Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-нейрофизиологические характеристики дрожательного гиперкинеза у больных рассеянным склерозом

На правах рукописи

АВЕРЬЯНОВА ЛЮДМИЛА АРКАДЬЕВНА

КЛИНИКО-НЕИРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ДРОЖАТЕЛЬНОГО ГИПЕРКИНЕЗА У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ

СКЛЕРОЗОМ

14.01.11. — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 ЯНВ 2015

Казань — 2014

005557245

005557245

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хабиров Фарит Ахатович.

Официальные оппоненты:

Белова Анна Наумовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава Российской Федерации, руководитель отдела функциональной диагностики, Нижний Новгород. Бахтиярова Клара Закиевна, доктор медицинских наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации, профессор кафедры неврологии с курсом нейрохирургии и медицинской генетики, Уфа.

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый санкт-петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт Петербург

Защита состоится «24» марта 2015 года в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36) и на сайте www.kgma.info.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: кандидат медицинских наук, доцент

Е.К. Ларюкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рассеянный склероз (PC) — актуальная проблема современной неврологии. Это одно из наиболее частых заболеваний ЦНС у лиц молодого возраста, распространённость которого в Республике Татарстан (РТ), как и в большинстве других регионов Российской Федерации (РФ), в настоящее время превышает 40 на 100 ООО населения [Хабиров Ф.А., Бабичева Н.Н., Хайбуллин Т.Н. и соавт., 2013] и характеризуется устойчивой тенденцией к дальнейшему увеличению, что, по мнению большинства исследователей, отражает реальное увеличение заболеваемости PC [Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и соавт., 2011]. Многоочаговое демиелинизирующее и диффузное нейродегенеративное поражение всех структур ЦНС приводит к появлению множественной неврологической симптоматики, которая, с учётом склонности заболевания к прогрессирующему течению, неизменно приводит к стойкой инвалидизации и тяжёлой социально-бытовой дезадаптации больных [Давыдовская М.В., Бойко А.Н., Гусев Е.И. и соавт., 2009; Столяров И.Д., 2010].

Одним из наиболее инвалидизирующих проявлений PC является тремор, который развивается на том или ином этапе заболевания у 50% и более пациентов [Labiano-Fontcuberta A., Benito-Leon J., 2012]. Тремор считается типичным и распространённым симптомом PC, но изучен недостаточно [Manto М., Gruol D.L., Schmahmann J.D. et al., 2013]. Общепринятая топическая или, хотя бы, описательная клиническая классификация данного расстройства практически не разработана [Labiano-Fontcuberta A., Benito-Leon J., 2012]. Примечательна нередкая диссоциация выраженности тремора у различных больных PC: в некоторых случаях дрожание развивается уже в дебюте заболевания и доминирует в последующем, у других же пациентов тремор никогда не развивается. Причины, обусловливающие такую диссоциацию, остаются неизвестными; между тем, прояснение этого аспекта может предоставить дополнительные данные о патогенезе тремора при PC, а в более широком аспекте представляет интерес как одна из возможных клинических параллелей патофизиологической гетерогенности заболевания [Хайбуллин Т.Н., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010].

Малоизученными остаются нейрофизиологические характеристики тремора при PC, в литературе есть лишь единичные исследования, посвященные его клинико-нейрофизиологическому анализу [Grimaldi G., Manto М., 2008]; столь же немногочисленны и исследования, посвященные установлению топической обусловленности тремора у больных PC [Feys P., Maes F., Nuttin B. et al., 2005]. Патогенез мозжечковых треморов изучен в сравнению с многими другими вариантами дрожания недостаточно [Grimaldi G., Manto М., 2008], в случае же дрожательного гиперкинеза у больных PC ситуация усугубляется ещё и тем, что тремор у них обычно выступает как одно из проявлений более сложного расстройства, включающего мозжечковую или сенситивную атаксию, наслаивающиеся пирамидные парезы и другие неврологические нарушения, что делает его клиническое или нейрофизиологическое изучение, а тем более интерпретацию получаемых данных, ещё более сложной задачей [Labiano-Fontcuberta A., Benito-Leon J.,

2012]. В этой связи не вызывает удивления в целом низкая эффективность лечебных мероприятий при треморе у больных РС, как по сравнению с другими проявлениями заболевания, так и по сравнению с дрожательным гиперкинезом при иных нозологиях [Grimaldi G., Manto М., 2008]. Установлено, что эффективность комплексной реабилитации у больных РС в плане влияния на социально-бытовую адаптированность и качество жизни существенно ниже при доминировании в клинической картине тремора и атаксии, по сравнению с пациентами, у которых преобладают астенический синдром, сенсорные нарушения или пирамидные парезы. Фактически, эффективность реабилитации у больных РС с тремором и/или атаксией почти столь же низкая, а негативные социально-бытовые последствия практически столь же высокие, как при наличие выраженных тазовых нарушений или деменции [Хабиров Ф.А., Власов Я.В., Есин Р.Г. и соавт., 2009; Гранатов Е.В., Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И. и соавт., 2013].

При РС патологический процесс носит многоочаговый (демиелинизация) и диффузный (нейродегенерация) характер, поэтому вполне возможно, что тремор, как и многие другие проявления заболевания, отражает поражения многих структур ЦНС. Соответственно тремор может быть обусловлен различными патогенетическими механизмами, потенциально представляющие собой первостепенные детерминирующие факторы как его клинических особенностей, так и эффективности тех или иных лечебных подходов. Исходя из этого, клиническое, нейрофизиологическое и нейровизуализирующее исследование тремора у больных РС с выделением его патогенетических вариантов и разработкой дифференцированной медикаментозной и немедикаментозной коррекции, составившее цель нашего исследования, представляется перспективным как с научной, так и с практической точки зрения.

Цель исследования: изучить клинико-нейрофизиологические особенности дрожательного гиперкинеза у больных РС и разработать алгоритм его комплексной терапии. Задачи исследования:

1. Выделить клинические варианты тремора при РС.

2. Изучить нейрофизиологические особенности вариантов тремора при РС.

3. Изучить нейровизуализационные характеристики выделенных клинико-нейрофизиологических вариантов тремора при РС.

4. Установить ведущие механизмы развития различных вариантов тремора.

5. Разработать принципы терапевтический коррекции различных вариантов тремора при РС с учётом ведущих механизмов их развития.

Научная новизна:

1. Подробно представлены количественные и качественные клинические характеристики дрожательного гиперкинеза у больных РС.

2. Впервые изучены нейрофизиологические характеристики тремора у больных РС, включая доминирующую частоту, ЭМГ паттерн, особенности влияния на него периферических (проба с утяжелением конечности) и центральных (проба с перезагрузкой фазы осцилляций при ТКМС) факторов.

3. Впервые изучена семиотика изменений ДЛР у больных с РС, подробно

охарактеризованы четыре паттерна измененных ДЛР у больных РС, для всех четырёх паттернов установлена их клиническая значимость (ассоциация с различными клиническими проявлениями), показана, что паттерны 3 и 4 ДЛР являются нейрофизиологическими маркёрами тремора при РС.

