Клинико-нейрофизиологическое изучение ранних проявлений болезни Паркинсона

Титова, Наталия Владимировна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-нейрофизиологическое изучение ранних проявлений болезни Паркинсона

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Титова, Наталия Владимировна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-нейрофизиологическое изучение ранних проявлений болезни Паркинсона

III

004611078

На правах рукописи

ТИТОВА Наталия Владимировна

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАННИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 1 ОНI

Москва - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

ЗДН РФ, доктор медицинских наук, профессор Авакян Гагик Норайрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Голубев Валерий Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Румянцева Софья Алексеевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава

Защита состоится «_» _ 2010 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_» _2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Манифестации симптомов болезни Паркинсона (БП) предшествует длительный (не менее 5-30 лет) период удовлетворительной компенсации недостаточности функций дофаминергической нигростриарной системы [Homykievicz О., 1988; Marsden C.D., 1990; Wolters E.Ch. et. al„ 2000; Hawkes C.H., 2008]. Первые клинические проявления появляются при снижении содержания стриатного дофамина на 60-80% от уровня возрастной нормы, что соответствует потере 50-80% дофаминергических нейронов [Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 1999; Marsden C.D., 1990; Morrish P. et. al„ 1996; Brooks D.J., 2000].

Большая продолжительность доклинической стадии БП создает предпосылки для своевременной профилактики прогрессирующей дегенерации значительной части пула дофаминергических нигростриарных нейронов и превентивной патогенетической терапии еще до развития клинических проявлений. Кроме того, появляются данные о возможном наличии у ряда лекарственных средств нейропротективного действия в отношении дофаминергических нейронов [Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997, 2002; Date I., 1998; Olanow C.W., Koller W.C., 1998]. Это диктует необходимость повышения точности диагностики БП на более ранних этапах развития заболевания. Конечно, методы функциональной нейровизуализации могут иметь важное диагностическое значение на ранних стадиях БП, однако исключительно высокая стоимость большинства из методов резко ограничивает возможность их применения в практике. В связи с этим представляется актуальным и перспективным изучение клинико-электрофизиологических особенностей начальных проявлений БП и поиск дополнительных нейрофизиологических критериев для диагностики ранних стадий заболевания с помощью широко распространенных и доступных методов электромио-, электронейромиографии (ЭМГ, ЭНМГ) и электроэнцефалографии (ЭЭГ). При анализе данных литературы стало

очевидным, что в работах не уделяется должного внимания ранним и легким проявлениям заболевания, а исследований, посвященных обследованию de novo пациентов с БП, не получающих никаких противопаркинсонических препаратов, практически нет. Кроме того, нерешенным остается вопрос о корреляциях клинических и нейрофизиологических параметров на ранних стадиях БП, которые могли бы дополнить наиболее широко применяемые клинические шкалы бальной оценки тяжести состоянии больных.

Учитывая вышеизложенное, целью исследования явилось определение ранних клинико-нейрофизиологических особенностей БП.

Задачи исследования

1. Изучить особенности двигательных и эмоционально-аффективных расстройств на ранних стадиях БП и проанализировать возможные предрасполагающие факторы заболевания

2. Оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных с ранними формами БП

3. Изучить функциональное состояние биоэлектрической активности головного мозга у больных с ранними формами БП

4. Выявить корреляции между клиническими проявлениями и электрофизиологическими характеристиками у пациентов на ранних стадиях БП

5. Определить особенности динамики клинико-нейрофизиологических показателей у больных с начальными стадиями БП через 6 месяцев

Научная новизна Впервые был проведен анализ клинико-нейрофизиологических особенностей у пациентов с ранними стадиями БП, не получающих специфической противопаркинсонической терапии.

Показаны факторы оказывающие влияние на выраженность клинической симптоматики и повседневную активность при начальных проявлениях заболевания.

Проанализированы возможные факторы риска возникновения БП.

Впервые обнаружены объективные электрофизиологические признаки нарушения функционального состояния периферического нейромоторного аппарата и биоэлектрической активности головного мозга уже на начальных стадиях заболевания, а также корреляции между клиническими проявлениями и нейрофизиологическими показателями.

Установлены закономерности изменения параметров ЭМГ, ЭНМГ и ЭЭГ в динамике.

Впервые показано, что на начальных стадиях заболевания ЭМГ и ЭНМГ могут быть использованы для оценки эффективности противопаркинсонического лечения, а показатели ЭЭГ - иметь прогностическое значение.

Практическая значимость

Предложенный комплекс нейрофизиологических методов,

включающий электромиографию, электронейромиографию и электроэнцефалографию, может быть использован для ранней диагностики БП.

Разработан комплекс нейрофизиологических показателей, характерных для ранних стадий БП.

Анализ динамики показателей ЭМГ и ЭНМГ может использоваться для оценки эффективности терапии, поскольку позволяет объективизировать двигательные нарушения у больных БП.

Данные ЭЭГ-исследований в динамике могут быть использованы в качестве критерия, имеющего прогностическое значение на начальных стадиях БП.

Положения, выносимые на защиту

1. Форма БП и длительность заболевания определяют тяжесть

паркинсонической симптоматики на начальных стадиях.

2. Развитие эмоционально-аффективных расстройств на ранних стадиях БП ассоциировано с худшими клиническими характеристиками и

показателями повседневной активности, а также более ранним возрастом дебюта заболевания.

3. Наряду с уже доказанными факторами риска, определены новые возможные факторы риска БП.

4. У пациентов с БП уже на самых ранних стадиях меняется функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата. Параметры глобальной и стимуляционной миографии достоверно коррелируют с основными симптомами заболевания.

5. На начальных стадиях БП происходит изменение функционального состояния головного мозга. Основное влияние на спектральные характеристики оказывают форма заболевания и сторона первых клинических проявлений.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику кабинета двигательных нарушений окружного неврологического отделения ГП №107 СВАО г. Москвы и неврологических отделений ГКБ №12, используются в клинике нервных болезней кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и при проведении лекций и практических занятий на циклах ФУВ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников отделений №12 и №13 ГКБ №1 от 15 июня 2010 года.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 236 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав по материалам исследования, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений, библиографического указателя,

включающего 96 отечественных и 206 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 59 рисунками, содержит 39 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 пациентов с 1-2 стадиями БП в возрасте от 47 до 78 лет, впервые обратившиеся в кабинеты экстрапирамидных заболеваний окружных неврологических отделений г. Москвы и не получающие никакой противопаркинсонической терапии на момент первичного обследования. Диагноз БП устанавливался на основании критериев Банка мозга Общества БП Великобритании (UK Parkinson's Disease Society Brain Bank, 1992). При этом большая часть пациентов (39 человек, 65%) имела дрожательную форму заболевания (30 человек на стадии 1-1,5 и 9 человек на стадии 2), меньшая (21 человек, 35%) -акинетико-ригидную (18 человек на стадии 1-1,5 и 3 человека на стадии 2). Длительность БП колебалась от 2 месяцев до 5 лет, а средний возраст начала заболевания составил 63,3+8,1 года.

Для более детальной оценки состояния больных использовались шкалы: шкала Hoehn & Yahr (Hoehn М.М., Yahr M.D., 1967) в модификации О. Lindvall et al. (1987), шкала повседневной активности Schwab & England ADL (Schwab R.S., England A.C., 1969), унифицированная рейтинговая шкала оценки проявлений БП (UPDRS (Fahn S., Elton R.L. et al., 1987)).

Диагностика эмоционально-аффективных нарушений (депрессии и тревоги) проводилась по критериям МКБ-10, а для оценки тяжести депрессивно-тревожных расстройств применялись шкала депрессии Гамильтона и госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) (подшкала «тревога»). Нейрофизиологические методики включали ЭМГ (визуальная оценка характера кривых, определение максимальной амплитуды кривой ЭМГ в состоянии «покоя», при тонических пробах и при максимальном мышечном напряжении), ЭНМГ (вычисление скорости проведения импульса

(СПИ) по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов с 2 сторон, амплитуды, латентности и длительности М-ответа в мышцах кисти и стопы; регистрация Н-ответа, с определением амплитуды и соотношения амплитуд максимального Н- и М-ответов, выраженного в процентах) и компьютеризированное ЭЭГ-исследование с визуальным и спектральным анализом (спектральная мощность, процентная мощность, частота пика мощности по основным частотным диапазонам). Повторное комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов проводилось через 6 месяцев по той же схеме. Группу «нейрофизиологического» контроля составили 20 человек без признаков заболеваний центральной и периферической нервной системы, сопоставимых по полу и возрасту.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакета программ SPSS 17.0 for Windows. Использовались методы непараметрической статистики (учитывая ненормальное распределение признаков). Нормальность распределения признаков проверялась по тесту Колмогорова-Смирнова. Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование показало, что пациенты при появлении у них первых клинических симптомов обращаются за врачебной помощью не сразу: при дрожательной форме заболевания через 15,56+2,26 месяца, при акинетико-ригидной - через 17,54±4,3 месяца от дебюта заболевания (р>0,05). Это приводило к тому, что первое обращение в поликлинику по поводу БП приходилось у 20% больных уже на 2 стадию. По данным наших наблюдений, первыми симптомами заболевания, которые послужили поводом для первого обращения пациентов к врачу, были дрожание (30 пациентов (50%)), скованность и брадикинезия / гипокинезия (5 больных (8,3%)), нарушения при ходьбе (5 пациентов (8,3%)), затруднение письма (7

человек (11,7%)). У 8 (13,3%) больных первыми жалобами были болевые ощущения и стягивание в мышцах конечностей, чаще в области плеча и бедра (у трех - в сочетании с онемением руки или ноги). Все эти пациенты несколько месяцев первоначально лечились от плечелопаточного периартрита, остеохондроза позвоночника с корешковым синдромом. У 5 (8,3%) больных были отмечены в качестве предвестников, возникших за несколько лет до появления первых моторных проявлений, депрессия, а также такие симптомы как заторможенность мышления при необходимости принятия быстрых решений, ощущение «скованности в голове». Причем дебют с эмоционально-аффективных нарушений был характерен преимущественно для пациентов с акинетико-ригидной формой БП. Также было выявлено, что в 21,7% случаев начало заболевания было полисимптомным.

При проведении корреляционного анализа показано, что длительность болезни имела достоверную прямую корреляцию с выраженностью симптоматики по Ш части шкалы UPDRS (г = 0,44; р<0,001), суммой II / III частей (г = 0,37; р<0,01), суммарным баллом по всей шкале (г = 0,39; р<0,01), с выраженностью двигательных расстройств (22 пункт шкалы UPDRS -ригидность (г = 0,36; р<0,01), 23 - проба с постукиванием пальцев (г = 0,27; р<0,05); 24 - движение кистей рук (г = 0,3; р<0,05); 25 - проба на пронацию-супинацию (г = 0,36; р<0,01)), стадией заболевания по шкале Hoehn & Yahr (г = 0,37; р<0,01). Сам же уровень активности в повседневной жизни имел достоверные средней силы обратные корреляционные связи с общим показателем III части шкалы UPDRS (г = -0,55; р<0,001), суммарным баллом II/ III части (г = -0,6; р<0,001) и суммарным баллом по всей шкале (г = -0,63; р<0,001).

При этом возраст дебюта и сторона первых клинических проявлений не влияли на выраженность паркинсонической симптоматики, оцениваемой по шкале UPDRS, а также на уровень повседневной активности по шкале Schwab & England ADL.

При проведении клинико-неврологического анализа тяжести двигательных нарушений у больных с различными формами БП (по шкалам UPDRS и Schwab & England ADL) отмечено, что пациенты с дрожательной формой имели лучшие клинические показатели по сравнению с пациентами с акинетико-ригидной формой, при этом не отличаясь по возрасту на момент исследования, возрасту дебюта и длительности заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика пациентов с БП в зависимости от

клинической формы заболевания

__^Формы БЕ Показатели ~~ —— Дрожательная, п=39 Акннетико-ригидная, п=21 Р

иРОЯБ-!, баллы 1,94+0,27 3,17+0,49 *

иРШ^-П, баллы 6,07+0,65 8,5+1,06 *

иРШ«-Ш. баллы 11,93+1,31 14,89+2,05 -

1ЖЖ5-ШШ, баллы 18,04+1,82 23,39+2,45 -

иРШ^-ИИП, баллы 19,98+1,9 26,56+2,46 *

5&Г: АОЦ баллы 93,52±1,43 91,11+2 -

Длительность БП, мес. 15,56+2,26 17,54+4,3 -

Возраст дебюта БП, годы 64,2+7,3 59,8+9,8 -

Примечание: * - различия между группами достоверны со значением р<0,05.

