Клинико-морфологический полиморфизм, лечение и прогноз различных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Егорова, Екатерина Тициановна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-морфологический полиморфизм, лечение и прогноз различных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Егорова, Екатерина Тициановна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологический полиморфизм, лечение и прогноз различных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита

На правах рукописи

I 003461899

Егорова Екатерина Тициановна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩЕГОГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

14.00.05-Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 0:3

МОСКВА-2009

003461899

Работа выполнена в ФГУ Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий и в ГОУ ВПО «Московском государственном медико-стоматологическом университете Росздрава»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Наталья Аркадьевна Томилина

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Валерий Александрович Ольхин ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Доктор медицинских наук Наталья Львовна Козловская

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова Росздрава»

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится « 20Ш5г. в /¿Г часов на

заседании диссертационного совета Д2#8.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» по адресу: 127473, Москва, ул.Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан » ^{Ст^гаЯ- 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Ющук

Актуальность темы

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) представляет собой

клинико-морфологический синдром, характеризующийся клинически быстрым (в течение дней, недель или месяцев) развитием почечной недостаточности, а морфологически - экстракапиллярной пролиферацией париетального эпителия капсулы Шумлянского-Боумена. Этот синдром является проявлением трех иммунопатогенетических типов гломерулонефрита, возникающего вследствие отложения антител к гломерулярной базальной мембране (антиБМК-БПГН) (1 тип БПГН), отложения/образования иммунных комплексов в клубочках почки (иммунокомплексный БПГН или ИК-БПГН) (2 тип БПГН) и так называемого малоиммунного БПГН, развивающегося, в рамках системного АНЦА-ассоциированного некротизирующего васкулита (3 тип БПГН). В настоящее время принято выделять также 4 тип БПГН, при котором антиБМК-БПГН сопутствует циркуляция в крови антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), и 5 тип БПГН (так называемый идиопатический БПГН), для которого характерна морфологическая картина пауци-иммунного БПГН без сопутствующего присутствия в крови АНЦА (Яаязоск Л., ег а1. 1998).

Хотя БПГН является одним из относительно редких вариантов воспалительных гломерулярных заболеваний почек, тем не менее, поиски изучения его патогенеза, течения и прогноза, как и новых путей лечения, находятся в центре внимания современной нефрологии, что объясняется неизбежным исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность (ХПН) в отсутствие лечения, с одной стороны, и высокой летальностью вследствие осложнений патогенетической терапии, с другой.

Клиническая картина и течение отдельных иммунопатогенетических типов БПГН характеризуются значительным сходством. Они проявляются острым нефритическим синдромом (ОНС) (иногда с нефротическим компонентом) с острой почечной недостаточностью (ОПН), тяжесть которой нарастает в течение нескольких недель или месяцев с исходом при отсутствии или неэффективности лечения в терминальную ХПН.

Поэтому вопросы ранней диагностики, включая морфологическую верификацию иммунопатогенетического варианта БПГН, имеют важное клиническое значение. В этом аспекте представляют значительный интерес анализ клинико-морфологических корреляций при каждом из вариантов БПГН, разработка новых подходов к их терапии, а также выявление предикторов ответа либо отсутствия ответа на лечение. Значимость последнего определяется, прежде всего, высокой токсичностью современной патогенетической терапии гломерулонефритов, общепринятые режимы которой включают использование высоких доз кортикостероидов и Циклофосфана, что определяет высокий риск фатальных осложнений. Таким образом, поиски новых подходов к лечению БПГН, направленных на повышение его эффективности при минимизации тяжелых осложнений, приобретают особую актуальность.

Цель исследования

Изучение клинико-морфологических корреляций, особенностей течения, эффективности лечения и прогноза трех различных иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита: антиБМК-, иммунокомплексного и пауци-иммунного (АНЦА-ассоциированного) быстропрогрессирующих гломерулонефритов.

Задачи исследования

1. Изучить морфологическую структуру БПГН и уточнить частоту встречаемости антиБМК-БПГН, ИК-БПГН, пауци-иммунного БПГН.

2. Изучить клинико-морфологические корреляции при антиБМК-БПГН, ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН.

3. Оценить особенности течения и прогноз каждого из иммунопатогенетических вариантов БПГН в условиях стандартного режима иммуносупрессивной терапии.

4. Проанализировать результаты разных режимов поддерживающей иммуносупрессии при ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН.

5. Выявить клинико-лабораторные и морфологические предикторы эффективности терапии или рефрактерности к ней при каждом из изученных вариантов БПГН.

Научная новизна

Изучены особенности клинической картины БПГН по материалам наблюдения когорты больных с морфологически верифицированным иммунопатогенетическим типом заболевания в условиях иммуносупрессивной терапии с использованием кортикостероидов и цитостатиков.

Выявлены особенности основных клинико-лабораторных проявлений антиБМК-БПГН, антиБМК-БПГН, протекающего с присутствием в крови АНЦА, иммунокомплексного БПГН и пауци-иммунного БПГН и оценено их диагностическое и прогностическое значение. Подтверждено отрицательное прогностическое значение легочно-почечного синдрома и тяжести повреждения функции почек как клинико-функциональных предикторов ответа на терапию при антиБМК-БПГН. Выявлена связь между присутствием в крови АНЦА и широтой спектра экстраренальных проявлений заболевания. Показано отсутствие специфического характера сдвигов маркеров аутоиммунных заболевания при БПГН. Впервые продемонстрированы, что как при пауци-иммунном БПГН, так и при ИК-БПГН патогенетическая терапия может способствовать достижению ремиссии даже при тяжелой гемодиализ-зависимой почечной недостаточности. Получены новые данные о прогностическом значении морфологических характеристик БПГН. В частности, установлено, что предикторами ответа на терапию при пауци-иммунном БПГН являются тяжесть и распространенность некротических изменений клубочков, и число интактных клубочков.

Продемонстрированы возможности эффективного использования препаратов микофеноловой кислоты в поддерживающей иммуносупрессивной терапии пауци-иммунного БПГН.

Практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют предложить для клинической практики комплекс рекомендаций, направленных на оптимизацию диагностики и лечения пациентов с различными вариантами БПГН.

Уточнены основные клинико-лабораторные проявления разных иммунопатогенетических типов БПГН, в том числе выявлены отличительные особенности каждого из них. Продемонстрировано диагностическое и прогностическое значение прижизненного морфологического исследования почечных биопсий при БПГН. Полученные данные указывают на необходимость включения пункционной биопсии почки в алгоритм диагностики этого заболевания с целью выбора режима и тактики иммуносупрессивной терапии и, специально, прогнозирования ее эффекта. Установлено отрицательное прогностическое значение тяжести некротических изменений клубочков при пауци-иммунном БПГН, а также выраженности гломерулосклероза для достижения полной ремиссии как ИК-БПГН, так и пауци-иммунного БПГН.

Одновременно показано, что патогенетическая иммуносупрессивная терапия должна проводиться даже в случаях БПГН, дебютирующих выраженной гемодиализ-зависимой почечной недостаточностью.

По достижении ремиссии заболевания и переходе на поддерживающую терапию при пауци-иммунном БПГН с успехом могут использоваться препараты микофеноловой кислоты, что существенно снижает риск осложнений.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Московского Городского Нефрологического Центра (МГНЦ) ГКБ №52 и используются в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре нефрологии факультета последипломного образования ГОУ ВПО

«Московского Государственного Медико-стоматологического Университета Росздрава».

Апробация работы

Апробация работы состоялась 30 июня 2008г. на совместном заседании кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ (протокол №10) и клинического отделения нефрологических проблем трансплантации почки ФГУ НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVII-й Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ - Москва, 03-13 мая, 2005г., VII Росийско-французской школе семинаре «Передовые рубежи нефрологии» - Москва, 16-20 апреля 2005 г., VI Съезде научного общества нефрологов России, Москва, 14-17 ноября 2005г., XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 14 марта 2007 г., XIII Российско-французской школе-семинаре, Москва, 1-5 апреля 2007г.

Личное участие автора в получении научных результатов В процессе выполнения диссертационной работы автор лично участвовала в обследовании 65 пациентов, мониторинге клинических проявлений и лабораторных данных у каждого из исследуемых. Проведен анализ результатов клинического и морфологического исследований.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций материалов диссертационных работ.

Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 3 глав, в которых изложены обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 195 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 45

таблицами. Список литературы включает 13 отечественных и 194 зарубежных источника.

Материалы и методы

Проанализированы материалы наблюдений 65 пациентов, из которых мужчин было 34 (52%), женщин 31 (48%) в возрасте от 15лет до 71 года (в среднем 45±16лет). Общая длительность наблюдения от начала заболевания находилась в диапазоне от 4 до 300 нед (медиана 35 (20;61) нед).

Во всех случаях заболевание проявлялось острым нефритическим синдромом (ОНС), который у 20 больных сочетался с нефротическим синдромом (НС).

Почечная недостаточность, развившаяся в сроки от 2 до 40нед (медиана 6,5 (4; 11) нед), проявлялась повышением креатинина крови до 160-1800 мкмоль/л (медиана 790 (455;1095) мкмоль/л). У 56% больных требовалось проведение гемодиализа.

Во всех случаях диагноз заболевания был верифицирован морфологически: у 61 больного выполнена пункционная биопсия почки, в 4 случаях исследован аутопсийный материал. Для морфологической диагностики во всех случаях использовались световая, иммунофлюоресцентная, а у 85% больных и электронная микроскопии. В случаях полулунного гломерулонефрита, установленного по данным аутопсии, иммунофлюоресцентное исследование не проводилось.

При анализе патоморфологической картины оценивались общий процент клубочков с полулуниями, степень их зрелости, наличие и степень выраженности некротических изменений почечных клубочков, а также наличие и выраженность гломерулосклероза (глобального и/или сегментарного). Индекс склероза вычислялся по формуле: (1 х п!+Узп2) х 100

где п1 - количество клубочков с глобальным гломерулосклерозом; п2 -количество клубочков с сегментарным склерозом; п - количество клубочков в

биоптате (Neuman I., 2004). Волчаночный гломерулонефрит диагностировался в соответствии с классификацией, принятой Международным Обществом Нефрологов (ISN) и Обществом Почечных Патологов (Renal Pathology Society) в 2004г (Jennette J.C., et al., 2007).

Клиническая картина БПГН оценивалась также по наличию признаков системных аутоиммунных заболеваний (поражения кожи, суставов/мышц, легких, JIOP-органов, органа зрения, тромбозов периферических вен, поражения центральной и периферической нервной системы). Поражение легких в сочетании с проявлениями гломерулонефрита при отсутствии вовлечения других органов и систем расценивалось как изолированный легочно-почечный синдром (7 больных). Отсутствие проявлений системных аутоиммунных заболеваний констатировалось как изолированное поражение почек (3 больных).