4. Установлена патогенетическая гетерогенность тремора у больных РС и его обусловленность поражением различных структур мозжечка, его афферентных и эфферентных связей со стволовыми структурами, таламусом, лобными долями головного мозга, а также спинным мозгом.

5. На основании анализа клинических, нейрофизиологических и нейровизуализационных данных разработана комплексная классификация тремора при РС, учитывающая ведущие механизмы его развития; установлен вклад центральных осцилляторов, нестабильности систем обратной связи и рефлекторных осцилляций в генез различных его вариантов.

Практическая значимость:

1. Предложена клиническая классификационная схема тремора у больных РС, позволяющая улучшить как топическую интерпретацию дрожательного гиперкинеза, что важно в диагностическом плане, так и оценить ведущий механизм генеза дрожания, что необходимо для назначения адекватной симптоматической терапии.

2. Разработана дифференцированная схема комплексной симптоматической коррекции тремора при РС, учитывающая доминирующие механизмы развития различных его вариантов.

3. Обоснованы особенности патогенетической терапии случаев РС, сопровождающихся развитием тремора.

Положения, выносимые на защиту:

1. Существуют клинические и параклинические особенности случаев РС, при которых развивается выраженный и стойкий тремор.

2. Тремор у больных РС является гетерогенным как в клиническом отношении, так в плане патофизиологических механизмов, лежащих в основе его генерации; что отражают преимущественное поражение очагами демиелинизации или процессом нейродегенерации различных структур мозжечка, его афферентных и/или эфферентных связей со спинным мозгом, ядрами моста, таламусом и лобными корковыми областями.

3. Анализ клинико-нейрофизиологических и нейровизуализационных данных позволяет выделить пять вариантов дрожательного гиперкинеза у больных РС, обладающих стабильными характеристиками и специфичными механизмами развития, что позволяет проводить дифференцированную симптоматическую терапию для купирования тремора.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на Поволжской научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Инновационные методы диагностики и лечения в неврологии» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 2013), первом научно-практическом симпозиуме в Северо-Восточном регионе Республики Татарстан

«Актуальные вопросы неврологии для практической медицины» (Н.Челны,

2013), на Всероссийской научно-практической конференции «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань,

2014), Объединенном конгрессе Европейской федерации неврологических сообществ и Европейского неврологического общества (Joint congress of European neurology) (Стамбул, 2014).

Личное участие соискателя заключается в постановке целей и задач исследования, определении и разработке методов исследования. Автором лично проведен обзор, анализ и обобщение данных отечественной и зарубежной литературы по проблеме дрожательного гиперкинеза у больных рассеянным склерозом, проведено клиническое неврологическое обследование всех пациентов. Основой объем нейрофизиологических исследований проведен лично автором. Соискателем проведен визуальный анализ МРТ головного мозга. Автор самостоятельно выделил основные клинико-нейрофизиологические варианты дрожательного гиперкинеза у больных рассеянным склерозом. Автор лично сформулировал положения выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.

Внедрение результатов работы. Основные результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность поликлиники, неврологических и реабилитационных отделений Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический неврологический центр», в учебный процесс кафедры неврологии и мануальной терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 19 печатных работ, в том числе 9 работ опубликованы в журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает 299 источников, из них 100 отечественных и 199 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами, 40 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Исследование проведено на базе Республиканского клинико-диагностического центра по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан (РКДЦ ДЗ МЗ РТ) в 2010-2013 гг. Обследованы 152 пациента. I группу (п=58) составили больные PC (диагноз в соответствие с критериями МакДональда 2005 г.) со стойким (> 3 мес) тремором, не связанным с обострением PC и нарушающим бытовую и/или профессиональную активность пациентов (оценка по подшкале «тремор/дисметрия» мозжечковой функциональной системы Курцке > 2 баллов). II группу (п=66) составили больные PC без тремора. Ряд

демографических и клинических характеристик больных I группы также сопоставлялся с соответствующими показателями, установленными в ходе проведенного нами клинико-эпидемиологического исследования всех больных PC (п = 1610), проживающих в Республике Татарстан (РТ) [Хабиров Ф.А., Бабичева H.H., Хайбуллин Т.И. и соавт., 2013]. Для сравнительного анализа клинических и нейрофизиологических показателей тремора обследованы пациенты с дрожательным гиперкинезом другой этиологии, составившие III и IV группы. В III группу (п=10) вошли пациенты с болезнью Паркинсона (БП) в стадии от 1,5 до 3 по шкале Хёна и Яра, сопровождавшейся тремором. IV группу (п=8) составили пациенты с достоверным (п=6) и вероятным (п=2) эссенциальным тремором (ЭТ). В V группу (п=10) включены неврологически и соматически здоровые добровольцы. В I и II группе были изучены анамнестические данные и неврологического статуса с определением балла по шкале инвалидизации EDSS и оценки по шкале тяжести течения PC (MSSS). Для определения соотношения между наличием и выраженностью тремора и мозжечковой атаксии последняя дополнительно количественно оценена по модифицированной шкале для определения степени атаксии (SARA). Для количественной клинической оценки тремора у пациентов I, III и IV групп использовалась шкала Фана.

Для объективизации выраженности тремора, а также изучения его частотных характеристики использовалась цифровая спиралография (ЦСГ) на цифровом графическом планшете (Genius Pensketch 9 х 12 inch) с использованием ПО Tremor Tablet Acquisition and Analysis [Miotto G., Andrade A.O., Soares A.B. 2007]. Для последующего анализа учитывали доминирующую частоту тремора (Гц) и величину RMS (мм2), интегрально характеризующую амплитуду тремора, а также их изменения при пробе с утяжелением конечности грузом весом 500 грамм в целью оценки роли в генезе тремора периферических осцилляций.

Нейрофизиологическому исследованию подвергались структуры нервной системы, потенциально участвующие в генезе тремора и формирующие периферические и центральные рефлекторные осцилляции, пути обратной связи, центральные осцилляторы (рис. 1).

Регистрацию ритмической активности мышц агонистов/антагонистов при треморе осуществляли с использованием интерференционной ЭМГ на нейрофизиологическом комплексе Нейро-МВП-4 (Нейрософт, Россия). Для дальнейшего анализа использовали паттерн ЭМГ тремора, его доминирующую частоту и её изменение в пробе с утяжелителем.

Функциональное состояние путей зрительного анализатора оценивалось посредством регистрации зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на нейрофизиологическом комплексе «Нейрон-Спектр-4/ВП» (Нейрософт, Россия). В дальнейшем анализировали пик PI00 (учитывали его латентность, амплитуду и межокулярную асимметрию латентности). На этом же нейрофизиологическом комплексе осуществляли регистрацию ЭЭГ одновременно с ЭМГ-треморограммой, в последующем проводили когерентный анализ между ЭЭГ и ЭМГ колебаниями на доминирующей частоте тремора с использованием ПО Нейро-Спектр (Нейрософт, Россия)

ЭМГ, ЦСГ (с утажелением), коротколатентные рефлексы

ТКМС (перезагрузка фазы -тремора), ЭЭГ включая когерентный анализ), паттерн ДЛР

ССВП, ТКМС (МВП, ВЦП), параметры ДЛР

Механические и периферические рефлекторные осцилляции

Рис. 1. План нейрофизиологического исследования для оценки потенциально участвующих в генезе тремора структур: периферических и центральных рефлекторных осцилляций, нестабильности в путях обратной связи, центральных осцилляторов

Для оценки путей глубокой чувствительности ЦНС исследовали ССВП со срединного нерва на нейрофизиологическом комплексе «Нейро-МВП-4» (Нейрософт, Россия). Для дальнейшего анализа использовали значения латентности пиков N13, N20, N30 и Р45, амплитуды компонентов N30-P45, времени центрального сенсорного проведения.