Анализ эмоционально-аффективных расстройств у пациентов на ранних

стадиях БП выявил у 30% больных депрессивные проявления. Выраженность

же депрессивной симптоматики, оцениваемой по шкале Гамильтона, на

начальных стадиях соответствовала легкой (17 пациентов (28,3%) -

суммарный балл от 14 до 17) и средней степени (1 пациент (1,7%), имеющий

суммарный балл равный 20), не достигая уровня тяжелой. Наличие и

выраженность депрессии на начальных стадиях БП не зависели от

длительности заболевания, стадии, формы БП, стороны первых двигательных

нарушений, пола, хотя частота депрессии была недостоверно выше на 2

стадии заболевания, при акинетико-ригидной форме, у лиц мужского пола, а

выраженность - на стадии 1-1,5. При этом депрессия в нашем исследовании

была достоверно ассоциирована с более ранним возрастом дебюта

заболевания, более молодым возрастом пациентов и худшими клиническими

характеристиками (по шкале UPDRS) и показателями повседневной активности (по шкале Schwab & England ADL) (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительная клиническая характеристика пациентов с БП в зависимости от

наличия депрессии

Показатели Пациенты без лепрессии, п=42 Пациенты с депрессией, п=18 Р

тчЖБ -I, баллы 1,82 ±0,27 3,23 ± 0,44 *

ЦР01« -П, баллы 5,54 ± 0,63 9,27 ± 0,82 #*

ШТЖЗ -Ш, баллы 11,64 ± 1,4 15,09+ 1,63

иРБЯЗ-П/Ш, баллы 17,18 ± 1,81 24,36 + 2,32 *

Б&Е АЭЦ баллы 94,8 + 1,14 88,64 + 2,53 *

Длительность БП, лет 15,37 + 2,37 17,46 + 4,0

Возраст, годы 65,29±7,14 59,5+8,79 *

Возраст дебюта БП, годы 64,11+7,43 58,54+7,95 *

Примечание: различия между группами достоверны со значением *- р<0,05; ** - р<0,01.

Изучение анамнестических данных показало, что у 8 (13,3%) больных эмоционально-аффективные изменения наблюдались уже за 2-3 года до появления первых двигательных симптомов.

При детальном анализе симптома тревоги по госпитальной шкале тревоги и депрессии НАГ>8 (подшкала «тревога») выявлено, что у 37 человек (62,5%) симптомы тревоги отсутствовали (0-7 баллов), у 15 больных (25%) имелась субклинически выраженная тревога (8-10 баллов), у 8 человек (12,5%) - клинически выраженная тревога (более 11 баллов). Тревожные расстройства у пациентов проявлялись общей тревожностью, но не паническими атаками, социофобией или обсессивно-компульсивными расстройствами.

При проведении корреляционного анализа между клиническими показателями и выраженностью тревоги было отмечено, что выраженность тревоги (общий балл по подшкале «тревога» госпитальной шкалы тревоги и депрессии НАЕ>8) имела прямую корреляционную связь с уровнем депрессии по шкале Гамильтона (г = 0,74; р<0,01).

Лнализ возможных факторов риска возникновения БП.

В исследуемой группе пациентов были проанализированы возможные факторы риска, влияющие на развитие БП.

Как известно, наследственность по БП является наиболее значимым фактором риска заболевания. По данным литературы, положительный семейный анамнез у больных БП выявляется в 5-24% случаев [Роменская JI. X., 1976; Голубев В. JI. и соавт., 2000; Paymi H. et al., 1994; De Michele C. et al., 1995; Rajput A. H. et al., 2003]. В нашем исследовании наследственная предрасположенность прослеживалась у 10% больных (6 человек). Однако необходимо отметить, что у других 13,3% пациентов наследственность была отягощена и по другой экстрапирамидной патологии (эссенциальный тремор). Анализ анамнестических данных показал, что 31 пациент (51,7%) имели в своей работе различные профессиональные вредности (10 человек - физические, 21 человек - химические). Основными химическими факторами вредности были: лаки и краски (6 человек), эмали, растворители (ацетон), газы (ацетилен, природный газ), жидкий азот, моющие средства и дезинфектанты (2 пациента), пары бензина, аммиак, сероводород, кислоты, щелочи, клеи, этилен, полиэтилен, этан, винилацетат, бензол, пары пластмассы, фтор, фторная кислота, хлор, формалиновые пары, иприт, люизит, а также гербициды и пестициды, тяжелые металлы (свинец, олово) (у 2 больных). Среди физических профессиональных вредностей были: контакт с ионизирующим излучением (коротковолновьм электромагнитным излучением, потоками заряжённых частиц), сверхвысокими частотами, лазерным излучением, а также шумом, вибрацией, высокими температурами.

В большинстве своем (за исключением гербицидов, пестицидов и некоторых тяжелых металлов), эти вредности не описываются в литературе в качестве факторов риска БП. Однако такой большой процент контакта с вредными факторами, по-нашему мнению, не является случайным. Для подтверждения этого предположения необходимо проведение

дополнительных исследований (методом «случай-контроль», когортных исследований). Также нельзя не отметить факт неоднократного пребывания 8 человек (13,3%) в зонах с повышенным радиационным фоном и длительного (в течение 10-30 лет) проживания 9 человек (15%) непосредственно в зонах промышленных выбросов. Радиация и промышленные выбросы также не отмечаются в исследованиях по аналитической эпидемиологии в качестве факторов, влияющих на развитие БП. Обращает на себя внимание отягощенный онкологический анамнез у 12 (20%) больных. Возможно, это связано с тем, что последующая лучевая и/или химиотерапия, которые работают, в том числе, через стимуляцию перекисного окисления липидов и генерацию свободных радикалов [Lamson D.W., Brignall M.S., 1999; Conklin K.A., 2004; Chen Y. et al., 2007], нарушают механизмы естественной защиты дофаминергических нигростриарных нейронов, однако это также требует научного подтверждения. При ретроспективном изучении анамнеза пациентов выяснилось, что 28 человек (46,7%) связывали начало возникновения БП со стрессом. Реже (в 5 случаях (8,3%)), по мнению пациентов, толчком к развитию заболевания явилась перенесенная операция, травма, другое соматическое заболевание, повышенная физическая нагрузка. 27 больных (45%) не могли связать дебют БП с каким-либо внешним фактором или внутренним состоянием организма.

Таким образом, вероятно, существуют, помимо доказанных в специальных исследованиях, дополнительные факторы риска БП. Их уточнение открывает пути для раннего выявления заболевания путем проведения прицельных медицинских осмотров в группах высокого риска и его профилактики.

Изучение функционального состояния сегментарных структур спинного мозга у пациентов с начальными стадиями БП

Проведенное нейромиографическое исследование показало, что у больных БП уже на начальных стадиях меняется структура кривой ЭМГ. У

пациентов с дрожательной формой заболевания на стороне двигательных нарушений регистрируется залповая активность с частотой 4-7 Гц; у больных с акинетико-ригидной симптоматикой наблюдается урежение кривой, появляется треморовидный паттерн (рис. 1). Надо отметить, что залповая активность регистрировалась только в «покое» у 7,7% пациентов с дрожательной формой, а проведение проб на ближнюю/дальнюю синергию и максимальное мышечное сокращение позволяло выявить «скрытые» экстрапирамидные нарушения, не выявляемые при записи в состоянии «покоя». Анализ структуры ЭМГ-кривых в зависимости от выраженности тремора показал, что факт наличия залповой активности при той или иной пробе не зависел от выраженности дрожания.

Дрожательная форма Акииетико-пигндпая форма

Рис. 1. Электромиограммы пацнептов с дрожательной (залповая активность) и

акинетико-ригидной (треморовидный паттерн) формами заболевания.

Важно также отметить, что на стадии гемипаркинсонизма в мышцах «интактных» конечностей, которые можно рассматривать в качестве модели субклинической стадии БП, залповая активность регистрировалась у 5 человек (10,4% от количества пациентов со стадией 1-1,5).

При анализе проб в режимах «покоя» и тонического напряжения было показано, что у пациентов с дрожательной формой на стадии 1-1,5 амплитуда кривых была выше на стороне двигательных нарушений и достоверно превышала контрольные показатели. По мере развития заболевания, т.е. на 2 стадии, вышеописанная асимметрия выравнивалась и значимых отличий между сторонами уже не выявлялось. При акинетико-ригидной форме заболевания при анализе проб в режимах «покоя» и тонического напряжения

в мышцах рук и ног отмечалась лишь статистически незначимая тенденция к симметричному, в отличие от дрожательной формы, увеличению амплитуд кривых при рефлекторной активации. В пробах на максимальное мышечное напряжение при дрожательной форме БП не было выявлено достоверных отличий от контрольной группы, а при акинетико-ригидной форме -происходило снижение амплитуд кривых, которое на второй стадии приобретало статистически значимый характер (табл. 3).

Таблица 3

Амплитудная характеристика ЭМГ у пациентов с дрожательной и акинетико-

ригидной формами БП на стадиях 1-1,5 и 2 (мкВ)

Стадия 1-1.5 Стадия 2

Показатель Сторона дебюта (1) Противоположная сторона (2) Р 1-2 Сторона дебюта (3) Противоположная сторона (4) Р 3-4 контроль

Дрожательная форма

ее А покоя 117,5±14,5 * 58,3±8,9 Л 120,4±20,3 * 80,3±17,9 - 71,2+9,2

и А тон. 176.9±20.4 * 119,7±18,8 - 248.5±81.6 * 105,9±27,7 - 100,8+11,9

В А макс. 2247,7±239,2 2361,71253,8 - 2172,7±610,2 3009,3±406,1 Л 2797,3+ 249.1

Акинетико-ригидная форма

и А покоя 60,4±16,2 55,1±12,3 - 69,6+23,1 74,6+24,9 - 71,2+9,2

С о А тон. 110,5±16,4 123,3±44,2 - 131,9±14,7 155,2±40,2 - 100,8+11,9

В А макс. 2217,6*420,5 2456,0±324,0 - 1183,5±205,4 * 1505,4*220,5 * - 27973± 249.1

Примечание: различия между основной и контрольной группами при уровне значимости * - р<0,05; ** - р<0,01; Л - различия между сторонами при уровне значимости р<0,05. Здесь и далее: «А покоя» - амплитуда кривой ЭМГ, регистрируемая в состоянии покоя мышцы; «А тон.» - в состоянии тонической активации мышцы; «А макс.» - в состоянии максимального мышечного напряжения.

Корреляционный анализ по Спирмену выявил достоверную

положительную корреляцию между амплитудой «покоя» в «больной» руке и

выраженностью тремора (16 пункт шкалы иРБЯБ (г = 0,28; р<0,05), 20 пункт

шкалы (г = 0,28; р<0,05)), а также амплитудой в режиме «покоя» в

«пораженной» ноге и выраженностью дрожания (16 пункт шкалы (г = 0,32;

р<0,05)). Амплитуда кривой максимального мышечного напряжения на

стороне преимущественных двигательных нарушений в руке имела

достоверную обратную корреляцию с выраженностью симптоматики по III

части шкалы иРБЫЗ (г = -0,29; р<0,05), с выраженностью двигательных

расстройств (22 пункт шкалы иРБЯЗ - ригидность (г = -0,36; р<0,05), 23 -проба с постукиванием пальцев (г = -0,33; р<0,05); 24 - движение кистей рук (г = -0,28; р<0,05); 25 - проба на пронацию-супинацию (г = -0,29; р<0,05); 29 - походка (г = -0,41; р<0,01); 31 - брадикинезия (г = -0,29; р<0,05)), а в ноге - с выраженностью брадикинезии при движениях в стопе (26 пункт (г= = -0,32; р<0,05). Таким образом, на амплитуду кривой ЭМГ, регистрируемую в разных режимах, влияли разные симптомы заболевания: в режиме «покоя» и тонического напряжения - тремор (достоверная положительная корреляция), а в режиме максимального мышечного напряжения -акинетико-ригидный симптомокомплекс (достоверные отрицательные корреляции).

Важным диагностическим нейрофизиологическим параметром на начальных стадиях БП явилась СПИ по двигательным волокнам периферических нервов, а также показатель дистального проведения импульса (латентность М-ответа). На 1 стадии выявлены достоверно более высокие значения СПИ у больных БП с двух сторон по сравнению с контрольной группой (табл. 4). Также усиление проведения на самых дистальных участках нервов выражалось в уменьшении латентных периодов М-ответа. По мере развития заболевания при акинетико-ригидной форме проведение импульса по нервным стволам уменьшалось.