Лабораторное исследование, помимо оценки уровня гемоглобина, лейкоцитов в периферической крови, СОЭ, уровня С-реактивного белка, общего белка и альбумина крови, включало исследование основных маркеров системных аутоиммунных заболеваний (СЗ-компонент комплемента, ЦИК, криопреципитины, АНЦА, АНФ, антиДНК, антикардиолипиновые аутоантитела, антитела к базальной мембране клубочков почек (антиБМК).

Иммуносупрессивная патогенетическая терапия включала использование кортикостероидов и цитостатиков (Циклофосфан и микофенолаты).

Для индукционной терапии у 55 (85%) больных применялись пульсовые введения кортикостероидов (Метипред) в дозе 250-1000мг от 2 до 7раз, в комбинации с болюсными введениями Циклофосфана в дозе 6 - 17мг/кг, с кратностью введения 1 раз в 21-30 дней. Одновременно назначался Преднизолон внутрь в дозе 1мг/кг ежедневно в течение от 2 до 5мес (медиана 2,5 (2;3) мес.

При тяжелых поражениях легких (14 больных) проводили сеансы плазмафереза в количестве от 2 до 14 сеансов с использованием

свежезамороженной плазмы и/или 5% раствора человеческого альбумина с объемом замещения в среднем 37мл/кг.

Поддерживающая терапия включала кортикостероиды внутрь в дозах 7,5 - 20мг/сут, у 31 больного - цитостатики. У 21 (68%) больного использовались препараты микофеноловой кислоты (1-2г/сут), а у 9 (29%) больных - болюсы Циклофосфана по 7-10мг/кг 1 раз в 28 дней в течение 3-8мес, и далее в той же дозе 1 раз в 12нед. Азатиоприн (2мг/кг веса) применялся у одного больного (3%).

При септическом эндокардите эмпирическая антибактериальная терапия сочеталась с применением Преднизолона в дозе 20-30мг/сут в течение 2-5мес.

При полном восстановлении почечной функции и нормализации уровня креатинина крови, а также исчезновении протеинурии и гематурии констатировалась полная ремиссия заболевания. Снижение и стабилизация креатинина крови до уровня начальной ХПН и уменьшение/исчезновение протеинурии и гематурии расценивалось как частичная ремиссия, а при сохраняющейся выраженной почечной дисфункции, продолжающейся потребности в гемодиализе констатировалось отсутствие эффекта терапии.

Статистический анализ данных

При статистической обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, характеризовались как среднее и среднее квадратичное отклонение. В связи с асимметричным распределением показателей большинство данных представлено в виде медианы с 25- и 75- персентиллями.

Различия групп по разным признакам оценивались по непараметрическим критериям Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни. Статистически значимым считалось различие, при котором р<0,05.

Анализ зависимостей признаков проводилось с помощью уравнения регрессии. Статистически значимой считалась зависимость при которой р<0,05. Сила связи между признаками определялась с помощью коэффициента корреляции Пирсона.

Выживаемость больных и «почечная» выживаемость определялась методом Каплан-Майера, а достоверность различия кривых - по log-rank test.

При расчете «почечной выживаемости» в качестве конечной точки рассматривалась «почечная смерть», которая констатировалась в случаях, когда начинался программный гемодиализ.

Для обработки данных использовался пакет статистических программ SPSS (версия 13.0).

Результаты исследования

По данным морфологического исследования у 9 (15%) из 61 больного был диагностирован антиБМК-БПГН (1 тип БПГН), который у 6 из них сочетался с присутствием в крови АНЦА (4 тип БПГН). У 24 (39%) из 61 больного был диагностирован ИК-БПГН, а у 28 (46%) - пауци-иммунный БПГН.

Группа ИК-БПГН была гетерогенной по нозологическому составу. Наибольшую долю в ней (10 больных, 42%) составляли больные с люпус-нефритом (IV класса - у 4 больных, HI класса - 4 больных, V класс - 2 больных), 16,6% больные с IgA-нефропатией, по 12,5% больные с мезангиокапиллярным гломерулонефритом (МКГН) и ИК-БПГН в рамках септического эндокардита, 8,3% - криоглобулинемический васкулит, по 4,2% -ИК-БПГН в рамках диффузного заболевания соединительной ткани и постинфекционный эндопролиферативный нефрит.

Клинико-лабораторные проявления БПГН: при сравнительном анализе было подтверждено сходство основных ренальных проявлений заболевания. Артериальная гипертония, отеки, протеинурия и гематурия были характерны для всех вариантов БПГН. Обратило на себя внимание, однако, что отеки и нефротический синдром были более характерны для ИК-БПГН и антиБМК-БПГН. Для последнего была особенно характерна выраженная протеинурия (медиана 5,6 (5,0; 11,5) г/сут), и нефротический синдром в сочетании с ОНС имел место у 6 из 9 больных. При ИК-БПГН нефротический синдром наблюдался у 14 (58%) из 24 больных. В то же время для пауци-иммунного

БПГН нефротический синдром оказался мало характерен. Он имел место лишь у 5 (18%) из 28 больных.

Обращала не себя внимание определенная тенденция к более высокому уровню креатинина крови к началу терапии в группе антиБМК-БПГН. Потребность в гемодиализе в этой группе составила 67% по сравнению с 62,5% при ИК-БПГН и 46% при пауци-иммунном БПГН.

Сравнительный анализ экстраренальных проявлений болезни показал, что основные проявления системных аутоиммунных заболеваний имели место при всех иммунопатогенетических вариантах БПГН, причем лихорадка и кожные высыпания наблюдались примерно одинаково часто. Однако при антиБМК-БПГН они наблюдались у 4 из 6 больных, у которых линейное свечение IgG вдоль базальной мембраны клубочков почек сочеталось с присутствием АНЦА в крови.

Обратили на себя внимание некоторые особенности клинической картины каждого из вариантов заболевания. Так было выявлено, что артралгии/миалгии оказались более характерными для групп больных с ИК-БПГН (58%) и пауци-иммунным БПГН (60%) и практически не наблюдались при антиБМК-БПГН (11%). При этом в группе ИК-БПГН артралгии были наиболее свойственны больным с СКВ (8 из 13 больных).

Поражение легких оказалось наиболее характерным для антиБМК-БПГН и для пауци-иммунного БПГН, но изолированный легочно-почечный синдром наблюдался преимущественно при антиБМК-БПГН.

Обратило на себя внимание, что для пауци-иммунного БПГН был характерен наиболее широкий спектр поражения органов и систем. Показатель числа внепочечных проявлений болезни у одного больного в группе больных с пауци-иммунным БПГН составил 2,32 ± 1,4, тогда как при ИК-БПГН, как и при антиБМК-БПГН он был равен 1,5 ± 0,8 и 1,5 ± 1 соответственно (р=0,054). Эти данные заставили проанализировать связь между частотой экстраренальных проявлений и присутствием АНДА в крови, независимо от типа БПГН.

Оказалось что среди 36 больных, у которых выявлялись в крови АНЦА, экстраренальные проявления с поражением более одной внепочечной системы выявлялись в 69,4%, а 3 и более - в 36% случаев. В то же время среди 22 больных, у которых АНЦА отсутствовали, поражения 3 и более экстраренальных систем констатировали только у 9% (р<0,05) (Рис.1).

АНЦА (+) (п 36) АНЦА (-) (п 22)

Рис.1 Число вовлеченных экстраренальных органов и систем среди больных с БПГН в зависимости от наличия в крови АНЦА (п 58)

к £

¡г

и Л

о и

= 1 £ а

о о

О 1 X

а х

15,00-

10,00-

5,00-

0,00-

о оооо

5,4(1,9,8) § 1 7,2(4,8:10,6)! @

норма а о

6 й 6

антиБМК-БПГН пЗ

ИК-БПГН п 13

к 14,00-X

§ 12.00Ч Ш 10,00-

а «»г

¡2 I

10 а. а

пауци-иммунныи БПГН п 17

В.00-6,004,002,000,00-

йаа

пауци-иммунный БПГН

р=0,048

А Б

Рис.2 Уровень С-реактивного белка при трех иммунопатогенетических вариантах БПГН: А — частота и кратность повышения; Б - кратность

повышения

Серологические маркеры системных аутоиммунных заболеваний при различных иммунопатогенетических типах БПГН «пересекались» и не были специфичными для конкретного типа болезни. Снижение СЗ-компонента

комплемента, а также присутствие в крови криоглобулинов оказалось более свойственно больным с ИК-БПГН. Однако повышение уровня С-реактивного белка оказалось наиболее характерным для пауци-иммунного БПГН (у 13 из 17 обследованных на этот предмет больных), и наблюдалось гораздо реже и было не столь значительным при ИК-БПГН (р=0,048) и антиБМК-БПГН (Рис.2).

Анализ морфологической картины показал, что экстракапиллярная реакция была максимальной при антиБМК-БПГН, которому была свойственна и единая эволюционная стадия полулуний.

Некротические изменения клубочков были отличительной характеристикой пауци-иммунного БПГН, но могли выявляться и при антиБМК-БПГН (в случаях, когда антиБМК-БПГН сочетался с присутствием АНЦА в крови). Отражением фокального поражения почек, столь характерного для пауци-иммунного БПГН, явился процент интактных клубочков. Медиана этого показателя при этом варианте БПГН составила 12 (1;19)%, что было статистически значимо больше в сравнении с ИК-БПГН 0 (0; 19) и с антиБМК-БПГН 0 (0;19)% (р=0,022).

Гломерулосклероз, имевший место при всех иммунопатогенетических вариантах БПГН, находился примерно в одинаковом диапазоне при каждом из них.

Патогенетическая иммуносупрессивная терапия оказалась эффективной у 36 (59%) из 61 больного. Полная ремиссия заболевания достигнута у 15 (24,5%) из 61 больного, а частичная - у 21 (34,4%) больного (Рис.3).

При антиБМК-БПГН эффекта терапии не удалось достигнуть ни у одного больного, ни в подгруппе изолированного антиБМК-БПГН (1 тип БПГН), ни в случаях его сочетания с АНЦА (Рис.3), и «почечная» выживаемость к концу первого года наблюдения составила 11% (Рис.4 А).

При пауци-иммунном БПГН терапия была эффективной у 22 из 28 (78,6%), «почечная» выживаемость к концу первого года наблюдения составила 60,3%

(Рис.4 А). При этом преобладали частичные ремиссии заболевания - у 14 из 28 больных (50%). Полные ремиссии достигнуты у 8 из 28 больных (28,6%) (Рис.3).