Исследование коротколатентных и длиннолатентных рефлексов (KJ1P и ДЛР) использовалось для оценки состояния спинального сегментарного рефлекторного осциллятора, эфферентных путей мозжечка, пирамидных и сенсорных путей ЦНС. КЛР и ДЛР регистрировали на нейрофизиологическом комплексе Нейро-МВП-4 (Нейрософт, Россия) по методике М. Naumann et al. (1997). Оценивали амплитуду и латентность КЛР (рефлекс Хоффмана), амплитуду, латентность и продолжительность компонентов ДЛР 1, 2 и 3, паттерн КЛР-ДЛР.

Транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) осуществляли на нейрофизиологическом комплексе «Нейро-МС/Д» (Нейрософт, Россия) по общепринятой методике. Анализировали параметры двигательных вызванных потенциалов (ДВП) с мышц тенара и двигательное время центрального проведения (ВЦП). Дополнительно ТКМС использовали для проведения пробы на перезагрузку тремора с целью оценки влияния центрального осциллятора на фазу или паттерн тремора. Пробу с перезагрузкой проводили во время ЭМГ-регистрации тремора, путём нанесения магнитного стимула на контрлатеральное полушарие в области проекции моторной коры для верхней

конечности. В качестве количественного показателя рассчитывался индекс перезагрузки [Manto M.U., Setta F., Legros В. et al., 1999].

Всем больным I и II группы проведено MPT головного мозга (Siemens Magneton symphony, Германия, 1,5 Т). Для дальнейшего анализа использовали аксиальные срезы МРТ в режиме FLAIR, которые оценивались качественно и количественно. Качественная оценка заключалась в визуальном анализе на предмет наличия очагов демиелинизации в предопределенных локациях. Количественный морфометрический анализ с определением очаговой нагрузки проводился с помощью ПО MIPAV 7.0.3 с ручным сегментированием изображения. Для дальнейшего анализа использовался относительный (%) показатель очаговой нагрузки, высчитываемый как отношение площади поверхности очагов к площади поверхности анализируемого изображения для данного региона. Статистический анализ данных проводили с помощью IBM PC-совместимого компьютера с использованием ПО StatSoft Statistica 7.0, MS Excel 2003.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Важнейшие клинико-анамнестические показатели пациентов I и II групп, характеризующие особенности дебюта и течения PC, представлены в табл. 1, в том числе в сопоставление с показателями, полученными при обследование всей популяции пациентов с PC в РТ. В I группе тремор развивался при ремитирующем (58,6%) или вторично-прогрессирующем (41,4%) течении PC (случаев тремора при первично-прогрессирующем течении PC в исследуемой выборке не наблюдали) и обычно дебютировал у больных более молодого возраста в сроки от 0 до 101 мес от начала заболевания, при этом среди больных было больше мужчин (41,4 по сравнению с 30,3% у больных II группы).

Тремор начинался остро или подостро (во время обострения с последующей персистенцией в качестве остаточного явления — 70,7%), реже медленно постепенно (отражая процесс нейродегенерации — 29,3%) и характеризовался стационарным (44,8%) или прогрессирующим (46,6%) течением. В последнем случае нарастание выраженности тремора могло происходить ступенеобразно (вследствие обострения — 15,5%) или медленно постепенно (31,0%). Для больных PC со стойко выраженным тремором характерна более высокая среднегодовая частота обострений (3,1 по сравнению с 1,9 у больных II группы, р<0,05), в том числе со стойкой остаточной симптоматикой (1,16 по сравнению с 0,38 у больных II группы, р<0,05), и большая скорость прогрессирования (оценка по шкале MSSS 5,64 по сравнению с 4,64 балла у больных II группы, р<0,05), несмотря на получаемое лечение препаратами, изменяющие течение PC (ПИТРС).

Как в дебюте, так и в развернутой стадии PC с тремором среди клинических проявлений доминировали мозжечковая атаксия и стволовые нарушения (рис. 2). Тремор при PC часто ассоциировался с мозжечковой дисметрией, прямой взаимосвязи между этими двумя симптомами не наблюдали: амплитуда кинетического тремора по данным ЦСГ лишь слабо коррелировала с выраженностью атаксии по шкале SARA (г=0,36).

Таблица 1.

Анамнестические данные больных РСI и II группы и общей популяции.

Показатели I группа II группа ОП

Возраст, лет [М(8Б)] 31,32 (7,21)*' ** 36,01 (8,67) 43,84(12,88)

Соотношение муж/жен, абс. (%) 24 (41,4)/34 (58,6)** 20 (30,3)/46 (69,7) 475 (29,5)/1135 (70,5)

Возраст начала РС [ЩББ)], лет 22,8 (6,86)*'** 26,1 (8,19) 28,31 (13,22)

Вариант дебюта, абс. (%)

РБН 2 (3,4)* ** 13 (19,7) (22,3)

Стволовой синдром И (19,0)* ** 4(6,1) (7,7)

Мозжечковый синдром 23 (39,7)* ** 10(15,2) (13,0)

Синдром миелопатии 6(10,3)*'** 15(22,7) (19,2)

Полушарные сенсорные нарушения 10(17,2) 12(18,2) (13,8)

Полушарные двигательные нарушения 8(13,8) 13 (19,7) (14,7)

Другие 0(0) 0(0) (9,2)

Продолжительность заболевания [М(8Б)], мес 100,31 (68,1) *.** 128,7 (78,00) 169,5(103,1)

Течение заболевания, абс. (%)

Ремитирующее 34 (58,6)*,** 27 (40,9) (41,1)

Вторично-прогрессирующее 24(41,4) 32 (48,5) (50,1)

Первично-прогрессирующее 0 (0)*,** 7(10,6) (8,8)

ЕББЗ, баллы (Ме ГЬС№01) 4,0 [3,5; 5,0] 4,5 [3,5; 5,0] -

Среднегодовая частота обострений [М(8Б)], в т.ч.: 3,1 (1,9)* 1,9(1,4) —

со стойкой остаточной симптоматикой, [М(БО)] 1,16(0,32)* 0,38(0,17) —

МББЗ (Ме [Ь(3; ид]), баллы 5,64 [4,30; 7,93]* 4,64 [1,77; 4,95] —

Терапия ПИТРС, абс. (%) 58 (100) 56 (84,8) -

Примечания: ОП — общая популяция пациентов с РС в РТ; р<0,05 при сравнении I и II групп; ** р<0,05 при сравнении I группы и ОП (р<0,05).

