Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинические характеристики рассеянного склероза с учетом социально-демографических и эпидемиологических особенностей в Республике Татарстан

На правах рукопцси

БАБИЧЕВА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА С УЧЕТОМ СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИХ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ

ТАТАРСТАН

14.01.11. — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 ЯНВ 2015

Казань — 2014

005557246

005557246

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хабиров Фарит Ахатович.

Официальные оппоненты:

Белова Анна Наумовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Приволжский федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава Российской Федерации, руководитель отдела функциональной диагностики, Нижний Новгород. Бахтиярова Клара Закиевна, доктор медицинских наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации, профессор кафедры неврологии с курсом нейрохирургии и медицинской генетики, Уфа.

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт Петербург.

Защита состоится «24» марта 2015 года в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 36 и на сайте www.kgma.info)

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета: кандидат медицинских наук, доцент

Е.К. Ларюкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одной из актуальных проблем в неврологии остается рассеянный склероз (PC) — тяжелое прогрессирующее заболевание нервной системы, поражающее людей молодого возраста 18-45 лет, а в ряде случаев дебютирующее и детском возрасте (в 12-16 лет), что придаёт проблеме особую социальную значимость. Ранее проведенные эпидемиологические исследования позволили выявить частоту и распространенность рассеянного склероза в различных странах. Используя методы, применяемые для изучения эпидемиологии, стало возможным выявить факторы в той или иной степени влияющие на риск развития заболевания, особенности клинических форм заболевания [Хабиров Ф.А., Бойко А.Н., Девликамова Ф.И. и соавт., 2010; Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и соавт., 2011; Goodin D.S., 2014].

Симптомы поражения нервной системы при рассеянном склерозе многообразны, наиболее типичны для него центральные парезы и параличи, нарушение функций черепных нервов, мозжечковая симптоматика, чувствительные нарушения, нарушения функций тазовых органов, эмоциональные и когнитивные расстройства. Трудности диагностики рассеянного склероза объясняются полиморфизмом клинических проявлений в дебюте заболевания, высокой частотой атипичных вариантов течения, что делает актуальным и практически значимым углублённое изучение основных клинических характеристик заболевания, как в дебюте, так и на более поздних стадиях, которое позволит спрогнозировать дальнейшее течение заболевания, и определить правильный выбор терапии.

Согласно современным представлениям PC относится к мультифакториальным заболеваниям. Течение PC характеризуется существенными индивидуальными вариациями и непредсказуемо. Следует отметить, что не только распространённость, но клиническая картина, течение, прогноз PC имеют особенности в зависимости от региона, популяции, и меняются со временем [Murray T.J., 2005; Ramagopalan S.V., Sadovnick A.D., 2011]. Это объясняет, почему проблемы эпидемиологии являются одним из наиболее обсуждаемых аспектов заболевания и обусловливает изучение региональных и временных особенностей PC.

Цель исследования: на основании изучения данных официального регистра больных PC Республики Татарстан изучить социально-демографические и клинико-эпидемиологические характеристики больных PC.

Задачи исследования:

1. Изучить основные эпидемиологические показатели PC в Республике Татарстан и провести их сравнительный анализ с показателями в других регионах России.

2. Изучить временные тенденции показателей распространённости и заболеваемости PC в Республике Татарстан.

3. Изучить демографические и клинические особенности больных PC в дебюте заболевания.

4. Изучить демографические и клинические особенности больных РС в развернутой стадии заболевания.

Научная новизна:

Получены современные достоверные сведения о распространённости и заболеваемости РС в Республике Татарстан; впервые продемонстрирована сезонная вариабельность заболеваемости РС, обоснована неоднородность распределения случаев РС по Республике Татарстан, представлена подробная демографическая характеристика больных РС в дебюте и развернутой стадии заболевания.

Практическая значимость

1. Разработана и внедрена схема активного выявления больных РС в Республике Татарстан, которая позволяет увеличить количество впервые диагностированных случаев на 16%.

2. Валидизированы прогностические факторы, позволяющие выявить повышенный риск неблагоприятного исхода (преждевременного наступления инвалидизации) и своевременно скорректировать терапию.

3. Уточнена чувствительность и специфичность нейрофизиологических методов, используемых в диагностике РС; установлена чувствительность и специфичность исследования ликвора на олигоклональные при диагностике РС в популяции Республике Татарстан.

Личное участие соискателя заключается в постановке целей и задач исследования, определении и разработке методов исследования. Автором лично проведен обзор, анализ и обобщение данных отечественной и зарубежной литературы по проблеме эпидемиологии РС, проведено клиническое неврологическое обследование всех пациентов. Основой объем нейрофизиологических исследований проведен лично автором. Соискателем проведен визуальный анализ МРТ головного мозга. Автор самостоятельно охарактеризовал социально-демографические особенности РС в каждом районе Республики Татарстан. Автор лично сформулировал положения выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Республика Татарстан относится к зоне среднего риска, в пределах Республики Татарстан распространённость не зависит от географической широты; неравномерность распространённости и заболеваемости определяется вариациями в возрастно-половом составе, недостаточно полным учётом новых случаев и этническим фактором.

2. Увеличение распространённости РС в Республике Татарстан обусловлено увеличением заболеваемости и снижением смертности с увеличением продолжительности жизни больных РС.

Апробация результатов исследования

Основные результаты исследования доложены на Поволжской научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Казань, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Инновационные методы диагностики и лечения в неврологии» (Казань, 2012), первом научно-практическом симпозиуме в Северо-Восточном регионе Республики Татарстан

«Актуальные вопросы неврологии для практической медицины» (Набережные Челны, 2013), VI Международном конгрессе «Нейрореабилитация» (Москва, 2014).