(& к

№ ■

1 ч * 1

4 ■В

• г

общая когорта больных п61

антиБМК-БПГН п 9

ИК-БПГН п 24

пауци-иммунныи БПГН п 28

полная ремиссия

частичная ремиссия

отсутствие эффекта

Рис.3 Распределение больных по ответу на терапию в общей когорте, при антиБМК-БПГН, ИК-БПГН, и пауци-иммунном БПГН

1,0-

л ш

£ 0,4 £

"ЙЦ р = 0,008

1 1) 60,3%

'-] 11%

_П

БПГН

ИК-БПГН

пвуци-Г] иммунным

БПГН

1 г~

0,00 30,00 60,00 90.00 1 20,00 150,00

длительность от начала заболевания, нед

1-1-Г"-г

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00

длительность от начала заболевания, нед

Рис.4 «Почечная» выживаемость при БПГН: А - при различных иммунопатогенетических вариантах; Б - в зависимости от ответа на

терапию

При ИК-БПГН ремиссия была достигнута также более чем в половине случаев - у 14 из 24 (58%) больных. Из них полная ремиссия развилась у 7

(29%) больных и частичная - также у 7 (29%) больных (Рис.3), а «почечная» выживаемость составила 55,3% (Рис.4 А). При этом варианте БПГН эффект терапии наблюдался у 5 из 10 больных с СКВ, у всех 4 больных с IgA-нефропатией, у одного из трех больных с МКГН, у обоих больных с ИК-БПГН в рамках криоглобулинемического васкулита, у единственного больного с постинфекционным эндопролиферативным гломерулонефритом и у единственной больной с ИК-БПГН в рамках диффузного заболевания соединительной ткани. В то же время у всех трех больных с ИК-БПГН в рамках инфекционного эндокардита эффекта достигнуть не удалось.

Независимо от иммунопатогенетического типа БПГН полная ремиссия заболевания обеспечила «почечную» выживаемость 91% к 52 неделе, и далее в течение всего срока наблюдения (180 (104;264) нед). При частичной ремиссии величина этого показателя (91,7%) снижалась к 88 нед до 38,2%, и далее оставалась такой же в течение, по крайней мере, последующих 2 лет (Рис.4 Б). Эти данные свидетельствуют о важном значении частичной ремиссии для отдаления сроков развития терминальной ХПН.

Клинико-морфологические предикторы ответа на терапию были изучены в 3 группах больных, выделенных по эффекту лечения: I группа - 15 больных с полной ремиссией, II группа - 21 больной с частичной ремиссией заболевания, и III группа - 25 больных, у которых эффекта терапии добиться не удалось.

Ответ на лечение не зависел от длительности болезни, которая не различалась статистически значимо. Ее медиана в I группе составила 12 (7;28)нед, во II группе - 10 (5;18,5)нед, и в III группе 12 (5;16)нед).

Среди клинических проявлений болезни отрицательное прогностическое значение выявилось лишь для поражения легких и только в общей когорте больных. При пауци-иммунном БПГН и ИК-БПГН (после исключения антиБМК-БПГН) значения этого фактора подтвердить не удалось.

Артериальная гипертония и нефротический синдром не коррелировали с

эффектом лечения и соответственно не имели существенного прогностического значения как в общей когорте больных, так и при каждом из иммунопатогенетических вариантов болезни.

В современной литературе распространена точка зрения, согласно которой важнейшим предиктором ответа на терапию при БПГН, и специально при антиБМК-БПГН, является тяжесть почечной недостаточности к началу лечения, отражающая далеко зашедшую стадию диффузной экстракапиллярной реакции при этом заболевании (Turner A.N., Rees A.J.,2001). Действительно, в наших наблюдениях в общей когорте больных при полной ремиссии исходная концентрация креатинина в плазме крови была значимо ниже, чем в группе больных, оказавшихся рефрактерными к терапии (р=0,004). В то же время между уровнями креатинина крови у больных, у которых была достигнута частичная ремиссия заболевания, и у тех, кто оказался рефрактерным к терапии, значимых различий выявлено не было (Рис.5 А). Эти данные не позволили рассматривать значение уровня креатинина крови к началу терапии как предиктора ответа на патогенетическую терапию при БПГН без учета его иммунопатогенетического варианта.

"I-г

полная частечнм отсутствие реямссия ремиссия эффекта

А Б В

Рис.5 Уровень креатинина крови к началу лечения в зависимости от ответа на терапию в целом в когорте больных с БПГН (А), при ИК-БПГН (Б), при пауци-иммунном БПГН (В)

При пауци-иммунном БПГН ответ на лечение коррелировал с уровнем креатинина крови к началу терапии (рис.5 В).

Однако при ИК-БПГН исходный уровень креатинина крови к нача лечения в группе частичной ремиссии мог даже превышать таковой у больных рефрактерных к терапии (1050 (882;1287) мкмоль/л и 665 (510;842) мкмоль/л соответственно) (Рис.5 Б).

При морфологическом исследовании выявилось значение общего процент полулуний как предиктора полной ремиссии заболевания, но лишь в обще когорте больных (Рис.6 А). В то же время у больных с пауци-иммунным БПГ и ИК-БПГН такую связь выявить не удалось: общий процент клубочков полулуниями при пауци-иммунном БПГН находился примерно в одинакозо диапазоне во всех группах ответа на терапию (Таб.6 В), а при ИК-БПГН группе частичной ремиссии он даже превышал, хотя статистически незначимо таковой по сравнению с группой больных, рефрактерных к терапии (Рис.6 Б).

полная частичная отсутствие ремиссия п ремиосия п эффекта п 15 10 25

полная частичная отсутствие ремиссия п ремиссия п аффекта п б

А Б В

Рис.6 Процент клубочков с полулуниями в зависимости от ответа на терапию в общей когорте больных (А), при ИК-БПГН (Б) и при пауци-иммунном

БПГН (В)

При пауци-иммунном БПГН одним из важных морфологических факторов, влияющих на прогноз заболевания, был гломерулосклероз. В частности, ег выраженность влияла на полноту ответа на терапию (Рис.7 Б). При ИК-БПГН наблюдалась такая же тенденция, но различия не достигали статистической значимости (Рис.7А).

П-г

полная частичная отсутствие ремиссий п ремиссия л эффекта п в

А Б

Рис.7 Индекс склероза: А - при ИК-БПГН; Б - при пауци-иммунном БПГН в зависимости от ответа па терапию

Выраженность некротических изменений клубочков, явилась значимым неблагоприятным предиктором исхода пауци-иммунного БПГН. В группе отсутствия эффекта терапии процент некротических изменений клубочков оказался максимальным (медиана 45 (17; 100)%), и был значимо выше, чем в группах полной и частичной ремиссии 10 (0;14)% и 0 (0;13)% соответственно (р=0,009) (Рис.8).

о 60,00"

лолная частичная отсутствие ремиссия пв ремиссия эффекта г>6 П14

Рис.8 Выраженность некротических изменений клубочков при пауци-иммунном БПГН в зависимости от ответа на терапию

При пауци-иммунном БПГН ответ на терапию коррелировал с процентом интактных клубочков, который был максимальным в группе полной ремиссии заболевания (медиана 16 (10;41)%), и значимо ниже при частичной ремиссии (13 (7;20)%), или при отсутствии эффекта - (0 (0;8)%) (р=0,018) (Рис.9 Б). При ИК-БПГН интактные клубочки наблюдались почти исключительно при полной

ремиссии заболевания (Рис.9 А).

"Г-—1-г

полная частичная отсутствие ремиссия ремиссия эффекта п7 п7 ШО

-1-1-1-

полная частичная отсутствие ремиссия п8 ремиссия г>14 эффекта пб

А Б

Рис.9 Интактные клубочки: А - при ИК-БПГН; Б - при пауци-нммунном БПГН в зависимости от ответа на терапию

Анализ эффективности поддерживающей иммуносулрессии, различавшихся применением Циклофосфана, с одной стороны (9 больных), и препаратов микофеноловой кислоты с другой выявил эффект последних для предупреждения рецидивов пауци-иммунного БПГН. В целом вероятность развития рецидива при этом варианте БПГН за 80 нед наблюдения составила 71,1%, что было значимо чаще, чем при ИК-БПГН (11,1%) (р=0,017) (Рис.ЮА).

-1-1-1-Г-г

0.00 60,00 100,00 150,00 200,00 250,00 длительность наблюдения от начала ремиссии, нед

; ММФ

1п

т-1-1-I-1-г

0.00 50.00 100.00 150.00 200.00 250.00

длительность наблюдения от качала ремиссии, нед

Рис.10 Вероятность возникновения рецидива болезни: А - при ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГН; Б - при пауци-иммунном БПГН в зависимости от варианта поддерживающей терапии

При применении микофенолатов они наблюдались у 3 из 12 больных (25%) с пауци-иммунным БПГН, а при терапии Циклофосфаном - у 4 из 7 больных (57%). Вероятность возникновения рецидива к 36 неделе наблюдения при поддерживающей терапии Циклофосфаном составила 75%, а при терапии микофенолатами- 11%. К 80 неделе она возрастала до 52,6%, но оставалась статистически значимо ниже, чем при применении Циклофосфана (р=0,027) (Рис.10 Б).

Летальность в общей когорте больных с БПГН составила 30,7%. Основными причинами смерти были персистирующая активность заболевания и инфекционные осложнения терапии.

Персистирующая активность заболевания послужила причиной смерти 13 из 20 больных (65%). При этом от легочных проявлений болезни умерло 10 из них.

Среди осложнений иммуносупрессивной терапии преобладали инфекционные (37,25% в общем числе осложнений), которые наблюдались у 29,2% лечившихся. При этом доля фатальных инфекционных осложнений в их общем числе составила 9,8% (у 7,7% лечившихся).

Развитие инфекционных осложнений, как и возникновение лейкопении (в 47% сопутствовала инфекции), было сопряжено с применением Циклофосфана.

Стероидный сахарный диабет был вторым по частоте осложнением терапии. Он возникал у 24,6% лечившихся и его доля в общем числе осложнений составила 31,4%. Он развивался исключительно во время индукции, то есть в условиях интенсивной терапии кортикостероидами.

Для поддерживающей терапии осложнения были мало характерны (3 осложнения, два из которых развились на фоне поддерживающей терапии Циклофосфаном, а третье - на фоне микофенолатов).

Выводы

1. Наиболее частым иммунопатогенетическим вариантом быстропрогрессирующего гломерулонефрита является АНЦА-

ассоциированный полулунный пауци-иммунный гломерулонефрит, частота которого составляет около половины всех случаев БПГН. На втором месте по частоте следует иммунокомплексный БПГН - 39%. На третьем месте - БПГН, вызванный действием антител к базальной мембране клубочков почек, частота которого составляет 15%.

