Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологические способы коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона (экспериментально-клиническое исследование)

Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, сопровождающееся дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев.

По данным различных исследователей распространенность болезни Паркинсона (БП) в мире колеблется от 65,6 до 187 случаев и в среднем составляет 100 случаев на 100000 человек (Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А.,2002; Stern М.В.,1991; Koller W.C., 1994; Shapira AHV,1999; Suchowersky О., Furtado S., 2004). Распространенность БП увеличивается после 50 лет и достигает наибольшей величины в возрасте 70-79 лет (до 300-1800 на 100000 населения)(Я. Martilla, U. Rinne, 1989; Douvasin R.C.,1992; Fahn S., 1995; Olnow C.W., 1996). Среди больных незначительно преобладают мужчины (57%)(Шток В.Н., Федорова Н.В.,1997;Ганев Г.Г.,1976; Lilienfeld D.E., Chan Е.,1990). Четких эпидемиологических данных в нашей стране не существует. Проводились лишь отдельные исследования в регионах. Так, заболеваемость в Санкт-Петербурге составляет 0,7% (Каменецкий В.К.Д983), в Московской области 0,3% (Неретин В.Я.,1989), в Вологодской области 0,5%(Лудянский Э.А., Каменецкий В.К.,1980), в Башкортостане 0,1% (Борисова H.A.,1989).

Частота случаев БП среди населения Западной Европы и Америки колеблется в среднем в пределах 1% населения (Harada Н. et al., 1983). Общей тенденцией в наиболее крупных странах является увеличение за последние десятилетия общего количества больных паркинсонизмом. Особенно высока заболеваемость среди лиц пожилого возраста, которая достигает 1,5-2% и даже 5% (Голубев B.JL, Левин Я.И., Вейн А.М, 1999; Marek and the Parkinson Study Group, 2000). По данным ВОЗ, в 90-е годы в мире более 4 млн. человек страдали БП.

С дальнейшим ростом в общей популяции удельного веса старших возрастных групп и совершенствованием диагностических возможностей число больных паркинсонизмом будет увеличиваться. Ожидается, что к 2040 г. частота БП увеличится в 4 раза (Гехт А.Б.,2002). Медленный, но неуклонно продолжающийся рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, погредиентное течение, а также тяжелая инвалидизация, наступающая у большинства больных - все это превращает паркинсонизм в серьезную социальную проблему.

Проведенное в США фармакоэкономическое исследование показало, что расходы связанные с лечением БП составляют около 26 млрд. долларов в год. Вероятностное моделирование с использованием реальных клинических и финансовых оценок, продемонстрировало, что только замедление прогрессирования заболевания БП всего на 10% способно сберечь для бюджета США около 327 млн. долларов (Berchou R.C.,2000).

В связи с этим все большее применение получают препараты, обладающие многокомпонентным действием, способные не только облегчить симптомы заболевания, но и влияющие на нейродегенеративный процесс и способные замедлить прогрессирование заболевания.

К числу таких препаратов относятся препараты группы аминоадамантана. Механизм их действия связан со стимуляцией выхода дофамина в синаптическую щель, уменьшением обратного захвата медиатора, стимуляцией дофаминовых рецепторов (Kulisevsky J., Tolosa Е., 1990; Danielczyk W.,1995). Нейропротекторный эффект связывают с блокадой NMDA-рецепторов, что позволяет уменьшить патологическое действие глутамата (Turski L. et al. 1991; Jorg J., Rajput A. H. et al., 1996; Rajhut A.H.,1997) Амантадины могут назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздней стадии БП (Шток В.Н., Иванова-Смоленская H.A.,2002;Butzer J.F.,Silver D.E.,1975; Verhagen M.L. et al., 1998). Наличие таблетированной и инфузионной форм у некоторых препаратов данной группы создает возможности их использования при декомпенсации заболевания, акинетических кризах, бульбарных нарушениях, а также для наиболее быстрого достижения эффекта лечения, в качестве «старт-терапии».

Оксидативный стресс играет важнейшую роль в механизмах дегенерации допаминергических нейронов черной субстанции (Götz М. et al., 1994; Folley P., Riederer P., 2000). Многочисленные экспериментальные и посмертные исследования мозга больных БП свидетельствуют об избирательной чувствительности нигральных нейронов к оксидантному стрессу (Jenner P., Olanow С.W.,1996; Castellani R. et al., 1996; Jenner P., 1998). Нейроны в этой области содержат в высокой концентрации дофамин, нейромеланин и ионы железа. В процессе окисления дофамина, в том числе под действием монооксидазы типа Б (МАО В) образуются потенциальные нейротоксичные свободные радикалы, оказывающие повреждающие действие на структуры клетки. Концепция о роли оксидативного стресса в патохимических механизмах нейронального повреждения при БП определяет один из путей патогенетической терапии антиоксидантами. Вместе с тем оценка долгосрочного нейропротекторного эффекта антиоксидантов затруднена в связи с отсутствием объективных нейрофизиологических маркеров прогрессирования заболевания (Ahlskog J.E.,1999; Olanow С.W.,1999).

