Клинико-нейрофизиологическая и нейро-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы

Алясова, Анна Валерьевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-нейрофизиологическая и нейро-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Алясова, Анна Валерьевна Иваново 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-нейрофизиологическая и нейро-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы

Направахрукописи

Алясова Анна Валерьевна

КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И НЕЙРО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иваново, 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и на кафедре онкологии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Трошин В.Д.,

д.м.н., профессор Терентьев И.Г.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

действительный член РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Скоромец А.А.

Доктор медицинских наук, профессор Кадагидзе З.Г.

Доктор медицинских наук Белова А.Н.

Ведущее учреждение:

Российский Государственный Медицинский Университет им.Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «_/£_» *2004г. в часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: 153462, г.Иваново, пр.Энгельса, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: г.Иваново, пр.Энгельса, д.8

Автореферат разослан _ 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Л.А.Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин и третье место в общей популяции населения, уступая по частоте только опухолям легких и желудка (Чиссов В.И. и др., 1995; Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1998; Дарская Е.И. и др., 1999; Давыдов М.И. и др., 2000; Семиглазов В.Ф. и др., 2001; Fisher В. et al., 1998; Jordan V.G., 2001). Заболеваемость раком молочной железы в России имеет устойчивую тенденцию к увеличению, причем-у 40-56% впервые зарегистрированных-больных выявляются III-IV стадии опухолевого процесса (Возный Э.К. и др., 1996; Хайленко В.А., 2002). В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин рак молочной железы составляет 13,7% (Двойрин В.В., 1994; Трапезников Н.Н. и др., 1997).

Частота встречаемости рака молочной железы, длительная и часто стойкая нетрудоспособность пациенток, трудности в лечении данной патологии определяют актуальность, медико-социальную значимость заболевания и обусловливают необходимость поиска новых дополнительных методов его терапии и профилактики. В настоящее время для лечения рака молочной железы применяется оперативное вмешательство в объеме секторальной резекции или различных вариантов мастэктомии, лучевая терапия, химиогормо-нотерапия. Однако, несмотря на совершенствование хирургических подходов, появление новых лекарственных препаратов и методик лучевой терапии, в течение 5 лет после комплексного лечения от генерализованного метастази-рования погибает 33-57% больных (Модников О.П. и др., 1998; Ушакова Т.И. и др., 2001; Гене Г.П. и др., 2003; Harbeck N. et al., 1998).

Прогноз рака молочной железы зависит не только от распространенности процесса и степени дифференцировки карциномы, но и от особенностей ней-ро-психического статуса, иммунологической реактивности, метаболического состояния организма больной, характера сопутствующей патологии (Канафь-янов ГС, 1996; Colleoni M. etal., 2001).

Коррекция нейро-иммунных и метаболических нарушений, сопровож-

РОС. IIAU * НДЛЬМАЯ БИБЛИОТЕКА

СПетерйург ' 09

2004-4 27391

дающих развитие опухоли, а также возникающих в процессе проведения специфической терапии, приобретает важное значение не только для повышения эффективности лечения, но и для улучшения качества жизни этих больных. Однако программы индивидуально-интегративной восстановительной терапии пациенток остаются недостаточно разработанными. Количество используемых в клинике иммунотропных препаратов и средств, нормализующих в организме обменные процессы, достаточно ограничено, а их применение сдерживается нередко наблюдаемыми побочными эффектами и высокой стоимостью этих медикаментов. Малоизучены возможности применения немедикаментозных методов регуляции кислородного метаболизма. Не разработаны критерии оценки эффективности адъювантной терапии больных, позволяющие своевременно скорригировать назначенное лечение. Проблема нейро-соматических и нейро-иммунных соотношений у больных раком молочной железы также не получила должного освещения в литературе. Выявление взаимосвязи нарушений иммунологической реактивности пациенток, состояния их нейро-психического статуса и показателей метаболизма представляется патогенетически оправданным и актуальным. Результаты этих исследований необходимы для рационального применения в клинике препаратов, обладающих иммунотропным и антиоксидантным эффектом, и разработки принципиально новых подходов к лечению.

Цель исследования: выявить клинико-нейрофизиологические и нейро-иммунологические особенности течения рака молочной железы и разработать систему индивидуально-интегративной восстановительной терапии этих больных в процессе химио-лучевого лечения.

Задачи исследования:

1. Выделить особенности клинико-неврологического, клинико-нейрофизиологического, клинико-психологического статуса больных раком молочной железы в процессе химио-лучевой терапии.

2. Охарактеризовать состояние иммунной системы больных, сопоставить характер иммунных дисфункций и неврологических нарушений у этих пациенток, оценить диагностическое и прогностическое значение растворимых форм CD38, . CD95, CD50, HLAI антигенов у больных в процессе химио-

лучевого лечения.

3. Проанализировать динамику процессов перекисного окисления липи-дов и ее взаимосвязь с показателями иммунной системы и нервно-психического статуса больных.

4. Разработать методики применения озонированного физиологического раствора и препарата «Биоскан С» в системе индивидуально-интегративной восстановительной терапии больных раком молочной железы.

5. Оценить эффективность использования озонированного физиологического раствора и препарата «Биоскан С» для коррекции нейро-иммунных и метаболических нарушений у больных раком молочной железы.

Научная новизна.

систематизированы неврологические синдромы, развивающиеся на разных стадиях рака молочной железы;

дана углубленная характеристика иммунологических и метаболических нарушений у больных раком молочной железы с различной функциональной активностью вегетативной нервной системы и разной степенью психологиче-скойкомпенсации;

исследована динамика содержания растворимых антигенов CD38, CD50, CD95, HLAI в зависимости от состояния нейро-психического статуса пациенток, ряда клинических и морфологических факторов прогноза заболевания, а также прослежены изменения концентраций этих белков в процессе комплексного лечения больных раком молочной железы;

разработана патогенетически обоснованная система индивидуально-интегративной восстановительной терапии больных раком молочной железы;

доказана эффективность использования озонированного физиологиче-

ского раствора (патент №2207862 от 10.07.03) и препарата «Биоскан С» (заявка на изобретение №2002118893/14 от 18.07.02, положительное решение о выдаче патента от 11.09.03) на фоне курсов полихимиотерапии для коррекции неврологических, иммунологических и метаболических нарушений, обусловленных использованием цитостатических препаратов.

Практическая значимость.

Показана значимость динамического исследования сывороточных концентраций растворимых антигенов CD38, CD50, HLAI, CD95 для оценки эффективности проводимой терапии и возможности прогнозирования развития рецидивов и отдаленных метастазов:

Предложена система восстановительной терапии с учетом нервно-психического статуса больных и степени распространенности опухолевого процесса, потенцирующая эффективность химио-лучевого лечения.

Разработаны «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты)» и «Способ коррегирующей терапии при лечении рака молочной железы», позволяющие значительно повысить качество жизни больных и улучшить переносимость цитостатической терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. В патогенезе рака молочной железы значительную роль играют нарушения структурно-функциональных связей компонентов нервной, иммунной систем и антиоксидантной системы защиты, сопровождающиеся формированием новых патологических интеграции, оказывающих отрицательное влияние на организм, вызывающие дизрегуляторные расстройства других физиологических систем и подавление механизмов саногенеза.

2. Динамика сывороточного содержания растворимых CD38, CD50, CD95, HLAI антигенов позволяет прогнозировать исход заболевания и оценивать эффективность противоопухолевого лечения.

3. Использование программ индивидуально-интегративной восстановительной терапии, разработанных с учетом состояния нервно-психического статуса больных и степени распространенности опухолевого процесса, обеспечивает повышение качества жизни этих пациенток и уменьшает вероятность появления нежелательных побочных эффектов химио-лучевой терапии.

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения общей онкологии Российского онкологического научного центра, отделений Нижегородского областного онкологического диспансера, в практику работы неврологических отделений Нижегородской областной клинической больницы им.Н.А.Семашко. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях на кафедре онкологии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Нижегородской государственной медицинской академии.

Апробация.

Основные положения диссертации доложены на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), десятой научно-практической конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2001), 15 Международном конгрессе «Озонотерапия» (Лондон, 2001), III Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), I конгрессе неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского Федерального округа «Нейронауки и здоровье человека. Новые технологии» (Н.Новгород, 2002), VI Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), научно-практической конференции «Новые технологии оздоровления природными факторами (физиотерапия, озонотерапия, курортология)» (Харьков, 2002), I Украинско-Российской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Одесса, 2003), V Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Н.Новгород, 2003).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 1 монография «Нейро-соматические соотношения при раке молочной железы»

(Москва, Издательская группа РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2003). Получен патент на изобретение «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты)» №2207862 от 10.07.03. Подана заявка на изобретение «Способ коррегирующей терапии при лечении рака молочной железы» №2002118893/14 от 18.07.02, положительное решение о выдаче патента от 11.09.03.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений и результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы (335 отечественных и / Л иностранных авторов), содержит 55 таблиц, 26 рисунков. Общий объем работы 335 страниц машинописного текста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Работа выполнена на кафедре онкологии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (заведующий - д.м.н., профессор И.ГТерентьев) ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России на базе Нижегородского областного онкологического диспансера (главный врач - В.С.Базанов) и на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (заведующий кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.Д.Трошин), на базе Нижегородской областной клинической больницы (главный врач -Р.М.Зайцев). Работа проведена по плану научно-исследовательских работ научного Совета по неврологии РАМН и Минздрава России (2003г.)

В основу работы положены результаты обследования 356 больных раком молочной железы (РМЖ) с гистологически подтвержденным диагнозом заболевания. Возраст больных 35-65 лет (медиана 53 года). Комплексное клинико-неврологическое, клинико-нейрофизиологическое, клинико-психологическое, иммунологическое и биохимическое обследование проведено у 300 пациенток, в динамике обследовано 142 женщины. Для клинико-статистического ана-

лиза использован архивный материал - 56 больных РМЖ с неврологической симптоматикой. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с обследованными больными.

На основании клинико-инструментального обследования 300 пациенток и с учетом постхирургической классификации РМЖ у 15 больных (5,0%) установлена I стадия заболевания, у 64 (21,4%) - II стадия, у 139 (46,3%) - II! стадия, у 82 (27,3%) - IV стадия процесса.

Среди обследованных женщин 88 (29,3%) впервые поступили в стационар, остальные раньше получали специфическое лечение. Лучевая терапия проведена 270 больным (90,0%), их них в предоперационный период - 58 (21,5%), в послеоперационный -163 (60,4%), до и после операции -1 5 (5,5%). Облучение метастатических очагов в костях скелета выполнено в 12,6% случаев (34 человека). Курсы полихимиотерапии проведены у 272 больных (90,7%). Неоадьювантную химиотерапию получили 48 больных (17,7%), адью-вантную - 145 женщин (53,3%). Лечебные курсы ПХТ по поводу диссеминиро-ванного опухолевого процесса выполнены у 79 женщин (29,0%).

В соответствии с «Гистологической классификацией опухолей молочной железы» ВОЗ (1981) у всех пациенток новообразование имело инфильтрирующий характер роста. Инфильтрирующий протоковый рак выявлен у 235 (78,3%), инфильтрирующий дольковый - у 23 (7,7%), комбинированный вариант инфильтрирующего долькового и инфильтрирующего протокового рака - у 30 (10,0%), слизистый рак - у 12 женщин (4,0%). В большинстве случаев опухоль характеризовалась низкой степенью гистологической дифференцировки - 63,7% (191 больная), III степенью клеточного полиморфизма и III степенью злокачественности - 65,7% (197 женщин).