Таблица 4

Показатели проведения импульса по двигательным волокнам п.те(Напи$ у пациентов

с дрожательной и акинетико-ригидной формами БП на стадиях 1-1,5 и 2

Стадия 1-1,5 Стадия 2 Контроль

Показатель Сторона Противополож- Сторона Противополож-

дебюта ная сторона дебюта ная сторона

Дрожательная форма

Латентность (мс) 2,18+0,12* 2,32+0,12 2,24±0,15 2,55+0,25 2,5+0,1

Скорость (м/с) 57,6±0,9 * 58,4+0,58 *** 58,8±1,2 * 59,6+1,9 * 55,3+0,5

Акинетико-ригидная форма

Латентность (мс) 2,06+0,16 * 1,99+0,11 * 2,20+0,15 * 2,05+0,35* 2,5+0,1

Скорость (м/с) 60,1+1,2 ** 59,4+1,6 * 52,3+3,1 ** 52,1 ±3,9 * 55,3+0,5

Примечание: различия между основной и контрольной группами при уровне значимости *-р<0,05; **-рк.0,01; ***-р<0,001.

Корреляционный анализ подтвердил, что с увеличением выраженности симптомов брадикинезии и скованности, но не тремора, показатели СПИ имеют тенденцию к снижению. Были выявлены достоверные обратные корреляции между СПИ по п. medianus и брадикинезией (31 пункт шкалы UPDRS (г = -0,29; р<0,05)), изменениями осанки (28 пункт шкалы (г = -0,37; р<0,01)), нарушениями при ходьбе (15 пункт (г = -0,31; р<0,05) и 29 пункт (г = -0,29; р<0,05)) и гипомимией (19 пункт шкалы (г = -0,30; р<0,05)), а также такими показателями повседневной активности как затруднения при нарезании продуктов (9 пункт шкалы UPDRS (г = -0,29; р<0,01)), трудности при одевании (10 пункт (г = -0,33; р<0,05)), сложности при гигиенических процедурах (11 пункт (г = -0,35; р<0,05)), затруднения поворотов в постели (12 пункт шкалы UPDRS (г = -0,39; р<0,01)). Кроме того, значения СПИ достоверно коррелируют по методу Спирмена с выраженностью клинических симптомов по показателям суммарного балла II и III частей шкалы UPDRS (г = -0,33, р<0,05), суммарного балла шкалы (г = -0,30, р<0,05), уровнем активности в повседневной жизни по шкале Schwab & England ADL (г = 0,29, р<0,05).

Анализ амплитудных показателей М-ответа выявил различия в зависимости от формы заболевания. Амплитуда М-ответа на стороне преимущественных двигательных нарушений в руках превышала контрольные показатели, достоверно в группе больных с дрожательной формой БП (рис. 2). Различия амплитудных параметров М-ответа в зависимости от формы подтверждаются корреляционным анализом, где получены достоверные прямые корреляции амплитуды М-ответа и выраженности дрожания (20 пункт шкалы UPDRS (г = 0,32; р<0,05)) и обратные корреляции амплитуды М-ответа с выраженностью акинетико-ригидного симптомокомплекса (23 пункт шкалы - проба с ритмичным постукиванием пальцами (г = -0,33; р<0,05), 25 пункт шкалы UPDRS - проба на пронацию-супинацию (г = -0,28; р<0,05), 31 пункт шкалы - брадикинезия (г = -0,39; р<0,01), 28 пункт шкалы - осанка (г = -0,46; р<0,001)), а также с

общим баллом по II части шкалы иРБИБ «Повседневная активность», которая в большей степени определяется также проявлениями акинетико-ригидного синдрома (г = -0,30; р<0,05).

мв

1 О -

в--г"--1==т-

в--- - -

Л--. - ' ---

г-------

о -1-—:--,- " --,---,

дроотельная аиинеги*о- контроль

форма ригмдная

дэорма

Рис. 2. Амплитуда М-ответа при стимуляции п. теШапиэ на стороне дебюта заболевания у пациентов с начальными стадиями БП.

Примечание:* - различия между основной и контрольной группами при уровне значимости р<0,05.

При исследовании Н-рефлекса было показано, что, как при дрожательной, так и при акинетико-ригидной формах заболевания, показатель соотношения Н/М имел однонаправленные изменения. На самой начальной стадии нормированный показатель амплитуды Н-рефлекса на стороне начала заболевания достоверно превышал контрольные значения и показатели контралатеральной стороны. С течением времени и утяжелением двигательных расстройств на стороне дебюта двигательных нарушений этот показатель имел тенденцию к снижению (табл. 5).

Таблица 5

Показатели соотношения амплитуд Н- и М-ответов (в %) у пациентов с

дрожательной и акинетико-ригидной формами БП на стадиях 1-1,5 и 2

Форма БП Стадия 1-13 Стадия 2

Сторона дебюта (1) Противоположная сторона (2) Р 1-2 Сторона дебюта (3) Противоположная сторона (4) Р 3-4 Контроль

Дрожательная 32,53±3,4 * 19,69±3,38 Л 21,63±3,64 18,01±2,14 21,2+2,7

Акинетико-ригидная 27,80±2,4 * 16,8±2,3 Л 22,42+2,42 12,34+1,02 21,2+2,7

Примечание: * - различия между основной и контрольной группами при уровне значимости р<0,05; л - различия между сторонами при уровне значимости р<0,05.

Выявленные изменения со стороны периферического нейромоторного аппарата, по-видимому, объясняются уменьшением нисходящих тормозных влияний на сегментарные структуры спинного мозга и повышением

возбудимости спинальных мотонейронов, что приводит к увеличению их синхронизации [КиэЬшг М. е! а1., 2000].

Изучение функционального состояния головного мозга у пациентов с начальными стадиями БП

При спектральном анализе ЭЭГ было показано, что у больных с БП уже на начальных стадиях меняется функциональная активность головного мозга. При этом изменения спектральной мощности у пациентов на стадиях 1-1,5 и 2 носили однонаправленный характер, но были выявлены некоторые особенности в зависимости от формы заболевания (рис. 3).

дрожательная форма

Спектральная мощность (абсолютная)

акпнетпко-рпгпдная форма

дрожательная форма

Процентная мощность

акпнетпко-рпгпдная форма

.-г . :-. У-* $ !! £> , V

Ш<КТ2

Рис. 3. Картограмма уровня значимости р со знаком при сравнении автоспектров мощности (абсолютной и процентной) у больных с дрожательной н акинетико-ригидной формами БП на стадиях 1-2 (N1) и контрольной группы (N2) (критерий Манна-Уитни).

Так, при анализе абсолютных значений спектральной мощности было показано, что наиболее грубые изменения (в виде снижения мощности в диапазонах бета! и бета2) возникают при акинетико-ригидной форме. При

дрожательной же форме было более выражено увеличение процентной (или относительной) мощности в диапазоне медленно-волновой части спектра.

Такая закономерность подтверждалась и при анализе канонограмм, т.е. соотношений мощностей отдельных ритмов, в частности соотношения быстрой и медленной активности, и соотношения бета- к альфа-активности.

При этом более грубые нарушения спектральных характеристик, а именно усиление медленной активности, выявлялись у пациентов с правосторонним дебютом заболевания, особенно при акинетико-ригидной форме БП (рис. 4). Полученные результаты созвучны с литературными данными о более быстрой генерализации процесса у больных с правосторонним началом симптомов [Голубев B.JL, Левин Я.И., Вейн A.M., 1999] и могут иметь прогностическое значение.

дрожательная форма акннетнко-ригпдная форма К!>К2

е #

N!<N2

Рис. 4. Картограмма уровня значимости р со знаком при сравнении автоспектров мощности у больных с правосторонним (N1) и левосторонним (N2) дебютом заболевания (критерий Манна-Уитни).

Частотный анализ выявил снижение пиковой частоты альфа-ритма, что было более характерно для пациентов с дрожательной формой заболевания (рис. 5).

Замедление альфа-ритма проявляется также при дрожательной форме повышением показателя соотношения абсолютных значений спектральных мощностей альфа1- (8-10 Гц) к альфаЗ-активности (11,5-13 Гц). По остальным диапазонам достоверных отличий по частоте выявлено не было.

13 дрожательная шорна аакинетико-ригиднаяшорыа ^контроль |

Рис. 5. Частота пика мощности в альфа-диапазоне по отведениям у пациентов с БП на стадиях 1-2 и контрольной группы (Гц).

Примечание: различия с контрольной группой при уровне значимости: *- р<0,05: ** -р<0,01: л —различия между двумя формами заболевания при уровне значимости р<0,05.

При корреляционном анализе определялись достоверные отрицательные связи только между длительностью заболевания и двумя показателями - уровнем мощности бета1-активности в лобных областях (Яр1 (г = -0,45; р<0,05), Рр2 (г = -0,45; р<0.05), РЗ (г = -0,46; р<0,05)) и пиковой частотой альфа-ритма в двух отведениях (Р8 (г = -0,57; р<0,01), Т5 (г = -0,49; р<0,05».

Динамика клинико-нейрофизиологических показателей через 6 месяцев. Всем пациентам было проведено динамическое наблюдение через 6 месяцев. К первичному обследованию пациенты имели заключение из окружного кабинета экстрапирамидных заболеваний с решением вопроса о начале лечения БП с помощью противопаркинсонических средств. Все препараты назначались в виде монотерапии. У 11 (18,33%) больных начальными препаратами терапии были дофасодержащие препараты, у 40 (67%) - препараты из группы амантадинов (8 человек (13,33%)) или агонисты дофаминовых рецепторов (32 человека (53,34%)). Девяти пациентам (15%) было решено отсрочить начало специфического лечения.

При повторном осмотре не было выявлено значимой динамики по основным интегральным клиническим показателям ни в одной из групп (табл. 6).

Таблица 6

Динамика клинического состояния у пациентов с БП на втором визите

Показатели Пациенты без лечения, п=9 Пациенты с н жашими препа едофасодер-ратами. п=40 Пациенты с препаратами леводопы, п=11

Исходная характеристика Динамика через 6 мес. Исходная характеристика Динамика через 6 мес. Исходная характеристика Динамика через 6 мес.

шта«- 1Л1ЛН. баллы 13,1+2,43 15,8+1,51 22,03+2,1 23,4+2,52 23,75+3,5 22,58+3,4

Б&Е АОЬ, баллы 98,04+2 97,12+1,23 93,95+1,65 91,84+1,72 89,17+3,27 90+2,58

Вместе с тем у пациентов, не получающих лечение ко второму визиту,

отмечалась отрицательная динамика по миографическим показателям в виде: повышения амплитуд электромиографических кривых на стороне преимущественных двигательных нарушений в режимах «покоя» и тонической активации мышц, а также достоверного снижения проведения по периферическим нервам на «интактной» стороне (табл. 7).

Таблица 7

Динамика амплитудных параметров ЭМГ и показателей проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов у пациентов, которым было

отсрочено лечение после первого визита

Показатель Исходный Через 6 месяцев

Сторона дебюта

т. Шепаг А покоя (мкВ) 109,1+19,6 225,9+42,8 *

А тон. (мкВ) 126,9±28,9 280,7+39,4 *

т. регопеия А покоя (мкВ) 69,3+21,4 144,9±45,4 *

А тон. (мкВ) 75,7+25,5 196, 8+46,8 *

«Интактная» сторона

п. тесИатгс Скорость (м/с) 61,5+1,2 58,4+1,0 *

п. регопеш Латентность (мс) 2,84+0,24 3,33+0,22 *

Резидуальная латентность (мс) 1,28+0,23 1,80±0,17 *

Примечание: * - различия между показателями на первом и втором визите при уровне значимости р<0,05.

А у пациентов, получающих лечение, независимо от группы препаратов, статистически значимых изменений показателей ЭМГ и ЭНМГ выявлено не было.

И напротив, анализ ЭЭГ-данных в процессе динамического наблюдения

пациентов, показал, что, несмотря на лечение, во всех группах пациентов

наблюдалась отрицательная динамика в виде нарастания выраженности медленных колебаний дельта- и тета-диапазонов и снижения мощности в диапазонах бета1 и бета2 (рис. 6).

Без лечения Препараты леводопы _ Другие препараты

т »

Ггал&й®: яплвда^йг- ; ^^ме^

о ¡явь;'»

Рис. 6. Картограмма уровня значимости р со знаком при сравнении автоспектров мощности у пациентов на втором (N1) и первом (N2) визитах (критерий Вилкоксона).

Отсутствие положительной динамики клинических показателей, данных ЭМГ и ЭНМГ, а также ЭЭГ-характеристик на фоне лечения, вероятно, связано с небольшим сроком наблюдения (6 месяцев) и недостаточной противопаркинсонической терапией в связи с малыми дозами препаратов.

Выводы

1. Выраженность клинической симптоматики и уровень повседневной активности пациентов на начальных (1-П) стадиях БП не зависели от возраста дебюта заболевания, стороны первых двигательных нарушений и пола, а определялись длительностью заболевания и его формой. Двигательные нарушения сочетались с эмоционально-аффективными расстройствами (в 30% случаев с депрессией, преимущественно легкой степени, и в 37,5% - с тревогой). В 13,3% случаев эмоционально-аффективные нарушения предшествовали первым двигательным симптомам, что более характерно для акинетико-ригидной формы заболевания. Наличие депрессии ассоциировалось с худшими клиническими показателями (повседневной активности, выраженности симптоматики по шкале иРБИБ) и более ранним возрастом дебюта заболевания и не зависело от формы заболевания, стороны первых двигательных нарушений и пола.