2. Клинико-лабораторные проявления всех иммунопатогенетических типов БПГН во многом сходны. Различия состоят в более высокой частоте нефротического и изолированного легочно-почечного синдромов при антиБМК-БПГН; склонности к нефротическому синдрому при различных экстраренальных проявлениях ИК-БПГН с характерным для него снижением СЗ-компонента комплемента и криоглобулинемией; развитию и особенно широком спектре экстраренальной симптоматики на фоне ОНС и повышении С-реактивного белка крови при пауци-иммунном БПГН.

3. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия с использованием пульсовых введений кортикостероидов и Циклофосфана эффективна более чем в 2/3 случаев пауци-иммунного БПГН, более чем в 50% ИК-БПГН, но не эффективна при антиБМК-БПГН, если он проявляется повышением исходного уровня креатинина крови до 500мкмоль/л и более и/или требует лечения гемодиализом.

4. Клинико-лабораторные проявления БПГН, в том числе и степень нарушения функции почек, не могут рассматриваться как предиктор рефрактерности к терапии при пауци-иммунном БПГН и ИК-БПГН.

5. При пауци-иммунном БПГН предикторами эффекта терапии являются число интакгных клубочков и тяжесть и распространенность некротических изменений клубочков, тогда как степень гломерулосклероза ограничивает возможность достижения полной ремиссии.

6. Достижение частичной ремиссии заболевания существенно улучшает прогноз, сохраняя «почечную» выживаемость в течение 2 лет на уровне около 40%.

7. Препараты микофеноловой кислоты, по сравнению с Циклофосфаном, более эффективны для предупреждения рецидивов пауци-иммунного БПГН. Практические рекомендации

1. При проведении дифференциальной диагностики следует иметь в виду большое сходство клинико-лабораторных проявлений при основных иммунопатогенетических типах БПГН, и одновременно учитывать их отличительные особенности. Последние состоят в более частом развитии нефротического синдрома в сочетании с ОНС при антиБМК-БПГН и ИК-БПГН, широком спектре экстраренальной симптоматики при пауци-иммунном БПГН, превалировании легочно-почечного синдрома при антиБМК-БПГН.

2. При интерпретации результатов исследования серологических маркеров аутоиммунных заболеваний следует учитывать отсутствие специфичности их сдвигов при разных иммунопатогенетических типах БПГН.

3. Алгоритм диагностики этих заболеваний должен включать пункционную биопсию почки, необходимую не только для выбора режима иммуносупрессивной терапии, но и определения ее тактики и прогнозирования ее эффекта.

4. При решении вопроса о терапии следует иметь в виду, что она показана и может быть эффективна при любой тяжести почечной недостаточности, в том числе и когда требуется проведение гемодиализа.

5. При поддерживающей терапии БПГН, как пауци-иммунного и ИК-БПГН, рекомендуется использовать препаратов микофеноловой кислоты, достаточно эффективные для предупреждения рецидивов, и обеспечивающие минимизацию риска осложнений иммуносупрессии.

Работы, опубликованные по теме диссертации 1. Егорова Е.Т. К вопросу о лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита. // Материалы XXVII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. М. - 2005 - С.55-56.

2. Егорова Е.Т., Бирюкова JI.C. Суханов А.В., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Анализ эффективности лечения отдельных иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита. // Материалы VI Съезда научного общества нефрологов России. - Москва - 2005 - С.85-86.

3. Егорова Е.Т. Течение, эффективность лечения и прогноз быстропрогрессирующего гломерулонефрита при системных АНЦА-ассоццированных васкулитах. // Материалы XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. М. - 2007 - С.115-116.

4. Егорова Е.Т., Бирюкова JI.C. Суханов А.В., Столяревич Е.С., Купавцева О.А., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. Гемодиализ-зависимая почечная недостаточность в дебюте нефропатий: нозологическая структура, прогноз. // Материалы V конференции РДО. Москва - 2007 - С.313-314.

5. Егорова Е.Т., Томилина Н.А., Бирюкова JI.C., ¡Суханов А.В.|, Столяревич Е.С., Купавцева О.А., Федорова Н.Д., Куренкова Л.Г. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА-ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. // Нефрология и диализ. - Т.9 - №3 - 2007 - С.228-239.

6. Егорова Е.Т., ¡Суханов А.В.|, Столяревич Е.С., Бирюкова Л.С., Федорова Н.Д., Подкорытова О.Л., Купавцева О.А., Томилина Н.А. Гемодиализ-зависимая почечная недостаточность в дебюте нефропатий: нозологическая структура, клинико-морфологические корреляции, прогноз. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - №5 (37) — 2007 — С.20-26.

7. Томилина H.A., Бирюкова Л.С., Егорова Е.Т., ¡Суханов А.В.|, Столяревич Е.С., Купавцева O.A., Федорова Н.Д., Фролов A.B., Трушкин Р.Н., Куренкова Л.Г. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит при АНЦА-ассоциированных васкулитах: течение, эффективность лечения, прогноз. // Терапевтический архив. - Т.80 - № 6 - 2008 - с.15-24.

Заказ №726. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Егорова, Екатерина Тициановна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ 8

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология острой почечной недостаточности при гломерулярных заболеваниях почек

1.2. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит: клинико-морфологический полиморфизм 14

1.2.1. БПГН обусловленный действием антител к БМК клубочков

Анти - БМК -БПГН) 16

- этиология и патогенез 17

- клинические проявления 18

- сочетание антиБМК-БПГН и АНЦА

- морфологическая картина 20

- течение и прогноз 21

1.2.2. Иммунокомплексный быстропрогрессирующий гломерулонефрит (ИК-БПГН) 24

- этиология и патогенез 26

- клиническая картина 28

- морфологическая картина 31

- течение и прогноз 34

1.2.3. Пауци-иммуиный (АНЦА-ассоциированный) БПГН 37

- роль АНЦА при АНЦА-ассоциированных васкулитах 37

- морфологическая картина 39

- клинические проявления 41

- течение и прогноз 42

1.3. Лечение быстропрогрессирующего гломерулонефрита 43

1.3.1. Лечение антиБМК-БПГН 44

1.3.2. Лечение иммунокомплексного БПГН (ИК БПГН) 46

1.3.3. Лечение пауци-иммунного БПГН 51-58 1.4. Осложнения терапии быстропрогрессирующего гломерулонефрита 58

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных 61—

2.2. Методы исследования 65

2.2.1. Диагностические критерии гломерулонефрита 64

2.2.1.1. Клинико-функциональные критерии гломерулонефрита

2.2.1.2. Морфологические критерии диагностики 65

2.2.2. Оценка клинической картины 67

2.2.3. Лабораторная диагностика 68-69 2.3. Методики применявшейся патогенетической терапии гломерулонефритов 69

2.4. Критерии оценки эффекта терапии

2.5. Статистическая обработка материала 71-

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Нозологическая структура быстропрогрессирующего гломерулонефрита

3.2. Клинико-лабораторная характеристика быстропрогрессирующего гломерулонефрита 74

3.2.1. Клинико-лабораторная характеристика антиБМК быстропрогрессирующего гломерулонефрита 74

3.2.1.1. Морфологическая и клинико-лабораторная характеристика изолированного антиБМК быстропрогрессирующего гломерулонефрита (антиБМК-БПГН) 75

3.2.1.2. Морфологическая и клшшко-лабораторная характеристика антиБМК быстропрогрессирующего гломерулонефрита сопровождающегося выявлением АНЦА в крови (антиБМК+АНЦА БПГН) 79

3.2.2. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика иммунокомплексного быстропрогрессирующего гломерулонефрита (ИК-БПГН) 83

3.2.3. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика пауци-иммунного (АНЦА-ассоциированного) быстропрогрессирующего гломерулонефрита 89

3.2.4. Сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений трех иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита 94

3.3. Эффект терапии, течение и прогноз разных иммунопатогенетических вариантов БПГН в условиях патогенетической терапии 104

3.3.1. Эффект терапии, течение и прогноз антиБМК-БПГН 104

3.3.2. Эффект терапии, течение и прогноз иммунокомплексного

БПГН (ИК-БПГН) 107

3.3.3. Эффект терапии, течение и прогноз пауци-иммунного (АНЦА-ассоциированного) БПГН 110

3.3.4. Значение полных и частичных ремиссий для прогноза БПГН 114

3.4. Клинико-лабораторные и морфологические предикторы ответа на терапию при иммунопатогенетических вариантах БПГН 115

3.4.1. Клинико-лабораторные предикторы ответа на терапию при БПГН 116

3.4.2. Морфологические предикторы ответа на терапию при БПГН 129-138 3.5. Осложнения иммуносупрессивной терапии и причины смерти при БПГН 138

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Егорова, Екатерина Тициановна, автореферат

Быстропрогрсссиругащий гломерулонефрит (БПГН) представляет собой клинико-морфологический синдром, который клинически характеризуется быстрым (в течение дней, недель или месяцев) развитием почечной недостаточности, а морфологически - экстракапиллярной пролиферацией париетального эпителия капсулы Шумлянского-Боумена. Этот синдром является проявлением трех иммупопатогенетических типов гломерулонефрита, возникающих вследствие отложения антител к гломерулярной базальной мембране (антиБМК-БПГН) (1 тип БПГН), отложения/образования иммунных комплексов в клубочках почки (иммунокомплексный БПГН или ИК-БПГН) (2 тип БПГН) и так называемого малоиммунного БПГН, развивающегося, как правило, в рамках системного АНЦА-ассоциированного некротизирующего васкулита (3 тип БПГН). В настоящее время принято выделять также 4 тип БПГН, при котором антиБМК-БПГН сопутствует циркуляция в крови АНЦА, и 5 тип БПГН (так называемый идиопатический БПГН), для которого характерна морфологическая картина пауци-иммунного БПГН без сопутствующего присутствия в крови АНЦА.

Хотя быстропрогрессирующий гломерулонефрит является одним из относительно редких вариантов воспалительных гломерулярных заболеваний почек, тем не менее, поиски изучения его патогенеза, течения и прогноза, как и новых путей лечения, находятся в центре внимания современной нефрологии, что объясняется неизбежным исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность в отсутствие лечения, с одной стороны, и высокой летальностью вследствие осложнений патогенетической терапии, с другой,

Клиническая картина и течение отдельных иммупопатогенетических типов БПГН характеризуются значительным сходством. Они проявляются острым нефритическим синдромом (иногда с нефротическим компонентом) с острой почечной недостаточностью, тяжесть которой нарастает в течение нескольких недель или месяцев с исходом при отсутствии или неэффективности лечения в терминальную ХПН.