Клиническое обследование заключалось в оценке общесоматического и неврологического статуса пациенток с использованием общедоступных приемов и специализированных методик (Бурцев Е.М. и др., 1998) для проверки черепных нервов. Инструментальные методы включали маммографию (90,0%) и (или) ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез (21,7%), пункционную биопсию опухоли молочной железы и (или) лимфатических узлов (100,0%), рентгенографию грудной клетки (100,0%), компьютерную томо-

графию (36,7%) или УЗИ органов брюшной полости (100,0%), УЗИ малого таза (60,7%). Всем больным проводилось гинекологическое обследование. По показаниям выполнялось рентгенологическое исследование или сканирование костей скелета (25,0%), рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта (15,0%). В случаях выявления клинических данных за объемный процесс в головном мозге, для подтверждения диагноза проводилась компьютерная томография (КТ) этого органа в отделении лучевой диагностики Нижегородского областного диагностического центра (зав. отделением -В.П.Шаленков). При необходимости выполнялась КТ спинного мозга и позвоночного канала, магнитно-резонансная томография головного или спинного мозга.

Электронейрофизиологическое обследование включало проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) - 220 больных (73,3%). Многоканальная, запись ЭЭГ осуществлялась по стандартной методике с визуальной оценкой данных и их компьютерной обработкой на анализаторе электрической активности мозга с топоселективным картированием «Энцефалон -131-01» версия 4,1 М (Таганрог, фирма Медиком ЛТД). Определялись средние частоты и спектральные мощности альфа-, бета-, тета- и дельта-ритмов в лобных, теменных, височных, затылочных областях обоих полушарий мозга. Оценивалась суммарная мощность спектра ЭЭГ в абсолютных цифрах и выраженность отдельных частотных компонентов в процентах по отношению к суммарной мощности спектра. Всего проведено 328 исследований.

Электронейромиографические показатели регистрировались на аппарате «MBN-нейромиограф» (Россия). Применявшиеся методические приемы соответствовали общепринятым (Команцев В.Н., Заболотных В.А., 2001). Оценивалось состояние моторных порций срединных нервов, малоберцового нерва, локтевого, лучевого и подкрыльцового нерва, состояние сенсорной порции срединного нерва и икроножного нерва по антидромной методике (Гехт Б.М. и др., 1997), функция симпатической порции срединного и большеберцового нервов. Кроме того, больным проводилась игольчатая электромиография. Анализировалась спонтанная активность в покое и параметры (амплитуда, длительность, фазность) потенциалов двигательных единиц. Перечисленные

исследования выполнены у 104 человек (34,7%), всего проведено 573 исследования.

Вегетологическое обследование включало выявление субъективных и объективных признаков синдрома вегетативной дистонии по вопроснику, разработанному Центром вегетативной патологии (Вейн A.M., 2000) - у 280 больных (93,3%), определение вегетативного тонуса в сердечно-сосудистой системе с помощью серийного отечественного аппарата «Оптима-510», с последующей математической обработкой показателей сердечного ритма (Баев-ский P.M. и др., 1984; Хаспенкова Н.Б., 1996) - у 235 пациенток (78,3%). Для суждения об адекватности вегетативного обеспечения деятельности применялась ортостатическая проба. Оценивалось также состояние кожных покровов, ногтей и волос (Вейн A.M., 1991).

Клинико-психологическое обследование заключалось в интервьюировании больных (152 женщины - 50,7%) по методике, предложенной А.Е.Колосовым, Н.Б.Шиповниковым (1994), в использовании теста Спилберге-ра-Ханина для изучения уровня реактивной и личностной тревожности (203 человека - 67,7%), Личностного Опросника Бехтеревского Института (ЛОБИ) для выявления особенностей отношения больной к заболеванию (183 больных - 61,0%), Сокращенного Многофакторного Опросника для исследования Личности (СМОЛ) (167 пациенток - 55,5%). На основании результатов клинико-психологического исследования и с учетом рекомендаций ЮААлександровского (2000) у больных проводилась оценка выраженности эмоциональной дезадаптации по четырехбальной шкале (0 баллов - эмоциональное напряжение отсутствует, 3 балла - сильно выраженное эмоциональное напряжение).

Состояние иммунологического статуса пациенток оценивалось в лаборатории моноклональных антител (заведующий - д.б.н., профессор В.В.Новиков) Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии (ННИИЭМ) и в отделении лабораторной диагностики Нижегородской областной клинической больницы (главный врач - P.M. Зайцев).

Работа с моноклональными антителами (МКА) в лаборатории НИИЭМ выполнялась в соответствии с методическими рекомендациями

А.Ю.Барышникова (1990). Использовалась стандартная панель МКА: ИКО-1, ИКО-12, ИКО-20, ИКО-31, ИКО-53, ИКО-60, ИКО-86, ИКО-92, ИКО-105, ИКО-116, ИКО-160 (Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г., 1997). Все МКА были отечественного производства. Данный анализ выполнен у 229 больных (76,3%), всего проведено 824 исследования.

Содержание растворимых форм CD38, CD50, HLAI, CD95 антигенов определялось иммуноферментным методом с помощью поликлональных антител против поверхностных антигенов мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров и моноклональных антител ИК0-20, ИК0-60, ИКО-53, ИК0-160, направленных против соответствующего антигена (Птицына Ю.С. и др., 2000). Исследование проводилось с помощью серийного отечественного фотометра КАИЦ-01 при длине волны 492 мм. Результаты рассчитывались в условных единицах. Определение содержания растворимых форм (s-форм) антигенов выполнено у 300 больных (100%), всего проведено 997 исследований.

В лаборатории Нижегородской областной клинической больницы уровни иммуноглобулинов анализировались методом простой иммунодиффузии по Манчини (Manchini G. et a!., 1964), количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определялось в соответствии с методическими рекомендациями Н.А.Константиновой (1985). Исследование выполнено у 261 пациентки, проведено 522 анализов.

Изучение показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) осуществлялось на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (зав. кафедрой - д.б.н., профессор К.Н.Конторщикова). Для проведения исследований использовался серийный биохемилюминометр БХЛ-06, сопряженный с компьютером IBM PC/AT в диалоговом режиме, разработанный Нижегородским научно-исследовательским центром «Биофармавтоматика». Результаты распечатывались в унифицированной форме. Оценивался показатель tga, характеризующий антиоксидантную систему защиты (АСЗ), рассчитывались индексы S/ОЛ и lmax/ОЛ, характеризующие ПОЛ. Определение количества общих липидов (ОЛ) проводилось по методу V.Chromy (1975) с использованием

диагностических наборов фирмы «Lachema». Экстракцию липидов из анализируемого материала проводили методом J.Folch et al. (1957).

Об интенсивности процессов ПОЛ судили также по накоплению в плазме крови молекулярных продуктов липопероксидации. Первичные продукты ПОЛ - диеновые коньюгаты (ДК) и триеновые коньюгаты (ТК) регистрировали методом ультрафиолетовой спектроскопии при длине волны 233 нм и 275 нм, соответственно (Shenstone F.S., 1971). Измерения оптической плотности проводились на спектрофотометре СФ-26 фирмы «ЛОМО» (г.Санкт-Петербург). Конечные продукты ПОЛ - основания Шиффа (ОШ) оценивались с помощью флуориметрического метода D.L.Fletcher et al. (1973) при длине волны возбуждения 365 нм и длине волны эмиссии 420 нм. Использовался серийный РФС (Москва). Исследования были выполнены у 300 больных (100,0%), проведено 1099 анализов.

Изучение содержания микроэлементов (железа, цинка и меди) в плазме крови больных осуществлялось в клинической лаборатории Нижегородского научно-исследовательского института детской гастроэнтерологии (зав. лабораторией - к.м.н. Л.В.Коркоташвили). Использовался метод эмиссионной спектрографии. Исследование проведено у 142 больных (47,3%), всего выполнено 608 анализов.

Все инструментальные и лабораторные исследования осуществлялись в динамике, на протяжении нескольких этапов проводимой терапии.

Индивидуально-интегративная восстановительная терапия проведена 269 пациенткам. Больные, получавшие средства, коррелирующие антиокси-дантную систему защиты были разделены на 9 групп: 1 группа - 48 женщин, страдающих местнораспространенным (МР) или метастатическим (МТ) РМЖ, получавших адьювантные или лечебные курсы полихимиотерапии (ПХТ) в сочетании с озонированным физиологическим раствором (ОФР); 2 группа - 54 больных МТ и МР РМЖ, получавших только адьювантные и лечебные курсы ПХТ, 3 группа -15 больных МР и МТ РМЖ, получавших адьювантные и лечебные курсы ПХТ и неозонированный физиологический раствор; 4 группа - 16 женщин, страдающих МР РМЖ, получавших неоадьювантную ПХТ и ОФР; 5 группа - 15 больных МР РМЖ, получавших только неоадьювантную ПХТ; 6

группа -10 больных РМЖ, получавших неоадьювантную ПХТ и неозонирован-ный физиологический раствор; 7 группа - 46 больных РМЖ с опухолями менее 5,0 см в диаметре, получавшие адьювантную ПХТ и препарат «Биоскан С»; 8 группа - 50 женщин, страдающих злокачественными новообразованиями менее 5,0 см в диаметре, получавших только адьювантную ПХТ, 9 группа - 15 больных с опухолями размером менее 5,0 см, получающих адьювантную ПХТ и плацебо.

Первая - третья, четвертая - шестая, седьмая - девятая группы были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии и размеру первичного очага. Для получения озона применялся серийный медицинский озонатор фирмы «Квазар» (Г.Н.Новгород). Проводились внутривенные инфузии ОФР, концентрация озона в озоно-кислородной смеси подбиралась индивидуально.

Препарат «Биоскан С», использовавшийся для проведения антиокси-дантной терапии, изготовлен ООО «Росбиопром» (г.Саров), N государственной регистрации 000141 .Р.643.08.98 от 27.08.98. Препарат вводился per os, доза препарата подбиралась индивидуально для каждой больной.

Математическая обработка полученных результатов осуществлялась с применением пакетов статистических программ STADIA 4.51 и пакета STATISTICA 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-нейрофизиологическая характеристика больных

Проведение клинико-неврологического и клинико-психологического обследования показало разнообразие нервно-психических расстройств у больных РМЖ. Основными жалобами пациенток являлись боли (86,5%) и онемение (80,8%) в конечности на стороне операции, ограничение движений в плечевом суставе (92,4%), общая слабость (80,3%), нарушение сна (64,7%), головные боли (56,6%), боли в позвоночнике (46,1%), головокружение (42,8%).По преобладанию неврологической симптоматики выделено несколько синдромов:

1. астенический синдром - 91,5%;

2. вегетативные дисфункции - 88,7%. Выявленные расстройства носили

вторичный, полисистемный, перманентный характер и обычно не достигали уровня вегетативных кризов;

3. синдромы, обусловленные метастатическим процессом - 30,3%. Если у больных I - III стадией РМЖ в неврологическом статусе преобладала рассеянная микросимптоматика, то диссеминация опухолевого процесса сопровождалась появлением разнообразных и достаточно выраженных неврологических расстройств. Все диагностированные клинические синдромы были разделены на три группы: обусловленные метастатическим поражением головного мозга - 17,5%, специфическим процессом в мозговых оболочках, черепных нервах, костях черепа -12,8%, связанные с компрессией спинного мозга, спи-нальных корешков, нервных сплетений, отдельных нервов - 95,2%. В 25% случаев у больных имела место сочетанная патология;

В отдельные группы были выделены нарушения, связанные с проведением специфического лечения: неврологические проявления постмастэктоми-ческого синдрома (92,4%) и нейротоксические осложнения химио-лучевой терапии (94,6%).

В качестве интегративного показателя состояния пациенток и исследования их потенциальных возможностей для восстановления было использовано определение степени психологической компенсации. Проведение психологического тестирования и интервьюирования позволило выделить среди больных группу психологически компенсированных (ПК) женщин - 21,0%, группу лиц со слабо выраженным эмоциональным напряжением (СВЭН) - 20,4%, группу пациенток с умеренно выраженным эмоциональным напряжением (УВЭН) - 23,7% и группу женщин со значительным эмоциональным напряжением (ЗЭН) - 34,9%. Перечисленные группы отличались между собой по уровню тревоги, по отношению к заболеванию и к предстоящему лечению и по ряду физиологических, иммунологических и биохимических характеристик.

Определение уровня тревоги показало, что в целом по заболеванию уровень личностной тревоги (ЛТ) составил 46,41±1,76 баллов, соответствуя высокому, а уровень реактивной тревоги (РТ) был равен 36,03±1,47 баллов и соответствовал умеренному. Исследование динамики РТ и ЛТ выявило, что наибольших значений эти показатели достигали в предоперационном периоде

и повторно повышались в случаях рецидива РМЖ.

Необходимо отметить, что высокая степень ЛТ сохранялась на протяжении всего периода проведения химио-лучевой терапии и даже в течение длительного времени после выписки из стационара. Средние значения ЛТ и РТ были наиболее низкими у ПК больных - 47,0±1,14 и 35,91 ±1,08 баллов соответственно, и достоверно возрастали у женщин со ЗЭН - 55,87±2,34 и 43,14±2,10 баллов, соответственно.

Для больных РМЖ был характерен смешанный тип отношения к заболеванию (ТОЗ), где в качестве основного чаще всего преобладал обсессивно-фобический компонент, дополняемый тревожным ТОЗ. Особенности складывающихся во время болезни личностных отношений определялись преимущественно этапом проводимого лечения и степенью психологической компенсации пациентки, и значительно меньше зависели от тяжести течения заболевания. У ПК женщин средняя сумма значений всех ТОЗ (кроме гармоничного) составила 17,67±0,86 баллов. Наиболее высокие величины отмечались по шкалам обсессивно-фобического, эргопатического и тревожного ТОЗ. В группе пациенток со ЗЭН ба/щная оценка всех ТОЗ (кроме гармоничного) соответствовала 23,37±1, 12 баллов с преимущественным повышением значений по шкалам тревожного, ипохондрического и неврастенического ТОЗ.

Изучение личностного профиля больных РМЖ с помощью опросника СМОЛ показало, что для этих пациенток была характерна инфантильность, фрустрационное поведение, соматизация тревоги, регидность аффекта. Вытеснение и отрицание негативности информации, используемые в качестве механизмов психологической защиты, оказывались недостаточно эффективны и не позволяли полностью адаптироваться к изменившейся ситуации. Трудности межличностных контактов сочетались с необходимостью одобрения и поддержки со стороны окружающих, интрапсихическим конфликтом, неверием в успех лечения и желанием проведения полного комплекса лечебных мероприятий. У ПК женщин ведущими оказались шкалы гипомании, эмоциональной лабильности, депрессии, а у пациенток со ЗЭН - депрессии, эмоциональной лабильности, паранойяльности.

Известно, что различный характер биоэлектрической активности мозга

отражает типологические особенности высшей нервной деятельности больных и тесно связан с их психологическим статусом (Григорьева В.Н., 2000). Изменения ЭЭГ в состоянии покоя у больных РМЖ носили диффузный характер. Для большинства (55,9%) пациенток характерным оказался низкоампли-тудно-дизритмический вариант ЭЭГ. Значительно реже встречались высоко-амплитудно-дизритмические (6,4%) и пароксизмальные проявления (4,5%). Условно нормальными было признано 33,2%рассмотренных ЭЭГ. Выявленные нарушения возрастали по мере проведения курсов полихимиотерапии.

ЭЭГ больных с различной степенью эмоционального напряжения имели определенные отличия. У больных со ЗЭН суммарная спектральная мощность ЭЭГ и абсолютная мощность а-ритма были достоверно выше, чем у психологически компенсированных пациенток. Кроме того, в группе женщин со ЗЭН, по сравнению с группой ПК больных, наблюдалось статистически достоверное повышение выборочной дисперсии суммарной мощности ЭЭГ, что свидетельствовало об увеличении доли лиц с пониженными и очень высокими мощностями биоэлектрической активности мозга (БАГМ). Полученные результаты могли отражать некоторую стадийность изменений БАГМ у больных РМЖ на фоне хронического эмоционального напряжения и указывать на различные варианты реагирования на стресс.

Появлению метастатических очагов поражения сопутствовали не только диффузные, но и локальные изменения ЭЭГ, соотношение между степенью выраженности которых определялось локализацией и направлением роста опухоли. В случаях специфической заинтересованности мозговых оболочек, костей черепа, сдавления спинного мозга или спинальных корешков нарушения ЭЭГ были менее информативны.

Анализ вариабельности сердечного ритма больных позволил интерпретировать характер гомеостатических механизмов и уточнить роль отдельных звеньев вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании адаптационного процесса на различных этапах течения опухолевого заболевания. Развитие злокачественного новообразования молочной железы сопровождалось про-гредиентным повышением тонуса симпатадреналовой системы. Диссемина-ция РМЖ приводила к перенапряжению адаптационных механизмов, значи-

тельной вегетативной дизрегуляции в виде резкого одновременного повышения активности обоих отделов ВНС. Изменения показателей вариабельности сердечного ритма на фоне противоопухолевой терапии свидетельствовали о цикличности перестройки регуляторных механизмов в зависимости от этапа проводимого лечения. У больных со ЗЭН, в отличие от ПК пациенток, основная роль в формировании адаптационных процессов принадлежала парасимпатическому отделу ВНС.

В 47,0% случаев у женщин, впервые поступивших в стационар наблюдались отклонения ЭНМГ показателей, свидетельствующие о поражении аксонов сенсорных волокон срединных и икроножных нервов, вегетативных волокон срединных и большеберцовых нервов и моторных порций малоберцовых нервов. Подобная картина была расценена в качестве возможных проявлений паранеопластической полиневропатии. Исследование нервов, входящих в состав плечевого сплетения на стороне локализации опухоли, показало, что лучевая терапия способствовала повреждению не только аксонов, но и миели-новой оболочки срединного, локтевого, лучевого и подкрыльцового нервов, проявлявшемуся симптомами легко протекающей плексопатии. Выполнение мастэктомии приводило к преимущественному ухудшению функции под-крыльцового нерва и соответственно верхнего первичного пучка плечевого сплетения по аксонально-демиелинизирующему типу и клинически проявлялось симптомокомплексом плексопатии. Использование цитостатических препаратов, по данным ЭНМГ, способствовало в 78,1% наблюдений развитию токсических моторно-сенсорно-вегетативных полиневропатий, что усугубляло клиническую картину плексопатии.

Таким образом, прогредиентность течения рака молочной железы сопровождалась появлением комплекса функциональных и органических изменений нервной системы, выраженность которых возрастала в результате нейроток-сичности проводимого лечения. По мнению В.В.Абрамова и соавт. (1998), структурно-функциональные модуляции нервной системы предшествуют развитию бластоматозного процесса и могут выступать в качестве факторов ускоряющих или тормозящих рост уже сформировавшейся опухоли.

Особенности иммунного статуса больных

Исследование иммунограмм больных РМЖ выявило, что развитию заболевания сопутствовали изменения содержания СЭ4*. С071+, СЭ25*. 0016*. 0038* клеток (р<0,005). Показатели иммунного статуса пациенток различались в зависимости от размера, типа гистологического строения, степени злокачественности опухоли, мультицентричности роста РМЖ, состояния региональных лимфатических узлов, локализации отдаленных метастазов, функциональной активности вегетативной нервной системы.

У психологически компенсированных пациенток, кроме общих признаков, характеризующих заболевание, отмечалось достоверное увеличение в имму-нограмме, относительно контроля, количества СЭ95* клеток (р<0,05) (таблица 1). В группе женщин со ЗЭН имело место возрастание, по сравнению с нормой, уровня СЭ8* лимфоцитов (р<0,05) и значительное увеличение, относительно показателей психологически компенсированных больных, содержания СЭ38* клеток (р<0,05). Представленные данные указывали на возможность участия иммунокомпетентных клеток в регуляции нейро-химических процессов, лежащих в основе формирования психологических реакций. Выполнение оперативного вмешательства существенно не влияло, а проведение химио-лучевой терапии оказывало депрессивное действие на состояние иммунологической реактивности больных. В прогностическом плане наиболее информативной являлась динамика количества СЭ50* клеток в процессе лечения. Снижение их числа опережало клинические проявления прогредиентности течения опухолевого процесса и свидетельствовало о возможности развития метастазов.

Исследование содержания э-форм СЭ38, СЭ50, СЭ95, ИЬЛ! антигенов показало, что сывороточный уровень этих белков у больных РМЖ превышал их концентрации в контрольной группе (рис.1). Содержание растворимых форм антигенов было взаимосвязано с состоянием нервно-психического статуса пациенток. У ПК женщин концентрация эС038, эС050 и вИЬЛ! антигенов достоверно не отличалась от соответствующих показателей здоровых лиц, а количество эС095 антигена было выше нормы (р<0,005). В случаях

Таблица 1

Показатели иммунного статуса больных с различной степенью психологической компенсации

Популяция антиген-положительных клеток Степень психологической компенсации Контрольная группа, п=30

Психологически компенсированное состояние, п=18 Слабо выраженное эмоциональное напряжение, п=23 Умеренно выраженное эмоциональное напряжение, п=29 Значительное эмоциональное напряжение, п=42

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

HLA-DR\ % 23,97+1,04 28,83±1,43* 412 22,97±1,09 25,09±1,23 23,76±0,96

CD22\ % 20,86±0,97 20,37±0,83 20,72±0,86 20,94±0,93 18,94±1,09

CD4*, % 28,0±1,23** 26,60±1,31** 27,39±1,35** 27,29±1,26** 41,53±1,89

CD8\ % 24,97±1,15 26,42±1,28* 24,86±1,19 27,14±1,27* 22,82±1,14

CD16*, % 26,17±1,27** 26,61±1,29** 27,03±1,32** 24,63±1,18** 13,23±0,71

CD71\ % 26,13±1,16** 25,84±1,26** 24,30±1,20" 24.98±1,23** 13,06±0,63

CD25*, % 27,41±1,32** 25,62±1,18** 27,34+1,34** 25,46±1,24** 12,76±2,64

CD38\ % 25,09+1,22** 24,25±1,14*** 23,82±1,05** 31,17±1,49**АМ 10,94±0,24

HLAI*, % 39,94±1,78 41,6011,97 44,66+3,23 43,06±1,84 45,78±3,42

CD50*, % 43,25±2,66 40,04±2,0** 42,26±1,28** 43,52±2,35 49,76+4,0

CD95*, % 29,81 ±0,94** 24,80±1,244,"2 22,12+1,Об*1"3 28,93±1,39 24,14±3,51

ИРИ 1,12±0,04** 1,0±0,03" 1,10±0,03** 1,0±0,02** 1,82±0,15

- различия достоверны по сравнению с контрольной группой: * - р<0,05, ** - р<0,005;

- различия достоверны по сравнению с группой психологически компенсированных больных: • - р<0,05.

Примечание: группы сопоставимы по размерупервичного очага.

ЗЭН имело место достоверное увеличение, относительно контроля, уровней эС038, эС050, эС095 белков и возрастание, по сравнению с показателями ПК больных, содержания эС095 антигена (р<0,05). Концентрация растворимых форм антигенов была взаимосвязана и с рядом морфологических характеристик опухоли, прежде всего с размерами первичного очага. Если у больных с новообразованиями в молочной железе до 1 см в диаметре существенно отличались от показателей здоровых лиц только концентрации эС038 антигена (р<0,0005), то увеличению размеров опухоли до 5,0-8,0 см и более в диаметре сопутствовало возрастание содержания (р<0,005) и эС095, и эС050 белков (рис.2).

ОТНОСИ.

10НЦ*Н>

трацмя.

U/m I 1000

BOO ■ BOO ■ 400 •

200 4

О -1

СО ЭВ CD50 С095 HLA »форма

антм ген*

Рис. 1 Сывороточный уровень растворимых CD38, CD50, CD95 и HLAI антигенов

у больных раком молочной железы и в контрольной группе п показатели больных раком молочной железы в показатели в контрольной группе - различия статистически достоверны по сравнению с группой здоровых лиц * - р<0,05, ** р<0,005, "*-р<0,0005

2400-1

в см к болыи* Р«»м«ры Л*0М«ИО

го очаг*

Рис 2 Сывороточные концентрации растворимых антигенов в зависимости от размеров первичного очага

э-формы антигенов ОСОЗв ПС050 ПС095 ЕЖ[.А1 - различия статистически достоверны по сравнению с контрольной группой

Исследование динамики содержания э-форм белков в процессе комплексного и комбинированного лечения пациенток позволило утверждать, что определение уровня растворимых антигенов может служить для оценки эф-

фективности проводимой терапии и позволяет прогнозировать течение опухолевого процесса. По окончании лечения у больных, с последующей стойкой ремиссией заболевания, уровни s-форм антигенов приближались к содержанию этих белков в сыворотке крови здоровых лиц, в случаях раннего появления рецидивов и метастазов сохранялись достоверные отличия концентраций растворимых белков от показателей контрольной группы. Наиболее информативно в прогностическом плане было изменение сывороточного содержания SCD38 антигена.

Содержание цинка, меди и железа у больных раком молочной железы

Оценка уровней цинка, меди и железа в плазме крови продемонстрировала достоверное (р<0,005) снижение содержания, а также изменение соотношения концентраций этих микроэлементов у больных РМЖ относительно группы здоровых лиц (таблица 2). Нарушение обмена МЭ выявлялось на ранних стадиях развития заболевания и, по-видимому, имело патогенетическое значение в процессе опухолевого роста. Содержание микроэлементов в плазме крови больных было взаимосвязано с рядом факторов, характеризующих опухоль (размером первичного очага, количеством очагов поражения), функциональной активностью вегетативной нервной системы и степенью психологической компенсированности больной.

Таблица 2

Концентрации микроэлементов в плазме крови больных раком молочной железы и здоровых лиц

* - различия статистически достоверны по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,005)

Выполнение оперативного вмешательства в объеме мастэктомии сопровождалось тенденцией к увеличению содержания цинка и меди и снижением (р<0,05) уровня железа. Лучевая терапия, напротив, способствовала достоверному повышению концентраций меди и железа (р<0,05) и значительному

снижению уровня цинка (р<0,05). Проведение цитостатической терапии сопровождалось уменьшением (р<0,05) концентрации цинка в плазме крови и тенденцией к возрастанию содержания железа. Количество меди достоверно повышалось в случаях рецидива заболевания. Индивидуально проведенный мониторинг содержания меди может выполнять роль прогностического фактора эффективности лечения больных РМЖ. Поскольку металлы переменной валентности входят в состав активных центров ферментов, обладающих ан-тиоксидантным действием, снижение их концентраций в организме опухоле-носителя может способствовать интенсификации процессов липопероксида-ции в здоровых тканях.

Перекисное окисление липидов у больных раком молочной железы

У больных наблюдалась инициация ПОЛ, сопровождавшаяся компенсаторным повышением активности антиоксидантной системы защиты, в полной мере не обеспечивавшим способность организма тормозить реакции окисления. Значение 1да, характеризующее АСЗ, увеличивалось в среднем на 31,1%, в то время как индекс Б/ОЛ возрастал на 80,9% (р<0,005), а индекс 1тах/ОЛ - на 86,7% (р<0,005). Уровень ДК у женщин, страдающих РМЖ, повышался относительно показателей групгГы здоровых лиц, на 69,4% (р<0,005), ТК - на 81,3% (р<0,005), ОШ - на 65,4% (р<0,005). Выявленные нарушения про- антиоксидантного звена нарастали по мере прогредиентности течения РМЖ. Если у больных с опухолями до 2,0 см равновесие между ПОЛ и АСЗ поддерживалось за счет компенсаторного перенапряжения функциональных возможностей антиоксидантной системы защиты, то по мере роста новообразования свободно-радикальное окисление липидов начинало преобладать на фоне истощения ресурсов эндогенных антиоксидантов. У больных с опухолями диаметром 8,0-12,0 см наблюдалась не только недостаточность функционирования антиоксидантной системы защиты, но и торможение процессов ли-попероксидации (таблица 3). Поскольку активация ПОЛ является неспецифическим компонентом реакции организма на любые необычные по силе и продолжительности воздействия и тесно связана с функционированием центральной нервной системы (Р1поШ N. е1 а!., 2000), представлялось целе-

сообразным оценить про- антиоксидантное состояние в зависимости от степени психологической компенсированное™ больных. Установлено, что по мере нарастания степени выраженности эмоционального напряжения происходит накопление молекулярных продуктов ПОЛ на фоне прогрессирующего угнетения компенсаторных возможностей АСЗ. Если у психологически компенсированных больных величина tget превышала норму на 39,1%, содержание ДК - на 64,5% (р<0,005), ТК - на 70,0% (р<0,005), ОШ - на 64,8% (р<0,005), то у пациенток со ЗЭН значение tga оставалось на уровне контрольной группы, концентрация ДК повышалась относительно среднего показателя здоровых лиц на 73,2% (р<0,005), ТК- на 81,3% (р<0,005), ОШ - на 72,3% (р<0,005).

Таблица 3

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты у больных в зависимости от размеров первичного очага

Показатели Размер очага Контрольная группа, п=30

Опухоль диаметром 0,5-0,8 см, п=6 Опухоль' диаметром 1,0 см, п=9 Опухоль диаметром 2,0 см, п=22 Опухоль диаметром 5,0 см, п=21 Опухоль диаметром 8,0-12,0 см, п=12

1да, ед 0,88±0,16* 0,82±0,14* 0,60±0,05* 0,38±0,04* • 0,32±0,05 * 0,42±0,01

ЗтвД)Л, ед 20,79+2,28" 17,23±1,36" 18,03+1,07" 22,89±0,95" * 10,84±0,84"« 2,08±0,12

и/ОЛ, ед 2,97±0,64" 1,94±0,28" 2,48+0,16" 2,54±0,13" 1,37±0,11" ' 0,19±0,004

Диеновые конъюгаты, ед опт пл / мг общ лип 0,35±0,09" 0,30±0,06" 0,39±0,05" 0,58±0,12" 0,25±0,03" 0,11±0,03

Триеновые конъюгаты, ед опт пл / мг общ лип 0,12±0,03" 0,10±0,02~ 0,14±0,01" 0,65±0,11"''" 0,11±0,02" 0,03±0,001

Основания Шиффа, отн ед 1 мг общ лип 9,23±1,56" 6,52±1,48" 8,40+0,65" 9,61±0,62" 5,79±1,63" 2,48±0,08

Общие липи-ды, г/л 1,08±0,27" 1,21±0,36** 1,23±0,19" 1,59±0,34" 1,23+0,29" 5,85±0,02

- различия достоверны по сравнению с контрольной группой: * - р<0,05, ** - р<0,005;

- различия достоверны по сравнению с группой лиц, имевших опухоли 0,5-0,8 см в диаметре: А-р<0,05;

- различия достоверны между группами лиц, имеющих опухоли 2,0 и 5,0 см в диаметре: • - р<0,05.

Выполнение мастэктомии приводило к умеренному снижению уровня молекулярных продуктов ПОЛ. Проведению лучевой терапии и использованию

цитостатических препаратов, напротив, сопутствовала активация свободно-радикальных реакций.

Таким образом, прогредиентность течения РМЖ сопровождалась развитием не только разнообразной нервно-психической симптоматики, но и иммунологическим дисбалансом, нарушением обмена микроэлементов и про- ан-тиоксидантного состояния. Развивающееся эмоциональное напряжение усугубляло имеющиеся патофизиологические сдвиги.

На основании результатов проведенных исследований и, опираясь на теорию функциональных систем П.К.Анохина - К.В.Судакова (1987), теорию духовно-генетического здоровья В.Д.Трошина - АААндрущакевича (2002), теорию патофизиологических механизмов нейропатологических синдромов ПН.Крыжановского (2002), была предложена концепция стадийности и фазно-сти нейро-соматических соотношений у больных раком молочной железы, основные положения которой сводятся к следующему:

1. развитие рака молочной железы сопровождается нарушением структурно-функциональных связей компонентов нервной, иммунной систем и антиоксидантной системы защиты и формированием новых патологических интеграции, оказывающих отрицательное влияние на организм, вызывающих дизрегуляторные расстройства других физиологических систем и подавление механизмов саногенеза;

2. изменения функционирования этих систем по мере прогредиентности течения заболевания носят фазовый характер и играют патогенетическую роль в процессах опухолевого роста;

3. необходимость интегративного обследования систем организма, вовлеченных в патологический процесс и создание на этой основе системы индивидуально-интегративной восстановительной терапии, направленной на стимуляцию и -ловышение эффективности эндогенных саногенетических механизмов, ответственных за достижение ремиссии заболевания.

Назначаемая для лечения этой группы больных в послеоперационном периоде химио-лучевая терапия является сильным стрессирующим фактором и обладает, целым рядом побочных эффектов, в том числе нейротоксично-

стью, иммунодепрессивным и металлодепрессивным действием, активирует реакции липопероксидации, что способствует значительному снижению качества жизни пациенток и приводит к нарастанию дезинтеграции нервной и иммунной систем.

Однако ни цитостатики, ни лучевая терапия не дают полного уничтожения опухолевых клеток. Часть их способна ускользать от действия противоопухолевой терапии, определенное время оставаться в условиях анабиоза и являться потенциальным субстратом для рецидива заболевания (Вершигора А.Е., 1990). Только поддерживая собственные компенсаторные функции организма, особенно системы защиты и регуляции, можно взять опухолевый процесс под долгосрочный контроль (Блюменшайн В., 1995). С этих позиций представляется актуальной разработка интегративного подхода к ведению больных РМЖ, включающего использование не только традиционных методов лечения, но также воздействий, способных гармонизировать структуру и функцию нарушенных звеньев иммунной и нейро-эндокринной систем, восстановить их интегральные взаимосвязи.

Возможности индивидуально-интегративной восстановительной терапии больных

Разработанная система индивидуально-интегративной восстановительной терапии позволяла осуществлять коррегирующие воздействий на нервно-психическую, духовно-нравственную и соматическую сферы грганизма больных. Комплекс лечебных мероприятий включал проведение индивидуальных и групповых психотерапевтических занятий, аутогенны* тренировок, лечебной гимнастики, коррекцию режима питания, антиоксидантную терапию, коррекцию кислородного метаболизма. Предпочтение с/давалось веществам, обладающим не только способностью регулировать состояние антиоксидантной системы защиты, но и иммуномодулирукЛим, дезинтоксикационным и анти-стрессорным действием, не усилив<юи4им токсичность цитостатиков и не имеющим собственных побочныу «эффектов. Этим требованиям во многом удовлетворял озонировали физиологический раствор (ОФР) с индивидуально подобранной для кждой пациентки концентрацией озона, позволяю-

щий нормализовать кислородный метаболизм в организме больных, и тем самым способствующий улучшению функционирования собственной антиок-сидантной системы защиты. Другим способом воздействия явилось использование препарата «Биоскан С», обладающего прямым антиоксидантным действием, дозы которого в процессе полихимиотерапии также подбирались для каждой женщины индивидуально.

