дать обоснование комплексной терапии больных АД с использованием психонейротропных средств и разработать критерии дифференцированного подхода к лечению.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в области дерматологии для исследования механизмов зуда использован инновационный нейрофизиологический метод исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон термическими стимулами с помощью устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Medoc Ltd, Israel).

Впервые получены данные о состоянии центральных афферентных систем мозга у больных АД различной степени тяжести, а также в стадии ремиссии. Исследование показало характерную гипервозбудимость центральных афферентных структур, тесно связанных с

психоэмоциональным состоянием больных АД, а также наличие у ни дисфункции системы тонких сенсорных волокон, являющихся проводниками боли и зуда.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин в купировании зуда и хроническо" невропатической боли.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан и внедрен в практическое здравоохранение комплексный метод нейрофизиологического обследования больных АД в целях подбора и коррекции терапии психонейротропными препаратами, проанализирована противозудная эффективность ГАМК-эргического препарата габапентин, даны рекомендации по его применению.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы используются при лечении больных в дерматологических отделениях клиники кожных и венерических болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении семинаров с клиническими ординаторами, интернами и практических занятий со студентами.

Публикации и апробация материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах и 5 тезисов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены: в рамках конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗов - Москва, 2007 (работа заняла 2-е место, награждена Медалью РАМН за лучшую научную работу студентов ВУЗов по естественным, техническим и гуманитарным наукам по разделу "Медицинские и Фармацевтические науки"); на международной конференции студентов и молодых врачей "10th European Students Conference of the Charité" - Берлин, октябрь 2007г. (работа заняла 2-е место среди исследовательских работ в области дерматологии); на 10 Международном

Конгрессе по Дерматологии, Прага, май 2009г.; на Международном форуме по изучению зуда "International Workshop for the Study of Itch", Токио, октябрь 2009г.; на научной конференции кафедры кожных и венерических болезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 18 мая 2010г.

Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней и кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 15 февраля 2011г.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 31 рисунком и 13 фотографиями. Список литературы включает 143 публикации (54 отечественных и 89 иностранных авторов).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АД с хроническим зудом состояние центральных сенсорны систем характеризуется гипервозбудимостью церебральных структур, чт проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорну стимуляцию и снижением порогов их вызывания, максимальн выраженным в период обострения заболевания.

2. Центральная гипервозбудимость (сенситизация) у больных АД хроническим зудом развивается на фоне дисфункции тонких нервны волокон, которая характеризуется повышением порогов субъективног восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонки нервные окончания, и задержкой ответов мозга на термическу

стимуляцию кожи, наблюдаемой как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.

3. В комплексную терапию АД наряду с традиционными способами лечения целесообразно включать препараты и методы, направленные на снижение центральной возбудимости и уменьшение дисбаланса в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам, в том числе психонейротропные ГАМК-эргические средства (габапентин)-

Материалы и методы исследования

Пациенты

Общее число обследованных - 84.

В основную группу вошли 38 больных АД - 8 мужчин и 30 женщин в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 23,5±10.0 лет). Дополнительно наблюдался 1 пациент в возрасте 24 лет с болезнью Сульцбергера-Гарбе. Все пациенты обследованы в обострении заболевания, 14 наблюдались в динамике - через 2 месяца лечения, 9 - в стойкой ремиссии.

Группу контроля составили 33 здоровых лиц (24 женщины и 9 мужчин, средний возраст 25±6.5 лет), не имевшие кожных заболеваний, отягощенного аллергологического и семейного анамнеза и не страдавшие сопутствующей соматической патологией.

Для сравнительной оценки эффективности препарата габапентин дополнительно обследована группа больных хронической невропатической болью, в которую вошли 12 пациентов в возрасте от 42 до 68 лет (средний возраст 59±8 лет) со следующими диагнозами: постгерпетическая невралгия с поражением грудных корешков (4 больных) и болевая форма диабетической полиневропатии с признаками поражения нервов рук (9 больных). Критериями отбора являлись: 1) наличие болевого синдрома, обусловленного повреждением афферентных проводящих путей;

2) локализация боли в руках и верхней части туловища (аналогично наиболее характерной локализации кожного процесса у больных АД); 3) интенсивность боли не менее 5 баллов по ВАШ. Обследование проводилось до и спустя 2-3 месяца лечения препаратом габапентин.

Методы исследования

Все пациенты АД проходили стандартное дерматологическое обследование. Формы АД анализировали в соответствии с клинической классификацией К.Н. Суворовой (Суворова К.Н. и сотр., 1989). Для оценки тяжести и распространенности кожного процесса применяли многопараметрический индекс SCORAD (Score of Atopic Dermatitis) (European Task Force on Atopic Dermatitis, 1993). Интенсивность зуда у больных АД, а также интенсивность боли у пациентов с невропатическими болевыми синдромами оценивалась по 10-бальной визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Всего произведено 477 нейрофизиологических исследований, которые проводились на базе межклинического отделения функциональной диагностики по нейрофизиологии и лаборатории клинико-электрофизиологических исследований Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по схемам, разработанным их сотрудниками (Зенков JI.P., Ронкин М.А., 1991; Торопина Г.Г., Зенков JI.P., 1998; Торопина Г.Г., Ронкин М.А., 2002).

Вызванные потенциалы регистрировали на приборе фирмы Nicolet system® (Nicolet®-Bravo 1998). Коротколатентные ССВП получали на электрическую стимуляцию срединного нерва в области запястья и нижнечелюстной (III) ветви тройничного нерва в области ее выхода путем усреднения 400 ответов при эпохе анализа 100 мс в полосе пропускания усилителя 1-2000 Гц. Активный регистрирующий электрод помещали в зоне проекции руки и лица, референтный - в области Fz. Частота стимуляции срединного нерва составляла 4.9 Гц, тройничного нерва - 2.9 Гц.

Интенсивность стимуляции соответствовала порогу моторного ответа большого пальца руки, для стимуляции тройничного нерва ее устанавливали на уровне среднего значения между сенсорным и болевым порогом. Для выделения длиннолатентных ССВП усредняли 20-40 ответов на стимулы, подаваемые с рандомизированной частотой около 1 Гц, в полосе пропускания усилителя 1-1000 Гц при эпохе анализа 500 мс. Регистрацию длиннолатентных ССВП проводили дважды, используя 2 уровня интенсивности стимуляции: на пороге моторного ответа и на пороге болевого ощущения.

Исследование длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию кожи проводили с помощью устройства CHEPS (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel), разогревающего стимулирующий термод со скоростью 70°С/сек и охлаждающего его тотчас по достижении пиковой температуры со скоростью 40°С/сек. Пиковую температуру устанавливали на уровне 54°С, базовую - на 33°С. Через контактный термод диаметром 27мм тепловые импульсы подавали на область локтевого сгиба и область щеки симметрично с двух сторон с интервалом времени около 4 сек. После каждого импульса термод передвигали для уменьшения эффекта привыкания, общая площадь стимуляции имела размер около 6x6 см. До начала исследования производили несколько пробных стимулов для исключения эффекта неожиданности. Процедура регистрации состояла из 2х отдельных серий, состоящих из 8-12 стимулов для каждой области, перерыв между которыми занимал 3-5мин. Регистрирующие электроды размещали в области vertex и на мочке уха. Усредняли 8-12 ответов на каждую серию стимулов при эпохе анализа 1000 мс (1с) в полосе пропускания усилителя 0.5-100 Гц. Ответы, содержащие артефакты, исключали.

Пороги соматической чувствительности регистрировали с помощью системы количественного сенсорного тестирования (КСТ) (Medoc Ltd, Ramat Yishai, Israel). Термод с базовой температурой 32°С фиксировался ремнем к коже внутренней поверхности запястья и, согласно протоколу исследования,

изменял температуру активной поверхности в сторону уменьшения или увеличения. Количественная оценка порогов холодовой, тепловой чувствительности и ощущения боли на холод и тепло в градусах Цельсия осуществлялась автоматически после нажатия пациентом клавиши.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Microsoft Office (Excel), и «STATISTICA 5.5».

Содержание диссертации

Результаты клинического обследования

Значение индекса SCORAD в группе больных АД при первичном 1 обследовании колебалось от 22 до 83 (в среднем 55±15) баллов. Распределение пациентов по степени тяжести АД представлено на диаграмме (рис. 1).

<29 баллов >70 баллов _

ШЦJgSfcw ЗО"49 баллов

50-69 балп^^^^^И^^^^^^

Рисунок 1. Распределение больных АД по степени тяжести заболевания.

Эритематозно-сквамозной формой страдали 2 пациента (5,3%), ' эритематозно-сквамозной формой с лихенификацией - 14 (36,8%); ^ лихеноидная форма отмечалась у 15 больных (39,5%), пруригоподобная - у 7 (18,4%). Типичные для АД кожные высыпания у всех пациентов были максимально выражены на сгибательных поверхностях предплечий. Область | лица была поражена в меньшей степени: у 58% больных отмечались слабо ■

«

или умеренно выраженные изменения в виде сухости и шелушения кожи щек, слабо выраженная эритема век, проявления атопического хейлита, у 32% высыпания на лице отсутствовали, только у 10% пациентов отмечалось значительной степени поражение кожи щек.

Все пациенты жаловались на интенсивный хронический зуд от 5 до 10 баллов по ВАШ, в среднем 6±1.5 баллов. У 32 больных (84,2%) он сопровождался биопсирующими расчесами. Зуд преобладал в местах наибольших высыпаний и носил симметричный характер.

Продолжительность заболевания АД колебалась от 5 до 44 (в среднем 18.9±8.6) лет, у большинства пациентов (89,5%) составляла 10-30 лет. У 28,9% больных АД протекал без полных ремиссий, у остальных отмечались кратковременные полные ремиссии, чаще в летний период, сроком от 2 месяцев до 2-3 лет.

Результаты нейрофизиологических исследований

При исследовании ССВП у больных АД по сравнению со здоровыми лицами обнаружено снижение моторного и болевого порогов на электрический стимул (табл. 1). Таким образом, регистрация ССВП у больных АД проводилась на стимулы более низкой интенсивности, чем в группе контроля.

Таблица 1. Пороги электрической стимуляции при исследовании ССВП с руки (А) и лица (Б) у больных АД и здоровых лиц группы контроля (М±а мА).

Пороги стимуляции Группа здоровых лиц Группа пациентов АД Значение р

Моторный порог А 9.7 ± 2.4 7.2 ±3.1 | р=0.001*

Б 7.0 ±0.8 6.1 ± 1.3 1 р=0.001*

Порог болевого ощущения А 23.1 ±5.0 16.1 ±8.1 | р=0.004*

Б 13.5 ±3.1 11.7 ± 4.1 4 р=0.02*

В этой и в других таблицах с параметрическими данными звездочкой отмечены достоверные различия, стрелкой - направление сдвига по сравнению с группой контроля.

ССВП у больных АД по сравнению со здоровыми имели повышенную амплитуду первичного коркового ответа Р1 (3.8±2.0 против 2.8±1.0, р<0.001). 1 Увеличение интенсивности стимуляции до уровня субъективного болевого ощущения сопровождалось избыточным возрастанием амплитуды также поздних компонентов Р2, N3 и N4 (табл.2). Аналогичные результаты были] получены при стимуляции тройничного нерва.

Таблица 2. Амплитуда длиннолатентных ССВП на болевую электрическую стимуляцию у больных АД и здоровых лиц группы контроля (М±а мкВ).

Компоненты Группа здоровых лиц Группа пациентов АД Значение р

на болевую электрическую стимуляцию срединного нерва руки

Р2 6.3 ±3.8 8.2 ±5.0 Т р=0.04*

N2 9.7 ± 5.4 10.6 ±5.8 р=0.40

N3 13.8 ±6.9 17.8 ±6.4 Т р=0.003*

Р4 23.2 ± 8.7 24.4 ± 8.6 р=0.48

N4 20.5 ± 7.8 23.9 ±7.8 Т р=0.03*

на болевую электрическую стимуляцию тройничного нерва

Р2 2.6 ± 1.7 6.7 ± 7.2 | р=0.003*

N2 9.2 ± 6.1 9.7 ± 9.0 р=0.80

N3 18.7 ± 12.3 15.9 ± 10.5 р=0.31

Р4 32.0 ± 13.4 33.1 ± 16.5 р=0.76

N4 29.1 ± 9.1 34.1 ± 10.5 Т р=0.03*

Норма

АД

Рисунок 2. Индивидуальные ССВП здорового испытуемого и больного АД. Нечетные кривые - ответы на неболевую стимуляцию (моторный порог), четные -ответы на болевую стимуляцию (болевой порог). Обращает внимание повышенная '¡_ амплитуда и форма ответа по типу комплекса «пик - волна» у больного АД.

Accepled Rejected: 21 Fs 1 -100.00-1 юос-юоос -100.00 Cursor 1 L 46 DO Cursor 2 L 34.CO iff 12.00 ms iff 18.62 uV

^ i Г г "47 "/ Г -: 1

yS

л Lr-r* V

мА / \ ,,/WW

Ч ;л

п A-v1 \ f Q

к /

10.00 uV эО.О msec Сигг ent 1: 0.00V Nicoh

У 12 больных (32%) отмечалась конфигурация ответов, напоминающая комплекс «пик-волна» или «полипик-волна» (рис.2) - феномены, описанные у больных эпилепсией и свидетельствующие о значительном повышении возбудимости корковых нейронов.

При корреляционном анализе выявлена обратная корреляционная связь между порогами стимуляции при регистрации ССВП и значениями индекса SCORAD у больных АД: коэффициент Pearson г = -0.24 (р=0.02).

Длиннолатентные ВП на термическую стимуляцию у здоровых лиц представляли собой комплекс колебаний в области 200-600 мс после стимула с наиболее стабильным вторым позитивным пиком Р2 (рис. 3). Для определения типа стимулируемых волокон у здоровых испытуемых провели расчет скорости проведения афферентного импульса по формуле V=d/t, где V - скорость проведения, d - расстояние между двумя зонами стимуляции, t -разница ЛП компонента Р2 в ответах, полученных от двух зон стимуляции. Средняя скорость проведения импульса составила 8.9±2.6 м/с, что соответствует скорости проведения по тонким волокнам.

Рисунок 3. Длиннолатентные ВП на термическую стимуляцию кожи щеки и кожи внутренней поверхности локтевого сгиба в норме и у больных АД. Каждая кривая представляет собой сумму индивидуальных ответов 38 больных АД и 26 здоровых испытуемых. Стрелкой отмечены различия в ЛП пика Р2.

У больных АД по сравнению со здоровыми испытуемыми термические ВП имели похожую конфигурацию, нормальную амплитуду и удлиненные ЛП компонента Р2: 487±57 мс против 453±44 мс при стимуляции кожи локтевого сгиба и 436±48 мс против 399±38 мс при стимуляции кожи щеки, р<0.01 (рис. 3).

При исследовании порогов термической чувствительности методом количественного сенсорного тестирования у больных АД по сравнению со здоровыми группы контроля обнаружено повышение порогов восприятия тепла и холода, а также порога болевого ощущения на холод при понижении температуры термода (табл. 3).

Таблица 3. Пороги температурной чувствительности у больных АД и здоровых лиц группы контроля (М±о °С).

Пороги Группа здоровых лиц Группа пациентов АД Значение р

восприятия тепла 33.65±0.48 34.32±0.98 Т р=0.006*

восприятия холода 30.81±0.65 29.99±1.32 | р=0.003*

возникновения боли на повышение температуры 44.49±2.84 43.33±4.87 р=0.17

возникновения боли на снижение температуры 18.17±6.19 10.3Ш0.30 Т р=0.002*

Результаты обследования больных после лечения и в стойкой ремиссии

Динамика нейрофизиологических показателей была прослежена у 14 больных АД. Через 2 месяца лечения, которое включало антигистаминные препараты внутрь, местно глюкокортикостероидные и увлажняющие средства, а также дополнительно у 7 больных препарат габапентин, среднее значение индекса БССЖАВ снизилось на 60%: с 65.9±13.2 до 26.3±10.0 (р<0.001), интенсивность зуда уменьшилась с 5.9±2.8 баллов до 2.8±1.9 баллов по ВАШ (р<0.05).

Параллельно с улучшением состояния, уменьшением интенсивности зуда и снижением индекса SCORAD через 2 месяца лечения при исследовании ССВП наблюдалась нормализация порогов восприятия электрических стимулов и амплитуды поздних компонентов, повышенных в стадии обострения (рис.4). Этот эффект сохранялся и в длительной ремиссии (0.5 - 4 года), хотя и в меньшей степени.

моторный порог X

lili

болевой порог Ж

1,11

Н Вольныр АДдо rie'ipiiMH К-~ П о; .-Н'1 .'Ч»'Н ия * дпнтельноЛ ремщсми

в Г|1уГ1П.)КОНП>ОЛИ

Рисунок 4. Динамика амплитуды ССВП и порогов стимуляции у больных АД после лечения и в длительной ремиссии. Звездочкой отмечен достоверный сдвиг.

Рисунок 5. Динамика латентных периодов ВП на термическую стимуляцию после лечения и в длительной ремиссии. Звездочкой отмечен достоверный сдвиг.

Термические ВП демонстрировали тенденцию к еще большему удлинению ЛП, которая в ремиссии не достигала степени достоверного сдвига (рис. 5). Амплитуда ответов не менялась.

Таким образом, проведенное исследование выявило значительные нарушения функций центральных афферентных систем у больных АД. ССВП демонстрировали признаки повышенной центральной возбудимости, максимально выраженные в период обострения заболевания. Сравнение данных настоящего исследования больных с АД средней и тяжелой степени с результатами ранее проведенного исследования ССВП у больных с исключительно тяжелой формой АД (ЗССЖАБ 77±5, зуд 9±1 баллов) показало однонаправленность сдвигов, степень выраженности которых зависела от тяжести процесса (рис.6).

х< (ЖАР 771;: 1чд 911

ХСОК.М) 5?! и п-.ч 71 | Гкцн>го»цл сишуя

I =§> *

1 * *

Р1 N1 Р2 N2 N3 Р4 Р1 N1 Р2 N2 N3 Р4 14

Болевой стимул

• х?

¿ОП.Н1Ф'

ЛД

М^ КЯ Рл

Рисунок 6. Амплитуда ССВП на обычную (верхние графики) и болевую стимуляцию (нижние графики) у больных АД в двух выборках с очень тяжелым и менее тяжелым течением заболевания. Крестиком отмечено значимое повышение амплитуды.

При исследовании термических ВП обнаружена задержка ответов мозга на термическую стимуляцию, что указывало на недостаточность

функции афферентной системы, имеющей отношение к проведению и анализу ноцицептивной информации. Это подтверждали также результаты КСТ, которое показало повышение у больных АД порогов восприятия тепла и холода, а также порога ощущения боли на холод, то есть термических стимулов, активирующих также, как и зуд, тонкие нервные волокна. Наиболее вероятен периферический уровень выявленного дефекта, поскольку у обследованных больных не было структурного поражения ЦНС и отмечались повышенные ССВП на болевую электрическую стимуляцию, что свидетельствует о сохранности структур мозга, воспринимающих ноцицептивные стимулы. Обнаруженная дисфункция тонких волокон, по-видимому, является исходной особенностью больных АД, так как изменения ВП на термическую стимуляцию прослеживались в любой фазе заболевания и даже несколько усиливались на фоне лечения и в ремиссии. В пользу этого также свидетельствует тот факт, что изменения термических ВП выявлялись в одинаковой степени как от наиболее пораженной области - сгибательной поверхности локтевого сгиба, так и от менее страдающей кожи щек.

На основании полученных данных можно предположить, что дисфункция тонких волокон, приводящая к дефициту сигналов, поступающих в мозг, может способствовать сенситизации центральных структур, возникающей по механизму компенсации дефекта (сенситизация за счет частичной деафферентации). Это приводит к генерации мозгом избыточных ответов на стимуляцию функционально сохранных толстых волокон, о чем свидетельствует повышенная амплитуда ССВП. Перевозбужденное состояние центральных структур, максимально выраженное в период обострения, может также усиливаться и поддерживаться постоянными расчесами, которые, по сути, являются как механической, так и ноцицептивной (поскольку травмируют кожу) стимуляцией, то есть активируют как толстые, так и тонкие сенсорные волокна. Расчесы создают дополнительное возбуждение нервных окончаний и, возможно, в свете полученных данных, оказывают компенсирующий

эффект, усиливая аффереитацию по тонким волокнам, воспринимающим зуд и ноцицептивные стимулы (рис. 7). Наличие дисфункции тонких волокон в сочетании со склонностью к повышенной возбудимости ЦНС может обусловливать предрасположенность к АД, характерную для этого заболевания тяжесть зуда и тенденцию к его хронификации.

Сенситизация к импульсам по толстым волокнам

ЦНС

иная возбу/

Дисфункция тонких волокон

Дополнительная стимуляция всех типов волокон

Рисунок 7. Схема выявленной дисфункции афферентных соматосенсорных систем, воспринимающих информацию, поступающую в Ц11С по толстым и тонким волокнам, у

больных АД.

С практической точки зрения полученные данные дают обоснование применения психонейротропной терапии при АД. В настоящее время в лечении АД как дополнительные средства используются антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики. Обнаруженная дисфункция афферентных систем у больных АД позволяет предположить возможную эффективность ; еще одного класса психонейротропных препаратов ГАМК-эргического ряда, ■

используемых для лечения невропатической боли и имеющих противоэпилептическую активность (габапентин). Использование данной группы лекарственных средств при АД может быть обосновано следующими полученными фактами:

1) характер изменений длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию, указывающих на нарушения проведения импульса по тонким волокнам у больных АД, близок по сути к невропатической боли, причиной которой является структурный дефект нервной системы, вызывающий дефицит афферентации в ЦНС;

2) габапентин относится к классу противосудорожных средств, а пациенты с АД демонстрировали признаки повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, у 32% больных были выявлены эпилептиформные изменения вызванных ответов мозга.

С целью изучения данного вопроса был проведен сравнительный анализ противозудной и антиалгической эффективности габапентина.

Сравнительная оценка эффективности препарата габапентин у больных АД с интенсивным зудом и пациентов с невропатической болью

Препарат габапентин был назначен в качестве вспомогательной терапии к основному лечению после консультации психиатра и невролога 12 пациентам АД с интенсивным зудом и признаками повышенной нервной возбудимости. Полный курс лечения габапентином прошли 7 человек, остальные 5 выбыли из исследования: 4 по причине развития нежелательных эффектов: головокружения (4) и повышенной сонливости (3), 1 пациентка отказалась принимать препарат в связи с планированием беременности. Все пациенты (3 женщин и 4 мужчин, средний возраст 26.3±8.8 лет), закончившие исследование, хорошо переносили габапентин, который получали в дозе 900 мг/сут в течение 2х месяцев. В первые 3 дня приема дозу препарата титровали, начиная с ЗООмг/сут. Результаты сравнивались с

результатами лечения 12 больных, страдавших невропатической болью, получавших габапентин в дозе 1800 мг в течение 2-3 месяцев.

После лечения габапентином у больных АД отмечалось снижение индекса SCORAD на 63%: с 66.5±15.6 до 25.0±11.3 баллов, зуда - на 48%: с 7.5±1.8 до 3.9±0.4 балла по ВАШ. У больных группы сравнения средний уровень боли к концу курса лечения габапентином снизился на 49%: с 5.7±2.0 до 2.9±2.6 баллов по ВАШ. Таким образом, эффективность габапентина для облегчения хронического зуда оказалась сопоставимой с его антиалгическим эффектом при синдромах невропатической боли. По сравнению с противозудной эффективностью других психотропных средств этот показатель оказался ниже - по данным А.Н.Львова (2001г.) уменьшение зуда на фоне комплексного лечения АД с помощью анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков отмечалось на 79% (снижение SCORSD на 59%). Тем не менее, он значительно выше, чем при лечении больных АД только традиционными средствами, позволяющими добиться снижения зуда только на 31%, индекса SCORAD только на 24%.

Несмотря на отчетливый регресс симптоматики, не наблюдалось выраженных сдвигов показателей ВП на фоне лечения габапентином, как у больных АД, так и у пациентов с невропатической болью. В отношении длиннолатентных ВП на термическую стимуляцию отсутствие наблюдаемой в основной группе тенденции к еще большему удлинению их ЛП на фоне лечения габапентином можно оценить как положительный момент, свидетельствующий о том, что препарат не вызывает ухудшения проведения информации, поступающей по тонким волокнам. В отношении рутинных ССВП на электрическую стимуляцию результат оказался неожиданным, поскольку в основной группе снижение SCORAD сопровождалось нормализацией части показателей ССВП. Объяснить этот факт можно тем, что традиционное лечение, направленное в основном на уменьшение периферических кожных проявлений, обеспечивает значительное снижение сенсорного потока импульсов с периферии, вызывая тем самым эффект

частичной соматосенсорной деафферентации мозга как в системе быстроироводящих, так и в системе тонких волокон и в итоге снижение уровня избыточной возбудимости. По-видимому, эффект габапентина реализуется по другим механизмам. Не ухудшая сенсорный поток с периферии, препарат уменьшает дисбаланс в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам. В целом, учитывая клиническую эффективность и нейрофизиологические показатели, можно рекомендовать габапентин как препарат второй очереди выбора для купирования интенсивного зуда у больных АД.

Выводы

1. Пациенты АД, страдающие хроническим зудом, имеют выраженные изменения состояния центральных сенсорных систем, заключающиеся в общей церебральной гипервозбудимости. Центральная сенситизация при АД проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную электрическую стимуляцию (ССВП) и снижением порогов их вызывания, у 32% больных АД выявляются эпилептиформные изменения ССВП.

2. Изменения параметров ССВП коррелируют со степенью тяжести АД, максимально выражены в период обострения заболевания и имеют тенденцию к нормализации по мере улучшения состояния, снижения индекса 8СОЯАО, уменьшения интенсивности зуда и в период ремиссии.

3. Особенностью сенсорной сферы у больных АД является дисфункция в системе тонких волокон, которая обнаруживается в повышении порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные волокна, и задержкой ответов мозга на

термическую стимуляцию кожи, которая наблюдается как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.

4. Дефицит сигналов, поступающих в мозг по тонким волокнам у больных АД, является фактором, способствующим центральной сенситизации, возникающей по механизму компенсации дефекта - "сенситизация за счет частичной деафферентации".

5. На основании полученных данных включение в комплексную терапию больных АД психонейротропных препаратов и других методов, направленных на снижение центральной нервной возбудимости и уменьшение дисфункции афферентных систем, является патогенетически оправданным.

6. Габапентин рекомендуется для купирования интенсивного хронического зуда у больных АД как дополнительное средство лечения. Его противозудный эффект сопоставим с антиалгическим действием у пациентов с хронической невропатической болью и при оценке субъективного уменьшения выраженности симптома соответствует 48% (в группе невропатической боли - 49%). Эффективность комплексной терапии АД габапентином значительно превышает эффективность традиционного лечения (уменьшение зуда на 48% против 31%, снижение индекса 8С(ЖАБ на 63% против 24%). По сравнению с использованием в лечении АД других психотропных средств противозудная эффективность габапентина несколько ниже (уменьшение зуда на 48% против 79%), что позволяет использовать его как препарат второй очереди выбора.

Практические рекомендации

1. В план обследования больных АД с тяжелым хроническим зудом целесообразно включать исследование вызванных потенциалов мозга с целью выявления признаков повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, требующей медикаментозной коррекции.

2. В комплексном лечении АД наряду с такими дополнительными лекарственными препаратами как анксиолитики, антидепрессанты и атипичные нейролептики рекомендуется использовать также ГАМК-эргический препарат габапентин, имеющий доказанную эффективность при хронических болевых синдромах и обладающий противоэпилептической активностью. Терапевтическую дозу габапентина - 900мг/сутки в 3 приема необходимо титровать в течение 3-5 дней.

3. Показаниями для включения габапентина в схему лечения АД является интенсивный хронический зуд у пациентов с клиническими и нейрофизиологическими признаками повышенной нервной возбудимости, особенно в случае выявления эпилептиформных изменений, а также при недостаточной эффективности или плохой переносимости лечения другими психотропными средствами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов O.JI. Нейрофизиологические механизмы зуда у больных атопическим дерматитом: исследование длиннолатентных вызванных потенциалов на термическую симуляцию тонких волокон. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2008.- №4.- С.18-22.

2. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Нейроанатомические и нейрофизиологические аспекты зуда. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2009.- №3.-С.28-33.

3. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Инновационные методы нейрофизиологического исследования механизмов зуда у больных атопическим дерматитом: научное обоснование и практические перспективы.// Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2009.- №4.- С. 28-31.

4. Юдина М.М., Торопина Г.Г., Львов А.Н., Иванов О.Л. Нейрофизиологические механизмы зуда у больных атопическим дерматитом: пилотное исследование длиннолатентных вызванных потенциалов на стимуляцию С-волокон. // Тез. докл. конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗОВ.-М., 2007.- С.44.

5. Toropina G.G., Lvov A.N., Yudina М.М. Central mechanisms of chronic itch in patients with atopic dermatitis// Acta dermatovenereologica.-2005.- №5.-P.476.

6. Yudina M., Toropina G., Lvov A., Ivanov O. Innovation neurophysiological methods of itch research in patients with atopic dermatitis: scientific basis and practical trends. II Тезисы 10 Международного Конгресса по Дерматологии, Прага, 2009, С.602.

7. Yudina М., Lvov N., Toropina G., Romanov D. The new approach to studying neurophysiological mechanisms of itch: evoked potentials to electrical and thermal stimulation in patients with atopic dermatitis. // International Workshop for the Study of Itch, Tokyo, 2009, P. 51.

8. Yudina M., Toropina G., Lvov A., Ivanov O. "Innovative methods of studying neurophysiological mechanisms of itch: Evoked potentials to electrical and thermal stimulation in patients with atopic dermatitis" 19th EADV Congress, Гетенбург, Швеция 2010, C.20.

Список сокращений, используемых в тексте автореферата:

АД - атопический дерматит В — вольт

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВП - вызванные потенциалы

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

КСТ - количественное сенсорное тестирование

ЛП - латентный период

мА - миллиампер

мкВ - микровольт

мс - миллисекунда

ССВП - соматосенсорные вызванные потенциалы ЦНС - центральная нервная система

CHEPS- (contact heat evoked potentials stimulator), термический стимулятор SCORAD - индекс SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis)

Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 609. Тираж 100 экз.

Актуальность исследования

Атопический дерматит (АД) является распространенным и зачастую тяжело протекающим дерматозом. Его частота в структуре кожных заболеваний, по данным разных авторов, составляет от 20 до 40% (Kay J. et al., 1994; Rothe M J. and Grant-Kels J.M., 1996). Рост заболеваемости в последнее десятилетие, хроническое рецидивирующее течение, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики сегодня ставят это заболевание в ряд наиболее важных проблем медицины. Изучение патогенеза АД является актуальной задачей, поскольку позволит найти более эффективные способы его лечения и профилактики, что в свою очередв улучшит прогноз этого заболевания.

Основным и постоянным признаком АД, часто приводящим к социальной дезадаптации больного, является кожный зуд. Его периферические и центральные механизмы активно изучаются. В последние годы проводятся исследования» с использованием нейрофизиологических методов, микроэлектродной техники, позитронно-эмиссионной томографии и функционалой MPT (Drzezega A. et al., 2001; Darsow U. et al., 2003; Mochizuki H. et al., 2003; Walter В. et al., 2005; Herde et al., 2007; Valet M. et al., 2007). Тем не менее, до настоящего времени нейрофизиологические . ~L>OtO U ÎCj \.1> иЬы i-, механизмы зуда остаются во многом неясными. Все исследователи сходятся во мнении, что зуд тесно связан с болью и, по-видимому, передается тонкими волокнами, которые отличаются низкой скоростью проведения и являются также проводниками болевой-и температурной чувствительности (Lorette G., Viallant L., 1990; Greaves M.W., .Wall P.D., 1996; Kam P.C.A., Tan K.H., 1996; Schmelz M., 1997).

В работах, посвященных исследованию зуда при АД, изучались в основном зуд-индуцирующие факторы (Morren М-А. et al.,1994; Oranje А.Р. et al., 1994). В исследованиях последних лет (Bahmer J. et al., 2007; Verhoeven E. et al., 2008; Wiesshaar E. et al., 2008; Chrostowska-Plak D. et al., 2009; Bryant W. et al., 2010) анализировались клинические и биопсихосоциальные аспекты зуда при АД. Было показано его негативное влияние на стрессоустойчивость пациентов АД, обнаружены у них признаки вегетативной дисфункции, сопряженной с гистамин-индуцированным зудом. Только в одной работе исследовали центральные механизмы зуда с помощью соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) (Львов А.Н., 2001). В этом исследовании у пациентов с очень тяжелым АД и интенсивным хроническим зудом (индекс тяжести атопического дерматита SCORAD составлял 77±5 баллов, интенсивность зуда 9±1 баллов по 10-бальной визуальной аналоговой шкале) были выявлены признаки повышенной возбудимости центральных структур, участвующих в восприятии болевых стимулов. Об этом свидетельствовало повышение амплитуды ранних и, в большей степени, поздних компонентов-ССВИ^ наfJфоне"'сниженных сенсорных и болевых порогов. На основании полученных данных было высказано предположение, что обнаруженная гипервозбудимость мозга (центральная сенситизация) носит вторичный характер по отношению к дерматологическим проявлениям заболевания и является одним из механизмов поддержания хронического зуда. В цитируемой работе проводилось' исследование больных только с очень тяжелыми формами дерматоза. Для подтверждения гипотезы "центральной сенситизации" необходимо исследовать ССВП у пациентов, страдающих АД другой' 'степени тяжести, и проследить динамику показателей в стадиях -обострениями'-ремиссии. Важно также проверить, связаны ли полученные изменения длиннолатентных ССВП с восприятием зуда и гипервозбуждением тонких волокон, или они отражают избыточную реактивность неспецифических структур мозга на любую сенсорную информацию как особенность больных АД. Ответить на этот вопрос может избирательная стимуляция тонких волокон. Однако для регистрации ССВП используется электрическая, стимуляция, которая одновременно активирует все типы волокон. Современные достижения в области медицинской техники позволяют проводить избирательную стимуляцию тонких волокон тепловыми стимулами с помощью1 устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Chen A.C.et al., 2001; Atherton D.D. et al., 2007; Truini A. et al., 2007; Granovsky Y. et al., 2008). Анализ вызванной активности мозга в ответ на такую стимуляцию проводили у больных с заболеваниями нервной системы (Kakigi R. et al., 1992; Treede R.D., 2003; Duncan et al., 2007; Warbrick T. et al., 2009). Было показано, что при структурном поражении проводников болевой и температурной чувствительности ответы мозга на избирательную стимуляцию тонких волокон исчезают, у больных с мигренью и фибромиалгией, напротив, могут повышаться. Подобных исследований при зуде не проводилось. В то же время можно ожидать значимых изменений вызванной активности мозга н& избирательную стимуляцию тонких волокон у больных АД. vi m., -ou.,. .

Результаты исследования базовых механизмов зуда и АД дают обоснование патогенетическим методам лечения и профилактики заболевания. В работе А.Н.Львова продемонстрирована эффективность психотропных средств (антидепрессантов и нейролептиков), включение которых в схему комплексного- лечения сопровождалось параллельно улучшению клинической симптоматики тенденцией к нормализации измененных параметров ССВП, отражающих состояние гипервозбудимости центральных афферентных систем (Львов А.Н., 2001). Как было отмечено выше, наибольшие изменения ССВП наблюдались в поздних компонентах, генерация которых связана с активностью неспецифических лимбических структур и восприятием сенсорной информации, поступающей по медленно проводящим тонким волокнам, являющимся проводниками болевой и температурной чувствительности, а также зуда. Похожие изменения ССВП были обнаружены при хронических-болевых синдромах (Торопина Г.Г.,

2004), в комплексной терапии которых в настоящее время успешно используются ГАМК-эргические препараты (габапентин) (Воробьева О.В., 2006; Rosenberg J. et аГ., 1997; Rowbotham et al., 1998; Backonja M-M., 2002; Serpella-M.G., 2002; Gilron I. et all, 2005; Marcus D.A. et al, 2009). Учитывая общие проводящие пути и схожие нейрофизиологические изменения при хронических синдромах боли-и зуда, можно ожидать положительный эффект препаратов данной группы у больных АД, страдающих интенсивным хроническим зудом.

Таким образом, актуальность данного исследования определяется распространенностью АД и необходимостью дальнейшего изучения • t, » > ■ I патогенеза его основных проявлений с целью разработки более эффективных способов лечения. Современные технические достижения в электрофизиологии позволяют проводить исследования в этой области на

1 . ! ' м I качественно новом уровне.

V 'V 1 < } » » Д , I ь. , » I ' \

Цель и задачи исследования li.,,^. I

В соответствии с выше изложенным, цель настоящего исследования заключалась в изучении центральных механизмов зуда у больных АД для подбора и обоснования их комплексного дифференцированного лечения.

Для достижения этой цели определены следующие задачи:

1. исследовать состояние центральных сенсорных систем у больных АД с хроническим зудом с помощью коротко- и длиннолатентных соматосенсорных вызванных потенциалов;

2. оценить функциональное состояние проводящих путей зуда у больных АД путем исследования, длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную стимуляцию тонких нервных волокон и исследования порогов соматической чувствительности на термическую стимуляцию кожи методом количественного сенсорного тестирования;

3. проанализировать корреляции клинических показателей, тяжести течения АД и интенсивности зуда с нейрофизиологическими параметрами;

4. проследить динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД в обострении, на фоне лечения и в стойкой ремиссии;

5. провести оценку клинической эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин для' купирования хронического зуда у больных АД в сравнении с его антиалгйческим действием при синдромах невропатической боли и эффективностью терапии АД с помощью других психотропных средств, а также проанализировать динамику показателей вызванных потенциалов у больных АД и пациентов с невропатической болью на фоне лечения габапентином;

6. на основе полученных клинико-нейрофизиологических данных дать обоснование комплексной терапии больных АД с использованием психонейротропных средств и разработать критерии дифференцированного подхода к лечению.

Научная новизна

IM .,,.ilill>l \ i U. » I С 11 i I t ni U'Ii •

В настоящей работе впервые в области дерматологии для исследования механизмов зуда использован инновационный нейрофизиологический метод исследования длиннолатентных вызванных потенциалов на избирательную

I 'к), ч стимуляцию тонких нервных волокон термическими стимулами с помощью i « , » J « ч. t I i устройства Contact Heat Evoked Potential Stimulator (CHEPS) (Medoc Ltd, Israel).

Впервые получены данные о состоянии центральных афферентных систем мозга у больных АД различной степени тяжести, а также в стадии ремиссии: Исследование показало характерную гипервозбудимость центральных афферентных. структур,. тесно связанных с психоэмоциональным состоянием больных АД, а также наличие у них дисфункции системы тонких сенсорных волокон, являющихся проводниками боли и зуда.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности ГАМК-эргического препарата габапентин в купировании зуда и хронической невропатической боли.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан и внедрен в практическое здравоохранение комплексный метод нейрофизиологического обследования больных АД в целях подбора и коррекции терапии психонейротропными препаратами, проанализирована противозудная

МП Г"^ 'ПСПТПИ Я '"ГГПГ " эффективность ГАМК-эргического препарата габапентин, даны рекомендации по его применению, а также выдвинуто предложение новой терапевтической методики на основе избирательной кожной стимуляции тонких нервных волокон тепловыми стимулами.

Результаты диссертационной работы используются при, лечении больных в дерматологических отделениях клиники кожных и венерических болезней 1 МГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении семинаров с клиническими ординаторами, « интернами и практических занятий со студентами. I ! <1 I 1 ¡-КМ ( I ¡ОЬ )«»!>» 1"

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных АД с хроническим« зудом состояние центральных сенсорных систем характеризуется гипервозбудимостью церебральных структур, что проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную стимуляцию и снижением порогов их вызывания, максимально выраженным в период обострения заболевания.

2. Центральная гипервозбудимость (сенситизация) у больных АД с хроническим зудом развивается на фоне дисфункции тонких нервных волокон, которая характеризуется повышением порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные окончания, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, наблюдаемой как в период обострения заболевания, так и в ремиссии.

3. В комплексную терапию АД наряду с традиционными способами лечения целесообразно включать препараты и методы, направленные на снижение центральной возбудимости «и- 'уменьшение дисбаланса в восприятии импульсов, поступающих в мозг по быстропроводящим и медленнопроводящим (тонким) волокнам, в том числе психонейротропные ГАМК-эргические средства (габапентин). I [ <,> Апробация материалов исследования

Основные положения и фрагменты диссертации доложены и н I 1 ),'< • ,1 обсуждены в рамках:

I I О ¡1 • I 1 1 < I.» 1 > 1

- конкурса на лучший научный и инновационный проект студентов и молодых ученых российских и зарубежных ВУЗОВ - Москва, 2007 (работа заняла 2-е место, награждена Медалью РАМН за лучшую научную работу студентов ВУЗов по естественным, техническим и гуманитарным наукам по разделу "Медицинские, и Фармацевтические науки").

- международной конференции студентов и молодых врачей "10th European Students Conference of the Charité" - Берлин, октябрь 2007 г. (работа заняла 2-е место среди исследовательских работ в области дерматологии).

- 10 Международного Конгресса по Дерматологии, Прага, май 2009г.

- Международного форума по изучению зуда "International Workshop for the Study of Itch", Токио, октябрь 2009г.

- научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ПМГМУ имени И.М. Сеченова 18 мая 2010г.

- апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ПМГМУ имени И.М. Сеченова 15 февраля 2011г.

I а I

Публикация материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в научных журналах, 5 тезисов. i

Объем и структура работы

ВЫВОДЫ

1. Пациенты АД, страдающие хроническим зудом, имеют выраженные изменения состояния центральных сенсорных систем, заключающиеся в общей церебральной.гипервозбудимости.Центральная, сенситизация при АД проявляется повышением амплитуды ответов мозга на соматосенсорную электрическую стимуляцию (ССВП) и снижением порогов их вызывания, у 32%. больных АД выявляются эпилептиформные изменения ССВП.

2. Изменения параметров ССВП коррелируют со степенью тяжести АД, максимально выражены в период обострения заболевания и имеют тенденцию к нормализации по мере улучшения состояния, снижения индекса ЗССЖАВ- уменьшения ¡интенсивности зуда и в период ремиссии.

3. Особенностью сенсорной , сферы ,у больных АД является дисфункция в системе тонких волокон, которая обнаруживается в повышении порогов субъективного восприятия термических стимулов, избирательно возбуждающих тонкие нервные волокна, и задержкой ответов мозга на термическую стимуляцию кожи, которая наблюдается как в период обострения заболевания, *г&к1й Ь ремиссии::

4. Дефицит сигналов, поступающих в мозг по тонким волокнам у больных АД, является фактором, способствующим центральной сенситизации, возникающей по механизму« компенсации дефекта - "сенситизация за счет частичной деафферентации". ; .

5. На основании полученных данных включение в комплексную терапию больных АД психонейротропных препаратов и других методов, направленных на снижение, центральной нервной возбудимости и уменьшение дисфункции'афферентных систем, является патогенетически оправданным.-.н'.чч-яаиия. ч ак и н ремиссии.

6. Габапентин рекомендуется для. купирования интенсивного хронического зуда у больных АД как дополнительное средство лечения. Его противозудный эффект сопоставим с антиалгическим действием у пациентов с хронической невропатической болью и при оценке субъективного уменьшения выраженности симптома соответствует 48% (в группе невропатической болш - 49%). Эффективность комплексной терапии АД габапентином значительно превышает эффективность традиционного лечения (уменьшение зуда на 48% против 31%, снижение индекса ЗССЖАО на 63% против 24%). По сравнению с использованием в лечении АД других психотропных средств противозудная эффективность габапентина несколько ниже (уменьшение зуда на 48% против 79%), что позволяет использовать его как препарат второй очереди выбора.

I >ч.5. Ц;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план обследования больных. АД., с тяжелым хроническим зудом целесообразно включать исследование вызванных потенциалов мозга с целью выявления признаков повышенной нервной возбудимости и центральной сенситизации, требующей медикаментозной коррекции.

2. В комплексном лечении АД наряду с такими дополнительными лекарственными препаратами как анксиолитики, антидепрессанты и атипичные нейролептики рекомендуется использовать также ГАМК-эргический препарат габапентин, имеющий доказанную эффективность при хронических болевых синдромах и обладающий противоэпилептической активностью. Терапевтическую дозу габапентина - 900мг/сутки в 3 приема необходимо титровать в течение 3-5 дней.

3. Показаниями для включения габапентина в схему лечения АД является интенсивный хронический зуд у пациентов с клиническими и нейрофизиологическими признаками повышенной нервной возбудимости, особенно в случае 'выявления ¡эпилептиформных изменений, а также при недостаточной эффективности или плохой переносимости лечения другими психотропными средствами. г>ы ч К к'НИМ >111! >К'1) I I |1|м »1 > л