2. Анализ вероятных факторов риска БП показал, что наследственность 13,3% пациентов была отягощена по другой экстрапирамидной патологии, в 51,7% случаев в анамнезе имело место работа с профессиональными вредностями (физическими и химическими), в 13,3% случаев - пребывание в зонах с повышенным радиационным фоном, в 15% - длительное проживание непосредственно в зонах промышленных выбросов, в 20% - отягощенный онкологический анамнез с последующей химио- и лучевой терапией.

3. Ранними проявлениями дисфункции нейромоторного аппарата при БП являлись изменения паттерна кривой электромиограммы, увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменение параметров М-ответа (уменьшение латентности и увеличение амплитуды) в мышцах кистей и стоп, а также увеличение нормированного показателя амплитуды Н-рефлекса. Нарастание тремора коррелировало с увеличением амплитуды «покоя» при ЭМГ и амплитуды М-ответа. Усиление выраженности акинетико-ригидного симптомокомплекса коррелировало с уменьшением амплитуды кривой ЭМГ в режиме максимального мышечного напряжения, показателей проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов и амплитуды М-ответа.

4. Для ранних стадий БП характерно изменение биоэлектрической активности головного мозга. При дрожательной форме это проявлялось преимущественно увеличением процентной мощности в диапазонах дельта и тета, уменьшением пиковой частоты альфа-ритма и повышением мощности альфа1-активности относительно альфаЗ. Для акинетико-ригидной формы преимущественно было характерно снижение абсолютной и процентной мощности в диапазонах бета1- и бета2-активности. Правосторонний дебют заболевания сочетался с более грубыми нарушениями на ЭЭГ (особенно при акинетико-ригидной форме) при отсутствии различий между группами по длительности, возрасту дебюта заболевания и выраженности симптоматики, что может иметь.прогностическое значение на начальных стадиях БП.

5. У пациентов, не получающих противопаркинсоническую терапию, отсутствие ухудшения клинической симптоматики сопровождалось ухудшением показателей ЭМГ и ЭНМГ в виде повышения амплитуд электромиографических кривых на стороне преимущественных двигательных нарушений в режимах «покоя» и тонической активации мышц, а также снижения проведения по периферическим нервам на противоположной стороне. Динамика ЭЭГ-показателей выражалась в нарастании мощности медленноволновой активности и снижении в бета-частотном диапазоне независимо от факта назначения лечения и группы препаратов.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую распространённость эмоционально-аффективных расстройств у больных БП на начальных стадиях необходимо прицельно выявлять данную симптоматику и в структуру медикаментозной терапии данного заболевания включать препараты для лечения депрессии и тревоги, проводить разъяснительную работу с родственниками по психологической поддержке пациента с ранними стадиями БП.

2. У пациентов с подозрением на БП, для объективизации двигательных нарушений, помимо клинического обследования целесообразно динамическое наблюдение с использованием предложенного комплексного нейрофизиологического исследования с применением электромиографии, электронейромиографии и электроэнцефалографии.

3. При ЭМГ-обследовании для выявления скрытой экстрапирамидной недостаточности рекомендовано проведение функциональных проб (тоническая активация, максимальное мышечное сокращение).

4. Рекомендовано проводить не только визуальный анализ фоновой ЭЭГ у пациентов с начальными стадиями БП, но и компьютерную обработку с построением топографических карт и сравнение отдельных ЭЭГ-записей с банком контрольных данных (например, с помощью Z-кapтиpoвaния).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Титова Н.В., Богомазова М.А. Возможности применения антиоксидантной терапии при болезни Паркинсона. Экспериментально-клиническое исследование // Вестник РГМУ. - 2005. - № 3 (42). - С. 27.

2. Титова Н.В. Современный взгляд на ноотропную терапию // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 24 (305). - С. 1846-1850.

3. Петрухова A.B., Катунина Е.А., Авакян Г.Н., Титова Н.В., Вальдман Е.А., Неробкова JI.H., Воронина Т.А. Применение гимантана в лечении болезни Паркинсона // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - М., 2008. - С. 510.

4. Катунина Е.А., Авакян Г.Н., Бездольный Ю.Н., Исмаилов A.M., Титова Н.В., Аванесова О.В. Эпидемиология паркинсонизма // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - №11. - С. 76-80.

5. Катунина Е. А., Авакян Г. Н., Титова Н. В., Бездольный Ю. Н., Малыхина Е. А. Леводопа - от создания к новым разработкам // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №4. - С. 97-103.

ТИТОВА НАТАЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ РАННИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01 Л1- нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

У сл.п. л. - 1.5 Заказ №02628 Тираж: 100 экз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Оглавление диссертации Титова, Наталия Владимировна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и факторах риска болезни Паркинсона.

1.2. Диагностика болезни Паркинсона. Возможности ранней диагностики.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 .Общая характеристика больных.

2.2. Характеристика применяемых методов исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.'.

2.2.2. Нейрофизиологические методы исследования.

2.3. Статистическая обработка данных.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С НАЧАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

3.1. Результаты клинико-неврологического обследования пациентов с начальными стадиями болезни Паркинсона.

3.2. Анализ эмоционально-аффективных расстройств у пациентов с начальными стадиями болезни Паркинсона.

3.3. Результаты клинико-неврологического обследования пациентов в динамике через 6 месяцев.

3.4. Анализ возможных факторов риска болезни Паркинсона.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕГМЕНТАРНЫХ СТРУКТУР СПИННОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С НАЧАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.:.).

4.1. Анализ данных глобальной ЭМГ.

4.2. Анализ данных ЭНМГ.

4.3. Динамика показателей ЭМГ и ЭНМГ.

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С НАЧАЛЬНЫМИ СТАДИЯМИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

5.1. Визуальный анализ ЭЭГ.

5.2. Спектральный анализ ЭЭГ.

5.3. Динамика показателей ЭЭГ.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Титова, Наталия Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) — это одно из наиболее распространенных хронических прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, обусловленное гибелью дофаминсодержащих клеток нигростриарного пути и нарушением функции базальных ганглиев [Голубев B.JI. и др., 1999; Крыжановский Г.Н. и др., 2002; Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В., 2002; Jankovic J. et al., 2000; Litvan I., 2000; Jean-Luc H., 2005].

Эпидемиологические исследования указывают на то, что БП наблюдается во всех этнических группах, несколько чаще встречается у мужчин (соотношение мужчин и женцин 3:2) [Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997; Fahn S., 1995]. Распространенность БП в мире колеблется от 65,6 до 187 случаев и в среднем составляет 100 случаев на 100.000 человек [Крыжановский Г.Н. и др., 2002; Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., 2002]. Она увеличивается в старших возрастных группах, достигая приблизительно 1% среди людей в возрасте старше 60 лет. Наибольшая распространенность наблюдается в возрасте 70-79 лет (до 300-1800 на 100.000 населения) [Fahn S., 1995].

С каждым годом растет число больных с впервые выявленной БП. Рост заболеваемости связывают, с одной стороны, с увеличением продолжительности жизни в развитых странах и, с другой, с влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды [Tanner С.М., 2003]. В настоящее время в России насчитывается от 177.000 до 338.000 больных БП [Шток В.Н., Федорова Н.В.,1997], что составляет около 3,5 % от общего числа пациентов с заболеваниями нервной системы. Ожидается, что к 2030 году число пациентов с БП удвоится [Dorsey E.R. et al., 2007].

Это заболевание характеризуется не только высокими показателями распространенности и заболеваемости, но и неуклонным прогрессирующим течением, недостаточной эффективностью лечения и, как следствие, социально-психологической дезадаптацией и инвалидизацией больных, резко снижающих качество жизни, высокой социально-экономической значимостью. В связи с этим представляется актуальным поиск дополнительных подходов к диагностике данной патологии [Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997, 2002; Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 1999].

Манифестации симптомов БП может предшествовать длительный (не менее 5-30 лет) период удовлетворительной компенсации недостаточности функций дофаминергической нигростриарной системы [Hornykievicz О.,

1988; Marsden C.D., 1990; Wolters E.Ch. et al., 2000; Hawkes C.H., 2008], что подтверждается данными специальных диагностических методик: позитронно-эмисионной томографии (ПЭТ), электромиографического исследования с функциональными пробами. При помощи ПЭТ показано, что на доклинической стадии паркинсонизма плотность дафаминергических

18 терминалей в стриатуме, оцениваемая* по уровню аптейка [ FJ-флюородопы, уменьшается до 30-50% [Morrish Р. et al., 1996; Brooks DJ. et al., 1998]. Клиническая манифестация паркинсонизма у человека происходит при снижении содержания стриатного дофамина на 60-80% от уровня возрастной нормы, что соответствует потере 50-80% дофаминсинтезирующих нейронов [Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M., 1999; Hornykievicz О., 1988; Marsden C.D., 1990; Morrish Р. et al., 1996; Brooks D.J., 2000].

Шток В.Н., Федорова Н.В., 1997, 2002; Date I., 1998; Olanow C.W.,

Koller W.C., 1998], представляется перспективным повышение точности б диагностики БП на более ранних этапах развития заболевания, в частности, изучение клинико-нейрофизиологических особенностей начальных проявлений БП.

Цель исследования:

Определение ранних клинико-нейрофизиологических особенностей болезни Паркинсона

Задачи исследования:

2. Оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных с ранними формами БП

Научная новизна:

Впервые был проведен анализ клинико-нейрофизиологических особенностей у пациентов с ранними стадиями БП, не получающих специфической противопаркинсонической терапии.

Проанализированы возможные факторы риска возникновения БП.

Установлены закономерности изменения параметров ЭМГ, ЭНМГ и ЭЭГ в динамике.

Практическая значимость:

Предложенный комплекс нейрофизиологических методов, включающий электромиографию, электронейромиографию и электроэнцефалографию, может быть использован для ранней диагностики БП.

Разработан комплекс нейрофизиологических показателей, характерных для ранних стадий БП.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-нейрофизиологическое изучение ранних проявлений болезни Паркинсона"

выводы

1. Выраженность клинической симптоматики и уровень повседневной активности пациентов на начальных (1-И) стадиях БП не зависели от возраста дебюта заболевания, стороны первых двигательных нарушений и пола, а определялись длительностью заболевания и его формой. Двигательные нарушения сочетались с эмоционально-аффективными расстройствами (в 30% случаев с депрессией, преимущественно легкой степени, и в 37,5% - с тревогой). В 13,3% случаев эмоционально-аффективные нарушения предшествовали первым двигательным симптомам, что более характерно для акинетико-ригидной формы заболевания. Наличие депрессии ассоциировалось с худшими клиническими показателями (повседневной активности, выраженности симптоматики по шкале UPDRS) и более ранним возрастом дебюта заболевания и не зависело от формы заболевания, стороны первых двигательных нарушений и пола.

3. Ранними проявлениями дисфункции нейромоторного аппарата при БП являлись изменения паттерна кривой электромиограммы, увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменение параметров М-ответа (уменьшение латентности и увеличение амплитуды) в мышцах кистей и стоп, а также увеличение нормированного показателя амплитуды Н-рефлекса. Нарастание тремора коррелировало с увеличением амплитуды «покоя» при ЭМГ и амплитуды Мответа. Усиление выраженности акинетико-ригидного симптомокомплекса

188 коррелировало с уменьшением амплитуды кривой ЭМГ в режиме максимального мышечного напряжения, показателей проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов и амплитуды М-ответа.

4. Для ранних стадий БП характерно изменение биоэлектрической активности головного мозга. При дрожательной форме это проявлялось преимущественно увеличением процентной мощности в диапазонах дельта и тета, уменьшением пиковой частоты альфа-ритма и повышением мощности альфа1-активности относительно альфаЗ. Для акинетико-ригидной формы преимущественно было характерно снижение абсолютной и процентной мощности в диапазонах бета1- и бета2-активности. Правосторонний дебют заболевания сочетался с более грубыми нарушениями на ЭЭГ (особенно при акинетико-ригидной форме) при отсутствии различий между группами по длительности, возрасту дебюта заболевания и выраженности симптоматики, что может иметь прогностическое значение на начальных стадиях БП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Титова, Наталия Владимировна

1. Антонен Е.Г., Мейгал А.Ю., Герасимова Л.И., Лупандин Ю.В. Электромиографические параметры мышечного утомления у больных паркинсонизмом при общем охлаждении организма // Физиология человека. -2001. том 27. - №5.- С. Л15-123.