Абсолютной предпосылкой парентерального медицинского применения ОФР служит известный факт, что озон, получаемый из чистого кислорода, не является протоплазменным ядом (Wolf H., 1982). В основе химических процессов действия озона лежит его высокая биохимическая селективность в отношении соединений с двойными связями: ароматическими аминокислотами, пептидами, полиненасыщенными жирными кислотами (Конторщикова К.Н., 2003). Терапевтические эффекты ОФР могут реализоваться в результате образования озонидов (Зайцев В.Я. и др. 1998), прямого метаболического действия (Риллинг 3., Вибан Р., 1985), введения в организм в небольших количествах свободно-радикальных продуктов (Dianzaut F. et. al., 1989). Свободные радикалы кислорода, подобно молекулярным фагам, способны к рекомбинации с эндогенными свободными радикалами, к активации антиоксидантной системы защиты и усилению клеточного метаболизма. Озониды, проникающие через гематоэнцефалический барьер или действующие на сегментарном уровне, могут выступать в роли «триггеров», запускающих нейрофизиологические и гемодинамические реакции, и проявлять себя в качестве метаболических посредников внутриклеточной, системной и межсистемной интеграции, оказывая многофакторное влияние на патогенез, течение и исход заболевания (Котов С.А., 2000). Специфическими озониндуцированными сдвигами, выступающими в качестве ключевых звеньев саногенеза при онкологической патологии можно считать следующие: иммуномодулирующий эффект (Конторщикова К.Н., 1992; Александров О.В. и др., 2002; Wolf H.H., 1982; Richelmi P. et. al., 1995), регуляцию про- антиоксидантного состояния, устранение энергетического дефицита тканей (Алейников CO., Чучалин А.Г., 1997; Зуев Б.М. и др., 1998; Конторщикова К.Н., 2002; Rokitansky О., 1982), детоксикационный эффект (Перетягин СП., 1991; Семенов СВ., 1999), коррегирующее действие

на состояние нервной системы (Густов А В. и др., 1999, Moraleda MA.G., 1995); противоопухолевое действие (Щербатюк Т.Г. и др., 2000; Sweet F., 1980; Bocci U., Paulesu L, 1990; Rodriguez Y. et. al., 1997).

Поскольку, по данным литературы (Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П , 1990; Бритвин Г.А, 1998) и собственным наблюдениям, у больных с распространенным опухолевым процессом имеет место угнетение и АСЗ, и ПОЛ, в этой группе более оправданным становится применение средств, не только активизирующих АСЗ, но и обладающих прооксидантным действием. Учитывая это положение, ОФР был использован в лечении больных, страдающих мест-нораспространенным и метастатическим РМЖ.

Применение ОФР позволило улучшить общее состояние пациенток и способствовало повышению переносимости женщинами цитостатических препаратов. Клинический эффект был зарегистрирован в 84,4% случаев. Исчезали или заметно уменьшались" симптомы интоксикации, реже возникала тошнота и рвота, меньше беспокоили головные боли, боли в области сердца, в эпи-гастрии и по ходу толстого кишечника. Повышалась работоспособность больных и двигательная активность. Повторное психологическое тестирование с использованием теста Спилбергера-Ханина показало снижение балльной оценки уровней личностной и реактивной тревоги. Применение опросника СМОЛ выявило снижение, после курса лечения, уровня личностного профиля пациенток на шкалах невротической триады, шкалах паранойяльности и психоастении, что свидетельствовало о возрастании степени адаптированности больных и уменьшении напряжения механизмов личностного реагирования.

Использование ОФР сопровождалось перестройкой структуры биопотенциалов мозга, отражающей не только модификацию возбудимости и реактивности коры, но и изменения в соотношении основных нервных процессов, связанные с мобилизацией компенсаторных возможностей больного организма. Имела место реакция синхронизации а-ритма, улучшалась его зональная представленность, сс-индекс повышался в среднем на 10,6% по сравнению с исходным. Одновременно на ЭЭГ появлялись изменения, свидетельствующие о реализации торможения биоэлектрической активности мозга, носящего, по-видимому, охранительный характер.

Результаты повторного исследования показателей вариабельности сердечного ритма свидетельствовали об активации автономного контура регуляции, оптимизации управления сердечным ритмом, что, в свою очередь, отражало улучшение адаптационно-приспособительной деятельности организма. Динамика ЭНМГ показателей указывала на уменьшение частоты развития токсических периферических полиневропатий и снижение проявлений по-стмастэктомической плексопатии.

Анализ иммунограмм продемонстрировал активирующее действие ОФР на иммунную систему больных, проявлявшееся в частности возрастанием количества СЭ50* клеток, содержание которых по окончании ПХТ было достоверно выше, чем у лиц, получавших только цитостатики. После курса лечения иммунорегуляторный индекс оставался выше 1,0, число СЭ95* клеток снижалось до уровня нормы, что свидетельствовало о торможении РДБ-опосредованного апоптоза активированных Т-и В-лимфоцитов. Почти в два раза, относительно исходного уровня, увеличивалась концентрация 1дД (р<0,05). На 36,5% снижалось количество циркулирующих иммунных комплексов. Количество БС095 антигена снижалось на 21,8% от исходного и было значительно ниже (р<0,05), чем в оппозитной группе. Наблюдалось перераспределение уровней микроэлементов, заключавшееся в повышении сывороточной концентрации цинка (р<0,05), железа, тенденции к снижению уровня меди. Использование биохемилюминесцентного анализа показало повышение значения после курса лечения на 17,1% и снижение индексов Б/ОЛ (р<0,05 относительно оппозитной группы) и 1тах/ОЛ. Имело место уменьшение содержания молекулярных продуктов липопероксидации: ДК - на 20,4%, ТК - на 60,0% (р<0,05 относительно группы лиц, получавших ПХТ), ОШ - на 24,9%. Отмечалась нормализация других биохимических показателей. Активность аспартатаминотрансферазы по окончании лечения снижалась на 22,1% (р<0,05), аланинаминотрансферазы - на 24,3% (р<0,05), у-глютамилтрансферазы - на 52,6% (р<0,05), содержание общего билирубина -на 15,6%, что свидетельствовало о нормализации структуры и функции печени и позволило поддерживать гомеостаз организма больных. Уровень мочевины снижался на 19,6% (р<0,05). Применение ОФР способствовало поддер-

жанию уровня гемоглобина и лейкоцитов в периферической крови, что позволило у всех пациенток, не прерывая, провести назначенное лечение. Развитие глубокой тромбоцитопении не наблюдалось.

Необходимо отметить, что эффекты применения ОФР оказались различны в группах лиц с местнораспространенным и метастатическим РМЖ, у женщин со ЗЭН и психологически компенсированных больных, и зависели от функциональной активности вегетативной нервной системы пациенток.

В группе получавших только полихимиотерапию больные после курса лечения жаловались на слабость, апатию, снижение работоспособности. Лечение сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты, что требовало дополнительного назначения антиэметиков. Нередко возникали клинические проявления кардио-, гастро-, гепатотоксичности цитостатиков. Повторное проведение теста Спилбергера-Ханина выявило тенденцию к возрастанию балльной оценки личностной тревоги. Применение теста СМОЛ показало повышение уровня большинства шкал личностного профиля, относительно их исходных значений, что указывало на нарушение адаптации пациенток и свидетельствовало об изменении их психической деятельности.

ЭЭГ исследование позволило в 52,6% зарегистрировать появление после курса лечения депрессии а-ритма, сс-индекс и относительная мощность а-ритма достоверно снижались. В целом изменения ЭЭГ картины отражали нарастание напряжения неспецифических адаптационных механизмов мозга.

По данным пульсоинтервалографии, окончанию курса лечения сопутствовало резкое увеличение центральных адренергических влияний и снижение вариабельности сердечного ритма, что, в свою очередь, могло обусловливать высокую частоту появления побочных эффектов полихимиотерапии в этой группе больных.

Проведение лечения сопровождалось развитием периферических токсических полиневропатий, частота появления которых была значительно выше, чем у лиц, получавших ОФР. Явления плечевой плексопатии, обусловленной оперативным вмешательством, у этих женщин также регрессировали более медленно, чем у больных предыдущей группы.

Анализ иммунограмм пациенток выявил достоверно более низкое, чем в

1 группе, содержание СЭ50* клеток (р<0,05), снижение иммунорегуляторного индекса ниже 1,0, достоверное повышение, относительно нормы, количества СЭ95* клеток (р<0,05). Прослеживалось снижение концентраций всех классов иммуноглобулинов, достоверное нарастание уровня циркулирующих иммунных комплексов и повышение сывороточных концентраций растворимых форм антигенов. В плазме крови возрастало содержание цинка (р<0,05), меди, железа (р<0,05). Величина 1доо снижалась, относительно исходных значений, у половины обследованных больных, и была достоверно ниже, чем у лиц получавших ОФР (р<0,05), значения Б/ОЛ возрастали в среднем на 17,2%, 1тах/ОЛ - на 30,9%. Исследование уровня молекулярных продуктов ПОЛ показало, что после курса лечения количество ДК уменьшалось в среднем на 11,8%, средняя концентрация ТК оставалась стабильной, содержание ОШ возрастало на 10,7%. В биохимическом анализе крови отмечалась активация печеночных ферментов: трансаминаз и у-глютамилтрансферазы (р<0,05), повышение уровня общего билирубина, что свидетельствовало об ухудшении функции печени. В гемограмме нарастали явления анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Внутривенные инфузии неозонированного физиологического раствора, в качестве средства дезинто#ксикационной терапии, не улучшали результатов лечения.

Таким образом, полученные данные свидетельствовали об эффективности использования озонированного физиологического раствора у больных ме-стнораспространенным и метастатическим раком молочной железы. Применение этого метода позволяло снизить частоту развития неспецифических системных эффектов цитостатических препаратов, оптимизировало проведение лечения и способствовало повышению качества жизни больных. Индивидуальный подбор разовых доз введения озона и тщательный контроль изменений показателей перекисного окисления липидов позволяли избежать развития в организме окислительного стресса и делали метод безопасным для применения в клинической практике.

У больных с опухолями диаметром меньше 5,0 см в диаметре патогенетически более оправданным считается использование веществ, обладающих только антиоксидантным эффектом. Одним из таких соединений является

препарат «Биоскан С», созданный на основе растительных биофлавоноидов (БФ). Предпосылкой для его применения в комплексном лечении больных РМЖ явились результаты экспериментальных исследований (Суколинский В.Н., 1990; Давыдова Т.В., 1998; СИакгаЬоПу Д., СИаКег^е Я., 1985), показавших, что введение витаминов и антиоксидантов не стимулирует рост опухолей, а, напротив, может приводить к задержке развития новообразований.

Биофлавоноиды (БФ), являясь эффективными перехватчиками свободных радикалов, защищают гидрофильные структуры клетки. Обладая хелати-рующими свойствами и легко связывая ионы железа, они предотвращают образование наиболее токсичных гидроксильных и липидных радикалов (Лоба-рева Л.С. и др., 1995). Обеспечивая стабилизацию цитоплазматических мембран, БФ препятствуют потере внутриклеточных микроэлементов и минералов, оказывают капилляропротекторное, гастро- и гепатопротекторное действие, а также способны защищать от токсических воздействий сердечную мышцу (Ыакауате Т. е1. а1., 1993). Проникая в цитоплазму иммуноцитов, БФ могут регулировать уровень экспрессии ядерного фактора и транскриптаци-онного фактора АР-1 (Кудрин А.В. и др., 2000), а также изменять экспрессию провоспалительных генов и влиять на синтез оксида азота (Кго1 W., е1 а1., 1995). Показан непосредственный антиканцерогенный эффект БФ (Сидорик Е.П. и др., 2002) в условиях эксперимента. Регуляция равновесия процессов ПОЛ и АСЗ и коррекция функции системы иммунитета, в свою очередь, способствуют нормализации деятельности нервной системы и повышению адаптационных возможностей организма пациенток. Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным использовать препарат «Биоскан С» в процессе химио-лучевого лечения больных РМЖ.

Проведенные исследования показали эффективность применения препарата в 78,3%. Наряду с уменьшением частоты развития и степени выраженности симптомов интоксикации, имело место достоверное снижение частоты нарушений сердечного ритма и болей в области сердца, более редко возникали инфекционные осложнения. Результаты психологического тестирования выявили тенденцию к снижению после курса лечения суммы баллов реактивной тревоги. Анализ ЭЭГ выявил тенденцию к увеличению амплитуды

и индекса а-ритма. Относительная мощность а-ритма после курса лечения оставалась выше (р<0,05), чем в оппозитных трупах. Имело место уменьшение коэффициентов межполушарной асимметрии спектральной мощности ритмов. Выявленные изменения свидетельствовали о снижении функционального напряжения мозговых структур и, по-видимому, должны быть рассмотрены как благоприятные.

По данным пульсоинтервалографии прием "Биоскана С" обеспечивал менее выраженную активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, чем использование только цитостатических препаратов.

Уровень иммунорегуляторного индекса после курса лечения повышался в среднем на 27,9% от исходного и составлял 1,46. Достоверно уменьшалось число СЭ25+ клеток. Прослеживались тенденции к увеличению содержание СЭ16\ Н1.АГ, СЭ50+ И СЭ95* клеток и концентраций 1дА и !дО, снижению сывороточных уровней эС038, эС095,5Н1А! антигенов. Число циркулирующих иммунных комплексов уменьшалось в 3,2 раза (р<0,05) от его начального уровня и было достоверно ниже, чем в группах, получавших полихимиотерапию или цитостатическую терапию и плацебо. Содержание цинка и железа в сыворотке крови существенно не изменялось, а уровень меди достоверно снижался (р<0,05). Значение 1да к концу курса лечения уменьшалось на 12,1% ниже исходного. Однако сопоставление динамики величины 1да и концентраций молекулярных продуктов ПОЛ выявило сохранение контроля АСЗ над процессами свободно-радикального окисления. Содержание ДК уменьшалось на 32,1%, ОШ - на 32,2% и было достоверно ниже, чем в оппозитной группе. Использование препарата препятствовало значительному повышению уровня глюкозы и мочевины крови и обеспечивало снижение (р<0,05) активности печеночных ферментов: трансаминаз и у-глютамилтрансферазы. Показатели гемограммы после лечения умеренно снижались, однако не опускались за пределы физиологической нормы, что способствовало полноценному проведению курсов полихимиотерапии. В работе рассмотрена эффективность применения «Биоскана С» у больных с различными размерами первичной опухоли, преобладанием тонуса симпатического отделаВНС и эутонией, психоло-

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ/ БИБЛИОТЕКА I СПетербург | « 09 100 «т £

гически компенсированных пациенток и женщин со ЗЭН.

В группе лиц, получавших только цитостатические препараты, по мере проведения курсов лечения нарастали проявления симлтомокомллекса усталости от ПХТ. Больные становились вялыми, замкнутыми, жаловались на ощущение упадка сил, потерю интереса к окружающему, повышенную раздражительность. Повторное психологическое тестирование выявило нарастание суммы баллов личностной и реактивной тревоги.

По данным ЭЭГ, отмечалась депрессия а-ритма, увеличение показателей билатеральной асимметрии спектральной мощности ритмов. Результаты пульсоинтервалографии свидетельствовали о возрастании симпатизации сердечного ритма и уменьшении его вариабельности.

Изменения иммунограммы и гемограммы, а также обмена МЭ в основном повторяли динамику соответствующих показателей женщин, вошедших в состав 2 группы. Прослеживалась тенденции к повышению уровней эС038, эС050 и вНЬЛ! антигенов на фоне незначительного снижения концентрации эС095 антигена. Величина 1да уменьшалась на 32,1% от исходного. Имела место тенденция к повышению индексов Б/ОЛ и 1глах/ОЛ и возрастанию содержания молекулярных продуктов ПОЛ. В биохимическом анализе крови отмечалось увеличение активности печеночных трансаминаз и у-глютамилтрансферазы (р<0,05), повышение уровня билирубина, мочевины, глюкозы крови. Применение плацебо не влияло на результаты лечения. Анализ показателей лабораторных исследований в этой группе не выявил отличий их динамики от соответствующих изменений у лиц, получавших только полихимиотерапию.

Таким образом, использование препарата «Биоскан С» способствовало коррекции состояния нервно-психического статуса больных, оказывало модулирующее влияние на иммунологическую реактивность пациенток, регулировало равновесие процессов образования и элиминации перекисей, обмен микроэлементов, улучшало качество жизни пациенток, позволяло уменьшить проявления токсических побочных эффектов химиопрепаратов.

Полученные данные свидетельствовали о целесообразности включения

озонированного физиологического раствора и препарата «Биоскан С» в схемы комплексного лечения больных раком молочной железы.

ВЫВОДЫ

1. В клинике рака молочной железы наблюдаются разнообразные неврологические расстройства; имеет место поражение центральной, периферической и вегетативной нервной системы: в 55,9% случаях встречаются диффузные низкоамплитудно-дизритмические изменения электроэнцефалограммы, при появлении вторичных очагов поражения возникают локальные изменения биоэлектрической активности мозга; в 47,0% наблюдений выявляются отклонения электронейромиографических показателей по типу паранеопла-стической полиневропатии; преобладает надсегментарная вегетативная диз-регуляция, указывающая на перенапряжение адаптационных механизмов. На основании интегративной диагностики разработана концепция стадийности и фазности нейро-соматических соотношений у больных раком молочной железы.

2. Для больных характерен высокий уровень личностной тревоги, фру-страционное поведение, трудности межличностных контактов, инфантильность, соматизация тревоги, регидность аффекта; преобладает фрагментарность осознания заболевания, смешанный тип отношения к болезни, клинические проявления которого укладываются в рамки обсессивно-фобического и тревожно-депрессивного синдромов. В качестве механизмов психологической защиты используется вытеснение и отрицание негативной информации.

3. В иммунограмме больных отмечаются достоверные изменения содержания СЭ4\ СЭ71+, СЭ25+, СЭ38+, СЭ16+ клеток и сывороточных концентраций растворимых форм СЭ38, СЭ95, ИЬД! белков. Показатели иммунного статуса пациенток взаимосвязаны не только со степенью распространенности злокачественного процесса и морфологическим строением опухоли, но и с особенностями нервно-психического статуса больных, в том числе степенью их психологической компенсации и функциональной активностью вегетативной нервной системы; динамика сывороточных уровней растворимых форм антигенов может служить для оценки эффективности проводимой терапии и

позволяет прогнозировать исход заболевания.

4. Нарушение метаболических процессов у больных раком молочной железы проявляется снижением количества и изменением соотношения концентраций микроэлементов - цинка, меди, железа в плазме крови. Установлена зависимость между уровнями этих микроэлементов и состоянием нервной и иммунной систем организма, позволяющая считать, что дисбаланс содержания цинка, меди, железа взаимосвязан с развитием нейро-иммунных нарушений, сопровождающих течение заболевания.

6. Для оптимизации лечения разработана система индивидуально-интегративной восстановительной терапии, включающая проведение индивидуальных и групповых психотерапевтических занятий, аутогенных тренировок, лечебной гимнастики, коррекцию режима питания, использование в схемах химиотерапии антиоксидантных препаратов и средств, регулирующих кислородный метаболизм, позволяющая осуществлять коррегирующие воздействия на нервно-психическую, духовно-нравственную и соматическую сферы организма больных.

7. Применение препарата «Биоскан С» позволяет получить клинический эффект в 78,3% наблюдений, озонированного физиологического раствора - в 84,6% случаев. Использование этих методов воздействия способствует уменьшению напряженности регуляторных систем, улучшает адаптационно-приспособительную деятельность организма, повышает качество жизни больных, снижает токсичность и увеличивает эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включать в обследование больных раком молочной железы интегра-тивную оценку состояния нервной системы. Исследования целесообразно проводить перед началом противоопухолевой терапии, после выполнения оперативного вмешательства и лучевой терапии, после каждых двух курсов полихимиотерапии.

2. Выполнять в динамике электронейромиографическое обследование в сочетании с игольчатой электромиографией, что позволит своевременно выявлять у больных развитие лучевой и постмастэктомической плексопатии и токсической полиневропатии.

3. Проводить динамическое вегетологическое обследование с включением пульсоинтервалографии. Своевременная диагностика выраженной симпа-тизации сердечного ритма позволит осуществлять профилактику развития кардиотоксических осложнений и индивидуально подходить к назначению специфической терапии.

4. Использовать в интегративном обследовании пациенток психологическое тестирование, что позволит определить степень выраженности эмоционального напряжения у пациенток и индивидуализировать проведение психо-коррекционной работы. Методом объективизации степени выраженности эмоциональной дезадаптации больных может служить электроэнцефалография с компьютерным анализом спектральной мощности биоэлектрической активности мозга.

5. Выполнять динамическое исследование показателей иммунограммы и содержания ряда микроэлементов (цинка, меди, железа), позволяющее прогнозировать течение заболевания, своевременно коррегировать назначенное лечение и оценивать его эффективность, что особенно важно при проведении адъювантных курсов полихимиотерапии В случаях невозможности выполнения полного набора тестов, можно ограничиться определением количества CD50* клеток, сывороточного уровня растворимой формы CD38 антигена и концентрации меди в плазме крови или использовать хотя бы один из предложенных методов.

6. Восстановительную терапию больных необходимо осуществлять на основании индивидуально-интегративного подхода, начинать в возможно более ранние сроки после поступления женщины в стационар и проводить не менее 6 месяцев после окончания основного лечения.

7. Применяя в интегративном лечении пациенток средства, воздействующие на антиоксидантную систему защиты, необходимо осуществлять дифференцированный подход к их назначению: у больных с опухолями молочной железы ТгТ2 целесообразно использовать препараты, созданные на основе флавоноидных соединений, у больных местнораспространенными и метастатическими формами заболевания - инфузии озонированного физиологического раствора, с индивидуально подобранными дозами озона. Методом экспресс-диагностики эффективности средств коррекции кислородного метаболизма и антиоксидантной терапии и контроля за их применением может служить биохемилюминесцентйое исследование.

Выражаю искреннюю благодарность за помощь в организации и проведении лабораторных исследований д.б.н., профессору, члену-корреспонденту РАЕН В.В.Новикову и д.б.н., профессору К. Н. Конторщиковой.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Алясова А.В., Терентьев И.Г., Терентьева НА, Панкстьянов А.И., Ко-мов В.Д., Ожирельев А.С., Ориновский М.Б., Сорокин Е.Н. Злокачественные лимфомы молочных желез // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конф. Научно-исслед. института онкологии Томского научного центра СО РАМН. - Томск, 1999 - С.6-7.

2. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Терентьев И.Г., Масленников О.В., Гречканев Г.О., Сереброва Е.К. Озонотерапия в комплексном и комбинированном лечении злокачественных опухолей // Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология. - 2000, №4. - С.114-115.

3. Алясова А.В., Палкина Е.Ю., Конторщикова КН. Индуцированная био-

хемилюминесценция - скрининговый метод контроля озонотерапии у онкологических больных // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001, №9. -С.46-46.

4. Беляков К.М., Алясова А.В., Густов А.В. Особенности паранеопласти-ческих полиневропатий у больных раком молочной железы // Актуальные проблемы гериартрии: Сб. научн. трудов, посвященный 15-летию кафедры гери-артрии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - С.-Пб., 2001. - С.94-95.

5. Тагиров О.Т., Кравченко ГА, Козлов А.Ю., Новиков В.В., Алясова А.В., Варшавская Л.В., Барышников А.Ю. Растворимый Fas (CD95) белок, ин-гибирующий апоптоз, как прогностический биомаркер течения рака молочной железы // Вестник Нижегородского университета им.Н.И.Лобачевского - 2001; выпуск 1 (3).-С.21 -25.

6. Алясова А.В. К вопросу использования озонотерапии в комплексном лечении рака молочной железы // Мюцеве та парентеральне використання озонотерашТ в медицин!: Зб|'рник Наукових робгг. - Харюв, 2001. - С.92-94.

7. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Терентьев И.Г. Использование ан-

тиоксидантов в комплексном лечении больных раком молочной железы //

Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001, №2-3. - С.68-69.

8. Alyasova A.V., Kontorshchikova C.N., Terentiev I.G. Ozonetherapy in a Complex Treatment of Breast Cancer // 15th Ozone World Congress. - London, 2001 .-P.262-268.

9. Алясова А.В., Варшавская Л.В., Новиков В.В., Барышников А.Ю., Тагиров ОТ., Козлов А.Ю., Королева В.В., Мартынова Т.Г. Прогностическое значение уровня растворимого CD38 антигена при раке молочной железы // Аллергология и иммунология. -2001. - №2.-С.116-116.

10. Беляков К.М., Алясова А.В., Густов А.В., Терентьев И.Г. Паранеопла-стические полиневропатии у больных раком молочной железы // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань, 2001. - С.5-5.

11. Алясова А.В., Терентьев И.Г., Сереброва Е.К. Лечение метастатического поражения печени у больных раком молочной железы // Нижегородский медицинский журнал. - 2001, №3. - С.122-124.

12. Беляков К.М., Алясова А.В., Густов А.В. Особенности течения паране-опластических полиневропатий у больных раком молочной железы // Нейро-иммунология: Материалы X научно-практической конференции неврологов. -С.-П6..2001.-С.24-26.

13. Alyasova A.V., Kontorshchikova C.N., Lapin A., Kiselev P. «Bioscan С» in a complex treatment of patients with brest cancer // Reactive Oxygen and Nitrogen Species: Diagnostic, Preventive and Therapeutic Values: International Symposium.

- Moscow, 2002.-C. 124-124.

14. Беляков К М., Алясова А.В. Особенности неврологических проявлений постмастэктомического синдрома у больных раком молочной железы // Ней-ронауки и здоровье человека. Новые технологии: Материалы 1-го конгресса неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского федерального округа.

- Н.Новгород, 2002. - С.103-105.

15. Алясова А.В. Озонотерапия местнораспространенного рака молочной железы // HoBi технологи" оздоровления природными та преформованими факторами (фюютератя, озонотератя, курортолопя): Матер!али конференцГк -Xарюв,2002.-С.210-212.

16. Алясова А.В., Лаптев А.В. Особенности нервно-психических расстройств у больных раком молочной железы // Нейронауки и здоровье человека. Новые технологии: Материалы 1-го конгресса неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского федерального округа. - Н.Новгород, 2002. -С.231 -233.

17. Алясова А.В., Линючев А.В., Терентьев И.Г. Психо-неврологические расстройства у больных злокачественными новообразованиями // Нейронауки и здоровье человека. Новые технологии: Материалы 1-го конгресса неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского федерального округа. -Н.Новгород, 2002. - С.76-78.

18. Алясова А В., Новиков В В., Варшавская Л.В., Барышников А.Ю. Растворимый CD50 антиген в иммунологическом мониторинге больных раком молочной железы // Материалы VI Ежегодной Российской онкологической конференции. - М., 2002. - С.175-175.

19. Варшавская Л В., Алясова А.В., Новиков В.В. Повышенное содержа-

ние растворимых CD50 и CD38 антигенов в сыворотке крови при солидных опухолях // Сборник работ 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-черноземного научного центра РАМН. - Курск, 2002. - часть 1. - С.77-78.

20. Беляков К.М., Алясова А.В. Клинико-электронейромиографическая характеристика повреждений плечевого сплетения после мастэктомии // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы Третьей Международной научно-практической конференции. - М., 2002. - С.104-104.

21.Тагиров ОТ., Алясова А.В., Козлов А.Ю., Барышников А.Ю., Новиков

B.В. Изменение уровня растворимого CD95 антигена в сыворотке крови больных раком молочной железы в процессе комплексной терапии // Здоровье населения Нижегородской области: Сб. научн. трудов. - Н.Новгород, 2002. -

C.106-110.

22. Варшавская Л.В., Алясова А.В., Новиков В.В., Барышников А.Ю. Прогностическое значение уровня растворимого CD38 антигена при терапии больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. -2002, №2.-С.110-110.

23. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Рассохин В.Ф. Возможности антиок-сидантной терапии больных раком молочной железы // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - №3-4. - С.109-112.

24. Терентьев И.Г., Ожерельев А.С., Алясова А.В., Ориновский М.Б., Трошин В.Д., Поддубская Е.В. Нейро-соматические соотношения у больных раком молочной железы. - М., 2003. - 300 с.

25. Алясова А.В., Тагиров ОТ., Варшавская Л.В., Копылова Г.Е.. Новиков В.В., Барышников А.Ю. К вопросу об иммунологическом мониторинге рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2003, №1. - С.4-4.

26. Алясова А.В., Конторщикова К.Н. К вопросу озонотерапии рака молочной железы // Нижегородский медицинский журнал. Озонотерапия. - 2003. -Приложение. - С. 190-191.

27. Алясова А.В., Варшавская Л.В., Конторщикова К.Н.. Новиков В.В., Барышников А.Ю. Влияние озонотерапии на динамику растворимых CD38, CD50, CD95 антигенов у больных раком молочной железы // Нижегородский меди-

цинский журнал. Озонотерапия. - 2003. - Приложение. - С. 192-192.

28. Алясова А.В., Конторщикова К.Н , Коркоташвилли Л.В. Динамика содержания микроэлементов у больных раком молочной железы в процессе полихимиотерапии и озонотерапии // Озон в биологии и медицине: Материалы I украинско-русской научно-практической конференции. - Одесса, 2003. - С.57-59.

29. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Терентьев И.Г. Способ лечения ме-стнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты) // Изобретения. Полезные модели. - 2003, №19 (Шч) - С.603-603.

30. Алясова А.В., Конторщикова К.Н. К вопросу использования озонотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Международный медицинский журнал. Озонотерапия. - 2003. - Приложение. - С. 118119.

Подписано к печати 15.01.04. Формат 60х84*Аб. Бумага писчая. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2. Тираж 100 экз. Заказ 12.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1.

K-20 04

РНБ Русский фонд

2004-4 27391

Оглавление диссертации Алясова, Анна Валерьевна :: 2004 :: Иваново

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Клиническая характеристика больных, методы исследования и восстановительной терапии

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования и восстановительной терапии.

Глава 3. Особенности неврологического статуса больных

3.1. Клинико-неврологические нарушения у больных.

3.2. Клинико-психологический статус больных.

3.3. Клинико-психологическое исследование системы отношения к болезни

3.4. Электронейрофизиологическая характеристика больных

Глава 4. Нейроиммунологические и нейрометаболИческие нарушения у больных

4.1. Иммунофенотипирование мононуклеарных клеток периферической крови.

4.2. Сывороточное содержание растворимых sCD38, sCD50, sCD95, sHLAI антигенов

4.3. Содержание цинка, меди, железа.

4.4. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система защиты.

Глава 5. Индивидуально-интегративная восстановительная терапия больных

5.1. Общая характеристика восстановительной терапии.

5.2. Динамика клинико-нейрофизиологических показателей и психологического статуса больных.

5.3 Результаты иммунологических и биохимических исследований.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Алясова, Анна Валерьевна, автореферат

Рак молочной железы занимает первое место по распространенности среди злокачественных новообразований у женщин и третье место в общей популяции населения, уступая по частоте только опухолям легких и желудка [103; 285; 414; 487], причем заболеваемость имеет устойчивую тенденцию к увеличению. Ежедневно в России регистрируется 102 женщины с впервые установленным диагнозом рака молочной железы, у 56% из них отмечаются III-IV стадии опухолевого процесса [69; 270]. Несмотря на совершенствование хирургических подходов, появление новых лекарственных препаратов и методик лучевой терапии, в течение 5 лет после комплексного лечения от генерализованного метастазирования погибает 33-57% больных [86; 210].

Прогноз рака молочной железы зависит не только от распространенности заболевания и степени дифференцировки карциномы, но и от особенностей нейро-психического статуса, иммунологической реактивности, метаболического состояния организма больной, характера сопутствующей патологии [157; 364].

Коррекция нейро-иммунных и метаболических нарушений, сопровождающих развитие опухоли, а также возникающих в процессе проведения специфической терапии, приобретает важное значение не только для повышения эффективности лечения, но и для улучшения качества жизни этих больных. Однако программы индивидуально-интегративной восстановительной терапии пациенток остаются недостаточно разработанными. Количество используемых в клинике иммунотропных препаратов и средств, нормализующих в организме обменные процессы, достаточно ограничено, а их применение сдерживается нередко наблюдаемыми побочными эффектами и высокой стоимостью этих медикаментов. Малоизучены возможности немедикаментозных методов регуляции кислородного метаболизма. Не разработаны критерии оценки эффективности адъювантной терапии больных, позволяющие своевременно скоррегировать назначенное лечение. Проблема нейро-соматических и ней-роиммунных соотношений у больных раком молочной железы также не получила должного освещения в литературе. Изучение взаимосвязи нарушений иммунологической реактивности пациенток, состояния их нейро-психического и метаболического статуса представляется патогенетически оправданным и актуальным. Результаты этих исследований необходимы для рационального применения в клинике средств, обладающих иммунотропным и антиоксидант-ным эффектом, и разработки принципиально новых подходов к лечению.

Цель исследования: Выявить клинико-нейрофизиологические и нейро-иммунологические особенности течения рака молочной железы и разработать систему индивидуально-интегративной восстановительной терапии этих больных в процессе химио-лучевого лечения.

Задачи исследования:

1. Выделить особенности клинико-неврологического, клинико-нейрофизиологического, клинико-психологического статуса больных в процессе химио-лучевой терапии.

2. Охарактеризовать состояние иммунной системы больных, сопоставить характер иммунных дисфункций и неврологических нарушений у этих пациенток, оценить диагностическое и прогностическое значение растворимых форм CD38, CD95, CD50, HLAI антигенов у больных в процессе химио-лучевого лечения.

3. Проанализировать динамику обмена микроэлементов (цинка, меди, железа) и процессов перекисного окисления липидов, их взаимосвязи с показателями иммунной системы и нервно-психического статуса больных.

4. Разработать методику применения озонированного физиологического раствора и препарата «Биоскан С» в системе индивидуально-интегративной восстановительной терапии больных.

Научная новизна.

Впервые в результате интегративного подхода к оценке состояния здоровья с изучением нервной и иммунной систем, содержания микроэлементов (меди, цинка, железа), показателей перекисного окисления липидов и антиок-сидантной системы защиты разработана концепция стадийности и фазности нейро-соматических соотношений у больных раком молочной железы, выделены и охарактеризованы стадии субклинических, начальных клинических, выраженных клинических нарушений и фазы преобладания нейро-соматических или сомато-неврологических расстройств; уточнены патогенетические механизмы формирования неврологических нарушений при раке молочной железы; систематизированы неврологические синдромы, развивающиеся на разных стадиях рака молочной железы с выделением астено-вегетативных дисфункций и синдромов, обусловленных органическими поражениями нервной системы; на основании анализа популяционного состава антигенположительных мо-нонуклеарных клеток периферической крови дана углубленная характеристика иммунологических нарушений, сопровождающих течение заболевания, выявлены взаимосвязи иммунологической реактивности с особенностями нервно-психического статуса больных и состоянием симпато-вагусного баланса; исследована динамика содержания растворимых антигенов CD38, CD50, CD95, HLAI в зависимости от состояния нейро-психического статуса пациенток, ряда клинических и морфологических факторов прогноза заболевания, а также прослежены изменения концентраций этих белков в процессе комплексного лечения больных раком молочной железы; проанализированы метаболические нарушения у больных раком молочной железы с различной функциональной активностью вегетативной нервной системы и разной степенью психологической компенсации; разработана патогенетически обоснованная система индивидуально-интегративной восстановительной терапии больных раком молочной железы, включающая групповые и индивидуальные психотерапевтические занятия, аутогенную тренировку, лечебную гимнастику, коррекцию режима питания,использование средств, регулирующих кислородный метаболизм или оказывающих непосредственное влияние на антиоксидантную систему защиты; доказана эффективность использования озонированного физиологического раствора (патент №2207862 от 10.07.03) и препарата «Биоскан С» (заявка на изобретение №2002118893/14 от 18.07.02, положительное решение о выдаче патента от 11.09.03) на фоне курсов полихимиотерапии для коррекции неврологических, иммунологических и метаболических нарушений, обусловленных использованием цитостатических препаратов.

Практическая значимость.

Разработан диагностический комплекс, позволяющий выявить отдельные патогенетические механизмы развития неврологических, иммунных и метаболических нарушений, сопровождающих клиническое течение рака молочной железы; показана значимость динамического исследования сывороточных концентраций растворимых антигенов CD38, CD50, HLAI, CD95 для оценки эффективности проводимой терапии и возможности прогнозирования развития рецидивов и отдаленных метастазов; предложена система восстановительной терапии с учетом нервно-психического статуса больных и степени распространенности опухолевого процесса, потенцирующая эффективность химио-лучевого лечения; разработаны «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты)» и «Способ коррегирующей терапии при лечении рака молочной железы», позволяющие значительно повысить качество жизни больных и улучшить переносимость цитостатической терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. В патогенезе рака молочной железы значительную роль играют нарушения структурно-функциональных связей компонентов нервной, иммунной систем и антиоксидантной системы защиты, сопровождающиеся формированием новых патологических интеграций, оказывающих отрицательное влияние на организм, вызывающие дизрегуляторные расстройства других физиологических систем и подавление механизмов саногенеза;

2. динамика сывороточного содержания растворимых CD38, CD50, CD95, HLAI антигенов позволяет прогнозировать исход заболевания и оценивать эффективность противоопухолевого лечения;

3. использование программ индивидуально-интегративной восстановительной терапии, разработанных с учетом состояния нервно-психического статуса больных и степени распространенности опухолевого процесса, обеспечивает повышение качества жизни этих пациенток и уменьшает вероятность появления нежелательных побочных эффектов химио-лучевой терапии.

Внедрение.

1. Получен патент на изобретение «Способ лечения местнораспростра-ненного рака молочной железы в предоперационном периоде (варианты)» -№2207862 от 10.07.03;

2. оформлена заявка на изобретение: «Способ коррегирующей терапии при лечении рака молочной железы» - №2002118893/14 от 18.07.02, положительное решение о выдаче патента от 11.09.03;

3. издана монография: «Нейро-соматические соотношения при раке молочной железы» (М., Издательская группа РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2003);

4. разработанные диагностические методы и лечебные программы внедрены в работу отделения общей онкологии Российского онкологического научного центра, отделений областного Нижегородского онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедре онкологии Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГУ ВПО "Нижегородская государственная медицинская академия".

Апробация.

Основные положения диссертации доложены на VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), X научно-практической конференции «Ней-роиммунология» (Санкт-Петербург, 2001), 15 Международном конгрессе «Озонотерапия» (Лондон, 2001), III Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2002), I конгрессе неврологов, психиатров и нейрохирургов Приволжского Федерального округа «Нейронауки и здоровье человека. Новые технологии» (Н.Новгород, 2002), VI Ежегодной Российской онкологической конференции (Москва, 2002), научно-практической конференции «Новые технологии оздоровления природными факторами (физиотерапия, озонотерапия, курортология)» (Харьков, 2002), I Украинско-Российской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Одесса, 2003), V Всероссийской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» (Н.Новгород, 2003).

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-нейрофизиологическая и нейро-иммунологическая характеристика больных раком молочной железы"

291 ВЫВОДЫ

1. В клинике рака молочной железы наблюдаются разнообразные неврологические расстройства, проявляющиеся поражением центральной, периферической и вегетативной нервной системы: в 55,9% случаях встречаются диффузные низкоамплитудно-дизритмические изменения электроэнцефалограммы, при появлении вторичных очагов поражения возникают локальные изменения биоэлектрической активности мозга; в 47,0% наблюдений выявляются отклонения электронейромиографических показателей по типу паране-опластической полиневропатии; преобладает надсегментарная вегетативная дизрегуляция, указывающая на перенапряжение адаптационных механизмов.

2. Для больных характерен высокий уровень личностной тревоги, фруст-рационное поведение, трудности межличностных контактов, инфантильность, соматизация тревоги, регидность аффекта; преобладает фрагментарность осознания заболевания, смешанный тип отношения к болезни, клинические проявления которого укладываются в рамки обсессивно-фобического и тревожно-депрессивного синдромов. В качестве механизмов психологической защиты используется вытеснение и отрицание негативной информации.

3. В иммунограмме больных отмечаются достоверные изменения содержания CD4+, CD71+, CD25+, CD38\ CD16+ клеток и сывороточных концентраций растворимых форм CD38, CD95, HLAI белков. Показатели иммунного статуса пациенток взаимосвязаны не только со степенью распространенности злокачественного процесса и морфологическим строением опухоли, но и с особенностями нервно-психического статуса больных, в том числе степенью их психологической компенсации и функциональной активностью вегетативной нервной системы; динамика сывороточных уровней растворимых форм антигенов может служить для оценки эффективности проводимой терапии и позволяет прогнозировать исход заболевания.

5. Прогредиентности течения рака молочной железы сопутствуют значительные нарушения про-антиоксидантного состояния, заключающиеся в интенсификации процессов перекисного окисления липидов, не компенсируемой повышением активности антиоксидантной системы защиты; в организмах 44,0% больных развивается состояние пероксидного стресса. Дисбаланс процессов образования и элиминации перекисей взаимосвязан с дизрегулятор-ными нарушениями в вегетативной нервной системы больных и степенью их психологической компенсации.

6. На основании интегративного подхода к изучению клинико-неврологических, клинико-психологических, нейро-физиологических, иммунологических и биохимических нарушений, сопровождающих течение заболевания, предложена концепция стадийности и фазности нейро-соматических соотношений у больных раком молочной железы, с выделением трех стадий (субклинической,начальной клинической,выраженной клинической) и двух фаз (преобладание нейро-соматических или сомато-неврологических расстройств), различающихся характером неврологических, иммунных и метаболических нарушений.

7. Для оптимизации лечения разработана система индивидуально-интегративной восстановительной терапии, включающая проведение индивидуальных и групповых психотерапевтических занятий, аутогенных тренировок, лечебной гимнастики, коррекцию режима питания, использование в схемах химиотерапии антиоксидантных препаратов и средств, регулирующих кислородный метаболизм, позволяющая осуществлять коррегирующие воздействия на нервно-психическую, духовно-нравственную и соматическую сферы организма больных.

8. Применение препарата «Биоскан С» позволяет получить клинический эффект в 78,3% наблюдений, озонированного физиологического раствора - в 84,6% случаев. Использование этих методов воздействия способствует уменьшению напряженности регуляторных систем, улучшает адаптационно-приспособительную деятельность организма, повышает качество жизни больных, снижает токсичность и увеличивает эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дифференцированно выполнять у больных раком молочной железы клинико-неврологическое и нейро-физиологическое обследование, направленное на раннее выявление паранеопластических, органических, токсических поражений нервной системы, что будет способствовать оптимизации проведения противоопухолевой терапии.

2. Выполнять в динамике электронейромиографическое обследование, что позволит своевременно выявлять у больных развитие лучевой и постма-стэктомической плексопатии и токсической полиневропатии.

3. Проводить динамическое вегетологическое обследование с включением пульсоинтервалографии. Своевременная диагностика выраженной симпа-тизации сердечного ритма позволит осуществлять профилактику развития кардиотоксических осложнений полихимиотерапии и индивидуально подходить к назначению специфической лечения.

5. Выполнять динамическое исследование показателей иммунограммы и содержания ряда микроэлементов (цинка, меди, железа), позволяющее прогнозировать течение заболевания, своевременно коррегировать назначенное лечение и оценивать его эффективность, что особенно важно при проведении адъювантных курсов полихимиотерапии. В случаях невозможности выполнения полного набора тестов, можно ограничиться определением количества CD50+ клеток, сывороточного уровня растворимой формы CD38 антигена и концентрации меди в плазме крови или использовать хотя бы один из предложенных методов.

7. Применяя в интегративном лечении пациенток средства, воздействующие на антиоксидантную систему защиты, необходимо осуществлять дифференцированный подход к их назначению: у больных с опухолями молочной железы ТГТ2 целесообразно использовать препараты, созданные на основе флавоноидных соединений, у больных местнораспространенными и метастатическими формами заболевания - инфузии озонированного физиологического раствора, с индивидуально подобранными дозами озона. Методом экспресс-диагностики эффективности средств коррекции кислородного метаболизма и антиоксидантной терапии и контроля за их применением может служить биохемилюминесцентное исследование.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Алясова, Анна Валерьевна

1. Абрамов В.В. Высшая нервная деятельность и иммунитет // Бюл. СО РАМН. 1998. - № 2. - С. 89-94.

2. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука. Сибирское отд., 1991. - 167 с.

3. Айрапетянц М.Г., Гуляева Н.В. Роль свободно-радикального окисления липидов в механизмах адаптации // Вестник РАМН. 1988. - № 11. - С. 49-55.

4. Алейников С.О., Чучалин А.Г. Респираторные эффекты озона // Пульмонология. 1997. - № 3. - С. 81-91.

5. Александров А.В. Роль молекул адгезии и цитокинов в противоопухолевом иммунитете: Автореф. дис. к.м.н. М., 1993. - 24 с.

6. Александров А.В., Джексон A.M., Румянцев А.Г. Анализ механизма модуляции межклеточных молекул адгезии ICAM // Иммунология. 1997. -№ 1. - С. 4-10.

7. Александровский Ю.А., Поюровский М.В., Незнамов Г.Г. Неврозы и пе-рекисное окисление липидов. М., 1991. -144 с.

8. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000. - 496 с.

9. Антиоксиданты в комплексной терапии рака молочной железы / М.Я.Бобров, В.К.Довнар, Д.С.Тервисиди, Н.Г.Читириди // Актуальные вопросы маммологии: Материалы научно-практ. конф. Ижевск, 1998. - С. 145-146.

10. Антиоксидантная система и перекисное окисление липидов у больных с предопухолевыми заболеваниями и раком молочной железы / Е.В.Савина, Е.М.Слонимская, И.В.Кондакова и др. II Российский онкологический журн. 2001. - № 1. - С. 20-22.

11. Арушанян Э.Б. Кардиоинтервалография в практике экспериментальной и клинической фармакологии II Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - № 5. - С. 74-78.

12. Асеев А.В., Бала Л.Н. Синдром истощения адаптационных возможностей при раке молочной железы и злокачественной меланоме кожи // Маммология. 1996. - № 2. - С. 39-44.

13. Асеев А.В., Васютков В.Я. Качество жизни больных раком молочной железы. Тверь, 1999. - 94 с.

14. Афонина Г.Б., Бордонос В. Роль свободно-радикального окисления мембранных липидов лимфоцитов в развитии иммунологической недостаточности и ее коррекция а-токоферолом // Иммунология. 1990. - № 5. - С. 33-35.

15. Ахматнуров С.С. Нервно-психические расстройства у больных злокачественными новообразованиями в отдаленном периоде после радикальной мастэктомии: Автореф. дис. к.м.н. Томск, 1992. - 16 с.

16. Ахмедов Т.И., Васильев Ю.М., Романов Д.А. О критериях эффективности акупунктуры и психотерапии больных гипертонической болезнью // Врачебное дело. -1991. № 8. - С. 100-101.

17. Бабчин И.С., Бабчина И.П., Калкун В.Р. Метастатический рак мозга. Л., 1974.-192 с.

18. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. М.: Наука, 1984. - 221 с.

19. Бажин Е.Ф., Гнездилов А.В. Психогенные реакции у онкологических больных: Метод, рекомендации / Под ред. М.М.Кабанова, Н.П.Напалкова. Л., 1983.-32 с.

20. Базылевич Т.Ф. И Психол. журн. 1990. - № 1. - С. 73-83.

21. Балдуева И.А. Вакцины на основе дендритных клеток в лечении злокачественных опухолей // Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции. М., 2001. - С. 55-56.

22. Балицкий К.П. Повышение противоопухолевой защиты организма путем фармакологической коррекции нейрогуморального статуса // Вопросы онкологии. -1982. № 6. - С. 50-54.

23. Барсуков В.Ю., Плохов В.Н. О целесообразности включения антигипок-сантов в комплексную терапию больных раком молочной железы // Паллиативная мед. и реабилитация. 2002. - № 2-3. - С. 66-67.

24. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференци-ровочным антигенам лимфоцитов человека // Гематология и трансфу-зиология -1990. № 8. - С. 4-9.

25. Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р. Моноклональные антигены в онкологии // Вестник РАМН. 2001. - № 9. - С. 14-18.27.