При болезни Паркинсона в патологический процесс вовлекаются различные уровни нервной системы, начиная от коры головного мозга, подкорковых структур, стволовых и спинальных образований и кончая периферическими нервами, мионевральными синапсами и мышцами. Изучение изменений функционального состояния коры головного мозга, сегментарно-периферического аппарата позволит не только углубить представления о патогенезе заболевания, выявить дополнительные нейрофизиологические критерии дифференциального диагноза, тяжести заболевания, но и создает новые возможности для индивидуального подбора противопаркинсонической терапии.

Цель: разработка фармакологических способов коррекции двигательных нарушений при болезни Паркинсона на основе анализа клинико-нейрофизиологических характеристик ранней диагностики заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата и особенности двигательных нарушений на экспериментальных моделях паркинсонизма: акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной.

2. Исследовать изменение биоэлектрической активности мозга на акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной моделях паркинсонизма и определить прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ для оценки эффективности противопаркинсонических препаратов.

3. Исследовать сравнительную эффективность производных аминоадамантана и антиоксиданта - мексидола в эксперименте методами электромиографии и электронейромиографии.

4. Изучить клинико-нейрофизиологические особенности двигательных нарушений у больных различными формами болезни Паркинсона.

5. Исследовать функциональное состояние биоэлектрической активности головного мозга у больных различными формами болезни Паркинсона.

6. Изучить эффективность патогенетической терапии производными аминоадамантана и антиоксидантной терапии у больных различными формами болезни Паркинсона.

Научная новизна работы

Разработан комплекс нейрофизиологических показателей для оценки двигательных нарушений и эффективности их фармакологической коррекции на экспериментальных моделях паркинсонизма при болезни Паркинсона.

Впервые установлены прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности головного мозга для оценки эффективности противопаркинсонической терапии в эксперименте.

Установлено, что при болезни Паркинсона происходит изменение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата. Намболее динамичным показателем, реагирующим на изменение внутрисегментарных взаимодействий, является скорость проведения по двигательным волокнам периферических нервов. У больных болезнью Паркинсона отмечается достоверное повышение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов по сравнению с показателями той же возрастной контрольной группы и больных сосудистым паркинсонизмом.

Впервые выявлены нейрофизиологические критерии тяжести двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Показано, что усугубление клинической картины заболевания сопровождается нарастанием залровой активности на электромиограмме, увеличением скорости проведения по двигательным волокнам периферических нервов, увеличением амплитуды вызванных М-ответов в мышцах кистей и стоп.

Уточнены показания к назначению амантадина-сульфата на основания спектрально-когерентного анализа ЭЭГ.

Впервые выявлен симптоматический эффект мексидола у больных болезнью Паркинсона и нейропротективное действие препарата по результатам морфогистологического исследования.

Научно-практическая значимость работы:

1. Определены клинико-диагностические и нейрофизиологические характеристики функционального состояния нейромоторного аппарата и двигательных нарушений при болезни Паркинсона.

2. Предложены нейрофизиологические критерии объективизации тяжести двигательных нарушений при болезни Паркинсона и эффективности проводимой терапии.

3. Определены клинико-электрофизиологические показания к назначению амантадин-сульфата, критерии объективизации его положительного действия.

4. Доказана эффективность включения антиоксидантов в комплексную терапию болезни Паркинсона.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При болезни Паркинсона происходит изменением функционального состояния головного мозга и периферического нейромоторного аппарата спинного мозга, что проявляется изменением спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ, изменения паттерна электромиографической кривой, увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов.

2. Появление залповой активности на ЭМГ, асимметричное увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, являются ранними диагностическими признаками болезни Паркинсона.

3. Акинетико-ригидная и дрожательно-ригидная формы болезни Паркинсона сопровождаются однонаправленными изменениями нейрофизиологического паттерна по данным электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии.

4. Применение электромиографии, электронейромиографии, а также изучение биоэлектрической активности мозга позволяет оценить эффективность проводимой противопаркинсонической терапии.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона приводит к уменьшению симптомов паркинсонизма, а также, сопровождается нейропротекторным эффектом, на основании результатов морфологического исследования.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное экспериментальное и клинико-нейрофизиологическое исследование выявило перестройку сегментарно-периферического аппарата спинного мозга при болезни Паркинсона, что сопровождается снижением порога возбудимости альфа-мотонейронов спинного мозга и проявляется увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменением параметров М-ответа. Эти изменения носят вторичный характер и связаны с дисбалансом нисходящих тормозных и активирующих влияний.