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность неврологических отделений Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический неврологический центр» Министерства Здравоохранения Республики Татарстан, а также в учебный процесс кафедры неврологии и мануальной терапии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 13 печатных работ (в том числе 9 работ опубликованы в журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает 324 источника, из них 101 отечественных и 223 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами, 31 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена в Республиканском клинико-диагностическом центре по демиелинизирующим заболеваниям Министерства Здравоохранения РТ (РКДЦ ДЗ МЗ РТ, www.rkbvl.ru), где с 2008 г. внедрена система электронной диспансеризации больных РС «Парацельс», содержащая в том числе и их полные истории болезни. Из базы данных указанной системы были выкопированы основные демографические (возраст, пол, социальный статус, место проживания) и клинические (возраст начала заболевания, клинические проявления в дебюте, продолжительность и тип течения РС, степень инвалидизации по шкале ЕОББ) всех пациентов с РС, проживающих в РТ.

По состоянию на 30 октября 2014 г. в РТ зарегистрировано 1632 пациента с РС, составившие основной объект исследования, их данные в полном объёме учитывались при анализе социально-демографических характеристик. При расчете показателей заболеваемости и распространённости также учитывались данные 99 пациентов, выведенных из регистра в 2010-2014 гг.: вследствие миграции за пределы РТ (п = 13), либо смерти (п = 86). Последняя подвыборка составила объект исследования в анализе летальности и её структуры. Анализ социально-демографических и клинических характеристик в дебюте заболевания проведен на 619 пациентах, заболевание у которых было впервые

выявлено в 2010-2014 гг. Анализ показателей, характеризующих течение и инвалидизацию, а также расчет прогностических факторов базировался на данных 1598 пациентов, 34 субъекта (менее 2,1%) были исключены в силу высокой доли пропущенных анализируемых переменных (рис. 1).

Анализ социально-демографических характеристик

_Л_

Анализ смертности

лЛ

п=619

п=1632

п=1598

п=86

Клиническая характеристика в дебюте заболевания

Y

Анализ течения и прогноза

Y

Анализ распространенности

Рис. 1. Разделение общей выборки пациентов с PC в зависимости от видов проведенного анализа.

Всем больным проводилась оценка неврологического статуса по стандартизированным функциональным системам Курцке с определением интегральной оценки инвапидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale). Для оценки тяжести течения PC определяли показатель по шкале MSSS (multiple sclerosis severity scale).

Для оценки функционального состояния наиболее часто вовлеченный в патологический процесс при PC путей зрительного анализатора, пирамидных трактов и путей глубокой чувствительности ЦНС осуществляли регистрацию зрительных (ЗВП), двигательных (ДВП) и соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП) соответственно.

Исследование ЗВП и ССВП с верхних конечностей осуществляли на компьютерном нейрофизиологическом комплексе «Нейрон-Спектр-4/ВП» с использованием ПО «Нейро-МВП» (ООО «Нейрософт», Иваново, Россия). Из полученных показателей ЗВП для дальнейшего анализа использовали наиболее воспроизводимый и клинически значимый пик Р100 (учитывали его латентность, амплитуду и межокулярную асимметрию латентности). Из показателей ССВП в последующем анализировали значения латентностей пиков N13, N20, N30 и Р45, амплитуды компонентов N30-P45, времени центрального сенсорного проведения (разница между латентностью пиков N20 и N13).

Для вызывания ДВП применяли транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) по стандартной методике на нейрофизиологическом комплексе «Нейро-МС/Д» (Нейрософт, Россия). Оценивали количественные

временные и амплитудные характеристики ДВП и время центрального проведения (ВЦП).

С целью определения наличия в ликворе интратекально синтезируемых олигоклональных иммуноглобулинов класса G (Ig G) проводили исследование ликвора и сыворотки крови больных по методике гель-электрофореза с изоэлектрофокусированием и иммуноблотингом. Весь комплекс данных исследований осуществлялся на аппарате «Hydrasis 2 sean» (Sebia, Франция) в условиях клинической лаборатории РКНЦ (РКДЦ ДЗ МЗ РТ).

Больным проводили МРТ головного мозга с силой магнитного поля 1,5 Тл по стандартной методике на томографе «Siemens Magnetom» (Германия). В последующем анализировали качественные и количественные характеристики очагов демиелинизации.

Статистический анализ данных осуществляли на IBM РС-совместимом компьютере с использованием ПО StatSoft Statistica 7.0 и Excel из пакета MS Office 2003. При расчете показателей заболеваемости, распространённости, о национальном составе и структуре летальности в РТ использовались официальные данные ежегодных отчётов Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Республики Татарстан (Татарстанстат). Для стандартизации показателей заболеваемости и распространённости по возрасту и полу использовался прямой метод. Для оценки географической гетерогенности распределения случаев PC в РТ использовались тесты Гейла (Gail) и Оливейры (Oliveira), а для выявления пространственной аутокорреляции — тесты Оно-Айоки (Ohno-Aoki) и Морана (Moran). Для вычисления и первых и вторых использовались соответствующие модули в ПО Dismap for Windows (Peter Schlattmann, 1997) [Schlattmann P., Bohning. D., 1993]. Данное ПО также использовалось для моделирования распространённости PC в РТ (иерархическая байесовская модель), оценки потенциального вклада географических и иных факторов и картирования (mapping) частотных характеристик PC в РТ [Lawson А.В., Williams F.L.R., 2001; Fromont A., Binquet С., Sauleau Е.А. et al., 2010].

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Основные клинико-эпидемиологические характеристики больных PC, проживающих в РТ и находящиеся на диспансерном наблюдении в РКДЦ ДЗ МЗ РТ представлены в табл. 1. Изучение показателей заболеваемости и распространённости PC в 2010-2014 гг. подтвердило наличие ожидаемой вариабельности данных показателей в отдельных районах РТ (табл. 2). В целом, в РТ распространённость PC составляет 42,52 на 100 000 населения, она выше у женщин, чем у мужчин (55,60 и 27,32 на 100 000 соответственно).

Таким образом, по принятой современной градации, РТ относится к зоне среднего (умеренно высокого) риска PC. Прослеживается стабильный рост распространённости, наблюдаемая тенденция никак практически не меняется при стандартизации по возрастно-половому составу, она же наблюдается практически во всех районах РТ (рис. 2).