Поэтому вопросы ранней диагностики, включая морфологическую верификацию иммунопатогенетического варианта БПГН, имеют важное клиническое значение. В этом аспекте представляют значительный интерес анализ клинико-морфологических корреляций при каждом из иммунопатогенетических вариантов БПГН, разработка новых подходов к их терапии, а также выявление предикторов ответа либо отсутствия ответа на лечение. Значимость последнего определяется, прежде всего, высокой токсичностью современной патогенетической терапии гломерулонефритов, общепринятые режимы которой включают использование высоких доз кортикостероидов и циклофосфана, что определяет высокий риск фатальных осложнений. Таким образом, поиски новых подходов к лечению БПГН, направленных на повышение его эффективности при минимизации тяжелых осложнений, приобретают особую актуальность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучение клинико-морфологических корреляций, особенностей течения, I эффективности лечения и прогноза трех различных иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита: антиБМК-, иммунокомплексного и пауци-иммунного (АНЦА-ассоциированного) быстропрогрессирующих гломерулонефритов. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Изучить морфологическую структуру быстропрогрессирующего гломерулонефрита и уточнить частоту встречаемости антиБМК-БПГН, ИК-БПГН, пауци-иммунного БПГН.

2. Изучить клинико-морфологические корреляции при антиБМК-БПГН, ИК-БПГН и пауци-иммунном БПГЫ.

3. Оценить особенности течения и прогноз каждого из иммунопатогенетических вариантов быстропрогрессиругащего гломерулонефрита в условиях стандартного режима иммуносупрессивной терапии.

5. Выявить клинико-лабораторные и морфологические предикторы эффективности терапии или рефрактерности к ней при каждом из изученных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Изучены особенности клинической картины быстропрогрессирующего гломерулонефрита по материалам наблюдения когорты больных с морфологически верифицированным иммунопатогенетическим типом заболевания в условиях иммуносупрессивной терапии с использованием кортикостероидов и цитостатиков.

Выявлены особенности основных клинико-лабораторных проявлений антиБМК-БПГН, антиБМК-БПГН, протекающего с присутствием в крови АНЦА, иммунокомплексного БПГН и пауци-иммунного БПГН и оценено их диагностическое и прогностическое значение. Подтверждено отрицательное прогностическое значение легочно-почечного синдрома и тяжести повреждения функции почек как клинико-функциональных предикторов ответа на терапию при аптиБМК-БПГН. Выявлена связь между присутствием в крови АНЦА и широтой спектра экстраренальных проявлений заболевания. Показано отсутствие специфического характера сдвигов маркеров аутоиммунных заболеваний при БПГН. Впервые продемонстрировано, что как при пауци-иммунном БПГН, так и при ИК-БПГН патогенетическая терапия может способствовать достижению ремиссии даже при тяжелой гемодиализ-зависимой почечной недостаточности. Получены новые данные о прогностическом значении морфологических характеристик БПГН. В частности, установлено, что предикторами ответа на терапию при пауци-иммунном БПГН являются тяжесть и распространенность некротических изменений клубочков, и число интактных клубочков.

Продемонстрированы возможности эффективного использования препаратов микофеноловой кислоты в поддерживающей иммуносупрессивной терапии пауци-иммунного БПГН,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Уточнены основные клипико-лабораторные проявления разных иммунопатогенетических типов БПГН, в том числе выявлены отличительные особенности каждого из них. Продемонстрировано диагностическое и прогностическое значение прижизненного морфологического исследования почечных биопсий при БПГН. Полученные данные указывают на необходимость включения пункционной биопсии почки в алгоритм диагностики этого заболевания с целью выбора режима и тактики иммуносупрессивной терапии и специально прогнозирования ее эффекта. Установлено отрицательное прогностическое значение тяжести некротических изменений клубочков при пауци-иммунном БПГН, а также выраженности гломерулосклероза для достижения полной ремиссии как ИК-БПГН, так и пауци-иммунного БПГН.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ доложены на:

- ХХУН-й Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ - Москва, 03-13 мая, 2005г.,

- VII Росийско-французской школе семинаре «Передовые рубежи нефрологии» -Москва, 16-20 апреля 2005г.,

- VI Съезде научного общества нефрологов России, Москва, 14-17 ноября 2005г.,

- XXIX Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 14 марта 2007г.,

- XIII Российско-французской школе-семинаре, Москва, 1-5 апреля 2007г.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-морфологический полиморфизм, лечение и прогноз различных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита"

выводы

1. Наиболее частым иммунопатогенетическим вариантом быстропрогрессирующего гломерулонефрита является АНЦА-ассоциированный полулунный; пауци-иммунный гломерулонефрит, частота которого составляет около половины всех случаев БПГН. На втором месте по частоте следует иммунокомплексный БПГН - 39%. На третьем месте - БПГН, вызванный действием антител к базальной мембране клубочков почек, частота которого составила 15%.

2. Клинико-лабораторные проявления всех' иммунопатогенетических типов БПГН во многом сходны. Различия состоят в более высокой частоте нефротического и изолированного легочно-почечного синдромов при антиБМК-БПГН; склонности к нефротическому синдрому при различных экстраренальных, проявлениях ИК-БПГН с характерным для него снижением СЗ-компонента

I комплемента и криоглобулинемией; развитию и особенно широком спектре экстраренальной симптоматики на фоне ОНС и повышении С-реактивного белка крови при пауци-иммунном БПГН.

3. Патогенетическая иммуносупрессивная терапия с использованием' пульсовых введений кортикостероидов и Циклофосфана эффективна более чем в 2/3 случаев пауци-иммунного БПГН, более чем в 50% ИК-БПГН, но не эффективна при антиБМК-БПГН, если он проявляется повышением исходного уровня креатинина крови до 500мкмоль/л и более и/или требует лечения гемодиализом. 1

5. При пауци-иммунном БПГН предикторами эффекта терапии^ являются! число интактных клубочков и тяжесть и распространенность некротических

1 ! изменений клубочков, тогда как степень гломерулосклероза ограничивает, возможность достижения полной ремиссии.

7. Препараты микофеноловой кислоты, по сравнению с Циклофосфаном, более эффективны для предупреждения рецидивов пауци-иммунного БПГН.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Егорова, Екатерина Тициановна

1. Захарова Е.В., Михайлова H.A. Современная подходы к лечению волчаночного нефрита. // Нефрология и Диализ 2002 - Т.4 - №2 - с.82-86.

2. Захарова Е.В., Ипатьева Е.И., Тареева И.Е. и др. Особенности течения и прогностические факторы неблагоприятных исходов системной красной волчанки и системных васкулитов с поражением почек. // Нефрология и диализ 2006 - Т.8 -№2-с. 128-140.

3. Иванова С.М., Сперанский А.И. АНФ-ассоциированные болезни. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003 - Т. 10 - с.23-36.

4. Круглый стол «Быстропрогрессирующий гломерулонефрит». // Нефрология и диализ 2005 - Т.7 - №2 - с. 170-176.

5. Мухин H.A., И.Е. Тареева, Е.М. Шилов. Диагностика и лечение болезней почек. 2-ездание, дополненное и переработанное. Москва, Гэотар-Мед. 2002.

6. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. Москва, Литтерра. 2003 с.337-379.

7. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Александрова Л.З. и др. Антитела к кардиолипину: метод определения и клиническое значение. // Клиническая медицина- 1987-Т.11 -с.100-104.

8. Семенкова E.H. Системные васкулиты. Москва, Медицина 1988.

9. Семенкова E.H. Современные проблемы системных васкулитов // Клин. Мед. 1989-№4 с. 18-24.

10. Семенкова E.H. Клинические варианты и лечение системных некротизирующих васкулитов. Автореф. дисс. д.м.н. 1994.

11. Семенкова E.H., Бекетова Т.В., Коган Е.А. и др. Современные представления о микроскопическом полиартериите // Тер. Арх. 1995 - № 5 с.39-41.

12. Тареева И.Е. Нефрология. Москва, Медицина 2000 с. 126, 580-595.

13. Шилов Е.М. Нефрология. Москва, Гэотар-Медиа 2007 с.249-334.

14. Adler S., Cohen В., Glassock R. Secondary Glomerular Diseases: Goodpasture Syndrome. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 1998 - Vol. 2 - p.1402-1411.

15. Adler S., Nast C. Membranous nephropathy. Primer Kidney Diseases, 2nd edition. 1998-p. 164-169.

16. Adu D., Emery P., Madaio M. Rheumatology and the kidney. Oxford University Press.-2001-p.3-258.

17. Adu D., Pall A., Luqmani R. et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone.and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. // Q J Med.- 1997- Vol.90 -p.401-409.

18. Alexopoulos E., Gionanlis L., Papayianni E. et al. Predictors of outcome in idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis (IRPGN). // BMC Nephrology. 2006 -Vol.7-N.16-p.l-13.

19. Ara J., Mirapeix E., Rodriguez R. et al. Relationship between ANCA and disease activity in small vessel vasculitis patients with anti-MPO ANCA. // Nephrol Dial Transplant. 1999 - Vol. 14 - p. 1667-1672.

20. Arimura Y., Minoshima S., Kamiya Y. et al. A case of Goodpasture's;syndrome associated with anti-myeloperoxidase antibodies. // Internal Medicine. 1992 - Vol.31 -N.2 -p.239-243.

21. Arzoo K., Sadeghi S., Liebman H. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). // Ann Rheum Dis. 2002 - Vol. 61 -p.922-924.

22. Atkins R. Lupus Erythematosus: Lupus Nephritis // Нефрология и Диализ 2001- T 3 № 1 - с. 84-88.

23. Austin Н., Klippel J., Balow J. et al. Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. // Engl J Med. 1986 - Vol.314 - p.614-619.

24. Bajema I., Hagen E., de Heer E. et al. Colocalization of ANCA-antigens and fibrinoid necrosis in ANCA-associated vasculitis. // Kidney Int. 2001 - Vol.60 -p.2025.

25. Banerjee A., McKane W., Thiru S. et al. Wegener's granulomatosis presenting as acute suppurative interstitial nephritis. // J Clin Pathol. 2001 - Vol.54 - p.787-789.

26. Barratt J., Feehally J. IgA nephropathy. // J Am Soc Nephrol. 2005 - Vol.16 -p.2088-2097.

27. Bauer JW, Baechler EC, Petri M, et al. Chemokines Are Biomarkers for Active Human Systemic Lupus Erythematosus. // PLoS Medicine. 2006 - Vol.3 - Issue 12 -p.2274-2284.

28. Belmont M. Treatment of ANCA-associated Systemic Vasculitis. // Bulletin of NYU Hospital for Joint Disease. 2006 - Vol.64 - N1&2 - p.60-66.

29. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody level: a prospective study. // Arthritis Rheum. 2000 - Vol.43 - p.2025-2033.

30. Booth A., Almond M., Burns A. et al. Outcome of ANCA-Associated Renal Vasculitis: A 5-Year Retrospective Study. // Am J Kidney Dis 2003 - Vol.41 - N.4 -p.776-784.

31. Booth A., Jefferson H., Ayliffe W. et al. Safety and efficacy of TNFalpha blockade in relapsing vasculitis. // Ann Rheum Dis. 2002 - Vol.61 - N.6 - p.559.

32. Booth A., Pusey C., Jayne D. Renal vasculitis~an update in 2004. // Nephrol Dial Transplant. 2004 - Vol. 19 - N.8 - p. 1964-1968.

33. Bosch X., Font J. The pulmonary-renal syndrome: a poorly understood clinicopathologic condition. // Lupus 1999 - Vol.8 -p.258-262.

34. Bosch X., Mirapeix E., Font J.et al. Prognostic implication of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with myeloperoxidase specificity in anti-glomerular basement membrane disease. // Clin Nephrol 1991 - Vol.36 - p. 107.

35. Briggs J., Johns E. Renal transplantation for uncommon disease. 11 Nephrol Dial Transplant. 1999- Vol.14 -p.570-575.

36. Brown K. Pulmonary vasculitis. // Proc Am Thorac Soc. 2006 - Vol 3 - p.48-57.

37. Cameron J.S. Lupus Nephritis. Comprehensive Clinical Nephrolog. Second edition. Editors Richard Johnson, John Fehally. 2003 - section 5 - p.357-372.

38. Chan T., Li F., Tang C., et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. // N Engl J Med 2000 Vol.343 - N.16 - p.1156-1162.

39. Chan T., Tse K., Tang C. et al. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis. // J Am Soc Nephrol. 2005 - Vol.16 - p. 1076-1084.

40. Contreras G., Pardo V., Leclercq B. et al. Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. // N Engl J Med. 2004 - Vol.350 - N.10 - p.971-980.

41. Cook H., Singh S., Wembridge D. et al: Interleukin-4 ameliorates crescentic glomerulonephritis in Wistar Kyoto rats. // Kidney Int. 1999 - Vol.55 -p.1319-1326.

42. Cruz D., Hughes G. The treatment of lupus nephritis: new and more conservative approaches in treatment are a major advance. // BMJ. 2005 - Vol.330 -p.377-378.

43. D'Agati V, Jennette JC, Silva FG. Non-neoplastic Renal Disease. // Washington, DC: American Registry of Pathology. -2005 -p.385.

44. D'Agati V. Membranoproliferative glomerulonephritis. Primer Kidney Diseases. 2nd edition. 1998 - p. 153-160.

45. De Groot K., Adu D., Savage C. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. // Nephrol Dial Transplant. -2001 Vol.16-p.2018-2027.

46. De Groot K., Jayne D. What is new in the therapy of ANCA-associated vasculitides? Take home messages from the 12th workshop on ANCA and systemic vasculitides. // Clin Nephrol. 2005 - Vol.64 - N.6 - p.480-484.

47. De Lind van Wijngaarden R., Hauer H., Wolterbeek R. Chances of Renal Recovery for Dialysis-Dependent ANCA-Associated Glomerulonephritis. // Am Soc Nephrol. 2007 - Vol.18 -p.2189-2197.

48. Donadio J., Grande J. IgA nephropathy. // N Engl J Med. 2002 - Vol.347 -N. 10 - p.738-748.

49. Donaghy M, Rees AJ: Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. //Lancet 1983 -Vol.2-p.1390-1393.

50. El-Husseini A., Sheashaa H., Sabry A. et al. Acute postinfectious crescentic glomerulonephritis: clinicopathologic presentation and risk factors. // Int Urol and Neph.- 2005 Vol.37 - p.603-609.

51. Elmedhem A., Adu D., Savage C. Relapse rate and outcome of ANCA-associated small vessel vasculitis after transplantation. // Nephrol Dial Transplant. -2003-Vol. 18-p. 1001-1004.

52. Erwig L., Kluth D., Rees A. Macrophages in renal inflammation. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001- Vol.10 -p.341-347.

53. Eisenberger U., Fakhouri F., Vanhille P. et al. ANCA negative pauci-immune vasculitis: histology and outcome // Nephrol Dial Transplant. - 2005. - Vol.20. - 13921399.

54. Falk R., Hogan S., Carey T. et al. Clinical course of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated glomerulonephritis and systemic vasculitis. The Glomerular Disease Collaborative Network. // Ann Intern Med. 1990 - Vol.113 - p.656.

55. Fauci A., Haynes B., Katz P. et al. Wegener's granulomatosis: Prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. // Ann Intern Med. -1983-Vol.98-p.76-85.

56. Fischer E., Lager D. Anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis: a morphologic study of 80 cases. // American Journal Pathology. 2006 - Vol.125 - N.3 -p.445-450.

57. Flossman O., Jayne D. Maintaining remission in a patient with vasculitis. // Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 - Vol.4 - N.9 - p.499-504.

58. Flossmann O., Bacon P., de Groot K. et al. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. // Ann Rheum Dis. 2007 - Vol.66 - N.3 -p.283-92.

59. Flossmann O., Jones R., Jayne D. et al. Should rituximab be used to treat antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis? // Ann Rheum Dis. 2006 -Vol.65-N.7-P.841-844.

60. Ginzler E., Dooley M., Aranow C. et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. // N Engl J Med. 2005 - Vol.353 - N.21. -p.2219-2228.

61. Goodpasture E. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. // Am J Med Sei. 1919 - Vol. 158 - p.863-870.

62. Glassock R.J. Crescentic glomerulonephritis. Treatment of primary glomerulonephritis. Editors C. Ponticelli and R.J. Glassock. Oxford: Oxford Univ Press. - 1997 -p.234.

63. Glassock R., Cohen A., Adler S. Rapidly progressive glomerulonephritis. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 1998 - Vol. 2 - p. 1402-1411.

64. Gutie'rrez E., Gonzalez E., Herna'ndéz E. et al. Factors that determine an incomplete recovery of renal function in macrohematuria-induced acute renal failure of IgA nephropathy. // Clin J Am Soc Nephrol. 2007 - Vol.2 - p.51-57.

65. Hauer H., Bajema I., Hagen E. et al. Long-term renal injury in ANCA-associated vasculitis: an analysis of 31 patients with follow-up biopsies. // Neprol Dial Transplant. 2002 - Vol. 17. - p.587-596.

66. Hauer H., Bajema I., de Heer, et al Distribution of renal lesions in idiopathic systemic vasculitis: A three-dimensional analysis of 87 glomeruli. // Am J Kidney Dis. -2000 Vol.15-p.257.

67. Hauer H., Bajema I., van Houwelingen H. et al. Renal histology in ANCA-associated vasculitis: Difference between diagnostic and serologic subgroups. // Kidney Int. 2002 - Vol.61 - p.80-89.

68. Hauer H., Bajema I., van Houwelingen H. et al. Determinants of outcome in ANCA-associated glomerulo-nephritis: a prospective clinico-histopathological analysis of 96 patients. // Kidney Int. 2002 - Vol.62 -p.1732-1742.

69. Hedger N., Stevens J., Drey N. et al. Incidence and outcome of pauci-immune rapidly progressive glomerulonephritis in Wessex, UK: a 10-year retrospective study. // Nephrol Dial Transplant. -2000-Vol.15 p. 1593-1599.

70. Hellmark T., Wieslander J. The prognostic significance in Goodpasture's disease of specificity, titre and affinity of anti-glomerular-basement-membrane antibodies. // Nephron Clin Pract. 2003 - Vol.94 - p.59.

71. Hill G., Delahousse M., Nochy D. et al. Outcome of relapse in lupus nephritis: Roles of reversal of renal fibrosis and response of inflammation to therapy. // Kidney Int.-2002-Vol.61 -p.2176-2186.

72. Hogan S., Nachman P., Wilkman A. et al. Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. // J Am. Soc. Nephrol. 1996 - Vol.7 - p.23-32.

73. Hogan S., Falk R., Chin H. et al. Predictors of Relapses and Treatment Resistance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Small-Vessel Vasculitis. // Ann Intern Med. 2005 - Vol. 143 - N.9 - p.621 -631.

74. Houssiau F. Management of Lupus Nephritis: an update. // J Am Soc Nephrol. -2004 Vol. 15 - p.2694-2704.

75. Hudson B., Reeders S., Tiyggvason K. Type IV Collagen: structure, gene organization, and role in human Diseases. // The Journal of Biological Chemistry. -1993 Vol.268 - N.35 - p.26033-26036.

76. Hudson B., Tryggvason K., Sundaramoorthy M. et al. Alport's Syndrome, Goodpasture's Syndrome, and Type IV Collagen. // N Engl J Med. 2003 - Vol.348 -p.2543-56.

77. Hunder G., Arend W., Bloch D. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction. // Arthritis Rheum. 1990 -Vol.33-p. 1065-1067.

78. Illei G., Austin H., Crane M. et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. // Ann Intern Med. 2001 -Vol.135-p.248-257.

79. Jayne D. Evidence-based treatment of systemic vasculitis. // Rheumatology 2000 -Vol.39 -p.585-595.

80. Jayne D. The clinical features and pathology of vasculitis associated with anti-myeloperoxidase autoantibodies. // Jpn J Infect Dis. 2004 - Vol.57 - N.5 - S16-S17.

81. Jayne D. Current management of lupus nephritis: popular misconceptions. // Lupus. 2007 - Vol.16 - N.3 - p.217-220.

82. Jayne D., Gaslcin G., Rasmussen N. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. // J Am Soc Nephrol. 2007 - Vol. 18 - N.7 - p.2180-2188.

83. Jayne1 D., Marshall P., Jones S. et al. Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis. // Kidney Int. 1990 - Vol.37 -p.965-970.

84. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K. et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutronphil cytoplasmic autoantibodies. // N Engl J Med. 2003 - Vol.349 - p.36-44.

85. Jennette J.C. Rapidly progressive and crescentic glomerulonephritis. // Kidney Int. -2003-Vol.63-p. 1164.

86. Jennette J.C. Systemic Lupus Erythematosus. HeptinstalFs Pathology of the Kidney; sixth edition, editors: J.C. Jennette, J.L. Olson, M.M. Schwartz, F.G. Silva. -2007 -p.518-582.

87. Jennette J.C., Falk R.J. Glomerular clinicopathologic syndromes», Primer Kidney Diseases. 2nd edition - 1998 -p.127-141.

88. Jennette J.C, Falk R.J, Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. // Arthritis Rheum. 1994 - Vol.37 p.187-192.