2. При моделировании паркинсонического синдрома у экспериментальных животных с помощью МФТП и оксотреморина возникают однонаправленные изменения нейрофизиологического паттерна в виде повышения скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, изменения амплитуды М-ответа. Различия касаются лишь качественных характеристик электромиографической кривой. При введении оксотреморина наблюдается ритмическая залповая активность с частотой 810 Гц, что отражает преобладание тремора. При введении МФТП - уреженная дизритмичная кривая, соответствующая акинетико-ригидным проявлениям синдрома.

3. Выявлены прогностически значимые показатели спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ и пароксизмальной активности для оценки эффективности противопаркинсонических препаратов в эксперименте: увеличение спектра мощности и снижение уровня когерентности в бетта-диапазоне, уменьшение количества и длительности пароксизмальных разрядов, смена лидирующей структуры, ответственной за генерацию пароксизмальной активности.

4. Выявлена эффективность применения производных аминоадамантана (амантадина-сульфата и гимантана) на экспериментальных моделях акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной форм паркинсонического синдрома в виде редукции основных симптомов паркинсонизма и нормализации нейрофизиологического паттерна по данным электронейромиографии и электроэнцефалографии.

5. Проведенное клинико-нейрофизиологическое исследование больных болезнью Паркинсона, выявило однонаправленность нейрофизиологических сдвигов у больных с акинетико-ригидной и дрожательно-ригидной формами заболевания, что свидетельствует о единстве патогенетического процесса.

6. Нарастание залповой активности при электромиографическом исследовании, увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, возрастание амплитуды вызванных М-ответов являются нейрофизиологическими критериями тяжести двигательных нарушений у больных болезнью Паркинсона.

7. Критериями эффективности противопаркинсонической терапии на основании исследования биоэлектрической активности головного мозга явились: увеличение спектра мощности ЭЭГ в диапазоне бета-активности в левой височно-теменно-затылочной области мозга, снижения уровня когерентности длинных межполушарных височно-теменных, височно-височных, височно-затылочных связей в том же диапазоне и снижение выраженности пароксизмальных разрядов.

8. Курсовое применение инфузионной формы амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона позволило значительно уменьшить выраженность двигательных и чувствительных расстройств, особенно у больных с акинетико-ригидной формой заболевания. Стабильное улучшение клинической картины заболевания наблюдалось на протяжении 3-4 месяцев при условии приема 200-300 мг таблетированной формы препарата.

9. По данным морфологического исследования мексидол достоверно снижает выраженность нейродегенеративных изменений нейронов черной субстанции головного мозга крыс под действием МФТП, что подтверждает нейропротекторный эффект мексидола.

10. Проведение инфузионного курса антиоксидантной терапии на фоне предшествующей базисной противопаркинсонической терапии оказывало выраженный эффект в виде усиления действия противопаркинсонических препаратов, а возможно, и с собственным дофаминпозитивным действием мексидола, что позволяет рекомендовать мексидол в комбинированной терапии болезни Паркинсона.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Рекомендовано включение нейрофизиологических методов: электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии, для изучения состояния двигательной системы и оценки двигательных нарушений в комплекс доклинического исследования лекарственных препаратов при паркинсонизме.

2. Проведение электромиографии, электромиографии, электроэнцефалографии в динамике у больных болезнью Паркинсона позволяет оценить эффективность проводимой терапии и целесообразность ее дальнейшего продолжения.

3. Рекомендовано использование амантадин-сульфата у больных болезнью Паркинсона акинетико-ригидной формы как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими противопаркинсоническими препаратами.

4. Результаты нейрофизиологического изучения гимантана в эксперименте подтверждают перспективность его внедрения в клиническую практику.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона, с учетом его симптоматического и нейропротекторного эффекта, целесообразно на всех стадиях заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При болезни Паркинсона происходит изменением функционального состояния головного мозга и периферического нейромоторного аппарата спинного мозга, что проявляется изменением спектрально-когерентных характеристик ЭЭГ, изменения паттерна электромиографической кривой, увеличением скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов.

2. Появление залповой активности на ЭМГ, асимметричное увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов, являются ранними диагностическими признаками болезни Паркинсона.

3. Акинетико-ригидная и дрожательно-ригидная формы болезни Паркинсона сопровождаются однонаправленными изменениями нейрофизиологического паттерна по данным электромиографии, электронейромиографии, электроэнцефалографии.

4. Применение электромиографии, электронейромиографии, а также изучение биоэлектрической активности мозга позволяет оценить эффективность проводимой противопаркинсонической терапии.

5. Включение антиоксиданта - мексидола в комбинированную терапию болезни Паркинсона приводит к уменьшению симптомов паркинсонизма, а также, возможно сопровождается нейропротекторнымм эффектом, на сновании результатов морологического исследования.