Клинически при РС доминировал акционный тремор в конечностях (96,6%), представленный интенционным (53,4%), постурально-интенционным (31,0%) и постуральным (5,2%) типом. Акционный тремор локализовался в одной (12,1%) или обеих руках (27,6%), в руке и ноге по гемитипу (15,5%), или в трёх либо четырёх конечностях (20,7%), а по длиннику конечности — в дистальных (51,7%) или дистальных и проксимальных (44,8%) отделах. В 20,7% случаев тремор в конечностях сочетается с аксиальным тремором (титубацией), который в 3,4% случаев был изолированным. Дрожание покоя наблюдали только в рамках тремора Холмса (6,9%).

РБН

пдн

ДРУ'

мс

Рис. 2. Варианты дебюта заболевания у пациентов I и II группы и в общей популяции больных РС в РТ. РБН — ретробульбарный неврит; СтС — стволовой синдром; МС — мозжечковый синдром; СМ —

синдром миелопатии; ПСН

полушарные

сенсорные

нарушения; ПДН — полушарные

! -I группа-II группа Общая популяция | ДВИГЭТеЛЬНЫе НаруШвНИЯ

Как при субъективной (шкала Фана), так и по объективной (ЦСГ) оценке, тремор у больных РС оказался выраженным и инвалидизирующим симптомом: оценка по шкале Фана у пациентов с РС оказалась приблизительно в 2 раза выше, чем при БП и ЭТ (45 ув. 16 и 26 балла соответственно, р<0,05), а амплитуда тремора по данным ЦСГ превышала таковую у пациентов III и IV групп в 5-6 раз и более (для доминантной руки — 5,6 ув. 0,73 и 1,38, для субдоминантной — 6,85 уэ. 1,19 и 1,92 соответственно, р<0,05).

По результатам нейрофизиологического исследования выяснено, что у больных I группы прослеживается относительная сохранность зрительных, сенсорных и пирамидных функций: меньшая латентность и межокулярная асимметрия латентности пика Р100 ЗВП (126,4 мс и 10,7% по сравнению с 144,2 мс и 15,8% у больных II группы, р<0,05), отсутствие выпадении кортикальных пиков ССВП (0% по сравнению с 16,7% у больных II группы, р<0,05) и меньшее значение двигательного ВЦП (13,8 мс по сравнению с 16,7 мс у больных II группы, р<0,05). Корковое релейное время у больных РС как в I, так и II группах оказалось статистически значимо повышенным по сравнению с результатами у здоровых лиц (V группа), но значимых различий по данному показателю среди пациентов I и II групп не выявлено. В то же время латентность компонента N20 и сенсорное ВЦП оказались выше в I группе (р<0,05), что свидетельствует о существенном расстройстве проприоцептивной афферентации к таламусу и коре головного мозга (но без ее полного выпадения). У пациентов с БП и ЭТ указанные показатели существенно не отличались от аналогичных значений в V группе.

По результатам МРТ у больных РС с тремором очаги демиелинизации статистически значимо (р<0,05) чаще локализовались в продолговатом мозге (29,3 уэ. 6% во II группе), мосте (75,8 и 39,4%), нижней мозжечковой ножке (34,5 и 6%), верхней мозжечковой ножке (37,9 и 3%), черве мозжечка (22,4 и 0%), среднем мозге (58,6 и 21,2%) и области таламуса (70,6 и 39,3%). В I группе отмечен более высокий показатель относительной очаговой нагрузки для ствола головного мозга (2,76 уб. 0,95%, р<0,05); для мозжечка и полушарий указанный показатель в группах статистически значимо не различался (4,35 ув. 3,97% и 1,47 уб. 1,11% соответственно). Таким образом, случаи РС, при которых развивается тремор, характеризуются относительно селективной

концентрацией очагов демиелинизации в области стволовых структур и таламуса.

С учётом доминирующих типов тремора, их выраженности и локализации (конечностная и аксиальная, и по длиннику конечности) у больных PC выделено пять вариантов дрожательного гиперкинеза: дистальный постуральный и постурально-интенционный (I вариант, 24,1%); дистальный интенционный (II вариант, 29,3%); проксимальный и дистальный интенционный и интенционно-постуральный (III вариант, 36,2%); тремор Холмса (IV вариант, 6,9%); аксиальный тремор (титубация) (V вариант, 24,1%) (таблица 2). По данным ЦСГ и ЭМГ варианты тремора различались, во-первых, доминирующей частотой дрожательных осцилляций (средняя частота тремора в I-V вариантах 5,5; 4,8; 4,1; 3,9 и 3,5 Гц соответственно), во-вторых, их чувствительностью к периферическим воздействиям в пробе с утяжелителем: при I варианте она отмечена в 14,3% случаев; при II варианте — в 76,4%; при

III варианте для постурального компонента — в 28,6%, для интенционного — в 71,4%; при IV варианте для тремора постурального и интенционного — в 75% случаев, для тремора покоя — в 0%. Таким образом, потенциальный вклад осцилляций в периферических или центральных рефлекторных петлях минимальный при I варианте и для постурального компонента III варианта, существенный — при II варианте или для интенционного компонента при III и

IV вариантах. В пользу роли периферических факторов также свидетельствует высокая частота зависимости интенционного тремора (при III и IV вариантах) от зрительного контроля (усиление амплитуды дрожания при выполнении пробы под контролем зрения отмечено в 71,4 и 75,0% соответственно).

Большим разнообразием отличались ЭМГ паттерны тремора. Доминирующим был синхронный паттерн (типичен для большинства акционных треморов), который отмечен у 85,7% пациентов с I вариантом (постуральный компонент), 70,6% пациентов с II вариантом, 33,3% пациентов с III вариантом (интенционный компонент), 50% пациентов с IV вариантом (интенционный и постуральный компоненты). При треморе покоя у 75% пациентов с IV вариантом также отмечалась синхронная активность мышц антагонистов, в отличие от тремора покоя при БП, для которого типичен альтернирующий паттерн. Последний оказался весьма типичным для титубации, при которой наблюдался в 50% случаев. Наконец, атипичный ЭМГ паттерн в форме доминирования активности в одной из мышц антагонистов отмечена у 50% пациентов при постуральном и интенционном компоненте IV варианта тремора.

Таблица 2.

Характеристика вариантов тремора у больных PC (I группа), с БП (III группа) и с ЭТ (IV группа)

Группа I(п=58) Группа III (п=10) Группа IV (п=8)

Вариант I Вариант II Вариант III Вариант IV Вариант V

Частота тремора, ГМ(8Э)1, Гц 5,5 (1,4) 4,8(1,1) 4,1 (2,0) 3,9 (0,6) 3,5 (0,7) 5,3(1,2) 7,2(1,9)

Шкала Фана (Ме[ЬС>; ид]), баллы 31 [20; 42] 35 [29; 46] 73 [59; 85] 78 [66,5; 112,5] 84 [69; 89] 16 [11; 24] 26 [16,5; 32]

Амплитуда при ЦСГ ГМ(80)1, мм2 2,1 (1,0) 3,6(1,5) 7,9 (2,9) 8,1 (0,9) — 1,38(0,21) 0,39 (0,17)

Влияние положения тела или зрительного контроля, (%) Нет Зрительный контроль ИТ (29,4) Зрительный контроль усиливал ИТ (71,4) Зрительный контроль усиливал ИТ (75,0) Усиление в положение сидя и стоя (100)

Проба с утяжелителем

Чувствительность к периферическим воздействиям, (%) 14,3 76,4 ПТ (14,3); ИТ (71,4) ПТиИТ (75,0); ТП(0) 0 12,5

Проба с перезагрузкой с »азы тремора

Перезагрузка, (%) ПТ (92,9) 35,3 ПТ (85,7); ИТ (23,8) ГП и ПТ (50,0) 0 80 75

Индекс перезагрузки, [M(SD)1 0,73 (0,20) 0,59 (0,13) ПТ —0,65 (0,22); ИТ — 0,42 (0,11) ТП —0,79 (0,71); ПТ — 0,61 (0,55)

Когерентность между ЭЭГ и ЭМГ 28,5% Не типична Не типична Не типична Не типична — —

Примечание: ПТ — постуральный тремор, ИТ — интенционный тремор; ТП — тремор покоя.

Выраженная вариабельность прослеживалась по результатам пробы с перезагрузкой фазы тремора с помощью ТКМС. Так, при I варианте проба была позитивной у большинства пациентов (для постурального тремора — у 92,9%), причём индекс перезагрузки был высоким — 0,73. Реже отмечалась перезагрузка фазы тремора при II варианте (35,3%) и III варианте (28,6% — для постурального компонента, 23,8% — для интенционного компонента), индекс перезагрузки был ниже (0,59, 0,65 и 0,42 соответственно). При IV варианте тремор покоя и постуральный тремор удавалось перезагрузить в 50,0% случаев, индекс перезагрузки составил 0,79 (0,71) и 0,61 (0,55) соответственно. При титубации проба с перезагрузкой неизменно оказывалась отрицательной. Таким образом, можно констатировать, что центральные механизмы (центральный осциллятор) играл важную роль в генезе дрожания при I, III вариантах (только для постурального компонента) и IV варианте (только для тремора покоя), существенно меньшее значение — при II и III вариантах (для интенционного компонента) и особенно при V варианте.

Особый интерес вызывают изменения KJIP и ДЛР, которые до этого оставались малоизученными. У больных PC выявлено несколько стойких паттернов КЛР и ДЛР, отличающихся от нормальных (рис. 3).

Паттерн 1: редуцирование ДЛР 2. Паттерн 2: редуцирование КРЛ и ДЛР 2.

больных со спастичностью в конечностях в рамках пирамидного синдрома. II паттерн (с редукцией КЛР и ДЛР2) отмечен при диффузной мышечной гипотонии при мозжечковой патологии. III паттерн (с относительной акцентуацией ДЛР1) и IV паттерн (с относительной акцентуацией ДЛРЗ) преимущественно регистрировали у больных PC с тремором. С учётом феноменологии изменений ДЛР при других заболеваниях (БП, ЭТ, дистонии, спиноцеребеллярные атаксии, мозжечковые атрофии), акцентуация ДЛР1 очевидно отражает патологическое усиление стимулирующих таламокортикальных проекций, а ДЛРЗ — дисфункцию эфферентных проекций

спинального и/или церебрального отделов мозжечка. Соответственно, по данным ДЛР у больных PC с тремором прослеживается дисфункция таламокортикальных и дентато-таламо-кортикальных проекций на фоне относительной сохранности функций пирамидных и сенсорных проприоцептивных путей ЦНС.

Относительно специфичной оказалась и преимущественная локализация очагов демиелинизации. При I варианте чаще всего обнаруживались очаги в белом веществе медиальных отделов полушарий мозжечка (42,9%) и области таламусов (42,9%). При II варианте — в полушариях мозжечка (70,6%), мосту и средних мозжечковых ножках (88,2%). При III варианте, наряду с мостом/средними мозжечковыми ножками (52,4%) и полушариями мозжечка (61,9%) очаги часто обнаруживались в верхних мозжечковых ножках и среднем мозге (66,7%). При IV варианте неизменно обнаруживались крупные сливные очаги, вовлекающие средний мозг, верхние мозжечковые ножки (100%) и область таламуса (75%), а также атрофии этих структур. V вариант часто ассоциировался с очагами в передней доле мозжечка или черве (57,1%) и продолговатом мозге/нижних мозжечковых ножках (35,7%).

Таким образом, выделенные варианты тремора обладали относительно специфичными клиническими и нейрофизиологическими характеристиками и ассоциировались с поражением определённых структур ствола и/или мозжечка, а также таламуса, что позволяет предположить, что их развитие связано с различными патофизиологическими механизмами (рис. 3).

I вариант обладал характеристиками, типичными для тремора центрального генеза: отсутствие влияния зрительного контроля и утяжеления конечности, доминирующий синхронный ЭМГ-паттерн тремора, умеренная ЭЭГ-ЭМГ когерентность на доминирующей частоте осцилляций (у 25% пациентов), положительная проба на перезагрузку фазы тремора с высоким индексом перезагрузки. Наконец, типичный регистрируемый паттерн ДЛР с акцентуацией ДЛР1 является нейрофизиологическим показателем усиления стимулирующих таламокортикальных проекций. Таким образом, можно предположить, что ведущее значение в генерации данного типа тремора имеет центральный осциллятор, а вклад периферических и центральных рефлекторных осцилляций незначителен. С учётом частой ассоциации с поражениями таламуса и прилежащих структур, можно предположить, что патологический осциллятор располагается именно там. Другая типичная локализация очагов демиелинизации — глубокое белое вещество медиальных отделов полушарий в области проекции зубчатого ядра. В таких случаях, развитие тремора можно объяснить нарушением проекций клеток Пуркинье на зубчатое ядро. Выпадение нормального тормозного действия нейронов Пуркинье может обусловливать патологически усиленную возбуждающую эфферентную импульсацию зубчатого ядра, проецирующегося на вентролатеральное ядро таламуса, что может способствовать формированию патологического центрального осциллятора.

Вариант 1. Центральный осциллятор в таламусе (вследствие его очагового поражения или усиление активности дентато-таламических проекций)

Вариант 2. Нестабильность в лобно-мосто-мозжечковых путях и механические рефлекторные

спинальные осцилляции

Вариант 3. Центральный осциллятор предположительно в таламусе, нестабильность эфферентных путей спинального и мостового мозжечка, механические рефлекторные

спинальные осцилляции

Вариант 4. Нарушение

нигростриатных проекций с формированием осциллятора;

выпадение эфферентных проекций спинального мозжечка, нарушением спинально-мозжечковых рефлексов

Рис. 4. Предполагаемые механизмы генерации вариантов тремора при РС.

II вариант в большей степени был зависим от периферических воздействий: имел тенденцию к усилению при наличии зрительного контроля, пробы с утяжелением конечности оказалась позитивной у 76,4%, паттерн ЭМГ чаще был синхронным. Проба на перезагрузку фазы тремора была позитивна

лишь у некоторых пациентов, а индекс перезагрузки был относительно низким. При исследовании ДЛР чаще всего регистрировался паттерн 4, то есть с акцентуацией как ДЛРЗ, так и ДЛР1. Данный вариант преимущественно ассоциировался с поражением моста и средних мозжечковых ножек. Иначе говоря, в первую очередь нарушались лобно-мосто-мозжечковые связи, относящиеся к церебральному мозжечку. Примечательно, что у части больных (п=4) интенционный тремор развился в отсутствие инфратенториальных очагов, ассоциируясь с очагами в лобной доле на противоположной стороне.

В связи с этим более вероятным объяснением развития интенционного тремора в данном случае представляется нестабильность лобно-мосто-мозжечковых путей, а сам тремор отражает дефектную двигательную программу активации агонистов и антагонистов, приводящую к неравномерности и отрывистости произвольного движения, которые индуцируют дрожательные осцилляции в руке. Последние, вероятно, усиливаются за счёт включения периферических рефлекторных осцилляций (растормаживание спинальных рефлексов на растяжение при дефиците пирамидного влияния).

При III варианте постуральный и интенционный компонент дрожания характеризовались определенно различными патофизиологическими механизмами. Постуральный компонент по своим клиническим и нейрофизиологическим характеристикам был близок к I варианту. С учётом высокой частоты очагов в области таламуса и околоталамической области патофизиологические механизмы постурального компонента вероятно также близки к таковым при I варианте. В то же время интенционный компонент нельзя считать аналогичным II варианту. В частности, доминирующая частота данного варианта оказалась ниже (4,1 vs. 4,8 Гц), а наряду с синхронным паттерном ЭМГ нередко отмечался и альтернирующий или переходный от синхронного к альтернирующему. Интенционно-постуральный тремор ассоциировался с III паттерном ДЛР, а интенционный тремор — преимущественно с IV паттерном ДЛР. По данным MPT III вариант чаще всего ассоциировался с очагами в верхних мозжечковых ножках и среднем мозге, реже — в полушариях мозжечка и мосту/средних мозжечковых ножках. Иначе говоря, данный вариант тремора в первую очередь ассоциировался с дисфункцией эфферентных проекций мозжечка. В отличие от II варианта, генез дистального и проксимального интенционного тремора, в части случаев, может быть объяснен нестабильностью в спинально-мозжечковых обратных связях, в других случаях — неадекватной обратной модели произвольного движения, то есть нарушением лобно-мосто-мозжечковых или зубчато-таламически-корковых проекций и спинальными рефлекторными осцилляциями.

При IV варианте отдельные компоненты дрожательного гиперкинеза имели различный генез. Тремор покоя определённо был связан с центральным осциллятором, так как на него не влияли положение тела, зрительный контроль, он был не чувствительным к периферическим воздействиям. ТКМС перезагружала тремор покоя в половине случаев, индекс перезагрузки при этом был высоким. Постуральный и интенционный компоненты чаще были

чувствительны к периферическим воздействиям, постуральный компонент перезагружался в 50% ТКМС. ЭМГ паттерн при треморе покоя обычно был синхронным, а при интенционном и постуральном варианте, наряду с синхронным, отмечался и атипичный в виде доминирования активности в одной паре мышц антагонистов. Поскольку тремор Холмса неизменно ассоциировался с обширными очагами и атрофиями в области среднего мозга с вовлечением как тапамуса, так и верхних ножек мозжечка, то генерация тремора покоя по всей видимости отражает поражение черной субстанции и её связей (в частности, нигростриатных проекций). Судя по ЭМГ паттерну (активация одной из мышц антагонистов, преимущественно оказывающей антигравитационное действие) и ассоциации с обширными очагами в области эфферентных проекций мозжечка на двигательные центры (красное ядро, через таламические ядра — на моторную кору) генез как постурального, так и интенционного тремора связан с тяжёлым нарушением функции спинально-мозжечковых рефлекторных путей, стабилизирующих конечность при поддержании определённой позы или произвольном движении, то есть преимущественно с поражением спинального мозжечка.

В генезе V варианта с учётом низкой доминирующей частоты титубации (3,5 Гц), преобладании альтернирующего паттерна ЭМГ (50,0%), явной зависимости от положения тела, невозможности изменить фазу осцилляций с помощью ТКМС, лежат нарушения длинно-петлевых спинально-мозжечковых рефлексов, стабилизирующих положение головы и туловища. Возможно, генез титубации близок к таковому постурального и интенционного компонентов тремора Холмса (IV вариант), но вовлекает те части спинального мозжечка или его афферентных или эфферентных путей, которые связаны с аксиальной мускулатурой. В этой связи примечательно, что титубация часто ассоциировалась с поражениями не только в области червя и передней доли мозжечка, но также в области продолговатого мозга и нижних мозжечковых ножек, в которых проходят основные афферентные пути от мышц и суставно-связочного аппарата шеи и верхнего отдела туловища к спинальному мозжечку.

Установление топической обусловленности и ведущих патофизиологических механизмов развития выделенных клинико-нейрофизиологических вариантов тремора при РС позволило разработать схему их дифференцированной терапии. Набор конкретных лечебных методов зависит от доминирующего механизма развития дрожательного гиперкинеза.

При I варианте, где важную роль играет усиление глутаматергических проекций ядер мозжечка, показаны мероприятия, направленные на снижение повышенной глутаматергической нейротрансмиссии. В этой связи наиболее оправданными представляются антиглутаматергические средства (амантадин 200 мг/500 мл внутривенно капельно 5 раз, затем 200-300 мг/сут в 2-3 приёма), в качестве дополнительных (при недостаточной эффективности основного) оправдано использование ГАМКергических средств (топирамат 200 мг/сут в 2 приёма в течение не менее 1 мес с титрованием дозы по схеме: 50 мг/сут в течение 1 нед, с последующим увеличением дозы на 50 мг/сут каждую неделю).

II вариант отражает нарушение обратной внутренней модели движений, преимущественно вследствие нарушения лобно-мосто-мозжечковых связей. Таким образом, основным корректирующим мероприятием представляется улучшение их функций с применением нейромедиаторных средств (холина альфосцерат 800 мг/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, затем перорально 800 мг/сут в 2 приёма в течение не менее 1 мес) и неинвазивной нейромодуляции посредством ритмичной ТКМС на область контралатеральной стороне тремора премоторной области в следующем режиме: частота стимуляции 5 Гц, интенсивность субпороговая, продолжительность периода стимуляции — 5 с, продолжительность перерыва между стимуляцией — 25 с; на процедуру 500 импульсов, общая продолжительность — 10 мин. Лечебную ТКМС проводят 5 раз в неделю в течение 2 нед.

III вариант в наибольшей степени связан с нестабильностью в спинально-мозжечковых путях обратной связи и существенно зависит от периферической афферентации, поэтому патогенетически оправдано помимо холинергических и ГАМКергических средств применение тиоктовой кислоты, улучшающей функцию центральных сенсорных путей (в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно в течение 7 дней, затем перорально 600 мг/сут в 1 приём в течение не менее 1 мес).

С учетом того, что IV вариант связан как с центральным осциллятором (выпадение дофаминергических нигростриатных проекций), так и дисбалансом стабилизирующих спинально-мозжечковых рефлексов, то для коррекции первого нарушения оправдано применение дофаминергических средств (прамипексол в дозе 1 мг/сут в 2 приёма в течение не менее 1 мес с титрованием дозы по схеме 0,25 мг/сут с повышением на 0,25 мг/сут каждую неделю), второго — сочетание холинергических, ГАМКергических препаратов и средств, улучшающих функции сенсорных проводящих путей, которые при необходимости дополняли ТКМС. Сочетание ГАМКергических, холинергических средств и препаратов, улучшающих функции сенсорных проводящих путей также применимо и при изолированной титубации (V вариант). По необходимости при III и IV варианте целесообразно применение ортопедических устройств (ортезы, утяжелители весом 500-1000 грамм), гасящих дрожательные колебания в наиболее функционально важных суставах верхней конечности.

Результаты применения дифференцированной схемы терапии оценивались с помощью шкалы Фана (повторное исследование проводили через 2 мес после начала лечения). Позитивный эффект в плане снижения выраженности тремора отмечался практически у всех пациентов с дистальным постуральным и постуральным интенционным тремором, а также с дистальным интенционным тремором (100 и 94,1% соответственно); в этих же группах у большинства пациентов отмечалось снижение связанных с тремором функциональных нарушений (85,7 и 76,5% соответственно). Снизить выраженность дрожания удалось и у большинства пациентов с дистальным и проксимальным интенционно-постуральным дрожанием (87,0%), однако частота функционального улучшения у них оказалась ниже (65,2%). При треморе

Холмса у 75,0% удалось снизить выраженность тремора покоя и постурального, в меньшей степени (у 50%) — интенционного компонента; функциональное улучшение отмечалось только в 25,0% случаев. Похожая ситуация отмечалась и при варианте 3 — постурапьный компонент удалось уменьшить у всех 7 пациентов с интенционно-постуральным тремором, а интенционный компонент — у 18 из 21 пациента с данным типом тремора. Выраженность титубации удалось снизить у 9 из 14 пациентов (64,3%). Статистически значимое снижение оценки по шкале Фана отмечено при 1-3-м вариантах дрожания, но не при треморе Холмса (рис. 5).

Me, LQ-UQ, MirbMax 160 -1-,-,-.-.-.-

О -----I___■ ___

12 3 4 I П1 До лечения

ЬУ-А После лечения

Вариакты тремора

Рис. 5. Динамика оценки по шкале Фана до и после дифференцированного лечения при различных вариантах тремора у пациентов с РС.

Выводы

1. По результатам клинических, электронейрофизиологических исследований больных рассеянным склерозом выделены пять вариантов тремора: 1-й — дистальный постуральный и постурально-интенционный (24.1%); 2-й — дистальный интенционный (29,3%); 3-й — проксимальный и дистальный интенционный и интенционно-поструальный (36,2%); 4-й Холмса — сочетание тремора покоя, постурального и интенционного тремора (6,9%); 5-й — аксиальный (24,1%).

2. Нейрофизиологические характеристики различных вариантов тремора следующие. Вариант 1: синхронный ЭМГ паттерн (85,7%), средняя частота 5,5 Гц, низкая зависимость от периферических пертурбаций (14,3%), частая перезагрузка при ТКМС (92,9%) с индексом перезагрузки 0,73, паттерн 3 ДЛР (78,6%); вариант 2: синхронный паттерн (70,6%), средняя частота 4,8 Гц, высокая зависимость от периферических пертурбаций (76,4%), редкая перезагрузка при ТКМС (35,3%) с индексом перезагрузки 0,59, паттерн 4 ДЛР (70,6%); вариант 3: синхронный (33,3%) или альтернирующий/переходный (19,1%) паттерн, средняя частота 4,1 Гц, низкая зависимость от периферических

пертурбаций для постурального компонента (42,9%) и высокая — для интенционного (71,4%), частая перезагрузка при ТКМС (85,7%) с индексом 0,65 для постурального компонента; редкая (23,8%) перезагрузка с индексом 0,42 — для интенционного, паттерн 3 (38,1%) или 4 (52,4%) ДЛР; вариант 4: синхронный (75%, для тремора покоя) или атипичный (50,0% для акционного тремора) паттерн, средняя частота 3,9 Гц, низкая зависимость от периферических пертурбаций для тремора покоя (0%), высокая — для акционного (75%), частая (50%) перезагрузка при ТКМС с индексом 0,71 для тремора покоя и постурального (50,0% и 0,55 соответственно), паттерны 3 или 4 ДЛР (25,0 и 50,0% соответственно); вариант 5: альтернирующий/переходный паттерн ЭМГ (71,4%), средняя частота 3,5 Гц, зависимость от положения тела (100%), отсутствие влияние ТКМС на фазу осцилляции (100% случаях), сочетание с паттерном 4 ДЛР (57,1%).

3. Нейровизуализационные характеристики вариантов тремора следующие. Вариант 1 ассоциируется с очагами демиелинизации в медиальных отделах глубокого белого вещества полушарий мозжечка (42,9%), таламусе (42,9%) или кортикальной мозжечковой атрофией (16,9%); вариант 2 — с очагами в латеральных отделов полушарий мозжечка (70,6%), мосту и средних мозжечковых ножках (88,2%), белом веществе лобной доли в проекции моторной или премоторной зоны (23,5%); вариант 3 — с очагами в верхних мозжечковых ножках и среднем мозге (66,7%), в сочетание с очагами в мосту (52,4%) и средних мозжечковых ножках/полушариях мозжечка (61,9%); вариант 4 — с множественными или сливными очагами в среднем мозге (100%) и таламусе (75%); вариант 5 — с очагами в передней доле мозжечка или его черве (57,1%), продолговатом мозге/нижних мозжечковых ножках (35,7%).

4. В развитии дрожательного гиперкинеза при РС играют роль как центральные осцилляторы, так и нестабильность в цепях обратной связи; патологические осцилляции могут усиливаться за счёт спинальных и супраспинальных рефлекторных механизмов. Вариант 1, постуральный компонент варианта 3, тремор покоя при варианте 4 обусловлены преимущественно центральными осцилляторами. При варианте 2, интенционном компоненте варианта 3, постуральном и интенционном компоненте варианта 4 и варианте 5 основная роль принадлежит нестабильности путей обратной связи. Вовлеченные в генерацию тремора обратные связи при рассматриваемых вариантах не идентичны. При варианте 2 основное значение имеет нестабильность афферентных путей церебрального мозжечка (лобно-мосто-мозжечковых связей). При интенционном компоненте варианта 3, наряду с аналогичным механизмом, важное значение имеет нестабильность в эфферентных путях спинального и церебрального мозжечка. Постуральный и интенционный компонент варианта 4 отражают грубое нарушение функции эфферентных путей спинального мозжечка, стабилизирующих конечность, при варианте 5 аналогичные нарушения развиваются в путях, стабилизирующих аксиальную мускулатуру.

5. Симптоматическое лечение при различных вариантах тремора у больных РС должно включать методы лекарственной и физиотерапии, ортопедические

мероприятия, набор конкретных лечебных методов зависит от доминирующего механизма развития дрожательного гиперкинеза. При варианте 1 и постуральном компоненте варианта 3 показаны антиглутаматные или ГАМКергическые препараты, при треморе покоя варианта 4 — дофаминергические средства. При вариантах, обусловленных преимущественно нестабильностью систем обратной связи необходимы лекарственная и физиотерапия, направленная на улучшение функций соответствующих нейронных цепей (при варианте 2 — с помощью холинергических средств и неинвазивной нейромодуляции лобных двигательных центров; при варианте 3 и

4 — с помощью холинергических средств, препаратов для улучшения функции центральных сенсорных путей и неинвазивной нейромодуляции; при варианте

5 — с помощью холинергических средств и средств для улучшения функции центральных сенсорных путей); использование препаратов, блокирующих повышенную активность на различных уровнях двигательной системы (ГАМКергические препараты) (при вариантах 3, 4 и 5); ортопедических устройств (ортезы, утяжелители), гасящих дрожательные колебания в наиболее функционально важных суставах верхней конечности (при вариантах 3 и 4).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хабиров, Ф.А. Клинико-нейрофизиологические особенности дрожательного гиперкинеза при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и эссенциальном треморе / Ф.А. Хабиров, Л.А. Аверьянова, Е.В. Гранатов [и соавт.) // Практическая медицина. — 2014. — Т. 78 — № 2 — С. 52-60.

2. Аверьянова, Л.А. Клинико-нейрофизиологические и нейровизуализационные характеристики дрожательного гиперкинеза при рассеянном склерозе / Л.А. Аверьянова, Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 1-1. — С. 78-83.

3. Хабиров, Ф.А. Долгосрочная эффективность и переносимость отечественного биоаналога интерферона бета-1Ь для лечения рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, Л.А. Аверьянова [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 1-1. — С. 202-204.

4. Гранатов, Е.В. Медицинская реабилитация больных рассеянным склерозом с двигательными и чувствительными нарушениями / Е.В. Гранатов, Ф.А. Хабиров, Л.А. Аверьянов [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 1-1. — С. 165-169.

5. Хабиров, Ф.А, Опыт применения биоаналога интерферона бета-1Ь для лечения рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, Л.А. Аверьянова (и соавт.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т. 112. —№ 9. —С. 113-122.

6. Хабиров, Ф.А. Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности применения мексидола в лечении тревожных расстройств у больных рассеянным склерозом и хронической ишемией головного мозга / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, Л.А. Аверьянова [и соавт.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2012. — прил. — С. 6-9.

7. Дун, O.A. Математическое моделирование потребности в препаратах, изменяющих течение рассеянного склероза / O.A. Дун, Д.Х. Шакирова, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // Фармация. — 2012. — №. 2. — С. 34-38.

8. Хабиров, Ф.А. Сенсорные расстройства при рассеянном склерозе и возможности их коррекции тиоктовой кислотой / Ф.А. Хабиров, Т.Н. Хайбуллин, J1.A. Аверьянова [и соавт.] // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2010. — Т. 43. — № 1. — С. 37-40.

9. Хабиров, Ф.А. Центральные и периферические механизмы действия в реабилитации больных рассеянным склерозом с двигательным дефицитом / Ф.А. Хабиров, О.С. Кочергина, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2010. — Т. 43. — №1. — С. 32-36.

10. Khaybullin, Т. Tremor in multiple sclerosis (MS): different patterns of long latency reflexes suggest different underlying pathophysiological mechanisms / T. Khaybullin, F. Khabirov, L. Averyanova [et al.] // European Journal of Neurology. — 2014, —Vol.21 (Suppl. 1). — p. 510.

11. Хабиров, Ф.А. Диагностика рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, J1.A. Аверьянова [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии для практической медицины. Материалы первого научно-практического симпозиума в Северо-Восточном регионе Республики Татарстан. — 2013. — С. 54-57.

12. Хабиров, Ф.А. Современные методы лечения рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии для практической медицины. Материалы первого научно-практического симпозиума в Северо-Восточном регионе Республики Татарстан. — 2013. — С. 57-60.

13. Аверьянова JI.A. Клинико-нейровизуализационный анализ дрожательного гиперкинеза у больных PC / JI.A. Аверьянова, Т.И. Хайбуллин, Е.В. Гранатов [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии: материалы Поволжской научно-практической конференции. —2012. — С. 10-11.

14. Хабиров, Ф.А. Рассеянный склероз в Республике Татарстан / Ф.А Хабиров, H.H. Бабичева, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии: материалы Поволжской научно-практической конференции. — 2012. — С. 1213.

15. Хабиров, Ф.А. Оценка эффективности современного дифференцированного подхода в реабилитации больных рассеянным склерозом / Ф.А Хабиров, H.H. Бабичева, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии: материалы Поволжской научно-практической конференции. — 2012. — С. 3031.

16. Бабичева, H.H. Эпидемиология рассеянного склероза в Республике Татарстан / Н.Н Бабичева, Т.И. Хайбуллин, JI.A. Аверьянова [и соавт.] // X Всероссийский съезд неврологов с международным участием. Материалы съезда. — 2012. — С. 200.

17. Аверьянова JI.A. Анализ клинико-нейровизуализационных характеристик дрожательного гиперкинеза у больных PC/ JI.A. Аверьянова, Т.И. Хайбуллин,

Е.В. Гранатов [и соавт.] // Инновационные методы диагностики и лечения в неврологии: материалы Республиканской научно-практической конференции. — 2012, —С. 6-7.

18. Гранатов, Е.В. Реабилитационное лечение больных рассеянным склерозом с сочетанными координаторно-двигательными и проприоцептивными расстройствами / Е.В. Гранатов, Ф.А. Хабиров, Л.А. Аверьянова [и соавт.] // Инновационные методы диагностики и лечения в неврологии: материалы Республиканской научно-практической конференции. — 2012. — С. 19-21

19. Гранатов, Е.В. Комплексная реабилитация больных рассеянным склерозом. Учебно-методическое пособие / Е.В. Гранатов, Ф.А. Хабиров, Л.А. Аверьянова [и соавт.]. — Казань, 2012. — 28 с.

СПИСОК БП — болезнь Паркинсона. ВЦП — время центрального проведения (время проведения по проводящим путям головного и спинного мозга двигательного импульса при ТКМС или сенсорного импульса при исследование ССВП). ДЛР — длиннолатентные рефлексы при стимуляции срединного нерва (ДЛР 1, 2, 3 — первый, второй, третий компоненты

длиннолатентных рефлексов

соответственно).

ЗВП — зрительные вызванные потенциалы.

КЛР — коротколатентный рефлекс при стимуляции срединного нерва. МВП — моторные вызванные потенциалы.

СОКРАЩЕНИИ

РС — рассеянный склероз.

ССВП — соматосенсорные

вызванные потенциалы.

ТКМС — транскраниальная

магнитная стимуляция.

ЦНС — центральная нервная

система.

ЦСГ — цифровая спиралография. ЭМГ — электромиография. ЭТ — эссенциальный тремор. ЭЭГ — электроэнцефалография. Ме — медиана переменной. М — среднее арифметическое переменной.

— стандартное отклонение. ЬС> — нижний квартиль переменной.

и<3 — верхний квартиль переменной.

Подписано в печать 29.12.2014 г. Формат: 60x84 1/16. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100 экз. Заказ 1275.

Типография ФГБОУ ВПО КГАУ г. Казань, ул. К. Маркса 65, тел. 567-45-40