89. Jennette J.C, Falk R. Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA- positive vasculitis. // Nerphrol Dial Transplant. 1998 - Vol.13 - (Suppl 1) -p.16.

90. Jennette J.C, Falk R. Small-vessel vasculitis. // N Engl J Med. 1997 - Vol.337 -p.1512.

91. Jennette J.C., Nickeleit V. Anti-Glomerular Basement Membrane Glomerulonephritis and Goodpasture's Syndrome. Heptinstairs Pathology of the Kidney, sixth edition, editors: J.C. Jennette, J.L. Olson, M.M. Schwartz, F.G. Silva. -2007 -p.613-641.

92. Jennette J.C., Nickeleit V. Anti-Glomerular Basement membrane Glomerulonephritis and Goodpasture's Syndrome. Heptinstall's Pathology of the Kidney; sixth edition, editors: J.C. Jennette, J.L. Olson, M.M. Schwartz, F.G. Silva. -2007 -p.613-641.

93. Jennette J.C., Thomas D.B. Crescentic glomerulonephritis. // Nephrol Dial Transplant. 2001 - Vol. 16 (suppl 6) - p.80-82.

94. Jennette J.C., Wilkman A., Falk R. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis. // American Journal of Pathology. 1989 -Vol. 135. -N.5 -p.921-930.

95. Johnson R., Rennke H. Introduction to Glomerular Disease: Clinical presentations. Comprehensive Clinical Nephrology, second edition, editors Richard Johnson, John Fehally. 2003 -p.255-269.

96. Joy M., Hogan S., Jennette C. et al. A pilot study using mycofenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small vessel vasculitis. // Nephrol Dial Transplant 2005-Vol.20 - p.2725-32.

97. Johnson RJ., Rennke H, Feehally J. Introduction to Glomerular Disease: Clinical Presentation. Comprehensive Clinical Nephrology. 2nd edition. 2003p. 255-269.

98. Julian BA. IgA nephropathy and related disorders. Primer Kidney Diseases, 2nd edition. 1998-p. 170-175.

99. Kallenberg C., Brouwer E., Weening J. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: Current diagnostic and pathophysiological potential. // Kidney Int. 1994 -Vol.46-N.l-p. 1-15.

100. Kallenberg C., Heeringa P., Stegeman C. Mechanisms of Disease: pathogenesis and treatment of ANCA-asso dated vasculitides. // Nature Clinical Practice Rheumatology. 2006 - Vol.2 -N. 12 - p.661-670.

101. Kannan S., Mattoo T. Diffuse crescentic glomerulonephritis in bacterial endocarditis. // Pediatr Nephrol. 2001 - Vol.16 - p.423-428.

102. Karkar A., Smith J., Pusey C. Prevention and treatment of experimental crescentic glomerulonephritis by blocking tumor necrosis factor-alpha. // Nephrol Dial Transplant. -2001 Vol.16 -p.518-524.

103. Kefalides N. A collagen of unusual composition and a glycoprotein isolated from canine glomerular basement membrane. // Biochem Biophys Res Commun. 1966 -Vol.22 - N. 1 - p.26-32.

104. Khandelwal M., McCormickВ., Lajoie G. et al. Recurrence of anti-GBM disease 8 years after renal transplantation. // Nephrol Dial Transplant. 2004 - Vol.19 - N.2 -p.491-494.

105. Kitching A., Tipping P., Holdsworth S. IL-12 directs severe renal injury, crescent formation and Thl responses in murine glomerulonephritis. // Eur J Immunol. -1999- Vol.29 -p.1-10.

106. Kluth D., Rees A. Anti-Glomerular Basement Disease. // J Am Soc Nephrol -1999 Vol. 10 - p.2446- 2453.

107. Lai P., Cook H., Smith J. et al. Interleukin-11 attenuates nephrotoxic nephritis in Wistar Kyoto rats. //J Am Soc Nephrol 2001 - Vol.12-p.2310-2320.

108. Lamprecht P., Schmitt W.H., Gross W.L. Mixed cryoglobulinemia, glomerulonephritis and ANCA: essential cryoglobulinaemic vasculitis or ANCA-associated vasculitis? // Нефрология и Диализ 1999 - T 1 - № 2-3 - с. 173-181.

109. Lane S., Watts R., Barker T. et al. Evaluation of the S0rensen diagnostic criteria in the classification of systemic vasculitis. // Rheumatology 2002 - Vol.41 - p. 11381141.

110. Langford C. Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. // NE JM. 2003 - Vol. 349-N.l - p.3-4.

111. Langford C., Talar-Williams C., Sneller M. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener s granulomatosis. // Arthritis Rheum. 2004 -Vol.51-N.2-p.278-83.

112. Lenz O., Fornoni A., Contreras G. Defining the Role of Mycophenolate Mofetil in the Treatment of Proliferative Lupus Nephritis. // Drugs 2005 - Vol.65 - N.17 -p.2429-2436.

113. Lerner R., Glassock R., Dixon F. The role of antiglomerular basement membrane antibody in pathogenesis of human glomerulonephritis. // J Exp Med. 1967 -Vol.126 -p.989-1004.

114. Levy J., Turner A., Rees A. et al. Long-Term Outcome of Anti- Glomerular Basement Antibody Disease Treated with Plasma Exchange and Immunosuppresion.// Ann Intern Med. -2001 -Vol.134-N.l 1 p. 1033-1042.

115. Levy J., Hammad T., Coulthart A. et al. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies. // Kidney Int. 2004 - Vol.66 - p. 15351540.

116. Levy J., Lachman R., Pusey C. Recurrent Goodpasture's disease. // Am J Kidney Dis. 1996 - Vol.27 - p.573-578.

117. Levy J., Pusey C. Still a role for plasma exchange in rapidly progressive glomerulonephritis. // Journal of Nephrology. 1997 - Vol.10 - N.l- p.7-13.

118. Liqmani R., Bacon P., Moots R. et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. // Q J Med 1994 - Vol.87- p.671-678.

119. Little M., Nazar L., Farrington K. Outcome in glomerulonephritis due to systemic small vessel vasculitis: effect of functional status and non-vasculitis co-morbidity. // Nephrol Dial Transplant. 2004 - Vol. 19 - N.2 - p.356-364.

120. Little M., Pusey C. Rapidly progressive glomerulonephritis: current and evolving treatment strategies. // J Nephrol. 2004 - Vol.17 - N.17 - p. 10-19.

121. Little M., Pusey C. Glomerulonephritis due to antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis: an update on approaches to management. // Nephrology 2005 -Vol. 10 - p.368-376.

122. Little M., Smyth C., Yadav R. et al. Antineutrophil cytoplasm antibodies directed against myeloperoxidase augment leukocyte-microvascular interaction in vivo. // Blood -2005-Vol.106-p.2050.

123. Lockwood C., Rees A., Pearson T. et al: Immunosuppression and plasma exchange in the treatment of Goodpasture's syndrome. // Lancet 1976 - Vol. 1 - p.711 -715.

124. Madaio M., Harrington J. The diagnosis of glomerular disease. // Arch Intern Med. 2001 - Vol.161 -N.8 - p.25-34.

125. Mason P. Acute renal failure in glomerulonephritis. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, vol. 2. 1998 - p. .

126. Merkel P., Lo G., Holbrook J. et al. Thromboembolism—Another Threat to the Polymorbid Patient with Vasculitis? // J Am Soc Nephrol. 2005 - Vol.16 - p. 18711877.

127. Merkel F., Pullig O., Marx M. et al. Course and prognosis of anti-basement membrane antibody (anti-BM-Ab)-mediated disease: report of 35 cases. // Nephrol Dial Transplant. 1994 - Vol.9 - p.372-376.

128. Mok C., Ying K., Tang S. et al. Predictors and outcome of renal flares after successful cyclophosphamide treatment for diffuse proliferative lupus glomerulonephritis. // Arthritis & Rheumatism. 2004 - Vol.50 - N.8 - p. 2559-2568.

129. Moudgil A., Bagga A., Fredrich R. et al. Poststreptococcal and other infection-related glomerulonephritis. Primer Kidney Diseases. 2nd edition. 1998 -p.193-199.

130. Mukhtyar C., Hellmich B., Jayne D. et al. Remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. // Clin Exp Rheumatol. 2006 -Vol.24 - (suppl 43) - S93-S98.

131. MuIIer Kobold A., van der Geld Y., Limburg P. et al. Pathophisiology of ANCA-associated glomerulonephritis. // Nephrol Dial Transplant. 1999 - Vol.14 - p. 13661375.

132. Mylonakis E., Calderwood S. Infective endocarditis in adults. // N Engl J Med. -2001-Vol.345 -N.18-p.l318-1330.

133. Nachman P., Segelmark M., Westman K. et al. Reccurent ANCA-associated small vessel vasculitis after transplantation: A pooled analysis. // Kidney Int. 1999 -Vol.56-N.4-p. 1544-1550.

134. Nachmi M., Jadoul M., Lefe'bvre C. et al. Relapses of lupus nephritis: incidence, risk factors, serology and impact on outcome. // Lupus 2003 - Vol. 12 - p.692-696.

135. Nadasdy T., Silva F., Acute Postinfection Glomerulonephritis and Glomerulonephritis. HeptinstalFs Pathology of the Kidney; sixth edition, editors: J.C. Jennette, J.L. Olson, M.M. Schwartz, F.G. Silva. 2007 -p.372-380.

136. Needam E. Management of acute renal failure. // Am Fam Physician. 2005 -Vol.72-p.1739-1746.

137. Netzer K., Leinonen A., Ariel Boutaud A. et al. The Goodpasture Autoantigen. // The Journal of Biological Chemistry 1999 - Vol. 274 - N. 16 - p. 11267-11274.

138. Netzer K., Merkel F., Weber M. Goodpasture's syndrome and end-stage renal failure -to transplant or not transplant? // Nephrol Dial Transplant. 1998 -Vol.13 -p. 1346-1348.

139. Neuman I., Kain R., Regele H. et al. Histological and clinical predictors of early and renal outcome in ANCA-associated vasculitis. // Nephrol Dial Transplant. 2004 -Vol.20 -N.l - p.96-104.

140. Nowack R., Gobel U., Klooker P. et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. // J Am Soc Nephrol. 1999-Vol.10 - p. 1^65-71.

141. Ohashi N., Sugiura T., Isozaki T. et al. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with periglomerular granulomatous reaction and massive renal eosinophilic infiltration. // Am J Kidney Dis. 2003 - Vol.42 - N.3 -E28-35.

142. Phelps R., Turner N. ABM Disease and Goodpasture's Syndrome. Comprehensive Clinical Nephrology. 2nd edition. - 2003 -p.255-269.