Таблица 1.

Клинико-эпидемиологическая характеристика больных РС в РТ.

Показатель Значение

Общее количество больных РС, абс., 2014 г. 1632

Средний возраст впервые заболевших РС, лет 34,28

Соотношение мужчин/женщин впервые заболевших РС 1/2,28

Средний возраст больных РС 43,44 (12,91)

Соотношение женщины/мужчин среди всех больных РС, % 29,72/70,28 (1/2,36)

Заболеваемость РС (на 100 000 населения), 2014 г. 3,49

Распространенность РС (на 100 000 населения), 2014 г. 42,52

Распределение по типу течения, абс. (%)

Ремиттирующее-рецидивирующее (РРТ) 772 (47,28)

Вторично-прогрессирующее (ВПТ) 697 (42,72)

Первично-прогрессирующее (ППТ) 163 (9,99)

Средняя продолжительность заболевания М(8Б), лет 11,51 (8,41)

Количество обострений РС в год МеГиО; Ь01*, абс. 0,75 Г0,25; 1,51

Время от начала РС до постановки диагноза [М(8Э)], нед, 2014 г. 30,6 (16,0)

Доля пациентов с КИС РС среди впервые обратившихся больных, %, 2014 г. 51,8

Средняя продолжительность от начала РС до трансформации в ВПТ Ме |ЪС>; иСЛ, лет** 7,00 [4; 13]

Доля сельских жителей среди пациентов с впервые выявленным РС, %, 2014 г. 16,1

ЕББЗ (МеГЬ0;и01), баллы 4 Г2,5; 6,01

\1SSS (Ме|ТС>;иО]), баллы 5,24 Г3,34; 7,181

Летальность на 1000,2013 г. 9,14

В то же время в отдельных районах распространённость различается более чем в 4 раза — от 15,79 до 80,34 (рис. 3). Столь часто обнаруживаемый в эпидемиологических исследованиях РС географический градиент в РТ не выявлен и распространённость заболевания в северных областях не выше, чем в южных, что подтверждается отсутствием корреляции между распространённостью РС в регионах и их географической широтой.

Этот факт, впрочем, не удивителен, поскольку большая часть РС находится в пределах одной географической широты (56°). Следовательно, неравномерность распределения заболевания на территории РТ должна объясняться иными факторами. Судя по результатам наших исследований таких причин несколько. Во-первых, некоторый вклад (до 10% различий) вносит вариабельность в возрастно-половой структуре между различными районами и при коррекции различия в общем имеют тенденцию несколько сглаживаться. Особенно очевидно влияет стандартизация на

распространённость среди городского и сельского населения (изменение показателей соответственно от 44,75 и 35,41 до 42,94 и 40,62 на 100 ООО населения). Не смотря на это, различия частоты РС среди городского и сельского населения сохраняются, что тоже может вносить какую-то роль в общую вариабельность, хотя и незначительную, поскольку статистически значимой корреляции между распространённостью РС и долей сельского населения в районе не обнаружилось.

Таблица 2.

Распространённость и заболеваемость РС в основных городских округах и _муниципальных районах РТ. _

Район РТ Количество больных с РС Распространённость в 2014 г. на 100 000 Заболеваемость на 100 000

Р1 Р2 Зф Зо

РТ в целом 1632 42,52 - 3,53* -

Мужское население 485 27,32 - 2,48* —

Женское население 1147 55,60 - 5,69* —

Городское население 1307 44,75 42,94 3,75* -

Сельское население 325 35,41 40,62 2,88* -

1. г. Казань 594 49,88 49,18 4,09 3,42

2. г. Набережные Челны 252 48,27 47,38 3,53 3,16

3. Агрызский р-н 6 16,55 18,73 1,37 2,81

4. Азнакаевский р-н 25 39,34 41,76 3,51 2,79

5. Аксубаевский р-н 5 16,32 16,49 0,80 2,91

б. Актанышский р-н 15 47,89 48,83 3,16 2,75

7. Алексеевский р-н 13 49,80 50,39 3,82 2,95

8. Алькеевский р-н 7 35,59 41,43 3,78 2,77

9. Альметьевский р-н 76 37,73 37,64 3,01 3,12

10. Апастовский р-н 10 47,61 33,73 1,17 2,71

11. Арский р-н 12 23,04 25,02 1,45 3,08

12. Атнинский р-н 5 37,57 40,23 1,85 2,86

13. Бавлинский р-н 18 50,31 53,17 2,77 2,79

14. Балтасинский р-н 9 26,62 28,24 3,96 3,03

15. Бугульминский р-н 33 30,23 31,76 2,72 2,98

16. Буинский р-н 19 42,60 47,70 5,00 2,75

17. Верхнеуслонский р-н 12 72,21 73,73 4,51 2,80

18. Высокогорский р-н 23 50,91 52,50 3,39 3,03

19. Дрожжановский р-н 6 24,82 24,01 2,00 2,90

20. Елабужский р-н 41 48,99 48,39 3,02 3,20

21. Заинский р-н 17 29,84 31,66 2,17 2,95

22. Зеленодольский р-н 60 37,08 39,77 4,06 2,92

23. Кайбицкий р-н 6 41,50 48,38 5,11 2,74

24. Камско-Устьинский р-н 8 49,34 48,94 3,02 2,72

25. Кукморский р-н 23 44,69 49,49 4,35 2,91

26. Лаишевский р-н 6 15,79 15,70 2,01 2,93

27. Лениногорский р-н 32 37,30 35,78 4,06 2,94

28. Мамадыщский р-н 22 49,78 52,31 2,24 2,88

29. Менделеевский р-н 10 32,96 33,40 2,47 2,99

30. Мензелинский р-н 13 44,62 48,86 2,56 2,80

31. Муслюмовский р-н 5 23,76 25,66 1,16 2,60

32. Нижнекамский р-н 111 40,54 40,09 3,02 3,13

33. Новошешминский р-н 11 80,34 86,06 8,97 2,77

34. Нурлатский р-н 21 35,48 37,23 2,51 2,93

35. Пестрейинский р-н 10 33,08 35,02 3,38 3,02

36. Рыбно-Слободский р-н 8 29,91 34,56 0,92 2,63

37. Сабинский р-н 7 22,47 23,16 0,80 2,95

38. Сармановский р-н 6 16,51 16,48 1,37 2,83

39. Спасский р-н 5 25,18 29,43 1,24 2,88

40. Тетюшский р-н 11 46,46 52,91 4,12 2,72

41. Тукаевский р-н 16 42,06 38,72 2,01 2,73

42. Тюлячинский р-н 2 14,18 13,98 1,76 3,01

43. Черемшанский р-н 7 35,11 37,14 1,24 2,90

44. Чистопольский р-н 25 31,44 33,75 1,57 2,87

45. Ютазинский р-н 9 42,42 40,83 2,33 2,71

Примечания: Р1 — показатель фактической распространённости; Р2 — показатель распространённости, корректированный по возрасту и полу на общую популяцию РТ; Зф — фактическая заболеваемость, вычислена за период с 2010 по 2013 гг.; Зо — ожидаемая заболеваемость (исходя из усредненных по РТ показателей); * — по состоянию на 2013 г.

2010 2011 2012 2013 2014

|р Фактическая И Корректированная |

Рис. 2. Динамика распространённости РС в РТ в 2010-2014 гг.

Тем не менее, большинство областей с низкой распространённостью относится к преимущественно сельскохозяйственным районам, а в районах, имеющих крупные города распространённость несколько выше. Отмеченная тенденция в разнице распространённости РС между городским и сельским населением является весьма частой, о ней сообщалось в большинстве

отечественных и зарубежных исследований (обратная ситуация возможна, но отмечается редко, например, в кластерах на Сардинии и обусловлена генетическими факторами).

Рис. 3. Фактическая (А) и корректированная (Б) распространённость РС в городских округах и муниципальных образованиях РТ. Примечание: коды городских округов и муниципальных районов соответствуют нумерации в табл. 1.

Причины различий в распространённости РС среди городского и сельского населения в РФ и других регионах мира остаются до конца

неясными, предложено несколько гипотез, но с нашей точки зрения большее значение имеет меньшая обращаемость сельского населения за медицинской помощью и тенденция молодых субъектов с РС (и другими хроническими тяжелыми заболеваниями) по возможности переезжать в города из-за большей доступности медицинской помощи. Ещё одним фактором может быть этнический состав популяции, который сильно варьирует в различных районах РТ. Априорно, по совокупности существующих данных, можно было бы считать, что распространённость должна быть выше в районах с большим количеством русских, по сравнению с районами с большим количеством татар, однако значимой корреляции выявить не удалось (г = -0,253, р>0,05).

Наконец, не исключается роль простой случайности. Появление или исчезновения даже одного-двух случаев в районе вполне ожидаемо с точки зрения теории вероятности, но окажет существенное влияние на показатели распространённости или заболеваемости, если население района малочисленно (несколько десятков тысяч). Действительно, при байесовском моделировании распространённости РС (предназначенном как раз для сглаживания влияния фактора случайности в малых популяциях), разница между районами существенно сгладилась, хотя и не исчезла полностью (прогнозируемая распространённость составила приблизительно 40 на 100 ООО, что соответствует средней по РТ, но, в то же время, сохранялись области как с пониженной (20 на 100 0000), так и с повышенной (50 на 100 000) распространённостью (рис. 4).

вариаций) распространённости РС в РТ.

Коррекция модели с использованием в качестве ковариантных предикторов географической широты, доли сельского населения и этнического состава существенно на гетерогенность распределения не повлияли. В то же время, использование для коррекции такого показателя как количество направлений на консультацию в РКДЦ ДЗ МЗ РТ на 100 000 населения,

который сильно позитивно коррелировал с распространённостью РС, практически полностью нивелировало гетерогенность: предсказанная распространённость РС в РТ при коррекции по данному показателю составила от 40 до 50 на 100 ООО (рис. 5 ).

Рис. 5. График рассеяния при анализе корреляции распространённости РС с частотой активных направлений в РКДЦ ДЗ МЗ РТ в районах РТ.

Естественно, интерпретация количества направлений в РКДЦ ДЗ МЗ РТ как суррогатного маркёра выявляемое™ РС в районе не бесспорна. Например, можно предположить, что низкая частота направлений является следствием малого количества случаев РС в районах. В то же время учёт доли случаев РС среди направленных на консультацию в РКДЦ ДЗ МЗ РТ позволяет отклонить это предположение. Указанный показатель составляет не более 18% и практически не варьирует ни во времени, ни в зависимости от региона. Иначе говоря, частота возникновения случаев, подозрительных на РС более чем в 5 раз выше, чем истинная частота новых случаев РС, и количество направлений на консультацию не должно сильно зависеть от заболеваемости РС (тем более нет оснований предполагать различия в частоте таких повсеместно распространённых заболеваний как цереброваскулярная патология и мигрень, которые и составляют основную массу поводов для дифференциальной диагностики).

Ситуация с заболеваемостью в общих чертах повторяет таковую с распространённостью. В целом по РТ показатель заболеваемости в 2014 г. составил 3,49 на 100 000 населения в год, но существенно варьировал по районам — от 0,80 до 8,97 на 100 000 в год.

В отличие от распространённости, тенденция к повышению заболеваемости прослеживается не столь отчётливо, в последние 2 года наблюдается стабилизация показателей, особенно при коррекции на возрастно-половую структуру популяции (рис. 6).

Рис. 6. Динамика заболеваемости РС в РТ в 2010-2014 гг.

Фактическая заболеваемость, как и распространённость сильно варьируют в районах РТ, при этом, она в то же время не повторят распространённость, различаясь в два и более раза в районах с сопоставимой распространённостью, см. рис. 7.

Рис. 7. Заболеваемость РС в городских округах и муниципальных районах РТ (усредненные показатели за 2010-2014 гг.). Коды городских округов и муниципальных районов соответствуют нумерации в табл. .

Ещё одной особенностью является сильное отклонение наблюдаемой заболеваемости по сравнению с ожидаемой, причем вектор смещения варьирует

от района к району, с некоторым доминированием тенденции к снижению относительно прогнозируемого значения.

Средний возраст пациентов с РС в РТ оказался 43,44 (ниже, чем в общей популяции РТ — 38,91, что отражает незначительное количество детей с РС) с вариациями от 14 до 85 лет; во всех возрастных категориях отмечалось преобладание женщин — от 1,38 до 4,50 (не принимая во внимание показатель у пациентов до 15 лет вследствие малого количества субъектов в этой возрастной группе). Распределение больных РС по возрасту отражено на рис. 8, отмечается смещение гистограммы вправо (то есть, прослеживается тенденция к преобладанию лиц среднего и пожилого возраста).

Рис. 8. Распределение пациентов с впервые диагностированным РС по возрасту и полу.

Причины вариабельности, вероятно, близки к таковым для распространённости: различная возрастно-половая структура, различия в заболеваемости между сельским и городским населением, роль этнических факторов (с которыми обнаружена слабая корреляция) и простой случайности. Так, ни в одном из районов с неожиданно высокой частотой новых случаев, она не является стойкой и воспроизводимой из года в год на протяжении анализируемого периода. Во всех районах РТ прослеживается схожая ситуация — «аномально» высокая заболеваемость, отражающая появление 1-2 случаев в районе с небольшим населением сменяется нулевой заболеваемостью в последующие годы. Соответственно, при вычислении кумулятивной заболеваемости за несколько лет, высокие показатели имеют тенденцию к снижению. Что касается районов с неожиданно низкой заболеваемостью по отношению к ожидаемой, то тут наиболее значимым следует считать недоучет новых случаев: по данным корреляционного анализа обнаружена сильная позитивная связь между заболеваемостью в районе и количеством направлений в РКДЦ ДЗ МЗ РТ из этого района на 100 ООО населения (г = 0,79, р<0,0001).

Напротив, статистические тесты на гетерогенность и пространственную автокоррелляцию для заболеваемости оказались не значимыми.

Для нивелирования негативной ситуации с выявлением РС в регионах РТ мы разработали и внедрили практику в 2010-2011 гг. систему по активному выявлению больных РС, включающую три основных группы мероприятий — информационную поддержку в средствах массовой информации (сайт РКДЦ ДЗ МЗ РТ в сети Интернет с доменным именем www.rkbvl.ru с соответствующими санитарно-просветительными материалами, постоянно информирование неврологов центральных районных больниц), заочные (онлайн) консультации медицинской документации (на том же сайте) и выезды специалистов центра в районы РТ (с частотой 2 в год при населении до 50 ООО или 3 раза в год при населении более 100 000) с целью осмотра всех случаев, подозрительных на РС или иные демиелинизирующие заболевания. В результате, количество сельских жителей среди впервые выявленных случаев РС, которое до 2010 г. составляло 7%, в настоящее время достигло 16% (р<0,01) (рис. 9).

2010 2011 2012 2013 2014

□ Доля жителей села среди пациентов с впервые выявленным РС, %

Рис. 9. Доля сельских жителей среди пациентов с впервые выявленным РС в 2010-2014 гг.

Анализ динамики показателей заболеваемости и распространённости во времени выявил следующие тенденции. Распространённость за анализируемый период стабильно возрастает (с 30,21 до 42,51 на 100 000). Заболеваемость увеличивалась в 2010-2012 гг. (с 2,81 до 3,76), но в 2013-2014 гг. остаётся относительно стабильной (3,49—3,50 на 100 000 в год). Относительно быстрое увеличение распространённости, впрочем, также обусловлено и снижением летальности больных РС. Впервые продемонстрированы в РТ сезонные колебания заболеваемости РС: частота новых случаев повышается в апреле-июне, а также в сентябре-октябре (рис. 10).

о

Янв Фев Map Апр Май Июн Июл Авг Сен Окт Ноя Дек ]□ Впервые выявленные случаи, % I

Рис. 10. Распределение впервые выявленных случаев РС в зависимости от месяца.

Указанные вариации отражают реальные колебания, так как количество обращений в РКДЦ ДЗ МЗ РТ не подвержено существенным вариациями в зависимости от месяца года. В последние годы принято считать, что в силу предполагаемой большей чувствительности женщин к гипотетическим средовым факторам риска РС у них происходит диспропорциональное увеличение заболеваемости, вследствие чего отношение женщины/мужчины увеличивается. В РТ данная тенденция, однако, не прослеживается, и отношение женщины/мужчины в анализируемый период сильно варьировало (в пределах от 1,95 до 2,87), но однонаправленных изменений зарегистрировано не было. При клинико-эпидемиологическом анализе общей выборке больных РС в РТ отмечено существенное преобладание лиц зрелого и пожилого возраста. Средний возраст больных составил 43,44 года, что выше (р<0,01), чем в общей популяции, а количество лиц в возрасте 45 лет и старше достигает почти 50 %. Этот факт вносит существенные коррективы в традиционную концепцию, что РС является заболеванием лиц молодого возраста. Возможно, что оказывают влияние изменение социальных условий жизни, смещение границ «социального графика» (преимущественное рождение детей после 30 лет, активная миграция населения, часто с целью профессионального обучения и карьерного роста). Во всех возрастных группах преобладают женщины (в целом прослеживается тенденция к увеличению соотношения женщины/мужчины с возрастом).

Среди впервые заболевших РС средний возраст составил 34,28 лет, соотношение женщины/мужчины — 2,28, что сопоставимо с данными большинства отечественных исследований. В то же время обращают внимание два аспекта. Во-первых, относительно большое количество пациентов с поздним дебютом (после 50 лет) — 12,27%. При этом соотношение женщины/мужчины составило 3,47, что было даже выше, чем в более молодых возрастных группах, и также вносит коррективы в традиционные представления о сглаживании диспропорции по полу при увеличении возраста заболевших. Во-вторых, диспропорционально низкой представляется доля

заболевших до 15 лет — 0,48%, что почти на порядок ниже ожидаемой. Судя по тому, что у 11% субъектов из следующей возрастной группы (15-25 лет), ретроспективно обнаруживались анамнестические указания на эпизоды неврологических субъективных и объективных неврологических нарушений, которые можно было бы расценить как дебют РС, низкое количество детей до 15 лет с РС свидетельствует скорее не об региональных особенностях, а об имеющей место гиподиагностике РС в педиатрической практике. Из всех возможных вариантов дебюта РС доминировали ретробульбарный неврит (16,32%) и синдром неполной поперечной миелопатии (20,36%), а также полифокальные нарушения (14,7%) (рис. 11).

Из вариантов течения с наибольшей частотой регистрировали ремитирующее (47,28%) и вторично-прогрессирующее (42,72%) течение; нередко отмечалось и первично-прогрессирующее течение (9,99%), данный показатель оказался выше, чем в некоторых других регионах РФ, возможно, это связано с систематической ошибкой диагностики (рис. 12).

РТ впт ппт

[□Количество больных, % |

Рис. 12. Распределение пациентов с РС по типам течения.

Среднегодовая частота обострений у больных с ремитирующим РС

составила 0,75 [0,25; 1,5] (сопоставимо с данными отечественных и европейских исследований), а среднее время (лет) трансформации во вторично-прогрессирующее течение — 7,00 [4; 13]. Последний показатель меньше, чем в крупных европейских эпидемиологических исследованиях, однако с учётом широкого межквартильного интервала эта диспропорция скорее отражает случайную вариацию, нежели чем какие-либо закономерности.

Средняя продолжительность заболевания у больных РС составила 11,51 (8,41) года, хотя наибольшее количество субъектов приходилось на период от 5 до 15 лет, у 35% продолжительность заболевания превышала 15 лет, а у 12% — 25 лет (рис. 13).

30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00

У лт л

г 1 ,лм

я

\ Щ11 1 у^а ^ 11.10 „

ял 1 1 1 Г 1

до 5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30 более 30

□ Количество больных, %

Рис. 13. Распределение пациентов с РС по продолжительности заболевания.

Указанные особенности, наряду с описанным выше большим количеством больных пожилого возраста, свидетельствует об относительно благоприятном течении РС в изучаемой популяции. Действительно, при анализе распределения больных РС в зависимости от оценки по шкале МЗББ (отражает скорость прогрессирования заболевания) на нижний перцентиль приходилось 12% пациентов, на нижний квартиль — 29,4%. На злокачественные, быстропрогрессирующие формы (верхний перцентиль) приходилось 5% субъектов. Медиана оценки М8Б8 составила 5,24 [3,34; 7,18] . Медиана оценки по шкале ЕББВ составила 4 [2,5; 6,0]. Таким образом, четверть больных имели оценку по шкапе ЕЭВБ 6,5 и более, что представляется весьма важным, поскольку при такой степени инвапидизации, особенно у пациентов пожилого возраста, применение ПИТРС, как правило, не показано в силу их неэффективности и повышенного риска развития тяжелых побочных эффектов. Следовательно, единственным методом помочь этой категории больных является нейрореабилитация и симптоматическая терапия, которые, как мы показали ранее, при правильном применении значимо улучшают и бытовую приспособленность и качество жизни у этих пациентов.

Описан целый ряд клинических и параклинических прогностических

факторов, позволяющих с помощью их выявления оценить вероятность достижения субъектом основных точек инвалидизации. Установлено, что их применимость существенно варьирует в различных регионах и популяциях. Мы проанализировали валидность наиболее надежных и воспроизводимых прогностических факторов — возраста начала РС, поражение двух и более функциональных систем в первый год заболевания, частота обострений в первые 3 года заболевания — в отношении времени достижения трансформации ремитирующего течения и оценки по шкале ЕОББ 6,0 баллов. Только первые два предиктора слабо коррелировали со временем достижения указанных ключевых точек инвалидизации. Со временем достижения ЕБЗБ 6,0 баллов также коррелировали дебют с мозжечковых нарушений, а также время трансформации типа течения и время достижения Е088 3,0 баллов (последние два показателя, естественно, имеют ограниченное применение в начале заболевания). Вероятно, в целом невысокая предсказательная значимость предикторов связана с применением ПИТРС, которые получают 92% субъектов, которым они показаны (у оставшихся 8% ПИТРС не применяются в связи с отказом от терапии или наличием временных/постоянных противопоказаний медицинского и социального характера). Все прогностические показатели оценивались при естественном течении заболевания, которое отличается от клинического (при терапии ПИТРС).

Летальность у пациентов с РС за анализируемый период (с 2010 по 2014 гг) снизилась с 14,21 до 9,36 на 1000. Структура причин летальности существенно отличается от таковой в общей популяции — выше доля инфекционных болезней, болезней органов дыхания, а также внешних причин (20,9, 16,3 и 13,9 ув. 1,0, 3,8 и 8,7% соответственно, р<0,05), в то же время диспропорционально ниже доля онкологических заболеваний (3,5 и 14,8% соответственно). Особое внимание следует обратить на повышенную долю суицидов среди внешних причин смерти — в 2,5 раза выше, чем в общей популяции, что делает необходимым учёт этого фактора в рутинной неврологической практике.

Во время работы РКДЦ ДЗ МЗ РТ в 2007-2014 гг. был проведен анализ атипичных вариантов демиелинизирующих заболеваний и ряда других заболеваний, протекавших со сходной с РС клинической картиной и МРТ признаками. Случаи псевдотуморозного РС были отмечены в 0,1% случаев; острый рассеянный энцефаломиелит — в 0,5%, оптиконевромиелита Девика — в 0,4%; синдром оптиконевромиелита — в 0,25%. В 1 случае наблюдалось сочетание миастении и рассеянного склероза. У некоторых пациентов, которые наблюдаются в РКДЦ ДЗ МЗ РТ, выявлено сочетание РС с другими аутоимунными заболеваниями. Так, у 3 пациентов помимо РС, ревматологи диагностировали ревматоидный артрит, у одного из пациентов зарегистрирован случай болезни Бехтерева. У этих пациентов, которым был выставлен диагноз ревматоидный артрит, диагноз РС был выставлен ранее, за несколько лет до начала появления первых признаков ревматоидного артрита.

Ряд других аутоиммунных заболеваний часто протекает с поражением ЦНС, что является основанием для обращения к неврологу. Проводя анализ

клинических случаев, наблюдаемых в РКДЦ ДЗ МЗ РТ, первыми проявлениями были симптомы системного заболевания (суставной синдром, миалгии) и далее — развитие вторичного поражения ЦНС, что значительно упрощает диагностический поиск и в дальнейшем постановку диагноза с определением тактики лечения. Не редкими были случаи ассоциированной с ВИЧ инфекцией лейкоэнцефалопатий (5 случаев).

Что касается семейных случаев РС, то них пришлось 2,8% (45 пациентов). Относительно низкую частоту семейных случаев по сравнению с мировыми показателями (5-15%) можно объяснить тем, что при анализе учитывались только подтвержденные при очном осмотре случаи повторного заболевания у родственников пациента с РС. Анамнестические указания на РС у умерших или живущих, но не доступных осмотру по тем или иным причинам, родственников, не подтверждаемые медицинской документацией, во внимание не принимались (при учёте таких случаев частота семейного РС оказалась бы существенно выше — более 7%). Из 45 случаев семейного РС у 27 пациентов (58%) отмечен ремитирующий тип заболевания, у 17 (37,5%) — вторично-прогрессирующий, у 1 (0,05%) — первично-прогрессирующий. Также отмечен один случай сочетания в семье РС и оптиконевромиелита. РС среди родственников первой линии родства отмечен в 28 случаях (62%): у матери и дочери — 10 случаев (22%), у матери и сына — 4 случая (8,5%); у отца и дочери — 2 случая (4%); у отца и сына — 1 случай (2%), у родных братьев и сестер — 11 случаев (24%), РС у родственников второй линия родства отмечен в 12 случаях (26%), третьей линия — в 4 случаях (9%). РС у супругов отмечен в 2 случаях (4%). Один из анализируемых нами факторов была национальная предрасположенность: четкой корреляции между национальным признаком прослежено не было. Среди русских семей зарегистрировано 25 случаев РС, среди татарских семей — 20 случаев.

Среди направленных на консультацию в РКДЦ ДЗ МЗ РТ с подозрением на РС (или демиелинизирующее заболевание ЦНС) в зависимости от выставленного клинического диагноза в целом на РС и другие первичные демиелинизирующие заболевания ЦНС приходится менее 18%, причём этот показатель сохранялся приблизительно на одном уровне в течение всего анализируемого периода, и значимо не различается среди пациентов из городской или сельской популяции. Самым частыми заболеваниями, с которым приходится дифференцировать РС, являются сосудистая патология ЦНС (включая мигрень), а наиболее распространённым основанием для возникновения подозрения на РС — многоочаговые изменения, выявленные на МРТ головного мозга (рис. 14). Действительно, специфичность МРТ в анализированной выборке оказалась относительно невысокой, но в то же время вполне сопоставимой с таковой нейрофизиологических методов. Последние характеризовались относительно невысокой чувствительностью, но в совокупности с клиническими методами и МРТ позволяли поставить правильный диагноз в большинстве случаев (577 из 619, 93,21%), в остальных случаях диагностические затруднения были разрешены с помощью

исследования ликвора (гель-электрофорез с изоэлектрофокусированием для выявления олигоклональных иммунноглобулинов).

14,63

□ РС

О Другие демиелинизирующие заболевания

□ Цереброваскулярные заболевания

□ Мигрень и другие первичные головные боли

■ Вторичные лейкоэнцефалопатии

□ Функциональные нарушения нервной системы

□ Нейродегенеративные заболевания и эпилепсия

□ Заболевания ПНС и нервно-мышечные заболевания

■ Другие

Рис. 14. Распределение пациентов, направленных в РКДЦ ДЗ МЗ РТ в зависимости от клинического диагноза (%).

Выводы

1. Заболеваемость РС в Республике Татарстан составляет 3,49 случаев на 100 ООО населения в год, распространённость — 42,52 случаев на 100 ООО населения, что сопоставимо с большинством соседних регионов РФ,

2. Заболеваемость РС в Республике Татарстан увеличивалась в 2010-2012 г. с 2,81 до 3,76, в 2013-2014 гг. остаётся относительно стабильной 3,49-3,50 на 100 000 в год; отмечаются сезонные колебания заболеваемости с наибольшим количеством новых случаев в апреле-июне; распространённость в 2010-2014 гг. демонстрировала стабильную тенденцию к росту с 30,21 до 42,51 на 100 000.

3. Средний возраст впервые заболевших РС 34,28 лет, соотношение женщины/мужчины — 2,28; наиболее частые синдромы — ретробульбарный неврит, синдром поперечной миелопатии (16,32 и 20,36% больных), прослеживается относительно высокая частота дебюта после 50 лет (12,27%) и низкая —до 15 лет (0,48%).

4. Средний возраст больных РС в Республике Татарстан 43,44 лет, соотношение женщины/мужчин — 2,36, преобладающий тип течения — ремитирующий (47,28%), медиана оценки по ЕБББ — 4 [2,5; 6,0], по МБББ — 5,24 [3,34; 7,18]; отмечено сравнительно большое количество пациентов пожилого возраста (старше 45 лет — 50%), с большой длительностью заболевания (более 15 лет у 35%).

Практические рекомендации

1. Для наиболее полного выявления пациентов с РС в РТ оправдана предложенная нами система активной диспансеризации, предусматривающая выезды в районы РТ с частотой 2 (при населении до 50 000) или 3 раза (при населении более 100 000) в год; она позволит увеличить выявляемость РС на

ранних стадиях на 16%.

2. Среди больных PC молодого возраста повышен риск суицидов, в связи с чем оправдан рутинный скрининг на определение степени когнитивных нарушений, депрессивные расстройства и суицидальную настроенность.

3. Факторами риска скорейшего достижения тяжёлой инвалидизации (EDSS 6 баллов) в популяции пациентов с PC в РТ являются более старший возраст в дебюте заболевания (более 35 лет), поражение 2 функциональных систем и более в первый год заболевания и наличие в дебюте заболевания мозжечковой симптоматики; при их выявлении оправдано назначение более активных

ПИТРС первой линии, либо ПИТРС второй и третьей линии.

\

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хабиров Ф.А. Сенсорные расстройства при рассеянном склерозе и

возможности их коррекции тиоктовой кислотой / Ф.А. Хабиров, Р.Г. Есин, Т.И. Хайбуллин, H.H. Бабичева [и соавт.] // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2010. — Т. 43. — № 1. — С. 37-40.

2. Хабиров Ф.А. Центральные и периферические механизмы действия в

реабилитации больных рассеянным склерозом с двигательным дефицитом / Ф.А. Хабиров, О.С. Кочергина, H.H. Бабичева [и соавт.] II Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2010. — Т. 43.—№ 1. — С. 32-36.

3. Хабиров, Ф.А. Клинико-эиидемиологические характеристики

рассеянного склероза в Республике Татарстан / Ф.А. Хабиров, H.H. Бабичева, Т.И. Хайбуллин // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева — 2010. — Т. 43. — С. 9-13.

4. Хабиров, Ф.А. Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности

применения мексидола в лечении тревожных расстройств у больных рассеянным склерозом и хронической ишемией головного мозга / Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, H.H. Бабичева [и соавт.] II Мексидол в клинике и эксперименте (по материалам II Научно-практической олимпиады). Приложение 1 к журналу «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» за 2012 г. — 2012. — С. 6-9.

5. Гранатов Е.В. Реабилитационное лечение больных рассеянным склерозом с

сочетанными координаторно-двигательными и проприоцептивными расстройствами / Е.В. Гранатов, Ф.А. Хабиров, Т.И. Хайбуллин, H.H. Бабичева [и соавт.] // Инновационные методы диагностики и лечения в неврологии: тезисы докладов. — 2012. — С. 19-21.

6. Бабичева H.H. Эпидемиология рассеянного склероза в Республике

Татарстан / Н.Н Бабичева, Е.В. Гранатов, Л.А. Аверьянова [и соавт.] // X Всероссийский съезд неврологов с международным участием. Материалы съезда. — 2012. — С. 200.

7. Бабичева H.H. Рассеянный склероз в Республике Татарстан: современные

эпидемиологические данные / H.H. Бабичева, Т.И. Хайбуллин, Е.В. Гранатов [и соавт.] // Актуальные вопросы неврологии: материалы

Поволжской научно-практической конференции. — 2012. — С. 12-13.

8. Дун O.A. Математическое моделирование потребности в препаратах,

изменяющих течение рассеянного склероза / O.A. Дун, Д.Х. Шакирова, Ф.А. Хабиров, H.H. Бабичева [и соавт.] // Фармация. — 2012. — №. 2. — С. 34-37.

9. Хабиров Ф.А. Опыт применения биоаналога интерферона бета-lb для

лечения рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, H.H. Бабичева, Т.Н. Хайбуллин [и соавт.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2012. — Т. 112. —№9. — С. 113-122.

10. Хабиров, Ф.А. Долгосрочная эффективность и переносимость

отечественного биоаналога интерферона бета-lb для лечения рассеянного склероза / Ф.А. Хабиров, Т.Н. Хайбуллин, H.H. Бабичева [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 1 (1). — С. 202-204.

11. Аверьянова, Л.А. Клинико-нейрофизиологические и

нейровизуализационные характеристики дрожательного

гиперкинеза при рассеянном склерозе / Л.А. Аверьянова, Ф.А. Хабиров, Т.Н. Хайбуллин, H.H. Бабичева [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 1 (1). — С. 78-82

12. Хабиров, Ф.А. Клинические и социально-демографические

характеристики PC в Республике Татарстан / Ф.А. Хабиров, H.H. Бабичева, Т.Н. Хайбуллин, Р.Г. Есин [и соавт.] // Практическая медицина. — 2013. — Т. 68. — № 11. — С.15-18.

13. .Хабиров, Ф.А. Клинико-нейрофизиологические особенности

дрожательного гиперкинеза при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона и эссенциальном треморе / Ф.А. Хабиров, Л.А. Аверьянова, Е.В. Гранатов, H.H. Бабичева [и соавт.] // Практическая медицина. — 2014. — Т. 78 — № 2 — С. 52-59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ССВП — соматосенсорные вызванные потенциалы. ТКМС — транскраниальная магнитная стимуляция. ЦНС — центральная нервная система. Ме -— медиана. М — среднее арифметическое. SD — стандартное отклонение. LQ — нижний квартиль. UQ — верхний квартиль. Подписано в печать 29.12.2014 г. Формат: 60x84 1/16. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100 экз. Заказ 1276.

Типография ФГБОУ ВПО КГАУ г. Казань, ул. К. Маркса 65, тел. 567^15-40

ВПТ — вторично-прогрессирующее течение (РС). ЗВП — зрительные вызванные потенциалы. ППТ — первично-прогрессирующее течение (РС). РРТ — ремитирующее-рецидивирующее (ремиттирующее) течение (РС).

РС — рассеянный склероз.