2. Антонен Е.Г., Мейгал А.Ю., Герасимова Л.И., Лупандин Ю.В. Влияние динамического утомления на электронейромиографические паказатели при паркинсонизме до лечения и на его фоне // Вестник РУДН, серия Медицина. 2000. - №3. - С. 90-94.

3. Аракелян Р.К. Особенности пространственной организации ЭЭГ при использовании амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона и в эксперименте: Дис. . канд. мед. наук. М., 2004. - 137 с.

4. Артемьев Д.В., Дамулин И.В., Терновой С.К., Беличенко О.И., Глозман Ж.М. Магнитно-резонансная томография головного мозга при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - т.93. - №6. - С.27-29.

5. Артемьев Д.В., Яхно H.H. Этиология и патогенез болезни Паркинсона // Русский медицинский журнал. Спецвыпуск. 2001. - С.4-10.

6. Атаджанов М.А. Экспериментальное моделирование паркинсонического синдрома и его комплексная патогенетическая терапия: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1989. - 40 с.

7. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. Клиническая электромиография. -М.: Медицина, 1986. 368 с.

8. Базиян Б.Х., Чигалейчик Л.А., Дмитриев И.Э. Возможные механизмы нарушений саккадических движений глаз у пациентов с болезнью Паркинсона // Бюл. экспер. биол. 1998. - Т. 125. - №3. - С. 254-259.

9. Байкушев СТ., Манович З.Х., Новикова В.П. Стимуляционная электромиография и электронейрография в клинике нервных болезней. М.: Медицина, 1974. - 144 с.

10. Барабой В.А., Брахман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.В. Перекисное окисление и стресс. Спб.: Наука, 1992. - 149 с.

11. Богданов P.P. Диагностика и терапия ранних проявлений болезни Паркинсона: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2006. 159 с.

12. Вайншток А.Б., Тимко H.A. Определение скорости проведения возбуждения по периферическим нервам у больных паркинсонизмом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1971. - том LXXI. -№ 7. - С. 972-976.

13. Вартанян Г.А., Клементьев Б.И. Химическая симметрия и асимметрия мозга. -М.: Медицина, 1991. 190 с.

14. Вейн A.M., Голубев B.JL, Берзинып Ю.Э. Паркинсонизм. Рига: Зинанте, 1981.-328 с.

15. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Изд-во ТРТУ, 1997. 370 с.

16. Гильман И.М., Иргер И.М., Ривина Е.Ю., Ясиновская Ф.П. Электрофизиологические данные, касающиеся связей паллидума с другими отделами нервной системы^ у человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1961. - №12. - С. 3-7.

17. Голубев B.JI. Биоэлектрическая активность головного мозга у больных с невротическими расстройствами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - Т. 106. - №4. - С. 38-42.

18. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. - 416 с.

19. Голубев В.Л., Левин Я.И., Шамликашвили Ц.А. Латерализованные формы паркинсонизма (клинические, электрофизиологические и психомоторные аспекты) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. - №11. - С. 119-123.

20. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн.: Избранные лекции по неврологии. Под ред. В.Л. Голубева. М.: Эйдос Медиа, 2006. - С. 395-421.

21. Голубев В.Л. Спектральный анализ вариабельности частотно-амплитудных характеристик дрожания при эссенциальном треморе и дрожательной форме болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2006. - Т. 106. - № 1. - С. 43-48.

22. Голубев В.Л. Стратегия и тактика лечения ранних стадий болезни Паркинсона // Лечащий врач. 2006. - № 8. - С. 27-30.

23. Гриндель О.М. Электроэнцефалограмма человека при черепно-мозговой травме. М.: Наука, 1988. - 200 с.

24. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия. М.: Медицина, 2000. - 630 с.

25. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Селихова М.В., Серкин Г.В. Магнитная стимуляция головного мозга в оценке эффективности лечения и реабилитации болезни Паркинсона // Материалы научно-практической конференции «Болезнь Паркинсона». -М., 1999.

26. Елкин М.Н., Зенков Л.Р. Количественный анализ ЭЭГ при болезни Паркинсона и постсинаптическом паркинсонизме // Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород, 1995. - С. 553.

27. Елкин М.Н. Количественные характеристики ЭЭГ при паркинсонизме: связь с клиническими, когнитивными, возрастными особенностями: Дис. . канд. мед. наук. — М., 1996. 122 с.

28. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография. М.: Мэйби, 1991.-77 с.

29. Зенков JI.P., Елкин М.Н., Медведев Г. А. Клиническая нейрофизиология нейрогериатрических расстройств // Сборник «Достижения в нейрогериатрии». -М., 1995. ч.2. - с. 157-175.

30. Зенков JI.P. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. Таганрог, 1996. - 213 с.

31. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2002. 246 с.

32. Иллариошкин С.Н. Паркинсонизм с ранним началом // Атмосфера. Нервные болезни. 2006. - №3. - С. 14-20.

33. Кандель Э.И. Функциональная и стереотаксическая хирургия. М.: Медицина, 1981. 368 с.

34. Карабань И.Н., Карасевич Н.В., Луханина Е.П., Гаркавенко В.В., Карабань Н.В. Эффективность ницерголина в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона // Здоровье Украины. — 2010. №2 (21).

35. Карабань И.Н. Возрастные особенности экстрапирамидной недостаточности при старении и паркинсонизме: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1990.-38 с.

36. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И. А., Черникова Л.А., Маркова Е.А., Иллариошкин С.Н. Клинический и стабилометрическийанализ постуральной неустойчивости при болезни Паркинсона // Журн. неврол. и психиатр. 2004. - № 1. - С. 37-41.

37. Катунина Е.А, Малыхина Е.А., Кузнецов Н.В., Авакян Г.Н., Гусев Е.И., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Барсков И.В. Антиоксиданты в комплексной терапии болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - №9. - С. 22-28.

38. Кенц В.В. К патофизиологии и лечению паркинсонизма и дрожательного паралича: Дис. . канд. мед. наук. Минск, 1960. — 228 с.

39. Килимов И., Филилова Д. Изследоване на Н-рефлекс след серия от стимули у здрави и болни с паркинсонов синдром // Неврол. Психиатр. Неврохир. (София). 1978. - Т. 17, № 6. - С. 366-371.

40. Коберская H.H. Клинико-электрофизиологические характеристики когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2003.-26 с.

41. Коршунов A.M. Особенности течения и эффективность лечения болезни Паркинсона: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2002. - 40 с.

42. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Воронина Т.А. Клинико-энцефалографические показатели паркинсонического синдрома, вызванного МФП+у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - №6. - С. 147-150.

43. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Магаева C.B., Башарова Л.А., Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А. Изменение ЭЭГ и явления паркинсонизма при интракаудатном введении антител к дофамину // Бюл. экспер. биол. и мед. 1989. - №1. - С. 13-16.

44. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева C.B., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. - 336 с.

45. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы: Руководство. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

46. Левин О.С., Лавров А.Ю., Шиндряева H.H., Докадина Л.В., Датиева В.К. Эпидемиология болезни Паркинсона // В кн. по материалам конференции «Болезни движений: медицинские и социальные аспекты». / Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. М., 2010. - С. 23-29.

47. Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. - Том 103, №2. - С. 54-60.

48. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2005. - №5. - С. 41-49.

49. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006.256 с.

50. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. - 403 с.

51. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош, 2006.216 с.

52. Лупандин Ю.В., Антонен Е.Г., Мейгал А.Ю. Паттерны биоэлектрической активности двигательных единиц при разных формах паркинсонизма // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1993.-т.93,№6.-С. 30-34.

53. Мамышева О.Д. Периферические механизмы паркинсонизма // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма: Тезисы докладов. -Днепропетровск. 1978. - С. 47-49.

54. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Роль спинальных механизмов в возникновении возрастных изменений мышечного тонуса // Геронтология и гериатрия. Ежегодник. Опорно-двигательная система. Киев, 1980. - С. 103-107.

55. Маньковский Н.Б., Вайншток А.Б., Олейник Л.И. Сосудистый паркинсонизм. Киев: Здоров'я, 1982. - 208 с.

56. Манысовский Н.Б., Кузнецова С.М. Интегративная деятельность мозга // Старение мозга / Под ред. В.В. Фролькиса. М.: Медицина. - Л.: Наука, 1991.-С. 93-113.

57. Мачерет E.JL, Замостьян В.П., Лысенок В.П. Старение и двигательные возможности. Киев: Изд. КГУ, 1989. - 173 с.

58. Михайленко A.A. Поражения экстрапирамидной системы // В кн.: Дифференциальная диагностика нервных болезней. СПб.: Гиппократ, 2000.-Гл. 6.-С. 87-106.

59. Мяловицкая Е.А. Клинико-физиологическая характеристика возрастных изменений экстрапирамидной моторики при старении и начальных стадиях паркинсонизма: Дис. . канд. мед. наук. Киев, 1989. -178 с.

60. Никифоров A.C., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология: Учебник. В трех томах. T.I М.:Медицина, 2002. - 704 е.; T.II -М.Медицина, 2002. - 792 с.

61. Нодель М.Р. Оптимальные сроки начала терапии леводопой // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. - Том 110, №4. — С. 67-72.

62. Олейник Л.И. О роли спинальных механизмов в генезе мышечной ригидности при паркинсонизме // Патогенез, клиника и лечение паркинсонизма. М., 1978. - С. 63-65.

63. Петелин Л.С. Экстрапирамидные гиперкинезы. М.: Медицина, 1970.260 с.

64. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. - № 3. - С. 74—166.

65. Роменская Л.Х. Вопросы эпидемиологии, клиники и фармакотерапии паркинсонизма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1976.-22 с.

66. Садикова О.Н. Корреляция клинических, нейропсихологических и компьютерно-томографических данных при болезни Паркинсона: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1997. 164 с.

67. Селихова М.В. Клинические особенности и патогенез раннего периода болезни Паркинсона. Дифференцированный подход к лечению: Дис. . докт. мед. наук. М., 2004. - 301 с.

68. Смулевич А.Б. Клиника и систематика депрессий у соматических больных // РМЖ. 1998. -№ 2. - С. 10-15.

69. Стариков A.C. Нейрофизиологический анализ паркинсонизма // Рос. Мед.-биол. вестн. им. И.П. Павлова. 1999. - №1-2. - С. 81-87.

70. Стариков A.C. Нейрофизиологический и нейроморфологический анализ болезни Паркинсона и ее лечение стереотаксическим методом // Журнал неврологии и психиатрии. 2004. - №11. - С.29-33.

71. Стариков А. С. Электрическая возбудимость периферического двигательного нейрона при паркинсонизме // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - т.93, №6. - С. 11 -15.

72. Старобинец М.Х., Волкова Л.Д. О применении стимуляционной электронейромиографии: Обзор // Журн. невропатол. и психиатрии. 1981. -№5. - С. 753-768.

73. Тигранян P.A. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях. М.: Наука, 1990. - 286 с.

74. Федорова Н.В. Лечение и реабилитация больных паркинсонизмом // Автореф. дис. д-ра. мед. наук. М., 1996. - 45 с.

75. Федорова Н.В., Мирецкая A.B., Кулуа Т.К. Депрессия и тревога при болезни Паркинсона // «Трудный пациент». — 2006. №7.

76. Федорова Н.В., Чигирь И.П. Болезнь Паркинсона // Лечащий врач. 2005. - №6.

77. Фокина Ю.О., Павленко В.Б., Куличенко A.M. Вероятные механизмы генерации электроэнцефалограммы // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». 2007. - том 20 (59), №4. - С. 96-108.

78. Фролышс В.В., Бурчинский С.Г., Рушкевич Ю.Е. Возрастные предпосылки развития паркинсонизма // Журн. невропат, и психиатр. -1988.-№9.-С. 137-145.

79. Фролысис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. Л.: Наука, 1988. - 239 с.

80. Цыган В.Н., Богословский М.М., Миролюбов A.B. Электроэнцефалография. Спб.: Наука, 2008. - 192 с.

81. Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Коган Б.М. и др. Катехоламины и их метаболиты в мозге и моче у крыс с экспериментальным паркинсонизмом //Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000. - т. 130. - №8. — С.805-809.

82. Чухрова В.А. Изменение электрической активности мозга при некоторых заболеваниях центральной нервной системы с преимущественно подкорковой локализацией патологического процесса: дис. . канд. мед. наук. М., 1960.- 150 с.

83. Шамликашвивили Ц.А. Латерализованные формы паркинсонизма (клинические, электрофизиологические и психомоторные соотношения): Дис. . канд. мед. наук. -М., 1989. 163 с.

84. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. -М.: МИА, 2002. 235 с.

85. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // В кн.: Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению /

86. Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М.: МЕДпресс-информ, 2002. - С. 87-124.

87. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона // Тезисы научно-практической конференции «Болезнь Паркинсона». — М., 1999.-С. 7-8.

88. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997.196 с.

89. Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению // Под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. -М.: МЕДпресс-информ, 2002. 608 с.

90. Юсевич Ю.С. Очерки по клинической электромиографии. М.: Медицина, 1972. - 95 с.

91. Якимовский А.Ф., Пушнова Е.А., Ахмедова С.Н., Автономов В.В. Молекулярно-генетические и токсико-экологические основы этиологии и патогенеза болезни Паркинсона (паркинсонизма) // Неврологический журнал. 1997 - №4. - С. 69-73.

92. Adam P. Cortical atrophy in Parkinson's disease: correlation between clinical and CT findings with special and emphasis on prefrontal atrophy. // American Journal of Neuroradiology. 1983. - Vol. 4(3). - P. 442-445.

93. Al-Bunyan M.A. Parkinson's disease. Clinical and electrophysiological evaluation // Saudi Med J. 2000. - Vol. 21(1). - P. 72-75.

94. Ascherio A., Chen H. Caffeinated clues from epidimiology of Parkinson's disease //Neurology. 2003. - Vol. 61. - P. 51-54.

95. Ascherio A., Chen H., Weisskopf M.G., O'Reilly E., McCullough M.L., Calle E.E. et al. Pesticide exposure and risk for Parkinson's disease // Ann Neurol. 2006. - Vol. 60. - P. 197-203.

96. Bain P. Are neurophysiological techniques useful in differentiating tremor? // In: Findley L.J., Koller W.C. (eds.) Handbook of Tremor Disorders. -New York: Marcel Dekker Inc, 1995. P. 79-93.

97. Bates T.E., Strangward M., Keelan J., Davey G.P., Munro P.M., Clark J.B. Inhibition of N-acetylaspartate production: implications for 1H-MRS studies in vivo //Neuroreport. 1996. - Vol.7. - P. 1397-1400.

98. Betarbet R. et al. // Nat. Neurosci. 2000. - Vol. 3. - P. 1301.

99. Berendse H.W, Booij J., Francot G.M.J.E., Bergmans P.L., Hijman R., Stoof J.C. et al. Subclinical dopaminergic dysfunction in a symptomatic Parkinson's disease patients' relatives with a decreased sense of smell // Ann Neurol.-2001.-Vol. 50.-P. 34-41.

100. Berendse H.W., Stam C.J. Stage-dependent patterns of disturbed neural synchrony in Parkinson's disease // Parkinsonism and Related Disorders. -2007. -№13.-P. 440-445.

101. Berg D., Siefker C., Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson's disease and its relation to clinical findings // J Neurol. 2001. -Vol. 8.-P. 684-689.

102. Berg D. Ultrasound in the (premotor) diagnosis of Parkinson's disease // Parkinsonism and Related Disorders. 2007. - №13. - P. 429-433.

103. Bhaskar P.A., Vanchilingam S., Bhaskar A.E., Devaprabhu A., Ganesan R.A. Effect of L-dopa on visual evoked potential in patients with Parkinson's disease // Neurology. 1986. - Vol. 36. - P. 1119.

104. Birmingham A.T., Wharrad H.J., Williams E.J. The variation of finger tremor with age in man // J Neurol Neurosug Psychyatry. 1985. - Vol. 48. -P. 788-798.

105. Bonifati V. // 4th International Symposium on Parkinson's disease and restless legs syndrome. Stresa, 2005. P. 42-44.

106. Bonnet A.M., Houeto J.L. Pathophysiology of Parkinson's disease // Biomed. Pharmacother. 1999. - Vol.53. - P. 117-121.

107. Bosboom J.L., Staffers D., Stam C.J., van Dijk B.W., Verbunt J., Berendse H.W. et al. Resting state oscillatory brain dynamics in Parkinson's disease: an MEG study // Clin Neurophysiol. 2006. - Vol. 117. - P. 2521-2531.

108. Bower J.H., Maraganore D.M., Peterson BJ. et al. Head trauma precedingPD //Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 1610-1615.

109. Braak H., Del Tredici K., Rob U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease // Neurobiol. of aging. 2003. - Vol. 24, № l.-P. 197-211.

110. Brooks D. J. Detection of preclinical Parkinson's disease with PET // Neurology. 1991. - Vol. 41. - P. 24-27.

111. Brooks D.J., Doder M. Depression in Parkinson's disease // Curr Opin Neurol. 2001. - Vol.14. - P. 456-470.

112. Brooks D.J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. - Vol.247. -Suppl. 2.-P. 11/11 -11/18.

113. Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson's disease / Eds.: C.W. Olanow, P. Jenner. Beyond the decade of the brain. Neuroprotection in Parkinson's disease. Kent: Wells Medical Limited, 1998. - Vol.3. - P. 37-41.

114. Calne D.B., Langston J.W., Martin W.R., Stoessl A.J., Ruth T.J., Adam M.J. et al. Positron emission tomography after MPTP: observations relating to the cause of Parkinson' disease. Nature. - 1985. - Vol. 317. - P. 246-248.

115. Calne D.B., Reppard R.F. Aging of the nigrostriatal pathway inhumans // Canad. J. Neurol. Sci. 1987. - Vol.14. - P.424-427.218

116. Carboncini M.C., Manzoni D., Strambi S., Bonuccelli U., Pavese N., Rossi B. The relation between EMG activity and kinematic parametr strongly supports a role of the action tremor in parkinsonian bradykinesia // Mov. Disord. -2001.-Vol 16(1).-P. 47-57.

117. Caronti B., Antonini G., Calderaro C., Ruggieri S., Palladini G., Pontieri F.E., Colosimo C. Dopamine transporter immunoreactivity in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease // J Neural Transm. 2001. - Vol. 108 (7). - P. 803-807.

118. Caronti B., Tanda G., Colosimo C., Ruggieri S., Calderaro C., Palladini G., Pontieri F.E., Di Chiara G. Reduced dopamine in peripheral blood lymphocytes in Parkinson's disease // Neuroreport. 1999. -Vol. 10 (14). - P. 29072910.

119. Chan D.K.Y, Woo J., Ho S.C. et al. Genetic and environmental risk factors for Parkinson's disease in a Chinese populaton // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998. - Vol. 65. - P. 781-784.

120. Chan F., Armstrong I.T., Pari G., Riopelle R.J., Munoz D.P. Deficits in saccadic eye-movement control in Parkinson's disease // Neuropsychologia. -2005. Vol. 43(5). - P. 784-796.

121. Chen H., Zhang S. M., Hernan M. A. et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of Parkinson disease // Arch. Neurol. 2003. -Vol. 60.-P. 1059-1064.

122. Chen Y., Jungsuwadee P., Vore M., Butterfield D.A., Clair D.K.St. Collateral Damage in Cancer Chemotherapy: Oxidative Stress in Nontargeted Tissues // Molecular interventions. 2007, June. - Vol. 7, № 3. - P. 147-156.

123. Conklin K.A. Chemotherapy-Associated Oxidative Stress: Impact on Chemotherapeutic Effectiveness I I Integrative Cancer Therapies. 2004. - Vol. 3, №4.-P. 294-300.

124. Cummings J.L. Depression in Parkinson's disease // Am J Psychiatry. 1992. - Vol. 149. - P. 443-454.

125. Date I., Aoi M., Tomita S. GDNF administration induces recovery of the nigrostriatal dopaminergic system both in young and aged parkinsonian mice // Neuroreport. 1998. - Vol. 9. - P. 2365-2369.

126. Delwaide P.J., Gonce M. Pathophysiology of parkinsonian signs // In: J. Jankovic, E. Tolosa (eds). Parkinson's disease and movement disorders. 3nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1998. - P. 159-175.

127. Delwaide P.J. Parkinsonian rigity // Funct. Neurol. 2001. -Vol. 16.-P. 147-156.

128. De Michele C., Filla A., Marconi R. et al. A genetic study of Parkinson's disease // J. Neural Transm. 1995. - Vol. 45. - P. 21-25.

129. DengQ., Deng J., Zhao Y., YanX., Chen P. Analysis of brainstem auditory evoked potential and visual evoked potential in patients with Parkinson's disease // Neural regeneration research. 2006. - Vol. 1 (5). - P. 74-96.

130. Dick J.P.R., Cowan J.M.A., Day B.L, Berardelli A., Kachi T., Rothwell J.S., Marsden C.D. The corticomotoneurone connection is normal in Parkinson's disease // Nature. 1984. - Vol. 310 (5976). - P. 407-409.

131. Dinner D.S., Luders H., Hanson M., Lesser R.P., Klem G. Pattern evoked potentials (PEPs) in Parkinson's disease // Neurology. 1985. - Vol. 35. -P. 610.

132. Dioszeghy P., Hidasi E., Mechler F. Study of central motor functions using magnetic stimulation in PD // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1999 . -Vol. 39(2).-P. 101-105.

133. Dorsey E.R., Constantinescu R., Thompson J.P. et.al. Projected number of people with Parkinsons disease in the most populous nations, 2005 through 2030 // Neurology. 2007. - Vol. 68 (5). - P. 384-386.

134. Drory V.E., Inzelberg R., Groozman G.B., Korczyn A.D. N30 somatosensory evoked potentials in patients with unilateral Parkinson's disease // Acta Neurologica Scandinavica. 1998. - Vol. 97. - Issue 2. - P. 73-76.

135. Eisen A.A., Shtybel W. Clinical experience with transcranial magnetic stimulation // Muscle Nerve. 1990. - Vol. 13. - P. 995-1011.

136. El-Agnaf O.M.A., Salem S.A., Paleologou K.E. et al. Detection of oligomeric forms of a-synuclein protein in human plasma as a potential biomarker for Parkinson's disease // The FASEB Journal. 2006. - Vol.20. - P. 419-425.

137. Elbaz A., Grigoletto F., Baidereschi M. et al. Familial aggregation of Parkinson's disease: a population-based, case-control study in Europe // Neurology. 1999. - Vol. 52. - P. 1876-1882.

138. Elbe R.G. Gait disorders: pathophysiology of standing and locomotion//Mov. Disord. 1998. -Vol. 13. - P. 9-10.

139. Fahn S. Parkinsonism. In: Merrit's Textbook of Neurology. 9 th ed. Ed. L.P. Rowland. Baltimore, 1995. - P. 713-730.

140. Fall P., Fredrikson M., Alexson O. et al. Nutritional and occupational factors influencing the risk of Parkinson's disease: a case-control study in southeastern Sweden // Mov. Disord. 1999. - Vol. 14. - P. 28-37.

141. Finch C.E. Longevity, Senescence, and Genome. Chicago: The Univ. of Chicago Press, 1990. - 922 p.

142. Flament D., Vaillancourt D.E., Kempf T., Shannon K., Corcos D.M. EMG remains fractionated in Parkinson's disease, despite practice-related improvements in perfomance // Clin Neurophysiol. 2003. - Vol. 114 (12). - P. 2385-2396.

143. Foulds P., Mann D.M.A., Mitchell J.D., Allsop D. Parkinson disease: Progress towards a.molecular biomarker for Parkinson disease // Nature Reviews

144. Neurology.-2010.-Vol. 6.-P. 359-361.221

145. Garkavenko V.V., Karaban I.N., Voloshin M.Y., Limanskaya L.I., Podolskii M.S. Parkinson's disease and aging: Changes of somatosensory evoked potentials in humans // Neurophysiology. 1994, March-April. - Vol. 26, No. 3. -P. 141-145.

146. Gatto E.M., Riobo N.A., Carreras M.C. et al. Overexpression of neutrophil neuronal nitric oxide synthase in Parkinson's disease // Nitric Oxide. -2000. Vol. 4(5). - P. 534-539.

147. Golbe L.I. The epidemiology of Parkinson's disease // le Witt P., Oertel W. Parkinson's Disease: The Treatment Options. Martin Dunitz, 1999. -P. 63-78.

148. Golbe L.I. Epidemiology of movement disorders // In: JJankovic, E.Tolosa (eds). Parkinson's disease and movement disorders. 3nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins, 1998. P. 119-132.

149. Gonera E.G., Van't Hof M., Berger H.J.C., Van Weel C., Horstink M.W.I.M'. Symptoms and duration of the premotor phase in Parkinson's disease // Mov Disord. 1997. - Vol. 12. - P. 871-876.

150. Gorell J.M., Johnoson C.C., Rybicki B.A. et al. // The risk of Parkinson's disease with exposure to pesticides, farming, well water, and rural living // Neurology. 1998. - Vol. 50. - P. 1346-1350.

151. Gorell J.M., Rybicki B.A., Johnson C.C. et al. Smoking and Parkinson's disease. A dose-response relationship // Neurology. 1999. - Vol. 52. -P. 115.

152. Grundig E., Gerstenbrand F. Correlation between Parkinsonism symptoms and a disorder in the amino acid metabolism in CNS // Wien Klin Wochenschr.- 1970.-Vol. 82.-P. 811-816.

153. Haas R.H., Nasirian F., Nakano K. et al. Low platelet mitochondrial complex I and complex II/III activity in early untreated Parkinson's Disease // Ann Neurol. 1995. - Vol. 37. - P. 714-722.

154. Hallett M. Physiology of basal ganglia disorders: an overview // Can.

155. J. Neurol. Sci. 1993. - Vol.20 - P.l77-183.222

156. Hammond C., Bergman H., Brown P. Pathological synchronization in Parkinson's disease: networks, models and treatments // Trends Neurosci. 2007. -Vol. 30.-P. 357-364.

157. Hanajima R., Ashby P., Losano A.M., Lang A.E., Chen R. Single pulse stimulation of the human subthalamic nucleus facilitates the motor cortex at short intervals // J. Neurophysiol. 2004.

158. Hawkes C.H., Shephard B.C., Daniel S.E. Is Parkinson's disease a primary olfactory disorder? //An International Journal of Medicine. 1999. -Vol. 92, №8. -P. 473-480.

159. Hawkes C.H., Shephard B.C., Daniel S.E. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997. - Vol. 62. - P. 436446.

160. Hawkes C.H., Shephard B.C. Olfactory evoked responses and identification tests in neurological disease // Ann N Y Acad Sci. 1998. - Vol. 30 (855).-P. 608-615.

161. Hawkes C.H. The prodromal phase of sporadic Parkinson's disease: Does it exist and if so how long is it? // Mov Disorders. 2008. - Vol. 30. - P. 1799-1807.

162. Henderson J.M., Lu Y., Wang S., Cartwright H., Halliday G.M. Olfactory deficits and sleep disturbances in Parkinson's disease: a case-control survey // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003. - Vol. 74. - P. 956-958.

163. Herbison G.J. H-reflex in patient with . parkinsonism: effect of levodopa//Arch. Phys. Med. Rehabil. 1973. - Vol. 54. - P. 291-295.

164. Hisao T., Masanaka T., Minora S. Short-Latency Somatosensory and Brainstem Auditory Evoked Potentials in Patients with Parkinson's Disease // International Journal of Neuroscience. 1989. - Vol. 44, № 3-4. - P. 321-326.

165. Hoshiyama M., Kaneoke Y., Koike Y., Takahashi A., Watanabe S. Hypokinesia of associated movement in Parkinson's disease: a symptom in early stages of disease // J. Neurol. 1994. - Vol. 241. - P. 517-521.

166. Hong Z., Shi M. Chung K.A. DJ-1 and a-synuclein in human cerebrospinal fluid as biomarkers of Parkinson's disease // Brain. 2010. - Vol. 133(3).-P. 713-726.

167. Hornykievicz O. Neurochemical pathology and the etiology of Parkinson's disease: basic facts and hypothetical possibilities // Mount Sinai J. Med. 1988. - Vol.55. - P. 11-20.

168. Huber S.P., Cummings J. Parkinson's disease. Neurobehavioral Aspects. New York: Oxford University Press, 1992. - 368 p.

169. Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: A clinicopathologic study // Neurology. 1992. - Vol. 42, № 6. - P. 1142-1146.

170. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: A clinicopathological study of 100 cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. - Vol.55, № 2. - P. 181-184.

171. Huttunen J., Homberg V., Lange H.W. Pre- and postcentral somatosensory evoked potentials in Huntington's disease: effects of stimulus repetition rate // J Neurol Sci. 1993. - Vol. 116 (2). - P. 119-124.

172. Iadecola C. Neurogenic control of the microcirculation: is dopamine minding store? // Nature Neurosci. 1998. - Vol'. 1. - P. 263-265.

173. Ikoma K., Mano Y., Takayanagi T. Pulsed magnetic stimulation and F waves in Parkinson's disease // Internal Medicine. 1994. - Vol. 33. - P. 214-218.

174. Ishihara L., Brayne C. A systematic review of depression and mental illness preceding Parkinson's disease // Acta Neurol Scand. 2006. - Vol. 113. -P. 211-220.

175. Iwasaki Y., Ikeda K., Shiojima T., Kinoshita M. Increased plasma concentrations of aspartate, glutamate and glycine in Parkinson's disease // Neurosci Lett. 1992. - Vol. 145. - P. 175-177.

176. Jankovic J., Rajput A.H., McDermott M.P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson's disease. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. -2000. Vol.57. - P. 369-372.

177. Jasper H.H. Discussion on anatomical and physiological aspects of Parkinson's disease// J. Neurosurg. 1966. - Vol.24. - P.235-236.

178. Jean-Luc H. Parkinson's disease // Rev Prat. 2005. - Vol. 55(10). -P.l 129-1134.

179. Johnson C.C, Gorell J.M., Rybicki B.A. et al. Adult nutrient intake as a risk factor for Parkinson's disease // Int. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 28. -P. 1102-1109.

180. Kandler R.H., Jarrat J.A., Saga H.J., Gumpert E.J.W., Venables G.S., Davies-Jones G.A.B., Jordan N. Abnormalities of central motor conduction in Parkinson's disease // J. Neurol. Sci. 1990. - Vol.100. - P. 94-97.

181. Kikuchi A., Takeda A., Onodera H. et al. Systemic increase of oxidative nucleic acid damage in Parkinson's disease and multiple system atrophy // Neurobiol Dis. 2002. - Vol. 9. - P. 244-248.

182. Koeppe R.A., Frey K.A., Vander Borght T.M. et al. Kinetic evaluationof C-l l.dihydrotetrabenazine (DTBZ) by dynamic PET: a marker for the225vesicular dopamine transporter // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1995. - Vol. 15. -Suppl. 1. - P. 651.

183. Kupio A.M., Manilla R.J., Helenius H. et al. Enviromental risk factors in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1999. - Vol. 14. - P. 928-939.

184. Kushnir M., Klein C., Rabey J.M. H-reflex behavior in Parkinson's disease patients. Effect of stimulus duration // Parkinsonism and related disorders. 2000. - Vol. 6 - P. 243-246.

185. Lallement F., Rolland Y., Prunier C. et al. Is iron involved in patophysiology of multiple system atrophy? // Mov.disord. 2000. - Vol.15. -Suppl. 3. - P. 207.

186. Lamson D.W., Brignall M.S. Antioxidants in cancer therapy: their actions and interactions with oncologic therapies. Alternative medicine review // A journal of clinical therapeutic. 1999. - Vol. 4 (5). - P. 304-329.

187. Langston J.W., Sastrt S., Chan P. Novel alpha-synuclein-immunoreactive proteins in brain samples from the Contursi kindred, Parkinson's and Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 1998. - Vol. 154. - P. 684-690.

188. Latash M. Neurophysiologicai basis of movement // Human Kinetics. 1998.-268 p.

189. Lai E.C., Moore S. // Neurology. 2006. - Vol. 66. - Suppl. 2. - P.213.

190. Laihinen A., Ruottinen H., Rinne J.O., Haaparanta M., Bergman J., Solin O. et al. Risk for Parkinson' disease: twin studies for the detection of asymptomatic subjects using 18F.6-fluorodopa PET// J Neurol. 2000. - Vol. 247.-Suppl 2:11.-P. 110-113.

191. Leentjens A.F., Van den Akker M., Metsemakers J.F., Lousberg R., Verhey F.R. Higher incidence of depression preceding the onset of Parkinson's disease: a register study // Mov Disord. 2003. - Vol.18. - P. 414-418.

192. Limousine Dowsey P., Pollak P., Van Blercom N. Thalamic, subthalamic nucleus and internal pallidum stimulation in Parkinson' disease // Neurology. 1999. - Vol. 246. - Suppl. 2. - P. 1142-1145.

193. Liska D.J. The detoxication enzyme systems // Altern. Med. Rev. -1998.-Vol.3.-P. 187-188.

194. Litvan I., Goetz C.G., Lang A.E. (eds.) Corticobasal degeneration and related disorders //Adv. Neurol. 2000. - Vol.82. - P. 147-152.

195. Mally J., Szalai G., Stone T.W. Changes in the concentration of amino acids in serum and cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease // J Neurol Sci.- 1997.-Vol. 151.-P. 159-162.

196. Marras C., Goldman S., Smith A., Barney P., Aston D., Comyns K. et al. Smell identification ability in twin pairs discordant for Parkinson's disease // Mov Disord. 2005. - Vol. 20. - P. 687-693.

197. Marsden C.D. Parkinson's disease // Lancet. 1990. - Vol. 335 (8695). - P. 948-952.

198. Marsden C.D. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994. - Vol. 57. -P. 672.

199. Maton B.M., Proton M.R.S. N-acetyl aspartate, creatine and choline //Adv. Neurol. 2000. - Vol.83, N 2. - P.253-259.

200. Mayeux R., Stern Y., Williams J.B., Cote L., Frantz A., Dyrenfurth I. Clinical and biochemical features of depression in Parkinson's disease // Am J. Psychiatry. 1986. - Vol. 143. - P. 756-759.

201. McGeer P.L., McGeer E.G. Integration of motor function in the basal ganglia // The basal ganglia. Structure and function Current concepts. / Eds.

202. M.B. Carpenter, A.Jayarama. New York, London, 1987. - P. 429-442.227

203. Milanov I. Clinical and electromyographic examination of Parkinsonian tremor // Parcinsonism and Related Disorders. 2000. - Vol. 6. -P. 229-235.

204. Mintz M., Tomer R., Radwan H., Myslobodsky M.S. Visual evoked potentials in hemiparkinsonism // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. -1981. Vol. 52, issue 6. - P. 611-616.

205. Monte D.A.D. The environment and Parkinson's disease: is the nigrostriatal system preferentially targeted by neurotoxins? // Lancet Neurol. -2003. Vol. 2. - P. 531-538.

206. Morens D. M., Grandinetti A., Reed D. et al. Cigarette smoking and protection from Parkinson's disease: false association of etiologic clue? // Neurology. 1995. - Vol. 45. - P. 1041-1051.

207. Moresco R.M. New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET (1 l)C.-raclopride study/ R.M. Moresco, M.A. Volonte, C. Messa et al. // J. Neural. Transm. - 2002. - Vol. 109, №.10.-P. 1265-1274.

208. Moro E., Scerrati M., Romito L.M., Roselli R. et al. Chronic subthalamic nucleus stimulation reduces medication requirements in Parkinson's disease // Neurology. 1999. - Vol. 53. - P. 85-90.

209. Morrish P.K., Rakshi J.S., Sawle G.V. et al. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with 18F.-dopa PET // J.Neurol. Neuroserg. Psychiatry. 1998. - Vol. 64. - P. 314-319.

210. Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J. Ал 18F-dopa PET and clinical study of the rate of progression in Parkinson's disease // Brain. 1996. - Vol. 119.- P. 585-591.

211. Mouradian M. Recent advances in the genetics and pathogeneses of Parkinson's disease // Neurology. 2002. - Vol. 58. - P. 179-185.

212. Nahmias C., Garnett E.S., Firnau G. et al. Striatal dopamine distribution in Parkinsonian patients during life // Neurol. Sci. 1985. - Vol. 69. -P. 223-230.

213. Neufeld M.Y., Blumen S., Aitkin I., Parmet Y., Korczyn A.D. EEG frequency analysis in dementia and nondemented parkinsonian patients // Dementia. 1994, Jan-Feb. - Vol. 5(1).- P. 23-28.

214. Nightingale S., Mitchell K.W., Howe J.W. Visual evoked cortical potentials and pattern electroretinograms in Parkinson's disease and control subjects // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1986, November. - Vol. 49 (11). -P.1280-1287.

215. Okuda B., Tachibana H., Kawabata K., Takeda M., Sugita M. Visual Evoked Potentials (VEPs) in Parkinson's Disease: Correlation- of Pattern VEPs Abnormality with Dementia // Alzheimer Disease & Associated Disorders. -1995.-Vol. 9 (2).-P. 68-72.

216. Olanow C.W., Koller W.C. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease // Neurology. 1998. - Vol.50. - Suppl. 3. -P. 1-57.

217. Olanow C.W., Tatton W. G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease // Ann. Rev. Neurosci. 1999. - Vol. 22. - P. 123-144.

218. Ozden S.H., Akbostanci M.C., Yucesan C., Babur D., Selcuki D. Visual evoked potentials in Parkinson's disease correlation with clinical involvement // Clinical neurology and neurosurgery. - 2001, October. - Vol. 103. -Issue 3.-P. 147-150.

219. Pajput A.H., Vitii R.I., Stern W., Laverty W. Early onset Parkinson's disease in Saskatchewan Environmental for etiology // J. neurol. Sci. - 1986. -Vol. 13, №4.-P. 312-316.

220. Pal P.K., Wszolek Z.K. Heredofamilial parkinsonism // In: Edadi M., Pfeiffer R.F. (eds.) Parkinson's disease. Boca Raton CRC PRESS, 2005. - P. 139158.

221. Parent A., Levesque M., Parent M. A re-evaluation of the current model of the basal ganglia // Parkinsonism and Related Disorders. 2001. — Vol. 7.-P. 193-198.

222. Paymi H. , Larsen K., Bernard S., Nutt J. Increased risk of Parkinson's disease in parents and siblings of patients // Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 659-661.

223. Penn A.M., Roberts T., Hodder J. et al. Generalized mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease detected by magnetic resonance spectroscopy of muscle // Neurology. 1995. - Vol. 45. - P. 2097-2099.

224. Petrovitch H. et al. // Arch. Neurol. 2002. - V. 59. - P. 1787.

225. Pfann K.D., Buchman A.S., Cornelia C.L. et al. Control of movement distance in Parkinson's disease // Mov. Disord-. 2001. -V.16. - P. 1048-1065.

226. Piccini P., Burn D.J., Ceravolo R., Maraganore D.M., Brooks D.J. The role of inheritance in sporadic Parkinson' disease: evidence from a longitudinal study of dopaminergic function in twins // Ann Neurol. 1999. - Vol. 45. - P. 577-582.

227. Ponsen M.M., Stoffers D., Booij J., van Eck-Smit B.L., Wolters E.Ch., Berendse H.W. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease // Ann Neurol. 2004. - Vol. 56. - P. 173-181.

228. Powers K.M., Smith-Weller T., Franklin G.M. et al. Parkinson's disease risks associated with dietary iron, manganese and other intakes // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 1134-1140.

229. Prado R.S.P., Barbosa E.R. Depression in Parkinsons disease // Arq Neuropsiquiatr. 2005. - Vol. 63 (3-B). - P. 766-771.

230. Preston D.C., Shapiro B.E. Electromyography and neuromuscular disorders. Clinical-electrophysiologic correlations. Edition 2. 2005: - 685 p.

231. Priyadarshi A., Khuder S.A., Schaub E.A. et al. A metaanalysis of Parkinson's disease and exposure to pesticides // Neurotoxicology. 2000. - Vol. 21.-P. 435-440.

232. Psatta D.M., Matei M., Jipescu I. Contribution of EEG mapping to diagnosis setting in a supratentorial damage. // Rev. roum. Neurol. Et psychiat. -1991.-Vol. 28.-P. 87-96.

233. Pullman S.L., Watts R.L., Juncos J.L. et al. Dopaminergic effects of simple and choice reaction time performance in Parkinson's disease // Neurology. -1988.-Vol. 38.-P. 249-254.

234. Rajput A.H., Rajput A., Rajput M. Epidemiology of parkinsonism // handbook of Parkinson's Disease / Eds R. Pahwa et al. New York: Marcel Decker, 2003. - P. 17-42.

235. Rinne J.O., Lonnberg P., Marjamaki P. Age-dependent decline in human brain dopamine D1 and D2 receptors // Brain Res. 1989. - Vol.508. - P. 349-352.

236. Rinne J.O., Laihinen A., Ruottinen H. et al. Increased density of dopamine D2 receptors in the putamen, but not in the caudate nucleus in early Parkinson disease: a PET study with 11C. raclopride // J. Neurol. Sei. 1995. -Vol. 132.-P. 156-161.

237. Ross B.D., Bluml S., Cowan R. et al. In vivo magnetic resonance spectroscopy of human brain: The biophysical basis of dementia // Biophys. Chem. 1997. - Vol. 68, № 1/3. - P. 161-172.

238. Rudkin T.M., Arnold D.L. Proton Magnetic Resonance Spectroscopy for the Diagnosis and Management of Cerebral Disorders // Arch. Neurol. 1999. -Vol. 56, № 8. - P. 919-926.

239. Rutgers A., Lakke J.P., Paans A.M. et al. // J. neural. Sei. 1987. -Vol. 80. - P. 237-248.

240. Sabbahi M., Etnyre B., Al-Jawayed I., Jancovic J. H-reflex recovery curves differentiate essential tremor, Parkinson's disease, and the combination ofessential tremor and Parkinson's disease // Jk Clin Neurophysiol. 2002. - Vol. 19 (3).-P. 245-251.

241. Sabra A.F., Hallett M. Action tremor with alternating activity in antagonist muscels //Neurology. 1984. - Vol. 34. - P. 151-156.

242. Sakuma K., Nakashima K., Takahashi K. Olfactory evoked potentials in Parkinson's disease, Alzheimer's disease and anosmic patients // Psychiatry and clinical neurosciences. 1996. - Vol. 50, №1. - P. 35-40.

243. Sano M., Mayeux R. Biochemistry of depression in Parkinson's disease // University Press. 1992. - P. 229-239.

244. Sarnthein J., Jeanmonod D. High thalamocortical theta coherence in patients with Parkinson's disease // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27. - P. 124-131.

245. Schmidt K., Herms G. On the changes of the EEG basis rhythm in patients with Parkinson's syndrome before and after stereoencephalotomy // Acta neurochir.-1966.-Vol. 15.-№3/4.-P. 173-181.

246. Seibyl J.P., Marek K.L., Quinlan D., Sheff K., Zoghbi S.,

247. Zea-Ponce Y. et al. Decreased single-photon emission computed tomographic 1*" I.-CIT striatal uptake correlates with symptom severity in Parkinson's disease // Ann Neurol. 1995. -Vol. 38.-P. 589-598.

248. Shiek A., Winkins S., Suresh K. et al. Metabolic profiling of Parkinson's disease: evidence of biomarker from gene expression analysis and rapid neural network detection // Journal of Biomedical Science. 2009. - Vol. 16.

249. Silberstein P., Pogosyan A., Kuhn A.A., Hotton G., Tisch S., Kupsch A. et al. Cortico-cortical coupling in Parkinson's disease and its modulation by therapy // Brain. 2005. - Vol. 128. - P. 1277-1291.

250. Soikkelli R., Partanen J., Soinen H. Slowing of EEG in Parkinsons disease // Electroenceph. Clin. Neurophysiology. 1991. - Vol. 79. - P. 159-165.

251. Sommer U., Hummel T., Cormann K., Mueller A., Frasnelli J., Kropp J. et al. Detection of presymptomatic Parkinson's disease: combining smell tests, transcranial sonography, and SPECT//Mov Disord.-2004.-Vol. 19.-P. 1196-1202.

252. Spacey S.D., Wood N.W. The genetics of Parkinson's disease // Cur. Opin. Neurol. 1999. - Vol. 12. - P. 427-432.

253. Staffers D., Bosboom J.L., Deijen J.B., Wolters E.C., Berendse H.W., Stam C.J. Slowing of oscillatory brain activity is a stable characteristic of Parkinson's disease without dementia // Brain. 2007. - Vol. 130. - P. 1847-1860.

254. Stam C.J., Jelles B., Achtereekte H.A. et al. Investigation of EEG nonlinearity in dementia and Parkinson's disease // Electroencephalography Clin. Neurophysiol. 1995. - Vol. 95 (5). - P. 309-317.

255. Starkstein S.E., Berthier M.L., Bolduc P.L. et al. Depression in patients with early versus late onset of Parkinson's disease // Neurology. 1989. -Vol. 39.-P. 1441-1445.

256. Starkstein S.E., Leiguarda R. Neuropsychological correlation of brain atrophy in Parkinson's disease: a CT-study // Movement Disorders. 1993. - Vol. 8(1).-P. 51-55.

257. Starkstein S.E., Preziosi T.J., Bolduc P.L., Robinson R.G. Depression in Parkinson's disease // J Nerv Mental Dis. 1990. - Vol. 178. - P. 27-31.

258. Stoessl A.J. Positron emission tomography in premotor Parkinson's disease // Parkinsonism and Related Disorders. 2007. - Vol. 13. - P. 421-424.

259. Tanner C.M., Goldman S.M., Aston D.A. et al. Smoking and Parkinson's disease in twins // Neurology. 2002. - Vol. 58. - P. 581-588.

260. Tanner C.M., Ottman R., Goldman S.M. et al. Parkinson's disease in twins: an etiologic study // JAMA. 1999. - Vol. 281. - P.341-346.

261. Tinazzi M. Parkinson's disease and lower limb somatosensory evoked potentials: Apomorphine-induced relief of the akinetic-rigid syndrome and vertex P37-N50 potentials // Journal of the Neurological Sciences. 1999. - Vol. 164. -Issue 2.-P. 163-171.

262. Tissingh G., Berendse H.W., Bergmans P., DeWaard R., Drukarch B., Stoof J.C. et al. Loss of olfaction in de novo and treated Parkinson's disease: possible implications for early diagnosis // Mov Disord. 2001. - Vol. 16. - P. 41-46.

263. Toda K., Tachibana H., Sugita M., Konishi K. P300 and Reaction Time in Parkinson's Disease // Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. -1993. Vol. 6, No. 3. - P. 131-136.

264. Tohgi H., Abe T., Hashiguchi K. et al. A significant reduction of putative transmitter amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson's disease and spinocerebellar degeneration // Neurosci Lett. 1991. - Vol. 126 (2). — P. 155-158.

265. Troster A.I., Fields J.A., Koller W.C. Parkinson's disease and parkinsonism. In: Coffey C.E., Cummings J.L., eds. Textbook of Geriatric Neuropsychiatry. 2nd ed. Washington, DC: American Psychiatric Press, 2000. -P. 559-600.

266. Tsui J.K., Calne D.B., Wang Y. et al. Occupational risk factors in Parkinson's disease// Can. J. Publ. Hlth. 1999. - Vol. 90. - P. 334-337.

267. Uversky V.N. et al. // FEBS Lett. 2001. - Vol. 500. - P. 105.

268. Valls-Sole J. Neurophysiological characterization of parkinsonian syndromes // Neurophysiol Clin. 2000. - Vol. 30 (6). - P. 352-367.

269. Veldman B. et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. 1998. - Vol. 100.1. P. 15.

270. Vieregge A., Siegberer M., Jacobs H. et al. Transdermal nicotine in PD. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study // Neurology. 2001. -Vol. 57. - P. 1032-1035.

271. Vingerhoets F.J., Snow B.J., Tetrad J.W., Langston J.W., Schulzer M., Calne D.B. Positron emission tomographic evidence for progression of human MPTP-induced dopaminergic lesions // Ann Neurol. 1994. - Vol. 36. -P. 765-770.

272. Walter U., Wittstock M., Benecke R., Dressier D. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson's disease // J Neural Transm. 2002. - Vol. 109. - P. 191-196.

273. Wang S.J., Fuh J.L., Teng E.L. et al. A door-to-door survey of Parkinson's disease in a Chinese population in Kinmen // Arch. Neurol. 1996. -Vol. 53.-P. 66-71.

274. Waragai M., Wei J., Fujita M. et al. Increased level of DJ-1 in the cerebrospinal fluids of sporadic Parkinson's disease // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2006. - Vol. 345. - Issue 3. - P. 967-972.

275. Weihmuller F.B., Hadjiconstation M., Bruno J.P. Acute stress or neuroleptics elicit sensomotor deficit in MPTP-treated mice,// Neurosci. Lett. -1998.-Vol. 85.-P. 137-142.

276. Wenning G.K., Litvan I., Verny M., Ray-Chaudhuri K., Granata R., Poewe W., Jellinger K. Is EEG useful in differential diagnosis of parkinsonism? // Parkinsonism and Related Disorders. 1998. - Vol. 4. - P. 79-80.

277. Wolters E.Ch., Francot Ch., Bergmans P. Preclinical (premotor) Parkinson's disease // J. Neurol. 2000. - Vol. 247. - Suppl. 2. - P. II/103-II/109.

278. Wong G.F., Gray S.C., Hassanein R.S. et al. // Arch Neurol. 1991. -Vol. 48 (3).-P. 887-889.

279. Wooten G.F., Currie L.J., Bovbjerg V.E., Lee J.K., Patrie J. Are men at greater risk for Parkinson's disease than women? // J. Neurol. Neuros. And Psych. 2004. - Vol. 75. - P. 637-639.

280. Yahr M.D. Parkinsonism / In: Merrits Textbook of Neurology. Ed. L.P.Rowland. Philadelphia, 1989. - P. 658-671.

281. Younes-Mhenni S., Frih-Ayed M., Kerkeni A., Bost M., Chazot G. Peripheral blood markers of oxidative stress in Parkinson's disease // Eur Neurol. -2007. Vol. 58 (2). - P. 78-83.

282. Young R.R. Summary Part I: Tremor. In: Benecke R., Conrad B., Marsden C.D. eds Motor Disturbances I. London: Academic Press, 1987. - P. 79-85.

283. Yylmaz S., Karaly E., Tokmak A., Guclu E., Kocer A. Ozturk O. Auditory evaluation in Parkinsonian patients // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2009, May. - Vol. 266. - № 5. - P. 669-671.