143. Ponticelli C. New therapies for lupus nephritis. // Clin J Am Soc Nephrol. 2006 -Vol.1-p.863-868.

144. Pusey C. Anti-glomerular basement membrane disease. // Kidney Int. 2003 -Vol.64-p.1535-1550.

145. Rees A., Cameron J. Crescentic glomerulonephritis. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 1998 - vol. 1 - p.625-646.

146. Reynolds J., Pusey C. In vivo treatment with a monoclonal antibody to T helper cells in experimental autoimmune glomerulonephritis in the BN rat. // Clin Exp Immunol. 1997 - Vol.95 -p.122-127.

147. Reynolds J., Norgan V., Bhambra U. et al. Anti-CD8 monoclonal antibody therapy is effective in the prevention and treatment of experimental autoimmune glomerulonephritis. // J Am Soc Nephrol. 2002 - Vol. 13 - p.359-369.

148. Reynolds J., Pusey C. In vivo treatment with a monoclonal antibody to T helper cells in experimental autoimmune glomerulonephritis in the BN rat. // Clin Exp Immunol. 1997 - Vol.95 - p. 122-127.

149. Reynolds J., Norgan V., Bhambra U. et al: Anti-CD8 monoclonal antibody therapy is effective in the prevention and treatment of experimental autoimmune glomerulonephritis. // J Am Soc Nephrol. 2002 - Vol. 13 - p.359-369.

150. Rosenstein E., Ribot S., Ventresca E. et al. Recurrence of Wegener's Granulomatosis following renal transplantation. // British Journal of Rheumatology -1994-Vol.3-p.869-871.

151. Rutgers A., Slot M., van Paassen P., et al. Coexistence of anti-glomerular basement membrane antibodies and myeloproxidase-ANCAs in crescentic glomerulonephritis. // Am J Kidney Dis. 2005 - vol.46 - p.253.

152. Salama A., Dougan T., Levy J., et al. Goodpasture's disease in the absence of circulating anti-glomerular basement membrane antibodies as detected by standard techniques. // Am J Kidney Dis. 2002 - Vol.39 - p. 1162-1167.

153. Salama A., Levy J. Tolerance and Autoimmunity in Anti-GBM Disease. // J Am Soc Nephrol. 2003 - Vol. 14 - p.2988-2989.

154. Sanders J-F., Slot M., Stegeman C. Maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. // N Engl J Med. 2003 - Vol.349 -N.21 - p.2072-2073.

155. Saurina A., Arrizabalaga P., Rodríguez R. et al. Anti-glomerular basement membrane antibody mediated disease: revision of 32 cases and follow-up at one year of the diagnosis. // Nefrologia 2003 - Vol. 23 - N.5 - p.415-422.

156. Savage C. ANCA-associated renal vasculitis. // Kidney Int. 2001 - Vol.60 -p.1614-1627.

157. Savage C., Pusey C., Bowman C. et al: Antiglomerular basement membrane antibody disease in British Isles 1980-4. // Br Med J (Clin Res) 1986 - Vol.292 -p.301-304.

158. Savage C., Jayne D. Intravenous pulse versus oral administration of cyclophosphamide: comment on the article by Haubitz et al. // Arthritis Rheum. 1999 - Vol.42 - N.9 - p.2019-2020.

159. Savage C., Winearls C., Evans D. et al. Microscopic polyarteritis: Presentation, pathology and prognosis. // Q O Med 1985 - Vol.56 - p.467.

160. Savige J., Davies D., Falk R. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated disease: A review of the clinical and laboratory features. // Kidney Int. 2000 - Vol.57-p.846-862.

161. Scheer R., Grossman M. Immune aspects of the glomerulonephritis associated with pulmonary haemorrhage. // Ann Intern Med. 1964 - Vol.60 - p. 10091021.

162. Schlieben D., Korbet S., Kimura R. et al. Pulmonary-renal syndrome in a newborn with placental transmission of ANCAs. // Am J Kidney Dis. 2005 - Vol.45 - p.758-761.

163. Segelmark M., Hellmark T., Wieslander J. The prognostic significance in Goodpasture's disease of specificity, titre and affinity of anti-glomerular-basement-membrane antibodies. // Nephron Clin Pract. 2003 - Vol.94 - C59.

164. Shah M., Hugghins S. Characteristics and outcomes of patients with Goodpasture's syndrome. // South Medicine Journal 2002 - Vol.95 - N.12 - p. 1411-1418.

165. Schwarz M., Brown K. Small vessel vasculitis of the lung. // Thorax. 2000 -Vol.55-p.502-510.

166. Smith K., Jones R., Burns S. et al. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: Remission, relapse, and re-treatment. // Arthritis & Rheumatism. 2006 - Vol.54 - N.9 - p.2970-2982.

167. Sorensen S., Slot O., Tvede N. et al. A prospective study of vasculitis patients collected in a five year period: evaluation of the Chapel Hill nomenclature. // Ann Rheum Dis. 2000 - Vol.59 - p.478-482.

168. Stanton M., Tange J. Goodpasture's syndrome. // Austral and NZ, J Med. 1958 -Vol.7-p. 132-144.

169. Stegeman C., Tervaert J., de Jong P. et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. // N Engl J Med. 1996 - Vol.335 - N.l - p.16-20.

170. Stegeman C., Tervaert J., van Son W. et al. Necrotizing glomerulonephritis associated with antimyelo-peroxidase antibodies in a renal transplant recipient with renal failure of unknown origin. // Nephrol Dial Transplant. 1994 — Vol.9 - p. 83 9-842.

171. Steinberg A., Steinberg S. Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. // Arthritis Rheum. 1991 - Vol.34 - p.945-950.

172. Stevenson A., Yaqoob M., Mason H. et al. Biochemical markers of basement membrane disturbances and occupational exposure to hydro-carbons and mixed solvents. // Q J Med. 1995 - Vol.88 - p.23-28.

173. Takeda S., Takahashi M., Sado Y. et al. Prevention of glomerular crescent formation in glomerulonephritis by mycophenolate mofetil in rats. // Nephrol Dial Transplant. 2004 - Vol. 19 - N.9 - p.2228-2236.

174. Tarshish P., Bernstein J., Edelman J. Treatment of mesangiocappillary glomerulonephritis with alternate-day prednisone A report of International Study of Kidney Disease in Children. // Pediatr Nephrol. - 1992 - Vol.6 - p. 123-130.

175. Taylor R., Lindorfer M. Drug insight: the mechanism of action of rituximab in autoimmune disease—the immune complex decoy hypothesis. // Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 - Vol.3 - N.2 - p.86-95.

176. Tervaert J. Proteinase 3: A cofactor for the binding of antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA) to endothelial cells? // Kidney Int. 2000 - Vol.57 -p.2171-2172.

177. Tesar V., Rihova Z., Jancova E. Current treatment strategies in ANCA-positive renal vasculitis lession from European randomized trials. // Nephrol Dial Transplant. — 2003 - Vol.18 (suppl.5) - v.3-4.

178. Tipping P., Kitching A., Huang X. et al: Immune modulation with interleukin-4 and interleukin-10 prevents crescent formation and glomerular injury in experimental glomerulonephritis. // Eur J Immunol. 1997 - Vol.27 - p.530-537.

179. Vergunst C., van Gurp E., Hagen E.et al. An Index for Renal Outcome in ANCA-Associated Glomerulonephritis. // Am J Kidney Dis 2003 - Vol.41 - N.3 - p.532-538.

180. Vizjak A., Rott T., Koselj-Kajltna M. et al. Histologic and immunohistologic study and clinical presentation of ANCA- associated glomerulonephritis with correlation to ANCA antigen specificity. // Am J Kidney Dis. 2003 - Vol.41- p.539-549.

181. Walsh M., James M., Jayne D. et al. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. // Clin J Am Soc Nephrol. -2007-Vol.2-p.968-975.

182. Walsh M., Jayne D. Rituximab in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis and systemic lupus erythematosus: past, present and future. // Kidney Int. 2007 - Vol.72 - p.676-682.

183. Watts R., Harper L., Jayne D. et al. Translational research in autoimmunity: aims of therapy in vasculitis. // Rheumatology (Oxford) 2005 - Vol.44 - N.5 - p.573-576.

184. Weber M., Andrassy K., Pullig O. et al. Antineutrophil-Cytoplasmic antibodies and antiglomerular basement membrane antibodies in Goodpasture's Syndrome and in Wegener's granulomatosis. // J. Am. Soc. Nephrol. 1992 - Vol.2 - p. 1227-1234.

185. Weening J., D'Agati V., Schwartz M. et al. The classification of glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited. // J Am Soc Nephrol. 2004 - Vol.15 -p.241-250.

186. Weidner S., Geuss S., Hafezi-Rachti S. et al. ANCA-associated vasculitis with renal involvement: an outcome analysis. // Nephrol Dial Transplant 2004 - Vol.19 -N.6-p.1403-1411.

187. Weir A., Lipman M., Congleton J. Co-trimoxazole in Wegener's granulomatosis. // NEngl J Med. 1996-Vol.5-N.335 -p. 1769-1770.

188. Wieslander J., Barr J., Butkowski R. et al. Goodpasture antigen of the glomerular basement membrane: Localization to noncollagenous regions of type IV collagen. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984 - Vol. 81, p.3838-3842.

189. Westman K., Selga D., Bygren P. et al. Clinical evaluation of capture ELISA for detection of proteinase-3 antineutrophil cytoplasmic antibody. // Kidney Int. 1998 -Vol.53-p.1230-1236.

190. Wilson C., Dixon F. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis. // Kidney Int. 1973 - Vol.3 - p.74-89.

191. Wilson C., Jayne D., Dellow E. et al. The cost-effectiveness of mycophenolate mofetil as firstline therapy in active lupus nephritis. // Rheumatology (Oxford). 2007 -Vol.46-N.7-p. 1096-1101.

192. Wu J., Hicks J., Borillo J. et al. CD4(+) T cells specific to a glomerular basement membrane antigen mediate glomerulonephritis. // O Clin Invest. 2002 - Vol.109 -p.517-524.

193. Xiao H., Heeringa P., Hu P. et al. Antuneutrophil cytoplasmic autoantibodies pecific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. // J Clin Invest. 2002 - Vol.110 - p.955-963.

194. Yoo C., Kim Mi-Kyung, Lee H. Predictors of renal outcome in diffuse proliferative Lupus nephropathy: data from renal biopsy. // Nephrol Dial Transplant. -2000-Vol.15-p. 1604-1608.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологический полиморфизм, лечение и прогноз различных вариантов быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Оглавление диссертации Егорова, Екатерина Тициановна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Егорова, Екатерина Тициановна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Егорова, Екатерина Тициановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций